Diferenças individuais na atribuição de saliência de incentivo a dicas relacionadas à recompensa: implicações para o vício (2009)

2010 janeiro 1. Publicado na forma final editada como:

Neurofarmacologia. 2009; 56(Suplemento 1): 139-148.

SHELLY B. FLAGEL,^* HUDA AKIL,^* e TERRY E. ROBINSON^†

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Resumo

Drogas de abuso adquirem diferentes graus de controle sobre os pensamentos e ações baseadas não apenas nos efeitos das drogas em si, mas também nas predisposições do indivíduo. Aqueles indivíduos que se tornam viciados são incapazes de mudar seus pensamentos e ações de drogas e estímulos associados às drogas. Assim, em adictos, a exposição a lugares ou coisas (dicas) que foram previamente associadas ao consumo de drogas, muitas vezes instiga a tomada de drogas renovada. Nós e outros postulamos que as pistas associadas aos medicamentos adquirem a capacidade de manter e instigar o comportamento de consumo de drogas em parte porque elas adquirem propriedades motivacionais de incentivo por meio da aprendizagem pavloviana (estímulo-estímulo). No caso de transtornos comportamentais compulsivos, incluindo o vício, tais sinais podem ser atribuídos com valor de incentivo patológico (“saliência de incentivo”). Por essa razão, recentemente começamos a explorar diferenças individuais na tendência de atribuir incentivo ao incentivo a dicas que predizem recompensas. Quando pistas discretas são associadas à entrega não-contingente de recompensas de alimentos ou drogas, alguns animais chegam rapidamente para se aproximar e se engajar na pista, mesmo que estejam localizados a uma distância de onde a recompensa será entregue. Nesses animais, a sugestão preditiva da recompensa em si torna-se atraente, suscitando a abordagem em relação a ela, presumivelmente porque é atribuída com ênfase salutar. Os animais que desenvolvem esse tipo de resposta condicional são chamados de “rastreadores de sinais”. Outros animais, “rastreadores de objetivos”, não se aproximam da sugestão de previsão de recompensa, mas na apresentação da sugestão eles vão imediatamente para o local onde os alimentos serão entregues (a “meta”). Para os rastreadores de metas, a sugestão preditiva da recompensa não é atraente, presumivelmente porque não é atribuída com saliência de incentivo. Revisamos aqui dados preliminares sugerindo que essas diferenças individuais na tendência de atribuir saliência de incentivo a sinais preditivos de recompensa podem conferir vulnerabilidade ou resistência a transtornos comportamentais compulsivos, incluindo o vício. Será importante, portanto, estudar como as interações ambientais, neurobiológicas e genéticas determinam até que ponto os indivíduos atribuem valor de incentivo a estímulos preditivos de recompensa.

Palavras-chave: vício, autoshaping, rastreamento de metas, saliência de incentivo, condicionamento pavloviano, rastreamento de sinais

Introdução

O principal problema clínico no tratamento da dependência é a tendência dos dependentes de recaída, mesmo após a interrupção do uso de drogas. De fato, o resultado mais previsível de um primeiro diagnóstico de dependência é a chance de 90% de recaída (DeJong, 1994), e isso se deve em parte à sensibilidade aos estímulos associados às drogas. Por exemplo, quando os adictos encontram pistas previamente associadas à administração de medicamentos (pessoas, lugares, parafernália, etc.), isso muitas vezes instiga a busca renovada de drogas e / ou desejo pela droga (para revisão, ver Childress e outros, 1993). Uma das razões pelas quais os estímulos relacionados a drogas têm esses efeitos é porque quando estímulos ambientais neutros são repetidamente emparelhados com a administração de recompensas, incluindo drogas potencialmente viciantes, tais estímulos não apenas atuam como preditores de recompensa iminente, mas através de estímulos pavlovianos. estímulo) aprendendo que adquirem propriedades motivacionais de incentivo - elas ficam imbuídas de “saliência de incentivo” (Berridge, 2001; Bindra, 1978; Bolles, 1972; Toates, 1986). A atribuição de saliência de incentivo é definida por Berridge (1996) como a transformação de um evento perceptual ou representacional relativamente neutro (por exemplo, sugestão) em um estímulo de incentivo atraente e “desejado”. Isto é, através da aprendizagem pavloviana, informações sensoriais sobre recompensas e suas sugestões (visões, sons e cheiros) são transformadas em “incentivos atraentes, desejados e fascinantes” (Berridge e Robinson, 2003). Conseqüentemente, estímulos condicionais podem se tornar “ímãs motivacionais” (Berridge, 2001) a abordagem em relação a eles, como no caso do comportamento de abordagem condicional Pavloviano em relação às recompensas e seus sinais (ver abaixo e Cardinal e outros, 2002a). Tomie (1996) Argumentou que, quando essas pistas são embutidas no dispositivo que distribui uma droga, como artigos de vidro especializados usados para consumir álcool ou cachimbos usados para fumar cocaína, essas pistas podem promover padrões especialmente compulsivos de comportamento característicos da dependência.

Acredita-se que as propriedades motivacionais de incentivo das pistas pavlovianas, sua capacidade de incitar um indivíduo a agir, sejam as principais responsáveis pela capacidade das pistas (e lugares) associados às drogas de manter a busca de drogas na ausência da droga (Everitt e Robbins, 2000; Schindler et al., 2002) e para restabelecer o comportamento de procura de drogas ou recaída durante a abstinência (por Kruzich e outros, 2001). No entanto, seria negligente se não mencionássemos que existem outras maneiras pelas quais os sinais (e especialmente os contextos) associados às drogas podem influenciar o comportamento de busca de drogas e a recaída. Por exemplo, pistas associadas a drogas podem agir como estímulos discriminativos, “estabelecendo a ocasião” para o comportamento de consumo de drogas (Skinner, 1938). Os colocadores de ocasiões são sugestões condicionais ou contextos que podem não provocar uma resposta ou reforçar uma ação, mas agem de maneira hierárquica para modular a resposta instrumental para obter uma recompensa e / ou a ocorrência de respostas condicionais pavlovianas (Holanda, 1992; Rescorla, 1988; Schmajuk e Holanda, 1998). Tais estímulos podem ter uma influência poderosa no comportamento de busca de drogas. Por exemplo, (Ciccocioppo et al., 2004) relataram que um estímulo discriminativo associado a solteiro A sessão de autoadministração de cocaína pode provocar um comportamento robusto de procura de cocaína até um ano após a última experiência com cocaína. Do mesmo modo, os contextos servem frequentemente para definir a ocasião para a procura renovada de drogas (Crombag e Shaham, 2002) e pode até modular a expressão da sensibilização comportamental (Anagnostaras e Robinson, 1996; Anagnostaras et al., 2002). É claro que a exposição a uma droga em si (droga primária) pode ser eficaz na produção de recaída / reintegração, em parte porque as pistas interoceptivas produzidas pela droga também podem “estabelecer a ocasião” para mais procura de drogas, embora isso implore a questão como a quais processos psicológicos levaram à primeira bebida, puff ou injeção. O grau em que esses estímulos condicionais de “ordem superior” atuam como estímulos de incentivo não é bem compreendido.

