Terry E Robinson * e Kent C Berridge
Philos Trans R Sociedade Lond B Biol Sci. 2008 outubro 12; 363 (1507): 3137 – 3146.
Publicado on-line 2008 julho 18. doi: 10.1098 / rstb.2008.0093.
Estudo Completo - A teoria da sensibilização de incentivos do vício: algumas questões atuais
Direitos autorais © 2008 The Royal Society
Departamento de Psicologia (Programa de Biopsicologia), Universidade de Michigan, East Hall, Rua da Igreja 530, Ann Arbor, MI 48109, EUA
* Autor e endereço para correspondência: Programa de Biopsicologia, Departamento de Psicologia, Universidade de Michigan, East Hall, Avenida Universitária 525 East, Ann Arbor, MI 48109-1109, EUA (Email: [email protected]
RESUMO
Apresentamos uma breve visão geral da teoria da sensibilização de incentivo da dependência. Isto postula que a dependência é causada principalmente pela sensibilização induzida por drogas nos sistemas mesocorticolímbicos cerebrais que atribuem saliência de incentivo a estímulos associados à recompensa. Se for apresentado hipersensibilidade, esses sistemas causam motivação patológica de incentivo ('querer') para drogas. Abordamos algumas questões atuais, incluindo: qual é o papel da aprendizagem na sensibilização e dependência de incentivo? A sensibilização de incentivo ocorre em adictos humanos? O desenvolvimento de comportamento semelhante ao vício em animais está associado à sensibilização? Qual é a melhor maneira de modelar sintomas de dependência usando modelos animais? E, finalmente, quais são os papéis do prazer afetivo ou da abstinência no vício?
Palavras-chave: sensibilização, dopamina, hábitos, cocaína, anfetamina, motivação
1. INTRODUÇÃO
Em algum momento da vida, a maioria das pessoas experimenta uma droga potencialmente viciante (por exemplo, álcool). No entanto, poucos se tornam viciados. O vício implica um padrão patológico e compulsivo de comportamentos de busca e consumo de drogas, que ocupa uma quantidade excessiva de tempo e pensamentos de um indivíduo e persiste apesar das consequências adversas (Hasin et al. 2006). Os viciados também têm dificuldade em reduzir ou interromper o uso de drogas, mesmo quando desejam fazê-lo. Finalmente, os viciados são altamente vulneráveis à recaída, mesmo após uma longa abstinência e bem depois de os sintomas de abstinência terem desaparecido. Assim, uma questão-chave na pesquisa sobre dependência é: o que é responsável pela transição para a dependência naqueles poucos indivíduos suscetíveis?
Nos últimos 20 anos ou mais, tem havido um crescente reconhecimento de que as drogas mudam o cérebro dos viciados de maneiras complexas e persistentes, tão persistentes que duram muito mais que outras mudanças associadas à tolerância e abstinência. É importante identificar as mudanças cerebrais que causam a transição para o vício do uso casual ou recreativo de drogas e as características que tornam determinados indivíduos especialmente suscetíveis à transição (Robinson & Berridge 1993; Nestler 2001; Hyman et al. 2006; Kalivas & O'Brien 2008). Mudanças persistentes no cérebro induzidas por drogas alteram uma série de processos psicológicos, resultando em vários sintomas de dependência. Sugerimos na teoria da sensibilização por incentivo do vício, publicada originalmente em 1993, que a mais importante dessas mudanças psicológicas é uma 'sensibilização' ou hipersensibilidade aos efeitos motivacionais de incentivo das drogas e estímulos associados às drogas (Robinson & Berridge 1993). A sensibilização por incentivos produz um viés de processamento da atenção para estímulos associados a drogas e motivação patológica para drogas ('querer' compulsivo). Quando combinada com o controle executivo prejudicado sobre o comportamento, a sensibilização por incentivo culmina nos sintomas centrais do vício (Robinson & Berridge 1993, 2000, 2003). A sensibilização por incentivos tem despertado grande interesse nos últimos 15 anos e, por isso, achamos que vale a pena atualizar nossa perspectiva. Apresentamos aqui uma visão geral breve e idiossincrática dessa visão do vício e levantamos algumas questões atuais.
2. O QUE É A TEORIA DA SENSIBILIZAÇÃO DE INCENTIVO E QUAL É O PAPEL DA APRENDIZAGEM?
A tese central da teoria da sensibilização por incentivo da adicção (Robinson & Berridge 1993) é que a exposição repetida a drogas potencialmente viciantes pode, em indivíduos suscetíveis e em circunstâncias particulares, alterar persistentemente as células cerebrais e os circuitos que normalmente regulam a atribuição de saliência de incentivo aos estímulos , um processo psicológico envolvido no comportamento motivado. A natureza dessas 'neuroadaptações' é tornar esses circuitos cerebrais hipersensíveis ('sensibilizados') de uma forma que resulta em níveis patológicos de saliência de incentivo sendo atribuídos a drogas e sinais associados a drogas.
A persistência da sensibilização de incentivo torna a motivação patológica de incentivo (querer) para drogas durar anos, mesmo após a descontinuação do uso de drogas. A saliência de incentivo sensível pode se manifestar no comportamento por meio de processos implícitos (como desejos inconscientes) ou explícitos (como desejo consciente), dependendo das circunstâncias. Finalmente, o foco nas drogas, em particular nos adictos, é produzido por uma interação entre os mecanismos de incentivo saliência com mecanismos de aprendizagem associativa que normalmente direcionam a motivação para alvos específicos e apropriados.
