Neurosci Frente. 2015 Mar 18; 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086. eCollection 2015.
Terbeck S1, Akkus F2, Chesterman LP3, Hasler G2.
Sumário
Na presente revisão, apresentamos uma visão geral do envolvimento da atividade e densidade do receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) na ansiedade patológica, transtornos de humor e dependência. Especificamente, iremos descrever estudos de mGluR5 em humanos que empregaram tomografia por emissão de pósitrons (PET) e combinaram os resultados com pesquisas pré-clínicas em animais. Esta visão combinada de diferentes abordagens metodológicas - de abordagens neurobiológicas básicas a estudos em humanos - pode dar uma visão mais abrangente e clinicamente relevante da função mGluR5 na saúde mental do que a visão apenas de dados pré-clínicos. Também revisaremos os dados de pesquisa atuais sobre mGluR5 ao longo dos Critérios de Domínio de Pesquisa (RDoC). Em primeiro lugar, encontramos evidências de atividade anormal do glutamato relacionada aos sistemas de valência positivo e negativo, o que sugeriria que a intervenção mGluR5 antagonista tem efeitos anti-aditivos, anti-depressivos e ansiolíticos proeminentes. Em segundo lugar, há evidências de que o mGluR5 desempenha um papel importante nos sistemas de funcionamento social e na resposta ao estresse social. Finalmente, o papel importante do mGluR5 na homeostase do sono sugere que este receptor de glutamato pode desempenhar um papel importante no domínio dos sistemas modulatórios e de excitação do RDoC. O glutamato foi anteriormente investigado principalmente em estudos não humanos, no entanto, a pesquisa clínica com PET inicial agora também apóia a hipótese de que, ao mediar a excitabilidade do cérebro, neuroplasticidade e cognição social, a atividade metabotrópica anormal do glutamato pode predispor os indivíduos a uma ampla gama de problemas psiquiátricos.
Introdução
O glutamato é o neurotransmissor excitatório primário no cérebro, e numerosos pesquisadores sugeriram que ele desempenha um papel significativo em várias condições médicas e de saúde mental. De fato, os pesquisadores freqüentemente mencionam o potencial do desenvolvimento de tratamento farmacológico baseado em glutamato ionotrópico ou metabotrópico para numerosos transtornos psiquiátricos, na forma de agonistas ou antagonistas. O conhecimento sobre o sistema glutamatérgico avançou muito na última década, o que resultou dos avanços tecnológicos em imagens de receptores e transmissores em humanos. Embora haja um grande número de estudos experimentais sobre a intervenção do glutamato em vários transtornos psiquiátricos, faltam revisões sistemáticas que enfoquem a combinação dos resultados de estudos pré-clínicos em animais com outros métodos neurocientíficos, como a tomografia por emissão de pósitrons humana (PET). . Assim, em comparação com revisões anteriores (Swanson e outros, 2005; Pittenger et al., 2006; Kalivas, 2009; Brennan e outros, 2012; Luykx et al., 2012; Riaza Bermudo-Soriano e outros, 2012), esta revisão examina estudos em humanos, principalmente em PET, e combina esses resultados com resultados pré-clínicos.
Tomografia por emissão de pósitrons (PET)
O PET é uma técnica de imagem médica nuclear, sensível e não invasiva usada para visualizar a distribuição, a concentração e a função do receptor. Para identificar os receptores cerebrais humanos, os ligandos receptores radiomarcados (marcadores) precisam ser desenvolvidos. O dispositivo de varredura detecta os raios gama emitidos pelo traçador, que é introduzido no corpo. Um traçador mGluR5 PET adequado para estudos em humanos foi desenvolvido com sucesso no Instituto Paul Scherrer (PSI) em Villigen, na Suíça, e no Instituto Federal Suíço de Tecnologia (ETH) em Zurique, na Suíça. O ABP688 é um antagonista não competitivo e altamente seletivo, que se liga a um sítio alostérico do mGluR5. 11C-ABP688 mostrou alta seletividade para mGluR5 e alta absorção em regiões cerebrais ricas em receptores. A primeira descrição destas características de 11C-ABP688 em animais é publicada previamente (Ametamey e outros, 2006). Temos visto resultados promissores de estudos realizados em ratos que usam uma sonda beta para estimar a cinética do traçador. Além disso, quando realizamos o primeiro estudo PET em humanos para estimar a cinética em humanos (Ametamey e outros, 2006) encontramos resultados comparáveis aos encontrados em estudos com ratos (Soares e Lei, 2009). Temos agora utilizado com sucesso o rastreador desenvolvido para pesquisa em mGluR5 em voluntários saudáveis e pacientes psiquiátricos. As técnicas de PET fornecem informações sobre a densidade relativa dos receptores dentro da área do cérebro examinada. Não há informações sobre a concentração do neurotransmissor (ou seja, se a alta densidade do receptor pode levar ou ser a conseqüência de aumento ou redução da ação do neurotransmissor). PET pesquisa fornece informações sobre anormalidades de nível de receptor em pacientes humanos vivos e, portanto, ajuda a avaliar quais receptores devem ser direcionados com tratamento farmacêutico. Pelo contrário, a Espectroscopia de Ressonância Magnética (MRS) fornece in vivo informação bioquímica sobre o tecido examinado (Hasler et al., 2009) e, assim, fornece informações sobre a quantidade relativa de metabólito de glutamato em grupos de pacientes. Os resultados das pesquisas PET e MRS podem fornecer evidências adicionais para estudos pré-clínicos com animais. A pesquisa com animais é o estado do método de pesquisa pré-clínica. Vários modelos animais de condições psiquiátricas foram estabelecidos. Estudos em animais permitem testar modelos mecânicos e testar novos fármacos nesses modelos para reduzir o dano potencial aos seres humanos. Uma desvantagem para a pesquisa animal em psiquiatria pode, no entanto, estar no desenvolvimento de modelos animais adequados para diferentes condições psiquiátricas, especificamente, condições que envolvem aspectos cognitivos humanos internos ou únicos podem levar a problemas. Assim, um novo fármaco que demonstre melhora no comportamento animal pode não ajudar os aspectos psicológicos internos humanos da condição psiquiátrica.