Muitas teorias do vício reconheceram o papel da motivação condicional pavloviana em atrair humanos para estímulos associados a drogas e fontes de drogas que causam dependência, e em recaída (Di Chiara, 1998; Everitt e Robbins, 2005; Robinson e Berridge, 1993; Stewart e outros, 1984; Tomie, 1996; Tomie et al., 2007), ainda houve poucas tentativas de estudar diretamente este processo. Num exemplo, ver e colegas (Kruzich e outros, 2001relataram que pistas classicamente condicionadas podem restabelecer o comportamento de procura de drogas. Mas na maioria dos estudos pré-clínicos sobre como as pistas influenciam a busca e a tomada de drogas, a associação inicial entre uma sugestão e a entrega da droga ocorre em um ambiente de aprendizado instrumental, onde tanto a sugestão quanto a droga são apresentadas como contingentes. Nestes estudos, por exemplo, um animal será treinado para alavancar a pressão para receber uma infusão de droga, que é acompanhada pela apresentação de uma sugestão (por exemplo, luz). A reposição induzida por estímulo é mais tarde estudada em condições de extinção (quando o fármaco não está mais disponível), e após responder, a capacidade do estímulo associado à droga (por exemplo, luz) para restabelecer o comportamento de busca por drogas é examinada. Assim, durante os testes de reintegração, a ação do comportamento de pressionar a alavanca, que anteriormente produzia a droga e a luz, agora resulta apenas na apresentação da luz (para revisão, ver Shaham et al., 2003). A sugestão, portanto, pode atuar como reforçador condicional (secundário), reforçando a ação que o produz. Em humanos, no entanto, dicas ambientais associadas à injeção de uma droga estão geralmente presentes prévio para injetar a droga - eles não aparecem de repente como consequência de tomar a droga. Além disso, em adictos, sugestões que produzem recaída ou desejo geralmente preceder ações para adquirir a droga, elas não as seguem; isto é, eles atuam como estímulos de incentivo, levando o indivíduo à ação, ao invés de reforçar uma ação que já foi emitida (Stewart e outros, 1984).

Há, portanto, uma escassez de informações sobre os efeitos das pistas condicionais de Pavlov na busca de drogas ou no comportamento de tomar drogas. A maioria dos estudos no campo envolve procedimentos que tornam muito difícil determinar até que ponto o comportamento é controlado pelo reforço instrumental (reforçando uma ação que já ocorreu) versus incentivos pavlovianos que instigam ações. Essa distinção é importante porque os processos psicológicos e neurobiológicos subjacentes à aprendizagem instrumental podem ser muito diferentes dos processos pavlovianos que conferem valor de incentivo aos estímulos e lugares associados às drogas (Cardinal e outros, 2002a; Tomie et al., 2007). Assim, ao tentar entender como as dicas de drogas podem manter o comportamento de busca de drogas por longos períodos de tempo, mesmo na ausência da droga, e como elas podem precipitar a recaída, precisamos analisar os processos psicológicos básicos pelos quais tais estímulos adquirem incentivo. saliência (Berridge e Robinson, 2003) e, por sua vez, delinear os substratos neurais subjacentes. Por essa razão, começamos recentemente a explorar a capacidade das pistas pavlovianas de controlar o comportamento (Flagel e outros, 2008; Flagel e outros, 2007; Uslaner et al., 2006), e especialmente as diferenças individuais em como tais pistas influenciam o comportamento. Este trabalho é preliminar, mas esperamos que ele eventualmente forneça insights sobre os mecanismos psicológicos e neurobiológicos pelos quais as sugestões relacionadas a drogas ganham a capacidade de controlar o comportamento no vício. A seguir, primeiramente, discutimos um pouco da literatura histórica sobre como os pesquisadores estudaram a atribuição de saliência de incentivo a sugestões relacionadas à recompensa, e como isso é revelado no comportamento, e então nossos estudos recentes sobre diferenças individuais.

Rastreamento de sinais

No condicionamento clássico pavloviano, a apresentação de uma sugestão (estímulo condicional, CS) está associada à apresentação de uma recompensa (o estímulo incondicional, US) e, com os emparelhamentos repetidos, a CS chega a obter uma resposta condicional (CR). Nos estudos originais de Pavlov usando uma recompensa alimentar, seus cães foram tipicamente contidos e a resposta ao CS frequentemente medida foi a salivação, dando a aparência de que o CS evocava uma resposta reflexiva simples semelhante à resposta incondicional (UR) produzida pelos EUA. No entanto, quando os animais foram liberados de suas restrições e seu comportamento foi observado, tornou-se óbvio que o que foi aprendido não era apenas uma resposta reflexiva simples, porque nessa situação o CS evocava padrões complexos de comportamento, incluindo comportamento de mendicância alimentar (H. Liddell). , inédito, citado em Timberlake e Grant, 1975). Muitos estudos subseqüentes mostraram que, além de respostas simples, os CS pavlovianos evocam estados emocionais e motivacionais complexos que podem se manifestar de várias maneiras (Rescorla, 1988). Assim, quando os animais estão livres para se movimentar em seu ambiente, observa-se frequentemente que o CR consiste na orientação inicial para o CS (a sugestão ou "sinal") seguida de aproximação em direção a ele e freqüentemente engajamento com ele (Brown e Jenkins, 1968; Hearst e Jenkins, 1974). Coletivamente, essas respostas dirigidas por CS eram chamadas de “rastreamento de sinais”, porque os comportamentos eram direcionados para a sugestão, ou “sinal”, que previa a recompensa. Notavelmente, o rastreamento de sinais se desenvolve mesmo que nenhuma ação seja necessária para os animais receberem a recompensa; isto é, nenhuma ação é reforçada. (Note que o termo “autoshaping” é freqüentemente usado para descrever procedimentos que produz essa forma de comportamento de abordagem condicional pavloviana, embora “autoshaping” seja realmente um equívoco, pois no procedimento pavloviano nenhuma resposta é reforçada ou “moldada”; Hearst e Jenkins, 1974).

Com o autoshaping, a topografia exata do CR depende da espécie e da natureza do CS e dos EUA. Inicialmente, notou-se que há frequentemente uma semelhança impressionante entre os padrões comportamentais envolvidos no consumo de uma recompensa e aqueles direcionados para o CS. Em seus estudos com cães e uma recompensa alimentar Pavlov (1932) declarou: “… o animal pode lamber a lâmpada elétrica [CS], ou parecer levar o ar para a boca, ou comer o som… lambendo os lábios e fazendo o barulho de mastigar com os dentes como se fosse uma questão de tendo a comida em si ”(pág. 95). Da mesma forma, se a apresentação de uma alavanca for imediatamente seguida pela entrega independente de resposta de um pellet de alimento, alguns ratos se aproximarão e freqüentemente agarrarão e roerão a alavanca como se ela fosse comida (Davey e Cleland, 1982). E quando os pombos são expostos a uma luz de tecla (CS) que foi emparelhada com a apresentação de água (US), eles exibem um padrão motor específico da bebida (completo com movimento do esófago) direcionado para a luz das teclas. Este padrão de comportamento é distinto da resposta que surge nos pombos após os emparelhamentos com a recompensa alimentar (Jenkins e Moore, 1973; Veja também http://go.owu.edu/~deswartz/introduction.html). Notavelmente, quando um CS é emparelhado com a oportunidade de copular com uma fêmea (EUA), macho japonês codorna (Coturnix japonica) irá, sob certas condições, aproximar-se e copular com o objeto inanimado CS (Koksal et al., 2004, Veja também Burns e Domjan, 1996; Burns e Domjan, 2001).