O aprendizado especifica o objeto do desejo, mas é importante notar que o aprendizado por si só não é suficiente para a motivação patológica para o consumo de drogas. Assim, argumentamos que a motivação patológica surge da sensibilização dos circuitos cerebrais que medeiam os processos motivacionais de incentivo condicionado pavloviano (isto é, a sensibilização por incentivo). No entanto, é importante enfatizar que os processos de aprendizagem associativa podem modular a expressão da sensibilização neural no comportamento em determinados lugares ou momentos (e não outros), bem como orientar a direção das atribuições de incentivos. É por isso que a sensibilização comportamental é muitas vezes expressa apenas em contextos em que as drogas foram experimentadas anteriormente (Stewart & Vezina 1991; Anagnostaras & Robinson 1996; Robinson et al. 1998) e pode refletir a operação de um tipo de 'configuração de ocasião' de mecanismo (Anagnostaras et al. 2002). O aprendizado pode ser visto como uma camada sobre os processos básicos de sensibilização de cima para baixo, semelhante a como o aprendizado regula a expressão de processos de motivação não associativos, como estresse e dor. O controle contextual sobre a expressão da sensibilização fornece um mecanismo adicional que explica por que os viciados "querem" drogas, mais particularmente quando estão em contextos associados às drogas.
Finalmente, ao se espalhar além do foco associativo de querer alvos de drogas, a sensibilização de incentivo também pode às vezes se espalhar em animais ou humanos para outros alvos, como comida, sexo, jogos de azar, etc. (Mitchell & Stewart 1990; Fiorino & Phillips 1999a, b; Taylor & Horger 1999; Nocjar & Panksepp 2002). Por exemplo, o tratamento com medicamentos dopaminérgicos em algumas populações de pacientes pode levar a uma 'síndrome de desregulação da dopamina' (SDD) que se manifesta não apenas pelo uso compulsivo de drogas, mas também por 'jogo patológico, hipersexualidade, compulsão alimentar ... e punding, uma forma de estereotipia comportamental complexa '(Evans et al. 2006, p. 852).
(a) Sensibilização de incentivo: mais do que apenas aprender
Tornou-se popular referir-se ao vício como um "distúrbio de aprendizagem" (Hyman 2005), mas achamos que essa frase pode ser estreita demais para se adequar à realidade. A aprendizagem é apenas uma parte do processo e provavelmente não é a que mais contribui para a busca patológica de drogas.
O tipo mais influente de 'hipótese de aprendizagem' sugere que as drogas promovem o aprendizado de fortes hábitos de estímulo-resposta (S-R) 'automatizados' e, então, supõe-se que, por sua natureza, os hábitos S-R conferem compulsividade ao comportamento (Tiffany 1990 ; Berke & Hyman 2000; Everitt et al. 2001; Hyman et al. 2006). No entanto, é difícil imaginar como qualquer influência das drogas nos processos de aprendizagem por si só poderia conferir compulsividade ao comportamento, a menos que um componente motivacional adicional também estivesse envolvido, e os hábitos S – R, por definição, não são modulados por fatores motivacionais (Robinson & Berridge 2003) . Os hábitos S – R automáticos tornam-se realmente compulsivos simplesmente pelo fato de serem extremamente bem aprendidos? Temos dúvidas. Hábitos S – R fortes não levam necessariamente ao comportamento compulsivo: atividades como amarrar sapatos, escovar os dentes, etc. não são realizadas compulsivamente pela maioria das pessoas, mesmo depois de serem realizadas mais de 10 vezes. Processos motivacionais adicionais parecem necessários para explicar por que um viciado que acorda de manhã sem drogas passa o dia envolvido em uma série de comportamentos complexos e, às vezes, novos, como golpes, roubo e negociação, todos aparentemente motivados a comprar drogas. Os viciados fazem o que têm de fazer e vão aonde têm de ir para buscar drogas, mesmo que sejam necessárias ações e roteiros que nunca foram realizados antes. Esse comportamento focado, porém flexível, no vício mostra uma motivação patológica para drogas que não pode ser explicada pela evocação de hábitos S – R. Na verdade, uma teoria do hábito S – R estrita exigiria que o viciado, ao acordar de manhã sem nenhuma droga disponível, se engajasse "automaticamente" exatamente na mesma velha sequência de ações habituais que usava anteriormente para obter drogas, se as ações eram atualmente em vigor ou não. No entanto, os viciados no mundo real não são autômatos S – R; eles são, senão outra coisa, bastante engenhosos.
Por outro lado, todos devem concordar que os hábitos S – R provavelmente contribuem para os comportamentos automatizados e rituais envolvidos no consumo de drogas uma vez obtidos (Tiffany 1990), e foi demonstrado que o tratamento com drogas facilita o desenvolvimento de hábitos S – R em animais (Miles et al. 2003; Nelson & Killcross 2006), talvez via recrutamento do estriado dorsal (Everitt et al. 2001; Porrino et al. 2007). Também observamos que os hábitos podem ser especialmente proeminentes em experimentos padrão de autoadministração em animais, onde apenas uma única resposta está disponível para ser realizada (por exemplo, pressionar uma alavanca) milhares de vezes em um ambiente muito pobre para receber injeções de drogas. Assim, pensamos que os estudos sobre como as drogas promovem a aprendizagem dos hábitos S – R fornecerão informações importantes sobre a regulação do comportamento de consumo de drogas em viciados, mas este não é o problema central da dependência.