Este artigo examinará, portanto, se as descobertas da pesquisa pré-clínica em animais e de pesquisas de PET psiquiátricas em humanos formam uma visão coerente do envolvimento da mGluR5 em transtornos mentais. Esta revisão discutirá apenas a atividade do mGluR5, pois dados extensos de PET humano estão disponíveis para este tipo de receptor. O mGluR5 oferece um alvo promissor para o desenvolvimento de fármacos, porque um traçador de PET pode medir a ligação de mGluR5 em seres humanos, fornecendo assim uma visão mais aprofundada sobre suas funções em humanos. De fato, pesquisas sugeriram que drogas direcionadas aos receptores do grupo I do glutamato metabotrópico estão entre os agentes mais promissores atualmente em desenvolvimento para o tratamento de condições psiquiátricas (Krystal et al., 2010).
Nesta revisão, começamos com uma breve introdução do sistema de glutamato e mGluR5 e, em seguida, procedemos à avaliação do envolvimento de mGluR5 em transtornos de ansiedade e humor e dependência, comparando estudos pré-clínicos anteriores com estudos recentes de PET. Em seguida, descreveremos uma abordagem de como as intervenções baseadas em mGluR5 podem ser eficientes, contribuindo para mudanças no aprendizado e no funcionamento social e diminuindo a excitabilidade em várias regiões do cérebro.
O sistema glutamatérgico e mGluR5
O glutamato regula a função do sistema nervoso central através das ações dos receptores ionotrópicos e metabotrópicos. O envolvimento do glutamato em várias condições psiquiátricas e médicas tem sido intensamente examinado. No entanto, trabalhos anteriores concentraram-se principalmente nos receptores de glutamato ionotrópico. Em contraste com as ações rápidas e diretas dos receptores ionotrópicos, os três grupos de receptores metabotrópicos (mGlu) modificam a atividade neuronal através da sinalização acoplada à proteína G. Grupos de mGluRs são distinguidos por suas propriedades de sinalização farmacológica e intracelular. O mGluR5, que foi primeiro clonado em animais em 1992 e alguns anos depois em humanos, pertence a receptores metabotrópicos do grupo I (Olive, 2005). Suas ações são predominantemente excitatórias (Meldrum, 2000). Cleva e Olive (2011) descreveram fortes ligações e interações entre receptor mGluR5 e receptor NMDA, sugerindo que mGluR5 também pode ser extensivamente implicado na mediação da plasticidade neural, bem como processos de aprendizagem e memória. Além disso, há algumas evidências de que a ativação do mGluR5 aumenta o GABA, especialmente no nucleus accumbens (Hoffpauir e Gleason, 2002). Assim, sugere-se que a atividade do receptor de glutamato metabotrópico pode modular as vias de sinalização excitatórias e inibitórias (GABA). A alta densidade do receptor mGluR5 foi identificada principalmente nas regiões do prosencéfalo, estriado e regiões límbicas, incluindo a amígdala e o hipocampo (Swanson e outros, 2005). Usando técnicas avançadas de biologia molecular para determinar a expressão de RNAm mGluR5 no cérebro de roedores, a pesquisa determinou que regiões do bulbo olfatório, estriado dorsal, núcleo accumbens, septo lateral e hipocampo mostram os mais altos níveis de expressão de mGluR5 (Abe et al., 1992) (Veja a figura 1).