O fato de que a apresentação do CS muitas vezes leva a um CR que se assemelha ao comportamento provocado pela própria recompensa (por exemplo, comportamento consumatório) levou à noção de que o CS atua como um substituto para os EUA - “estímulo-substituição” (Pavlov, 1927; Staddon e Simmelhag, 1971). Embora isso seja consistente com a teoria de que o CS assume as propriedades de incentivo da recompensa, no passado alguns argumentaram que tal comportamento é um mero reflexo do condicionamento sensório-motor na ausência de qualquer processo motivacional (ver Berridge, 2001). No entanto, sabemos agora que os CSs que evocam essas reações consumadoras adquirem as três propriedades fundamentais dos estímulos de incentivo (Berridge, 2001; Cardinal e outros, 2002a): (1) eles têm a capacidade de extrair uma abordagem em relação a eles, conforme indicado pela abordagem condicional pavloviana ou comportamento de rastreamento de sinais (por exemplo, Flagel e outros, 2008; Hearst e Jenkins, 1974; Peterson e outros, 1972); (2) eles podem energizar ações instrumentais contínuas, como indicado pelo efeito de transferência pavloviano-para-instrumental (por exemplo, Dickinson et al., 2000; Lovibond, 1983; Wyvell e Berridge, 2000); e (3) podem reforçar o aprendizado de novas ações instrumentais; isto é, eles podem atuar como reforçadores condicionais (por exemplo, Di Ciano e Everitt, 2004; Williams e Dunn, 1991). Além disso, há muitos exemplos que ilustram que a forma do CR é influenciada pela natureza do CS (ver Holanda, 1977), sugerindo que o comportamento do rastreamento de sinais não se deve à simples substituição de estímulos. Por exemplo, a forma do CR para um CS que prediz comida é muito diferente se o CS for uma alavanca, ou um rato vivo, ou um bloco de madeira (Timberlake e Grant, 1975). Assim, acredita-se que o CR emergente reflete a ativação de processos motivacionais complexos que estão sob o controle de vários fatores, incluindo a natureza dos EUA e do CS (Buzsaki, 1982; Davey e outros, 1984; Jenkins e Moore, 1973; Moore, 1973; Timberlake e Lucas, 1985).

O fenômeno do rastreamento de sinais tem sido bem caracterizado com recompensas naturais usadas como os EUA (para revisão veja Boquetes, 1977; Hearst e Jenkins, 1974; Tomie et al., 1989) e há muitos exemplos em que as dicas relacionadas à recompensa tornam-se tão irresistivelmente atraentes que geram comportamentos aparentemente mal-adaptativos e indiscutivelmente compulsivos (Boakes et al., 1978; Breland e Breland, 1961; Hearst e Jenkins, 1974; Williams e Williams, 1969). Em um exemplo clássico, denominado “mau comportamento dos organismos” (Breland e Breland, 1961, 1966), guaxinins foram treinados para depositar uma moeda de madeira através de um slot, a fim de obter uma recompensa alimentar. Os guaxinins inicialmente realizavam essa tarefa sem hesitação, mas com treinamento adicional pareciam incapazes de largar a moeda, passando vários minutos manipulando-a compulsivamente com suas patas dianteiras - mastigando, lambendo, esfregando e lavando a moeda - como se estivessem tentando limpar uma moeda. pedaço de comida - e repetidamente colocando a moeda na fenda, mas depois puxando-a para fora sem soltá-la. A moeda em si parecia ter um grande valor de incentivo, pois os guaxinins estavam muito relutantes em desistir, mesmo que a retenção atrasasse ou até mesmo impedisse o recebimento de comida de verdade. Outro exemplo interessante, denominado “automaintenance negativo”, foi originalmente descrito por Hearst e Jenkins (1974), que emparelhou iluminação de uma luz chave em uma extremidade de uma caixa longa com entrega posterior de uma recompensa de comida na outra extremidade. Embora nenhuma resposta fosse necessária para receber a comida, os pombos começaram a se aproximar e repetidamente bicavam a luz da chave, mesmo que isso impedisse que eles recuperassem a comida, que estava disponível na outra extremidade da caixa por apenas um período limitado de tempo. Este comportamento persistiu apesar do fato de que os sujeitos estavam freqüentemente com muita fome. Seria de esperar que, se os pombos conseguissem deixar de responder ao CS distante (e consequentemente recuperar e consumir a recompensa), o fariam. Esse padrão aparentemente compulsivo de responder é similar àquele visto no vício em que é desencadeado por um impulso determinado pela experiência passada e parece ser relativamente independente da volição (Tomie, 1996). Além disso, a falta de controle inibitório (isto é, comportamento mal-adaptativo) aparente em animais que sinalizam é um atributo definidor da impulsividade e liga ainda mais esse comportamento a comportamentos aditivos e outros transtornos do controle dos impulsos (Tomie, 1996; Tomie et al., 1998).

Os estudos descritos acima estão de acordo com vários outros que mostraram que o rastreamento de sinais não é devido ao “reforço acidental” da resposta e que persiste mesmo quando leva à perda de reforço (ver Gamzu e Williams, 1971; Killeen, 2003; Lajoie e Bindra, 1976; Timberlake e Lucas, 1985). Apesar desses achados, alguns pesquisadores questionaram o papel dos processos pavlovianos (estímulo-estímulo) no comportamento de rastreamento de sinais e afirmaram que tal comportamento pode ser devido ao reforço de resposta (por exemplo, ver Farwell e Ayres, 1979; Locurto et al., 1976; Locurto, 1981; Myerson et al., 1979; Sanabria et al., 2006; Wessels, 1974). Por exemplo, após o treinamento em autoshaping, em que ratos desenvolveram uma CR de rastreamento de sinais, Locurto e colegas (1976) transferiu os animais para um cronograma de omissão. Nessa programação, se os animais contatassem a alavanca do CS, a recompensa alimentar era retida. Estudos anteriores sugeriram que nessa situação os pombos continuam a entrar em contato com uma luz de tecla CS, embora a uma taxa menor, que foi tomada como evidência de que o comportamento não era controlado pelo reforço de resposta (por exemplo, Williams e Williams, 1969). Em contraste, Locurto et al. (1976) relataram que nessas condições os ratos pararam de entrar em contato com a alavanca do CS, o que eles levaram para indicar que o comportamento foi mediado pelo reforço da resposta. No entanto, mesmo neste último estudo, há evidências claras de que a alavanca do CS manteve suas propriedades motivacionais condicionais pavlovianas, porque Locurto e colegas (1976) também relataram que a topografia da resposta condicional diferia dependendo do cronograma de reforço (ou seja, autoshaping versus omissão). Antes de instituir o cronograma de omissão, o CR consistia em aproximar-se da alavanca e entrar em contato com ela (ou seja, roendo-a e mordendo-a). Durante o cronograma de omissão, os animais continuaram a se aproximar e exibiram um comportamento investigativo (isto é, farejamento) direcionado para a alavanca do CS, mas simplesmente pararam de contatá-lo fisicamente. Essas descobertas sugerem que, mesmo sob condições de omissão, a alavanca do CS continuava a ter propriedades de incentivo - os ratos continuavam a se aproximar e direcionar sua atenção para ela, e o que eles aprenderam foi evitar contatá-la diretamente. Eles retiveram apenas o elo terminal na cadeia de comportamentos que compunham a CR Pavloviana (ver também Stiers e Silberberg, 1974). Assim, mesmo esses dados são consistentes com a conclusão de que uma abordagem CR (abordagem) de rastreamento de sinais é dependente da aprendizagem pavloviana e não da resposta ao reforço, e ilustra ainda mais a capacidade das pistas pavlovianas de manter o comportamento mesmo na ausência de reforço de resposta.