(b) Relação de sensibilização de incentivo para disfunção cognitiva
A teoria da sensibilização por incentivo se concentra em mudanças induzidas por sensibilização em processos motivacionais de incentivo e mudanças relacionadas no cérebro, mas reconhecemos que outras mudanças cerebrais contribuem de forma importante para o vício também, incluindo danos ou disfunções nos mecanismos corticais que fundamentam a escolha cognitiva e a tomada de decisão ( Robinson & Berridge 2000, 2003). Muitos estudos documentaram que mudanças nas 'funções executivas', envolvendo como os resultados alternativos são avaliados e as decisões e escolhas feitas, ocorrem em viciados e animais que recebem drogas (Jentsch & Taylor 1999; Rogers & Robbins 2001; Bechara et al. 2002; Schoenbaum & Shaham 2008). Concordamos que o comprometimento do controle executivo desempenha um papel importante em fazer escolhas erradas sobre drogas, especialmente quando combinada com a motivação de incentivo patológico para drogas induzida por sensibilização de incentivo.
3. O QUE É SENSIBILIZAÇÃO?
É fácil obter a impressão da literatura de que a sensibilização comportamental pode ser equivalente a 'sensibilização da atividade locomotora', mas a locomoção é apenas um dos muitos efeitos psicomotores diferentes de drogas que sofrem sensibilização, a maioria dos quais são dissociáveis (Robinson & Becker 1986 ) É importante lembrar que, neste contexto, a palavra sensibilização se refere simplesmente a um aumento no efeito de um medicamento causado pela administração repetida de um medicamento. O que é crítico para a teoria da sensibilização por incentivo não é a 'sensibilização locomotora', ou mesmo a 'sensibilização psicomotora', mas sim a sensibilização por incentivo. Na medida em que a ativação psicomotora é pensada para refletir o envolvimento de sistemas de incentivos cerebrais, incluindo sistemas de dopamina mesotelencefálica (Wise & Bozarth 1987), a sensibilização psicomotora pode frequentemente ser usada como evidência (embora evidência indireta) para hipersensibilidade em circuitos de motivação relevantes. Mas é a hipersensibilidade neste circuito de motivação, não o circuito de locomoção, que mais contribui para o desejo viciante de drogas.
a) Provas diretas de sensibilização de incentivo
Que evidência existe para este postulado principal da teoria de sensibilização de incentivo que o uso repetido de drogas sensibiliza os substratos neurais responsáveis pela atribuição de saliência de incentivo a estímulos relacionados à recompensa? Em primeiro lugar, a exposição prévia a várias drogas de abuso aumenta os efeitos de incentivo de drogas medidos usando uma variedade de paradigmas comportamentais. Assim, a sensibilização facilita a aquisição posterior do comportamento de autoadministração de drogas, preferências condicionadas por locais emparelhados com o medicamento e a motivação para trabalhar para o fármaco, como indicado pelo 'ponto de quebra' num esquema de razão progressiva (Lett 1989; Vezina 2004; Ward et al. 2006).
Evidências mais específicas para a sensibilização por incentivo vêm de estudos projetados para avaliar mais diretamente as mudanças induzidas por drogas na saliência do incentivo atribuída a estímulos relacionados à recompensa e para excluir explicações alternativas para aumentos no comportamento direcionado à recompensa com base no hábito de aprendizagem, etc. propriedades de incentivo por serem associativamente emparelhadas com uma recompensa, e 'estímulos condicionados' (CS) que foram imbuídos com destaque de incentivo têm três características fundamentais (Berridge 2001; Cardinal et al. 2002). (i) Eles podem evocar uma abordagem em relação a eles (tornam-se 'desejados'), agindo como 'ímãs motivacionais' (mensuráveis pelo comportamento de abordagem condicionado pavloviano ou 'rastreamento de sinais'). (ii) Eles podem energizar ações em andamento ao eliciar o desejo acionado por sugestão por suas recompensas não condicionadas associadas (mensuráveis pela transferência instrumental pavloviana). (iii) Eles podem atuar como reforçadores por si próprios, reforçando a aquisição de uma nova resposta instrumental (mensurável por reforço condicionado). Assim, a evidência mais direta para a sensibilização por incentivo vem de estudos que mostram que o tratamento anterior com drogas, que produz sensibilização psicomotora, facilita todas as três características dos estímulos de incentivo: Comportamento de abordagem condicionado de Pavlovian (Harmer & Phillips 1998); Transferência instrumental Pavlovian (Wyvell & Berridge 2001); e reforço condicionado (Taylor & Horger 1999; Di Ciano 2007).