Rastreamento de sinais para sinais associados a drogas

Tomie (1996) foi um dos primeiros a descrever as semelhanças entre o comportamento de rastreamento de sinais de Pavlov e os sintomas de abuso de drogas e, nos últimos anos, pesquisadores de abuso de drogas começaram a explorar essa relação (Flagel e outros, 2008; Flagel e outros, 2006; Newlin, 2002; Tomie et al., 2007). Há, no entanto, ainda muito poucos estudos sobre até que ponto as dicas associadas às drogas dão suporte a uma RC de rastreamento de sinais (Cunningham e Patel, 2007; Kearns et al., 2006; Krank et al., 2008; Uslaner et al., 2006). De fato, em uma revisão da 2005, Everitt e Robbins anotaram (pg. 1482), “pode-se pensar logicamente que a abordagem pavloviana está envolvida em atrair seres humanos para fontes de reforços de drogas aditivos ... como enfatizado na teoria da saliência de incentivo da adicção. No entanto… a abordagem de um CS que preveja um medicamento… não foi claramente demonstrada em estudos de laboratório… embora… [seja] facilmente visto em animais que respondem por recompensas naturais. Pode ser ... que a influência comportamental dos SC associados a drogas e reforçadores naturais diferem fundamentalmente a este respeito ”. Esta ideia foi inicialmente apoiada por um relatório que os ratos não abordar sinais discretos pareados com o fornecimento de cocaína iv (Kearns e Weiss, 2004). Se é verdade que “as drogas e os reforçadores naturais diferem fundamentalmente a este respeito”, várias teorias de dependência exigiriam uma revisão séria.

No entanto, tem havido agora um número de relatos de que os animais abordam sinais discretos que foram associados com o fornecimento de drogas (Cunningham e Patel, 2007; Krank et al., 2008; Uslaner et al., 2006). Por exemplo, um US consistindo de um etanol / sacarina consumido oralmente (Krank, 2003; Tomie, 2001; Tomie et al., 2003) ou solução de anfetamina / sacarina (Tomie, 2001) pode suportar o comportamento de rastreamento de sinal. Uma preocupação com esses estudos é a possibilidade de que foi a solução doce em vez do álcool que apoiou a abordagem, embora houvesse tentativas de controle para essa variável. Mais recentemente, Krank e colegas (2008) demonstrou inequivocamente a capacidade de uma sugestão pareada com etanol (luz) para induzir comportamento de rastreamento de sinal em ratos usando solução de etanol sem açúcar como os EUA. Além disso, a abordagem condicional pavloviana a uma sugestão visual associada a injeções intraperitoneais de etanol foi recentemente demonstrada em camundongos usando um procedimento modificado de preferência de lugar condicionado que reflete o comportamento do rastreamento de sinais (Cunningham e Patel, 2007). Finalmente, uma sugestão associada ao etanol também mostrou produzir efeitos de transferência instrumental pavloviana (Corbit e Janak, 2007).

Até onde sabemos, o primeiro estudo para demonstrar que a administração iv de uma droga poderia apoiar o rastreamento de sinais para uma pista discreta foi por Uslaner et al. (2006). Nesta experiência, uma apresentação 8 de uma alavanca retrátil (CS) iluminada foi emparelhada com a independente de resposta entrega de uma injeção intravenosa de cocaína (EUA). Oito pares de CS-US foram apresentados em um cronograma com um intervalo inter-testes variando aleatoriamente com uma média de 900 sec. Com o emparelhamento repetido da alavanca e cocaína, os ratos começaram a se aproximar da alavanca de forma mais confiável e mais rápida, enquanto os ratos que receberam apresentações CS-US pseudo-aleatórias (isto é, não pareadas) não o fizeram. Esses achados contrastam com os relatados por Kearns e Weiss (2004), e nós especulamos que esses resultados díspares são devidos a diferenças metodológicas (para detalhes ver Uslaner et al., 2006). Kearns e Weiss (2004) usaram intervalos inter-testes relativamente curtos, com apresentações CS-US ocorrendo em média a cada 90 seg. Em contraste com a recompensa alimentar, os efeitos neurobiológicos e interoceptivos da cocaína persistem por mais de 90 seg. Portanto, é possível que os efeitos da infusão anterior de drogas ainda estivessem sendo experimentados em pares subseqüentes de CS-US, tornando difícil para os ratos associar esses eventos. De fato, Uslaner e colegas (2006) utilizou com sucesso o intervalo inter-tentativas mais longo de 900 seg apenas depois de não observar o comportamento de rastreio de sinal com intervalos inter-ensaios mais curtos.

Em um estudo independente (não publicado) usando linhagens de ratos criados seletivamente (Stead et al., 2006), descobrimos recentemente que os animais que assinam um CS associado à recompensa alimentar também assinam um CS emparelhado com cocaína; enquanto os rastreadores de metas não. Esses achados sugerem que diferenças individuais no controle do comportamento por meio de pistas preditivas de recompensas alimentares também podem se aplicar às recompensas de drogas. É importante notar, no entanto, que a topografia do CR que surge é bastante diferente quando a cocaína versus comida é usada como CS. Quando a cocaína é usada, os animais dos EUA raramente entram em contato com a alavanca, mas exibem um comportamento claro de rastreamento de sinais, consistindo na orientação da alavanca seguida de aproximação e exploração na vizinhança imediata da alavanca estendida (Uslaner et al., 2006), semelhante ao CR visto quando a estimulação elétrica intracraniana é usada como US (Peterson, 1975; Peterson e outros, 1972; Phillips e outros, 1981; Wilkie e McDonald, 1978).

Preferência de lugar condicionado vs. rastreamento de sinal

Embora haja muito poucos estudos usando procedimentos de autoformação como uma maneira de estudar as propriedades motivacionais dos estímulos condicionais pavlovianos, há, é claro, muitos estudos usando um procedimento diferente - preferência de lugar condicionado (PPC). Nessa situação, a administração de medicamentos não contingentes é combinada com a colocação em um contexto específico (local) e a solução salina com outra, e em um dia de teste, os animais têm acesso a ambos os locais. Diz-se que os animais mostram um CPP se passarem mais tempo no contexto de pares de fármacos (para revisão ver Bardo e Bevins, 2000). Uma preferência de lugar condicionada é freqüentemente interpretada como uma forma de comportamento de abordagem condicional pavloviana, em que se acredita que o ambiente de pareamento de drogas tenha adquirido propriedades motivacionais de incentivo e se tornado atraente, assim os animais são “atraídos” para ele (Carr et al., 1989). Um CPP foi descrito como “uma forma inábil de autoshaping” (Newlin, 1992). No entanto, a natureza do processo psicológico que leva a um CPP é ambíguo (ver Cunningham et al., 2006). Embora o aprendizado inicial em PPC possa envolver processos pavlovianos, o comportamento no dia do teste pode não refletir a abordagem condicional de Pavlov (McAlonan e outros, 1993; Branco, 1996; White et al., 2005). Por exemplo, Cunningham et al. (2006) obtiveram um CPP usando estímulos táteis no escuro, e argumentaram que o CPP provavelmente não era devido à abordagem condicional de Pavlov, porque os animais não podiam detectar o estímulo relevante à distância e, assim, ser atraídos por ele. Eles argumentaram que o CPP foi devido ao reforço condicional. Assim, dada a ambigüidade na interpretação de um PPC, um procedimento mais apropriado para estudar a “atratividade” dos estímulos condicionais pavlovianos pode ser o autoformação. No restante deste artigo, vamos nos concentrar em estudos de nosso próprio laboratório, e outros, que revelaram diferenças individuais na medida em que estímulos condicionais de Pavlovian adquirem propriedades motivacionais de incentivo, que supomos que possam contribuir para a vulnerabilidade do vício.