Deve-se reconhecer, no entanto, que na maioria dos estudos sobre sensibilização de incentivo, emparelhamento com recompensas naturais (geralmente comida ou água), não uma recompensa de droga, foi usado para conferir CS com propriedades motivacionais de incentivo. É difícil abordar a questão de saber se a sensibilização prévia facilita diretamente as propriedades de incentivo de estímulos associados a drogas em experimentos com animais, porque o emparelhamento de um estímulo com a administração de drogas pode por si só produzir sensibilização. De fato, só recentemente foi relatado que uma dica emparelhada com a administração de drogas de uma maneira pavloviana (independente de qualquer ação) pode vir a suscitar uma aproximação em relação a si mesma (Uslaner et al. 2006). É importante, portanto, que em um estudo recente, Di Ciano (2007) tenha constatado que a sensibilização à cocaína realmente facilitou os efeitos reforçadores condicionados de um estímulo associado à cocaína, consistente com a sensibilização de incentivo. É claro que o fato de pacientes com DDS patologicamente quererem medicamentos também é consistente com o conceito de sensibilização de incentivo (Evans et al. 2006). No entanto, esta é uma área que merece muito mais investigação.
Outra forma de avaliar se a sensibilização por incentivo ocorre é fazer a pergunta do ponto de vista do cérebro. Ou seja, a sensibilização aumenta as ativações neurais em sistemas cerebrais que codificam o valor de incentivo de um estímulo de recompensa? Vários estudos indicam que sim (Tindell et al. 2005; Boileau et al. 2006; Evans et al. 2006). Por exemplo, a sensibilização por anfetamina em ratos aumenta os padrões de disparo específicos de neurônios em estruturas mesolímbicas que codificam a saliência de incentivo de um CS de recompensa (Tindell et al. 2005). Em humanos, o tratamento repetido com anfetaminas é relatado para sensibilizar a 'liberação' de dopamina estimulada por anfetaminas no estriado ventral, mesmo um ano após o último tratamento medicamentoso (Boileau et al. 2006), e uma sensibilização da liberação de dopamina também foi relatada em pacientes com DDS (Evans et al. 2006). Em conclusão, mesmo se não tivermos certeza neste ponto sobre exatamente quais das muitas mudanças no cérebro produzidas por drogas estão subjacentes à mudança psicológica de sensibilização por incentivo, sugerimos que as evidências fornecidas acima indicam que a exposição repetida a drogas altera os comportamentos relevantes, psicológicos os próprios processos e estruturas cerebrais nas direções previstas é uma evidência prima facie para a tese.
4. A SENSIBILIZAÇÃO OCORRE EM HUMANOS?
Uma crítica que ouvimos freqüentemente sobre a teoria de sensibilização de incentivo em sua primeira década foi a de que não havia evidências de que os seres humanos apresentassem sensibilização comportamental ou neural. No entanto, nos últimos anos, vários estudos já demonstraram sensibilização comportamental e neural em pessoas (referimos os leitores a uma revisão cuidadosa do assunto por Leyton 2007). É claro que, ainda mais cedo, foi reconhecido que os seres humanos apresentavam sensibilização aos efeitos psicotomiméticos e estereotipantes ("punding") relacionados à paranóia dos medicamentos psicoestimulantes, embora a relevância disso para incentivar a saliência não fosse amplamente reconhecida. É interessante, portanto, que um mecanismo de incentivo tipo saliência sensibilizado tenha sido proposto para contribuir para os sintomas da esquizofrenia e psicoses estimulantes (Kapur et al. 2005).
Resumidamente, em relação à evidência em humanos para sensibilização de incentivo, a administração intermitente repetida de anfetaminas em humanos pode produzir sensibilização comportamental persistente (por exemplo, respostas de piscar de olhos, avaliações de vigor e energia), especialmente em altas doses (Strakowski et al. 1996; Strakowski & Sax 1998; Boileau et al. 2006). Além disso, em viciados em drogas, a atenção é desviada para dicas visuais associadas a drogas em um nível imediato e implícito, conforme medido por rastreamento ocular, como se as dicas de drogas fossem mais atraentes e atraíssem a atenção de uma forma consistente com a sensibilização de incentivo (Wiers & Stacy 2006). Evidência neural de sensibilização também foi descrita recentemente em humanos, como mencionado acima. A administração intermitente repetida de anfetaminas causa sensibilização da liberação de dopamina em humanos, mesmo quando um teste de droga é administrado um ano depois (Boileau et al. 2006), e as sugestões de drogas também provocam uma resposta vigorosa de dopamina nas mesmas estruturas cerebrais relacionadas à recompensa (Boileau et al. 2007; ver também Childress et al. 2008). Curiosamente, uma resposta de dopamina sensibilizada semelhante ao l-DOPA ocorre em pacientes com Parkinson com o chamado DDS (Evans et al. 2006). Nesses pacientes, o l-DOPA induz níveis incomumente elevados de liberação de dopamina no estriado ventral como se estivesse sensibilizado. Comportamentalmente, os pacientes com DDS tomam medicamentos dopaminérgicos compulsivamente em níveis excessivos e apresentam outras atividades compulsivas, incluindo jogos de azar e punding (uma forma complexa de estereotipia comportamental). Talvez o mais interessante é que o aumento da liberação de dopamina está associado a um aumento nas classificações de desejo, mas não de “gosto” do medicamento em pacientes que tomam quantidades excessivas de seu medicamento (Evans et al. 2006). Todos esses efeitos são consistentes com a sensibilização por incentivo e, de fato, são difíceis de explicar por outras visões do vício.
No entanto, deve-se reconhecer que a literatura atual contém resultados conflitantes sobre as alterações da dopamina no cérebro em viciados. Por exemplo, foi relatado que viciados em cocaína desintoxicada realmente mostram uma diminuição na liberação de dopamina evocada, em vez do aumento sensibilizado descrito acima (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2007). No entanto, esses relatórios precisam ser interpretados com cautela, porque muitas variáveis interagem de maneiras complexas para determinar se a sensibilização é expressa em qualquer lugar ou tempo específico. Em particular, conforme discutido por Leyton (2007), o papel do contexto é crucial para controlar a expressão da sensibilização em geral e, portanto, dos aumentos sensibilizados na liberação de dopamina. Estudos em animais mostraram que a expressão de sensibilização é poderosamente modulada pelo contexto em que as drogas são administradas (Robinson et al. 1998), e os humanos são provavelmente ainda mais sensíveis a contextos psicológicos (Leyton 2007). Por exemplo, a sensibilização e a liberação aumentada de dopamina normalmente não se manifestam se os animais são testados em um contexto onde drogas nunca foram experimentadas (Fontana et al. 1993; Anagnostaras & Robinson 1996; Duvauchelle et al. 2000). Portanto, com base na literatura animal, não se deve esperar que viciados em drogas humanos exibam sensibilização comportamental ou liberação de dopamina sensibilizada se o ambiente em que recebem um "desafio" de drogas (por exemplo, um scanner) for dramaticamente diferente de contextos onde as drogas foram tomadas antes. É digno de nota que na melhor demonstração até agora da liberação de dopamina sensibilizada em humanos, os investigadores tiveram o cuidado de manter os contextos semelhantes, administrando tratamentos com drogas sensibilizantes no mesmo contexto usado posteriormente para teste (o scanner; Boileau et al. 2006). Assim, em estudos futuros, o contexto precisa ser considerado antes de assumir que o que é visto no ambiente de laboratório reflete o que acontece quando os viciados tomam drogas em seu ambiente usual. Finalmente, também é importante não testar a sensibilização logo após a interrupção do uso da droga, mas sim esperar até que a tolerância diminua, tanto porque a tolerância pode mascarar a expressão da sensibilização, e porque a sensibilização é melhor expressa após um período de 'incubação '(Robinson & Becker 1986; Dalia et al. 1998).
Outra descoberta em humanos que parece inconsistente com a sensibilização é que os viciados em cocaína têm baixos níveis de receptores D2 dopaminérgico do estriado mesmo após uma abstinência prolongada (Volkow et al. 1990; Martinez et al. 2004). Isto sugere um estado hipodopaminérgico, em vez de um estado sensibilizado (Volkow et al. 2004). No entanto, novamente, há motivos para cautela. Primeiro, os tratamentos com psicoestimulantes em ratos, incluindo a autoadministração de cocaína, causam supersensibilidade comportamental aos agonistas D2 de ação direta, como se os receptores D2 estivessem aumentados ou mais sensíveis (Ujike et al. 1990; De Vries et al. 2002; Edwards et al. 2007). A razão para essa discrepância não é clara, mas uma resolução potencial é levantada considerando que os receptores D2 da dopamina podem existir em um dos dois estados de afinidade interconvertíveis: um estado de alta afinidade e um estado de baixa afinidade, e a dopamina exerce seus efeitos funcionais por ação em apenas receptores (Seeman et al. 2005). Muitos tratamentos que produzem supersensibilidade D2 também causam aumentos nos receptores estriatais em ratos, mas não alteram ou até diminuem a ligação total de D2 (Seeman et al. 2005). Mais importante para a discussão aqui, a experiência de auto-administração de cocaína (Briand et al. 2008) e sensibilização à anfetamina (Seeman et al. 2002, 2007) também foram relatados para produzir um aumento persistente no número de receptores estriatais, sem alteração na ligação total de D2 (e, portanto, presumivelmente, uma diminuição proporcional nos receptores). Os ligandos utilizados até agora para estudos in vivo de receptores dopaminérgicos D2 em humanos não discriminam entre os estados de baixa e alta afinidade do receptor D2 e, portanto, podem perder as alterações específicas dos receptores e causar uma impressão errônea sobre a função da dopamina. (Seeman et al. 2005). Assim, será importante realizar estudos com ligantes que possam quantificar especificamente receptores em humanos antes de concluir que os dependentes aumentaram ou reduziram a sinalização do receptor D2.