Diferenças individuais na atribuição de saliência de incentivo a dicas relacionadas à recompensa: rastreamento de sinais versus rastreamento de metas

Como mencionado acima, quando uma sugestão discreta (CS) é repetidamente apresentada em associação com a entrega de uma recompensa (US), várias respostas diferentes podem emergir que estão condicionadas a essa relação (CRs), e a topografia da CR é dependente de vários factores, incluindo a espécie ou estirpe do animal (Boquetes, 1977; Kearns et al., 2006; Kemenes e Benjamin, 1989; Nilsson et al., 2008; Purdy et al., 1999), a natureza do CS e dos EUA (Burns e Domjan, 1996; Davey e Cleland, 1982; Davey e outros, 1984; Domjan et al., 1988; Holanda, 1977; Jenkins e Moore, 1973; Peterson e outros, 1972; Schwam e Gamzu, 1975; Timberlake e Grant, 1975; Wasserman, 1973), as contingências espaciais e temporais entre o CS e os EUA (Brown et al., 1993; Costa e Boakes, 2007; Holanda, 1980a; Silva et al., 1992; Timberlake e Lucas, 1985), experiência anterior com o CS ou EUA (Boughner e Papini, 2003; Engberg et al., 1972; Gamzu e Williams, 1971) eo estado de accionamento interno do animal (Berridge, 2001; Boquetes, 1977; Davey e Cleland, 1982; Toates, 1986; Zamble e outros, 1985; Zener, 1937). Em conjunto, todos esses fatores contribuem para o estado motivacional de incentivo do animal e, portanto, afetam o grau em que o CS adquire propriedades motivacionais de incentivo (Lajoie e Bindra, 1976).

No entanto, mesmo quando treinados sob condições idênticas, pode haver grandes diferenças individuais na natureza da RC. Para nosso conhecimento, Zener (1937) foi o primeiro a descrever sistematicamente essas diferenças individuais quando os animais foram treinados usando procedimentos clássicos de condicionamento pavlovianos. Zener (1937) Emparelhado tocando um sino com entrega de comida, mas em contraste com a maioria dos Pavlov's (1932) experiências originais os cães nos estudos de Zener não foram contidos. Isso não apenas revelou a complexidade dos CRs que se desenvolvem, mas também grandes diferenças individuais. Zener (1937) relataram que após o treinamento alguns cães responderam ao CS com "uma olhada inicial na campainha" seguido de "uma fixação constante ... ao alimento ...", enquanto outros exibiram um "pequeno, mas definido movimento de aproximação ao estímulo condicionado ... seguido por um apoio posterior a uma posição para comer ”, uma sequência descrita por Zener como um“ fenômeno marcante ”(pág. 391). Ainda outros cachorros vacilavam, olhando para frente e para trás entre a campainha e a panela de comida.

Variação individual na topografia de CRs evocada por um estímulo preditivo de alimentos não recebeu muita atenção até o 1977 quando Boakes descreveu diferenças individuais semelhantes em ratos. Boquetes (1977) usaram um procedimento de autoformação padrão consistindo de iluminação breve de uma alavanca imediatamente seguida pela entrega não contingente de um pellet de alimento. Ele relatou que, durante a apresentação do SC, alguns ratos se aproximavam e contatavam a alavanca e iam para a bandeja de alimentos após o deslocamento do CS, semelhante ao descrito anteriormente (Hearst e Jenkins, 1974). No entanto, na apresentação da CS, outros ratos foram imediatamente para o local onde os alimentos seriam entregues e, durante o período de CS, operavam repetidamente a aba da bandeja. Boquetes (1977)como seus predecessores (Hearst e Jenkins, 1974), chamada abordagem evocada por CS para a sugestão (ou sinal) “rastreamento de sinais”E, por uma questão de simetria, referiu-se à abordagem evocada pelo CS para o local onde a comida seria entregue“rastreamento de metas”E continuaremos a usar essa terminologia aqui. Curiosamente, a probabilidade de rastreio de sinais ou acompanhamento de metas estava condicionada à presença da alavanca iluminada (CS) e diminuída quando o alimento (US) era removido ou era apresentado aleatoriamente em relação ao CS (Boquetes, 1977). Boquetes (1977) também descobriram que mudanças na probabilidade de reforçamento poderiam afetar significativamente qual resposta comportamental emergiu. A entrega de alimentos em apenas metade dos testes foi mais eficaz na produção de um CR de rastreamento de sinais do que se a comida fosse entregue em cada tentativa, o que aumentava a RC de rastreamento de metas. A alteração do nível de privação alimentar dos sujeitos teve um efeito menor, mas mensurável (Boquetes, 1977).

Dada a importância atribuída aos processos condicionais de Pavlovian no controle do comportamento e no vício - o tópico tem sido objeto de inúmeros estudos e revisões (por exemplo, Cardinal e outros, 2002a; Dia e Carelli, 2007; Tomie, 1996; Tomie et al., 2007) - é surpreendente que tenha havido muito poucos estudos comparando diretamente CRs de rastreamento de sinais com CR de rastreamento de metas desde os estudos iniciais realizados por Zener (1937) e Boquetes (1977). Uma explicação para isso pode ser o fato de que, na maioria dos estudos do comportamento condicional de Pavlov, as condições utilizadas não permitem a avaliação simultânea do rastreamento de sinais e do rastreamento de metas, ou favorecem o desenvolvimento de apenas um dos dois CRs (para exceções). Vejo Burns e Domjan, 1996; Nilsson et al., 2008). Houve, no entanto, alguns estudos sobre as condições que favorecem uma CR de rastreamento de sinais versus rastreamento de metas. Por exemplo, usando ratos, Davey, Cleland e colegas (Cleland e Davey, 1983; Davey e Cleland, 1982; Davey e outros, 1981relataram que o rastreamento de sinais ocorre em um estímulo visual discreto associado à recompensa alimentar, mas não a uma CS auditiva localizável. A resposta condicional predominante a um estímulo auditivo é o rastreamento de metas, com pouco comportamento de abordagem voltado para o CS. Também foi estabelecido que o aumento da distância temporal ou espacial entre a CS e a US resulta em um declínio na resposta de rastreamento de sinais e um aumento na resposta de rastreamento de metas (Brown et al., 1993; Costa e Boakes, 2007; Holanda, 1980a, b; Silva et al., 1992).

Embora tenha havido alguma pesquisa sobre as condições que levam ao desenvolvimento de um rastreamento de sinais versus uma RC de rastreamento de metas, quase não houve atenção às diferenças individuais na propensão a desenvolver uma ou outra RC. Acreditamos que esta pode ser uma área importante para o estudo, pois fornece uma maneira de avaliar as diferenças individuais na propensão a atribuir valor de incentivo a dicas que prevejam recompensas. Tomie et al. (2000) relataram diferenças individuais no desempenho da CR de alavancas (ou seja, propensão a assinar o sinal) usando um paradigma de autoformação e encontraram mudanças associadas na liberação de corticosterona induzida por estresse e nos níveis mesolímbicos de monoaminas. Especificamente, Tomie (2000) descobriram que os indivíduos que exibiram uma resposta aumentada de rastreamento de sinais também tinham níveis elevados de corticosterona pós-sessão (ver também Figura 4 abaixo) e maiores níveis teciduais de dopamina e DOPAC no nucleus accumbens, menores níveis de turnover DOPAC / DA no putâmen caudado e menores níveis de turnover de 5-HIAA e 5-HIAA / 5-HT na área tegmentar ventral (VTA ). Tomie e colegas (2000) concluíram que o perfil neuroquímico evidente em ratos com maior probabilidade de sinalização compartilhava algumas características de vulnerabilidade ao abuso de drogas. Tomie (1998) também relatou que os ratos que executam um comportamento de rastreamento de sinais mais vigoroso são mais propensos a serem impulsivos, conforme medido pela tendência de escolher pequenas recompensas imediatas por recompensas maiores e atrasadas.