5. OS PROCEDIMENTOS QUE PRODUZEM O COMPORTAMENTO SEMELHANTE A VÍTIMAS EM ANIMAIS TAMBÉM PRODUZEM SENSIBILIZAÇÃO?
A maioria dos estudos de drogas que causam dependência em animais usou procedimentos e métodos que não necessariamente imitam a dependência humana. Por exemplo, as evidências agora indicam que o acesso limitado a drogas auto-administradas não é tão eficaz na produção de sintomas de vício em animais quanto dar acesso mais extenso, seja por estender o número de dias que os animais têm permissão para auto-administrar drogas (Wolffgramm & Heyne 1995; Heyne & Wolffgramm 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004), ou estendendo para várias horas a quantidade de tempo que os medicamentos estão disponíveis a cada dia (Ahmed & Koob 1998). Em um estudo, levou vários meses de autoadministração de cocaína intravenosa (IV) antes que alguns ratos começassem a desenvolver sintomas semelhantes aos da dependência (Deroche-Gamonet et al. 2004), incluindo a busca contínua de drogas em face da punição ou quando as drogas eram sabidamente indisponíveis, maior motivação para obter drogas e maior propensão para 'recaída' após a abstinência forçada. Da mesma forma, Ahmed & Koob (1998) relataram que ratos com permissão para autoadministrar cocaína IV por 6 hd − 1 (acesso estendido), mas não 1 hd − 1 (acesso limitado), desenvolveram comportamentos semelhantes aos do vício. Estes incluíram um aumento da ingestão (Ahmed & Koob 1998; Mantsch et al. 2004; Ferrario et al. 2005), maior motivação para tomar drogas (Paterson & Markou 2003), busca contínua de drogas em face de consequências adversas (Vanderschuren & Everitt 2004; Pelloux et al. 2007) e uma maior propensão para a reintegração (Ahmed & Koob 1998; Ferrario et al. 2005; Knackstedt & Kalivas 2007). Alguns desses efeitos também foram descritos após acesso prolongado à heroína (Ahmed et al. 2000).
(a) Déficits cognitivos após acesso prolongado
O acesso estendido à cocaína também produz sintomas de disfunção do córtex pré-frontal em animais, aparentemente semelhantes aos relatados em viciados em humanos (Jentsch & Taylor 1999; Rogers et al. 1999). Por exemplo, Briand et al. (2008) encontraram recentemente uma diminuição persistente no mRNA do receptor D2 (não D1) da dopamina e proteína no córtex pré-frontal medial em ratos que receberam acesso estendido, mas não limitado, à cocaína (0.4 mg kg − 1 por injeção), acompanhada por déficits persistentes em uma tarefa de atenção sustentada que indicava diminuição da flexibilidade cognitiva. George et al. (2007) relataram que o acesso estendido, mas não limitado, à cocaína (0.5 mg kg − 1 por injeção) produziu déficits em uma tarefa de memória operacional que requer o córtex frontal, que foi associada a alterações celulares naquela região do cérebro. Finalmente, usando doses mais altas (0.75 mg kg − 1 por injeção), Calu et al. (2007) descobriram que ratos com permissão para auto-administrar cocaína por 3 hd − 1 mostraram déficits persistentes na aprendizagem reversa.
Em resumo, existem agora evidências consideráveis de que a ampliação do acesso a medicamentos facilita o desenvolvimento de sintomas semelhantes ao vício e déficits cognitivos em animais. Isto é presumivelmente porque o acesso estendido facilita uma maior ingestão de drogas do que o acesso limitado e produz maiores mudanças correspondentes no cérebro responsável pelo comportamento do tipo dependência (Mantsch et al. 2004; Ahmed et al. 2005; Ferrario et al. 2005; Briand et al. 2008).
(b) O acesso prolongado à cocaína auto-administrada produz sensibilização?
A teoria da sensibilização de incentivo postula que as mudanças relacionadas à sensibilização no cérebro são importantes para a transição do uso casual para compulsivo de drogas. Portanto, considerando que os procedimentos de acesso estendido fornecem os melhores modelos para essa transição, poderíamos prever que o acesso estendido também deveria produzir uma sensitização comportamental robusta e mudanças relacionadas no cérebro. Temos algumas evidências para sugerir que esse é realmente o caso. Ferrario et al. (2005) permitiu aos ratos o acesso prolongado à cocaína (6 hd-1 durante aproximadamente três semanas) e depois foram testados quanto à sensibilização mais tarde, um mês após a última exposição ao fármaco. Ratos que ampliaram o acesso à cocaína mostraram uma sensibilização psicomotora mais robusta do que ratos com acesso limitado (1 hd-1) e maiores alterações relacionadas à sensibilização em seus cérebros: um aumento muito maior na densidade de espinhas dendríticas em neurônios espinhosos médios no cérebro. núcleo do núcleo accumbens. Tais aumentos na densidade da espinha especificamente no núcleo accumbens foram anteriormente associados ao desenvolvimento de sensibilização psicomotora (Li et al. 2004).
Por outro lado, se as mudanças relacionadas à sensibilização no cérebro ajudam a causar o vício, pode-se prever que os tratamentos de sensibilização anteriores com drogas facilitariam o desenvolvimento subsequente de comportamentos semelhantes ao vício quando os ratos tivessem acesso estendido às drogas. Este parece ser o caso. Descobrimos que um regime de tratamento com anfetaminas que produzia sensibilização psicomotora acelerou a escalada subsequente da ingestão de cocaína, quando mais tarde os animais puderam se autoadministrar (Ferrario & Robinson 2007). Claro, como mencionado acima, o tratamento repetido com uma série de drogas aumenta a motivação subsequente para a droga (Vezina 2004; Nordquist et al. 2007), e até mesmo facilita o desenvolvimento de hábitos S – R, que são um sintoma de dependência (Nelson & Killcross 2006; Nordquist et al. 2007). Esses estudos sugerem que as mudanças neurais subjacentes à sensibilização podem ser suficientes para promover comportamentos semelhantes ao vício subsequentes.
No entanto, é importante notar que há alguma confusão na literatura sobre se o acesso estendido à cocaína autoadministrada produz sensibilização psicomotora. Alguns relatórios afirmam que o acesso estendido à cocaína produz sensibilização psicomotora, mas não maior sensibilização do que o acesso limitado (Ahmed & Cador 2006; Knackstedt & Kalivas 2007), e há até um relatório que o acesso estendido resulta em uma 'perda' de sensibilização ( Ben-Shahar et al. 2004). Mas esses últimos estudos podem ter medido os comportamentos errados: a sensibilização comportamental foi definida de forma muito restrita como aumentos apenas na atividade locomotora. Os estudos falharam em medir outros comportamentos que refletem uma sensibilização psicomotora ainda mais intensa (por exemplo, o surgimento de mudanças qualitativas no comportamento, incluindo estereotipias motoras, que em níveis elevados competem com a locomoção). Consistente com esses estudos, também não encontramos nenhum efeito diferencial de acesso limitado versus estendido quando a atividade locomotora foi a única medida usada (Ferrario et al. 2005). Mas, ao mesmo tempo, descobrimos que o acesso estendido à cocaína na verdade produziu uma sensibilização psicomotora muito mais robusta do que o acesso limitado quando os movimentos estereotipados da cabeça induzidos pela droga também foram medidos. Como apontado há muito tempo por Segal (1975, p. 248), um dos pioneiros na pesquisa sobre sensibilização comportamental, 'a caracterização dos vários componentes da resposta comportamental é necessária porque os efeitos das drogas no comportamento podem estar relacionados de forma competitiva'. As medidas locomotoras por si só muitas vezes não são sensíveis à transição do comportamento dominado pela locomoção direta para aquele envolvendo a estereotipia motora, como ocorre com a sensibilização robusta (Segal 1975; Post & Rose 1976) e, portanto, o uso exclusivo do comportamento locomotor como um índice de psicomotricidade a sensibilização pode levar a conclusões errôneas.
A superinterpretação de resultados negativos em casos como este pode atormentar o campo porque os resultados negativos são quase impossíveis de interpretar sem informações adicionais. Somente no caso de um resultado positivo uma única medida, como a locomoção, pode ser decisiva. Flagel & Robinson (2007) reiteraram este ponto recentemente, mostrando que, em uma determinada dose, pode não haver diferença de grupo na atividade locomotora induzida por cocaína (por exemplo, distância percorrida ou cruzamentos), mas grandes diferenças de grupo em ambos os padrões de locomoção ( velocidade de cada sessão de locomoção) e em outros comportamentos (por exemplo, a frequência e o número de movimentos da cabeça; ver Crombag et al. (1999) e Flagel & Robinson (2007) para uma discussão extensa sobre esta questão). Estudos futuros de sensibilização após acesso estendido se beneficiariam em ter em mente que a sensibilização pode se manifestar de várias maneiras diferentes e medir mais de uma.
6. AS MEDIDAS ADMINISTRADAS DE PRODUTO ADMINISTRADOR DE MEDICAMENTOS NO CÉREBRO RELEVAM O VÍRUS?
Outra controvérsia diz respeito a se é possível produzir mudanças no cérebro e no comportamento em animais relevantes para o vício humano quando as drogas são dadas por um experimentador, ao invés de auto-administradas pelo animal. Ao pensar sobre isso, pode ser mais importante considerar a similaridade dos resultados dos sintomas com a dependência humana do que o modo de administração. Naturalmente, os modelos ou procedimentos mais apropriados são aqueles que produzem resultados comportamentais, psicológicos ou neurobiológicos mais semelhantes aos da dependência humana. E, portanto, a questão é: quais procedimentos podem fazer isso em animais?
Sugerimos que tanto as drogas administradas por experimentação quanto as auto-administradas podem produzir resultados relevantes, desde que produzam sensibilização neural. Na verdade, pode-se defender uma proposição ainda mais radical: que os procedimentos de administração de medicamentos administrados pelo experimentador que produzem uma sensibilização robusta podem, de certa forma, modelar o vício de forma mais eficaz do que os procedimentos de autoadministração que falham em produzir uma sensibilização robusta (como procedimentos de acesso limitado ) Por exemplo, a autoadministração de acesso limitado pode não produzir uma sensibilização robusta ou sintomas de dependência, como discutido acima. Por outro lado, os tratamentos de sensibilização com drogas administradas pelo experimentador são suficientes para produzir maior motivação para a recompensa da droga (Vezina 2004), sensibilização do incentivo à falta de sinal (Robinson & Berridge 2000; Di Ciano 2007), prejuízo cognitivo (Schoenbaum & Shaham 2008) e S mais forte –R hábitos (Miles et al. 2003; Nelson & Killcross 2006), todos os quais podem contribuir para a transição para o vício. Além disso, a droga administrada pelo experimentador que induz a sensibilização também altera o cérebro de maneiras relacionadas à propensão à recaída, como o aumento da liberação de glutamato no núcleo do accumbens (Pierce et al. 1996). A sensibilização induzida por drogas administradas pelo experimentador mostra até mesmo um tipo de 'efeito de incubação' (crescendo ao longo de um período de abstinência sem drogas; Paulson & Robinson 1995) que parece facilitar a propensão à recaída (Grimm et al. 2001), e pode acelerar o aumento da ingestão de drogas (Ferrario & Robinson 2007). É possível, portanto, que, sob condições que resultam em sensibilização robusta, as drogas administradas pelo experimentador podem não apenas ser eficazes na produção de resultados comportamentais, psicológicos ou neurobiológicos relevantes para o vício, mas também ser ainda mais eficazes do que procedimentos de autoadministração que falham para produzir uma sensibilização robusta.