Figura 4

Resposta à corticosterona antes e após a primeira sessão de autofagia. Os dados são expressos como níveis médios de corticosterona (Cort) (ng / ml) ± EPM antes do treinamento (Pré ou níveis basais) e imediatamente após a primeira sessão de treinamento (Pós). ...

O trabalho de Tomie no rastreamento de sinais para dicas relacionadas a alimentos e álcool, e como esse comportamento pode contribuir para o desenvolvimento do uso compulsivo de drogas, nos levou a começar a explorar diferenças individuais nesse comportamento. Os nossos estudos iniciais focaram-se no desenvolvimento de procedimentos para estudar a abordagem condicional de uma sugestão emparelhada com a administração intravenosa de cocaína (Uslaner et al., 2006). No entanto, ao fazermos isso, também realizamos estudos usando a comida como recompensa, e nesses estudos observamos grandes diferenças individuais na RC que surgiram após a apresentação em pares de uma alavanca com a entrega de um pellet de alimento (Flagel e outros, 2008; Flagel e outros, 2007), como havia sido descrito por Boquetes (1977). Resumidamente, em nossos estudos uma alavanca iluminada (CS) é apresentada por 8 segundos, e imediatamente após ser retraída um pellet de alimento com sabor de banana (EUA) é entregue em um receptáculo próximo localizado a aproximadamente 2.5 cm do local da alavanca CS . A entrega da recompensa é independente do comportamento do animal (ou seja, nenhuma ação explícita é reforçada). Uma única sessão consiste em pares 25 CS-US apresentados em um intervalo aleatório 90 segundo a programação e uma sessão (≈40 min) é realizada por dia. Ratos não são alimentos privados, mas todos eles consomem todos os alimentos que são entregues. Nestas condições, usando uma amostra de ratos Sprague-Dawley comercialmente disponíveis, descobrimos que os animais podem ser divididos aproximadamente em três grupos com base na resposta condicional que surge. Aproximadamente um terço dos ratos (rastreadores de sinais) aproximam-se preferencialmente e engajam vigorosamente com o estímulo preditivo da recompensa (alavanca do CS; ver Figuras 1A, 2A, 2C e E3) .3). Um índice dessa resposta de rastreamento de sinais é o número de vezes que um rato pressiona a alavanca (Figura 2C) que normalmente faz por agarrar e roer (Figura 1A). Quando a alavanca é recolhida, estes animais vão imediatamente e recuperam o pellet de alimentos. Aproximadamente outro terço dos ratos (rastreadores de metas) muito raramente se aproxima do CS preditivo de recompensa (Figura 3), mas, em vez disso, após a apresentação da alavanca do CS, eles aprendem a ir rapidamente para o recipiente de alimento e vêm repetidamente enfiar o nariz nele enquanto aguardam a entrega da recompensa (ver Figuras 1B, 2B e 2D). O terço restante dos ratos (grupo intermediário) não mostra nem rastreamento de sinal claro nem rastreamento de objetivo, mas vacila entre a sugestão e a meta (ver Figuras 2 e E3; 3; Flagel e outros, 2008; Veja também Boquetes, 1977; Zener, 1937). Todos os animais, independentemente da sua RC, recuperam e comem todas as pelotas de alimentos e o seu comportamento durante os intervalos intertriais é praticamente idêntico. Assim, tanto o rastreamento de sinais quanto o rastreamento de metas dependem da apresentação da alavanca (o CS). Além disso, se a apresentação do CS-lever for explicitamente não Emparelhado com entrega de comida, mas ocorre aleatoriamente, nem o rastreamento de sinal nem o CR de rastreamento de objetivo se desenvolvem (dados não publicados).

Figura 1

Quadros representativos de uma fita de vídeo de um rato envolvido em (A) um CR de rastreamento de sinal ou (B) um CR de rastreamento de objetivo. O CR de rastreamento de sinal é direcionado para a alavanca do CS (à esquerda do recipiente de alimento) e consiste em agarrar e roer a alavanca. o ...

Figura 2

Rastreamento de sinais e comportamento de rastreamento de metas. Os ratos foram classificados em três grupos com base no seu número médio de 'pressões de alavanca' ao longo das sessões diárias de treino do 16. Os círculos pretos representam o terço dos animais que mais criaram ...

Figura 3

Diferença na probabilidade de aproximação da alavanca vs. abordagem ao copo de comida (isto é, diferença entre a Boquetes, 1977; Flagel e outros, 2008). Como em Figura 2, círculos pretos representam rastreadores de sinais (ST; n = 14), círculos abertos representam rastreadores de metas ...

Embora as diferenças individuais sejam aparentes mesmo após o primeiro dia de treinamento, é importante enfatizar que ambos rastreamento de sinais e rastreamento de metas são respostas aprendidas que são condicionadas a pares repetidos de CS-US, e ambos os CRs são evocados pela mesma sugestão; isto é, o mesmo estímulo condicional (a alavanca; ver Figuras 2 e E3) .3). Tanto para rastreadores de sinais quanto para rastreadores de objetivos, pares repetidos de CS-US aumentam a probabilidade de aproximação durante o período de CS para a sugestão ou a meta, respectivamente (Figuras 2 e E3), 3), o vigor com que eles se engajam na sugestão ou na meta (Figura 2C e 2D) ea rapidez com que se aproximam da sugestão ou do objetivo (Figura 2E e 2F). Além disso, a tendência dos rastreadores de sinais de se aproximarem da alavanca preditiva de recompensas e de os perseguidores de metas se aproximarem da xícara de alimentos (meta) durante o período de CS permanece estável, mesmo com treinamento prolongado. Nos nossos relatórios publicados (Flagel e outros, 2008; Flagel e outros, 2007) mostramos dados de apenas 5 dias de treinamento, mas em Figura 3 mostramos dados não publicados anteriormente nos quais os animais foram treinados para 16 dias consecutivos e é claro que, uma vez desenvolvidos, os CRs de rastreamento de sinais e de acompanhamento permaneceram estáveis. Em contraste, com o treinamento prolongado, os ratos do grupo intermediário tendem a iniciar a sinalização, embora ainda não em níveis equivalentes aos animais inicialmente classificados como rastreadores de sinais. A preferência inicial pelo copo de comida em todos os animais (ou falta de preferência inicial pela alavanca nos rastreadores de sinais) não é surpreendente, dado que todos os animais foram “pré-treinados” para recuperar os pellets do copo de alimentos (ver também Flagel e outros, 2008).

Com base nesses dados, fica claro que, tanto para rastreadores de sinais quanto para rastreadores de objetivos, a sugestão preditiva de recompensa (CS) fornece as informações necessárias para apoiar o aprendizado. Tanto nos rastreadores de sinais como nos rastreadores de objetivos, os pares CS-US repetidos resultam no desenvolvimento de uma resposta aprendida que é condicionada à apresentação do CS. Ou seja, o CS é igualmente preditivo de recompensa para ambos os grupos, e ambos os grupos desenvolvem uma resposta condicional, mas o que difere é o direção do CR. Os rastreadores de sinais abordam e manipulam a própria sugestão de previsão de recompensa (alavanca), mesmo que ela esteja localizada longe do local onde a recompensa será entregue (xícara de comida). Por outro lado, mediante a apresentação dos rastreadores de metas da alavanca do CS, não o abordem, mas o tratem como um sinal para entrega de recompensa iminente e se aproximem do local onde a recompensa será entregue (ou seja, copa de comida). Assim, uma sugestão que atua como uma CS preditiva, “informativa” e apoia a aprendizagem em todos os animais se torna “atraente” e elicia a abordagem em si mesma em alguns, mas não em outros.

Embora os mecanismos subjacentes ainda não tenham sido delineados, pode ser útil considerar esses achados usando o arcabouço teórico de motivação de incentivo (Berridge, 2001; Bindra, 1978; Bolles, 1972). Como mencionado acima, os SCs que adquirem propriedades motivacionais de incentivo, ou usando a terminologia de Berridge (2001), estímulos que são atribuídos com saliência de incentivo, tornam-se atraentes, podem energizar o comportamento contínuo e podem atuar como reforçadores condicionais (veja também Cardinal e outros, 2002a). Nos rastreadores de sinais, o CS se torna atraente, conforme indicado pelo fato de que eles o abordam. É importante ressaltar que também encontramos em uma série de estudos inéditos que, para rastreadores de sinais, a alavanca do CS atua como um reforço condicional efetivo, reforçando o aprendizado de uma nova resposta instrumental. Assim, para os rastreadores de sinais, o próprio CS chega a adquirir pelo menos duas das propriedades definidoras de um estímulo de incentivo, sugerindo que nesses animais o CS-lever é atribuído com saliência de incentivo. Por outro lado, em rastreadores de metas, o CS não parece ser atraente, porque não o aborda e, mais importante, em estudos não publicados, descobrimos que, em rastreadores de objetivos, o CS-lever é relativamente ineficaz como um condicional. reforçador. Assim, para os rastreadores de objetivos, o CS não adquire essas propriedades definidoras de um estímulo de incentivo, sugerindo que nesses animais o CS em si não é atribuído com saliência de incentivo.

No contexto desta formulação teórica, é interessante pensar nas diferenças entre rastreadores de sinais e rastreadores de objetivos. Pode ser que eles não diferem em sua capacidade de atribuir saliência de incentivo a estímulos em si, mas em onde é atribuído. Assim, para os rastreadores de metas, pode ser que o CS direcione a saliência de incentivo para longe de si mesmo - e neste caso para o copo de comida - enquanto os rastreadores de metas se envolvem vigorosamente na xícara de alimentos e direcionam comportamentos semelhantes aos consumistas (Mahler e Berridge 2008, comunicação pessoal). Por outro lado, também é possível que, para os perseguidores de objetivos, o CS evoque uma expectativa cognitiva de recompensa e seu comportamento seja governado mais por processos cognitivos do que por processos de incentivo (Toates, 1998). Seja qual for o caso, juntos, esses dados sugerem que, em rastreadores de sinais, a sugestão preditiva de recompensa em si, o CS, adquire propriedades motivacionais de incentivo e, em rastreadores de objetivos, isso não acontece. Outra implicação interessante dessas diferenças individuais é que elas sugerem que é possível dissociar o valor preditivo ou “informativo” de um CS de suas propriedades motivacionais de incentivo. Dado que as propriedades "informacionais" e "de incentivo" das pistas preditivas da recompensa são fenómenos psicológicos dissociáveis, elas são presumivelmente mediadas por sistemas neurais dissociáveis. Essa distinção pode ser importante para explorar os mecanismos neurais pelos quais as pistas relacionadas à recompensa chegam a controlar o comportamento e aguarda novas pesquisas.

Correlatos de rastreamento de sinal e comportamento de rastreamento de metas

Resposta à cocaína

Diferenças individuais na tendência de atribuir saliência de incentivo a estímulos condicionais estão presumivelmente relacionadas a diferenças individuais na organização e operação de regiões cerebrais normalmente envolvidas nesse processo psicológico. O sistema neural que se acredita estar envolvido criticamente inclui projeções dopaminérgicas da VTA ao núcleo do nucleus accumbens e circuitos relacionados, porque há muitos estudos mostrando que as lesões ou manipulações farmacológicas deste circuito impedem a aquisição e expressão do comportamento da abordagem condicional de Pavlov (Cardinal e outros, 2002b; Dalley et al., 2005; Dia e Carelli, 2007; Day et al., 2006; Phillips e outros, 1981). Portanto, em nossos estudos iniciais, examinamos se os rastreadores de sinais e os rastreadores de objetivos diferem na responsividade a um agente farmacológico que ativa os sistemas dopaminérgicos e também é potencialmente viciante - a cocaína. Examinamos tanto a resposta psicomotora aguda à cocaína quanto a propensão à sensibilização psicomotora induzida pela cocaína (Flagel e outros, 2008). Ratos primeiro foram submetidos a treinamento pavloviano com recompensa alimentar, conforme descrito acima, para determinar seu fenótipo - rastreador de sinais ou rastreador de metas - e depois foram tratados com cocaína. Os rastreadores de golos eram moderadamente mais sensíveis aos efeitos de ativação locomotora da cocaína na primeira vez que experimentaram a droga (houve diferenças entre os grupos em uma das três doses testadas), embora não houvesse diferenças de grupo na habilidade da cocaína em produzir movimentos repetitivos da cabeça. após tratamento agudo. Em contraste, os rastreadores de sinal mostraram uma maior propensão para a sensibilização psicomotora após o tratamento repetido (Flagel e outros, 2008). Assim, as diferenças individuais na tendência de rastrear ou rastrear estão associadas à suscetibilidade a uma forma de plasticidade induzida pela cocaína - sensibilização - que pode contribuir para o desenvolvimento do vício. Diferenças nas mudanças dependentes de experiência na função da dopamina podem contribuir para a propensão à sensibilização psicomotora nesses animais (ver abaixo).

Correlatos neurobiológicos

Embora tenha sido bem documentado que a atividade da dopamina no núcleo accumbens (especialmente o núcleo) é fundamental para o desenvolvimento do comportamento de abordagem condicional Pavlovian (para revisão ver Cardeal e Everitt, 2004; Dia e Carelli, 2007; Everitt e Robbins, 2005; Tomie et al., 2007), somos os primeiros, até onde sabemos, a examinar os correlatos neurobiológicos do comportamento de rastreamento de sinais versus rastreamento de metas. Nós usamos no local hibridação para estudar vários genes relacionados à dopamina (ver Flagel e outros, 2007). Primeiramente, os níveis de expressão de mRNA foram determinados quando os cérebros foram obtidos imediatamente após a primeira sessão de treinamento (≈40 min), na esperança de que isso ocorresse logo após a experiência para alterar a expressão do receptor de dopamina (D1R ou D2R), transportador de dopamina (DAT) ou mRNA da tirosina hidroxilase (TH), e assim fornecer uma medida da expressão "basal". Nessa situação, os rastreadores de sinais apresentavam níveis significativamente mais altos de mRNA de D1R de dopamina no nucleus accumbens em relação aos rastreadores de objetivos. Esses achados estão de acordo com os de Dalley e colegas (2005), que relataram que o D1R accumbens são necessários para a consolidação precoce e aquisição de comportamento de rastreamento de sinais. Não houve diferenças entre os grupos no mRNA D2R accumbens, ou nos níveis de mRNA DAT ou TH no VTA após a primeira sessão de treinamento. Cérebros foram obtidos de um grupo separado de animais após 5 dias de treinamento e o desenvolvimento de um forte rastreamento de sinais ou acompanhamento de metas CR. Estes podem ser mais reflexivos das mudanças na expressão gênica que ocorrem como consequência da aprendizagem. Após o treinamento, os rastreadores de sinais apresentaram níveis significativamente mais baixos de mRNA de DAT e TH no VTA do que os rastreadores de meta e de mRNA de D2R (mas não de D1R) no nucleus accumbens. Dadas as diferenças metodológicas, é difícil comparar diretamente nossos resultados com os níveis elevados de dopamina e DOPAC que Tomie (2000) relatado em animais que tinham uma tendência para assinar-track. No entanto, é aparente que o desenvolvimento de um CR de rastreamento de sinais versus rastreamento de metas está associado a alterações distintas nos sistemas dopaminérgicos. Claramente, muito mais trabalho é necessário para determinar a natureza e o significado funcional dessas diferenças. Em um estudo potencialmente relacionado Uslaner et al. (2007) recentemente relataram que as lesões do núcleo subtalâmico aumentam muito o rastreamento de sinais em direção a uma sugestão associada à recompensa por comida ou cocaína, implicando essa estrutura como parte do sistema neural controlando a atribuição de saliência de incentivo a estímulos relacionados à recompensa.