Pode haver muitas razões para isso, mas uma pode ser que alguns procedimentos de autoadministração não sejam especialmente eficazes na produção de mudanças robustas relacionadas à sensibilização no cérebro. Muitos fatores de interação influenciam se a exposição a uma droga produz mudanças relacionadas à sensibilização no cérebro, incluindo dose, o número de exposições, padrão de exposição (intermitência), taxa de administração da droga, o contexto em que a droga é experimentada, predisposição individual, etc. Considere apenas a intermitência - as injeções administradas juntas no tempo são relativamente ineficazes na produção de sensibilização (Post 1980; Robinson & Becker 1986). Essa pode ser a razão para os procedimentos de autoadministração de acesso limitado que produzem apenas uma sensibilização relativamente modesta: isso produziria um aumento sustentado nos níveis plasmáticos de cocaína durante uma sessão de teste, o que não é ideal para produzir sensibilização. Obviamente, 6 horas de acesso estendido por dia também resultariam em níveis plasmáticos sustentados de droga, mas nesta situação o aumento da ingestão e a grande quantidade de droga eventualmente consumida podem superar outros fatores que, de outra forma, limitariam a sensibilização. A administração do experimentador pode contornar esses fatores limitantes combinando doses relativamente altas com tratamento intermitente (Robinson & Becker 1986). Na verdade, isso pode capturar melhor a situação no início do desenvolvimento do vício, quando o uso de drogas pode ser errático e intermitente.
7. QUAL É O PAPEL DOS PROCESSOS AFETIVOS EM VICIADO: QUERER VERSUS GOSTAR?
Muitas drogas potencialmente viciantes produzem inicialmente sensações de prazer (euforia), encorajando os usuários a usar as drogas novamente. No entanto, com a transição para o vício, parece haver uma diminuição no papel do prazer com as drogas. Como é que as drogas passam a ser mais desejadas, mesmo que sejam menos 'gostadas'? De acordo com a teoria da sensibilização por incentivo, a razão para este paradoxo é porque o uso repetido de drogas sensibiliza apenas os sistemas neurais que medeiam o processo motivacional da saliência do incentivo (querer), mas não os sistemas neurais que medeiam os efeitos prazerosos das drogas (gostar). Assim, o grau em que as drogas são desejadas aumenta desproporcionalmente na medida em que são apreciadas e essa dissociação entre querer e gostar aumenta progressivamente com o desenvolvimento do vício. A dissociação entre querer e gostar resolve o quebra-cabeça que, de outra forma, levou alguns neurocientistas a concluir que 'uma previsão proeminente de uma visão de sensibilização por incentivo seria que, com o uso repetido, os viciados tomariam menos drogas' (Koob & Le Moal 2006, p. 445). Claro, isso é o oposto do que prevemos: se a sensibilização faz os viciados quererem mais drogas, então eles deveriam tomar mais drogas, não menos.
De maneira relacionada, mas oposta, a separação entre querer e gostar também libera o controle do vício de ser impulsionado apenas pela disforia afetiva negativa que muitas vezes se segue à cessação do uso de drogas, pelo menos por alguns dias ou semanas. Os estados de abstinência podem contribuir para o consumo de drogas enquanto duram (Koob & Le Moal 2006). Mas o vício geralmente persiste muito depois que os estados de abstinência se dissipam. Mudanças no cérebro relacionadas à sensibilização, que podem persistir por muito tempo após o término da abstinência, fornecem um mecanismo para explicar por que os viciados continuam a querer drogas e estão sujeitos a recaídas mesmo após longos períodos de abstinência, e mesmo na ausência de um estado afetivo negativo.
8. CONCLUSÃO
Em conclusão, o vício envolve mudanças induzidas por drogas em muitos circuitos cerebrais diferentes, levando a mudanças complexas no comportamento e na função psicológica. Argumentamos que as mudanças essenciais que levam ao vício ocorrem quando a sensibilização por incentivo se combina com defeitos na tomada de decisão cognitiva e a resultante 'perda de controle inibitório sobre o comportamento e mau julgamento, combinada com a sensibilização dos impulsos motivacionais dos viciados para obter e tomar drogas, torna para uma combinação potencialmente desastrosa '(Robinson & Berridge 2003, pp. 44-46). Assim, amparados pelas evidências que se acumularam nos últimos anos, continuamos confiantes em concluir 'que, em seu cerne, o vício é um transtorno de motivação de incentivos aberrante devido à sensibilização induzida por drogas dos sistemas neurais que atribuem relevância a estímulos específicos. Pode ser desencadeado por indícios de drogas como uma resposta motivacional aprendida do cérebro, mas não é um distúrbio de aprendizagem aberrante per se. Uma vez que existe, o desejo sensibilizado pode obrigar a busca por drogas, quer o viciado tenha ou não algum sintoma de abstinência. E porque a saliência do incentivo é distinta dos processos de prazer ou gosto, a sensibilização dá à droga impulsiva que deseja uma vida própria duradoura ”(Robinson & Berridge 2003).
AGRADECIMENTOS
A pesquisa dos autores foi apoiada por doações do National Institute on Drug Abuse (EUA).
Uma contribuição de 17 para um debate sobre a questão “A neurobiologia da dependência: novas perspectivas”.
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