Resposta ao estresse (corticosterona e resposta locomotora à novidade)

Outro correlato fisiológico da experiência de rastreamento de sinais é a elevação da corticosterona plasmática. Tomie e colegas relataram que ratos que receberam apresentações emparelhadas de uma alavanca de CS e comida US (semelhante aos métodos usados aqui) exibem níveis mais elevados de corticosterona em comparação com aqueles em um grupo CS-US unpaired ou aleatório (Tomie et al., 2000; Tomie et al., 2004). Além disso, Tomie (2000) relatou uma correlação significativa entre a freqüência de pressões de alavancas (ou comportamento de rastreamento de sinais) e a resposta de corticosterona (embora isto tenha sido obtido após o 20^th sessão de autoshaping). Portanto, nos grupos descritos Figura 2 também obtivemos uma medida de corticosterona plasmática a partir de amostras de sangue de cauda curta antes e depois da primeira sessão de autoformação. A corticosterona foi significativamente aumentada após a primeira sessão de autoformação em todos os grupos, mas, curiosamente, foi elevada em maior extensão em animais que mais tarde seriam caracterizados como rastreadores de sinais em relação aos rastreadores de meta ou ao grupo intermediário (ver Figura 4). Esses dados fornecem, portanto, uma resposta fisiológica que diferencia os grupos mesmo após uma única sessão de treinamento. Os animais mostram em Figura 2 Também foram inicialmente selecionados para a resposta locomotora a um novo ambiente e não encontramos correlação significativa entre a locomoção induzida por novidade - um índice de busca de novidades - e o subsequente comportamento de rastreamento de sinais (isto é, probabilidade de aproximação da alavanca; r² = 0.06, P = 0.13), sugerindo que essas duas características são dissociáveis (ver também Belin et al., 2008).

Estudos utilizando linhas de ratos selecionadas seletivamente

Nós só começamos a descobrir alguns dos correlatos neurobiológicos e comportamentais do rastreamento de sinais versus comportamento de rastreamento de metas, e como isso pode estar relacionado ao desenvolvimento de transtornos comportamentais compulsivos (Flagel e outros, 2008; Tomie et al., 2007). Além disso, não está claro quais são os fatores responsáveis pelas diferenças individuais nas respostas aos estímulos relacionados à recompensa, sejam eles fatores comportamentais, neurobiológicos ou genéticos. Uma abordagem que pode nos permitir explorar melhor as interações gene-ambiente envolve estudos contínuos (não publicados) que usam linhagens seletivas de ratos. Fica claro, a partir desses estudos em andamento, que o traço rastreador de sinais / rastreador de objetivos pode ser seletivamente criado e, portanto, hereditário. No entanto, também é provável que essa característica seja influenciada pelo comportamento materno, eventos de desenvolvimento e outros fatores ambientais. Assim, mais estudos são necessários para analisar os mecanismos genéticos, psicológicos e neurobiológicos que subjazem vários traços que podem ser importantes na compreensão das diferenças individuais na propensão a desenvolver transtornos comportamentais compulsivos, como o vício (por exemplo, Belin et al., 2008).

Conclusão: Implicações para o vício

É a atribuição de propriedades motivacionais de incentivo (via aprendizado Pavloviano) que torna as dicas preditivas de recompensa atraentes, desejadas e “desejadas” (Berridge e Robinson, 2003; Robinson e Berridge, 1993) - e a atribuição excessiva ou patológica da saliência de incentivo a tais sugestões pode contribuir para o desenvolvimento de distúrbios comportamentais compulsivos (Robinson e Berridge, 1993). A ideia de que dicas relacionadas à recompensa podem se tornar irresistivelmente atraentes e ganhar controle desordenado sobre o comportamento não é um conceito novo. O fenômeno foi descrito vividamente por um jogador em um dos mais antigos textos escritos conhecidos no mundo, o Rig Veda, que remonta a 1200 BCE (ver O'Flaherty, 1981). Ao falar sobre seus dados, o apostador afirmou: “Os pingos de avelã trêmulos da grande árvore… intoxicar me como eles rolar na placa sulcada ... Os dados parecem-me como uma bebida de soma ... me mantendo acordado e excitado"..." quando os dados marrons levantam a voz quando são jogados para baixo, eu corro imediatamente para o encontro com eles, como uma mulher para seu amante ... "Eles (os dados) estão cobertos de mel - um poder irresistível sobre o jogador ”. Usando a terminologia atual, esses dados parecem ser atribuídos com considerável saliência de incentivo.

Em conclusão, acredita-se que a aprendizagem pavloviana desempenha um papel na atração mal-ativa de seres humanos em direção a estímulos associados a drogas e fontes de drogas que causam dependência, contribuindo para a propensão à recaída (Di Chiara, 1998; Everitt e Robbins, 2005; Robinson e Berridge, 1993; Stewart e outros, 1984; Tomie, 1996; Tomie et al., 2007). Com base nos relatos teóricos e nos achados experimentais aqui apresentados, sugerimos que as diferenças individuais na tendência de atribuir incentivo à indicação preditiva da recompensa podem conferir vulnerabilidade ou resistência a transtornos comportamentais compulsivos, incluindo o vício. Assim, sugerimos que a distinção entre o fenótipo de rastreamento de sinais e de rastreamento de metas pode fornecer um meio de explorar diferenças individuais na tendência de atribuir valor de incentivo a estímulos preditivos de recompensa e sua capacidade de obter controle desordenado sobre o comportamento.

Agradecimentos

Muito do nosso próprio trabalho apresentado neste manuscrito foi apoiado por doações do Instituto Nacional de Abuso de Drogas para TER (R37 DA04294) e HA (R01 DA012286) e uma concessão de projeto de programa que inclui HA e TER (5P01DA021633-02). O trabalho com os animais criados seletivamente também foi apoiado pelo Escritório de Pesquisa Naval para HA (N00014-02-1-0879). Além disso, o financiamento foi fornecido pelo Instituto de Pesquisa sobre Jogos Patológicos e Desordens Relacionadas (Cambridge Health Alliance), concedido à SBF. Os autores agradecem aos Drs. Kent Berridge e Jonathan Morrow por comentários úteis e perspicazes sobre versões anteriores do manuscrito. Gostaríamos também de agradecer aos revisores anônimos por seus comentários cuidadosos que aumentaram muito a qualidade deste manuscrito.

Notas de rodapé

Isenção de responsabilidade do editor: Este é um arquivo PDF de um manuscrito não editado que foi aceito para publicação. Como um serviço aos nossos clientes, estamos fornecendo esta versão inicial do manuscrito. O manuscrito será submetido a edição de texto, formatação e revisão da prova resultante antes de ser publicado em sua forma final citável. Observe que, durante o processo de produção, podem ser descobertos erros que podem afetar o conteúdo, e todas as isenções legais que se aplicam ao periódico pertencem a ele.

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