FIGURA 1
Figura 1. Localização de mRNA de mGluR5 nos cérebros de ratos adultos e 6 de dias no local hibridização. Imagens de filme negativo da secção sagital do cérebro de rato adulto (UMA) e o cérebro de ratos 6 de um dia (B) são mostrados. OBprincipal núcleo olfatório; Acnúcleo accumbens; Tutubérculo olfativo; Stestriado; Hihipocampo; Ssubículo; Cx, córtex cerebral; LSnúcleo septal lateral; ICcolículo inferior; Cbcórtex cerebelar; Spnúcleo espinal do nervo trigêmeo; Ttálamo; VMHnúcleo hipotalâmico ventromedial. Barra de escala4 mm De Abe et al. (1992). Nota: a figura e sua legenda são reproduzidas com permissão.
Os receptores mGluR5 pré-sinápticos participaram da regulação da plasticidade sináptica e das mudanças na excitabilidade neuronal para manter a homeostase (Schoepp, 2001). É importante ressaltar que a expressão significativa de mGluR5 já pode ser determinada no pré-natal da 9 Semana Gestacional (GW) (Boer e outros, 2010). Além disso, a expressão de mGluR5 foi muito maior em animais jovens do que em adultos (Romano et al., 1996), sugerindo que a intervenção precoce visando o mGluR5 pode ter efeitos preventivos nos distúrbios do neurodesenvolvimento.
Devido às suas funções em diferentes processos neuronais, anormalidades grosseiras no sistema de glutamato levam a um comprometimento neurológico grave (por exemplo, transtorno convulsivo), enquanto mudanças menores podem contribuir para várias condições psiquiátricas (Yüksel e Öngür, 2010). Esforços para desenvolver medicamentos que visam seletivamente o mGluR5 começaram no final do 90s. Até à data, vários agonistas e antagonistas do mGluR5 foram desenvolvidos Lea e Faden, 2006 para mais informações sobre o desenvolvimento de medicamentos específicos). Por exemplo, 3- [2-metil-1,3-tiazol-4il] etinil] piridina (MTEP) é um antagonista do receptor mGluR5 altamente competitivo e potente, que atinge a ocupação total do receptor 1 h após a injeção em ratos com uma dose de 10 mg / kg (Anderson et al., 2003). Mesa 1 fornece uma visão geral de algumas drogas mGluR5 usadas em animais e aquelas usadas anteriormente nos ensaios clínicos iniciais com humanos.
TABELA 1
Tabela 1. Seleção de fármacos agindo mGluR5.
Transtornos Psiquiátricos e Intervenção Baseada em Glutamato em Humanos
Os distúrbios psiquiátricos são muito heterogêneos e a co-morbidade é comum. No entanto, tratamentos farmacológicos psiquiátricos comuns são baseados em relativamente poucos mecanismos fisiopatológicos, por exemplo, aumentando a disponibilidade de monoamina na ansiedade e depressão. Assim, há uma necessidade urgente de melhorar e avançar os tratamentos psiquiátricos, e a intervenção farmacológica baseada no glutamato metabotrópico é um desenvolvimento promissor a esse respeito (Agid et al., 2007).
A maioria dos ensaios em humanos foram realizados em casos de Síndrome do X Frágil (SXF). A teoria mGluR5 de FXS postula que a falta de proteína de retardamento mental X frágil (FMRP) resulta em sinalização glutamatérgica excessiva via mGluR5 (Bear et al., 2004). Isso leva ao aumento da translação local de mRNA na sinapse porque a FMRP não está presente para regular o processo. Finalmente, isso enfraquece a sinapse e resulta em um aumento no número de espinhas dendríticas imaturas mais longas, o que poderia explicar a deficiência intelectual encontrada em pacientes com SXF. Essa deficiência está associada a sintomas de humor e ansiedade e geralmente apresenta características comuns no transtorno do espectro do autismo, incluindo atrasos no desenvolvimento da fala e da linguagem, comprometimento da teoria da mente e processamento social e emocional prejudicado, bem como comportamento repetitivo (Garber et al., 2008). Evidência preliminar e indireta de que o antagonista de mGluR5 pode melhorar a sociabilidade em FXS (Burket e outros, 2014) cria esperanças de que drogas direcionadas ao mGluR5 possam ser de uso clínico em condições psiquiátricas prevalentes associadas a sistemas deficientes para processos sociais como autismo, esquizofrenia e depressão. Além disso, o fenótipo de comportamento repetitivo observável na SXF pode sugerir uma fisiopatologia compartilhada entre outros transtornos psiquiátricos, como transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e dependência.
Embora tenha havido um aumento no conhecimento científico e na pesquisa sobre mGluR5, os esforços de desenvolvimento de medicamentos têm sido relativamente mal-sucedidos (Agid et al., 2007). Drogas voltadas para os receptores ionotrópicos geralmente produzem numerosos efeitos colaterais e as atuais estratégias de desenvolvimento de drogas ainda não produziram alvos seletivos para receptores ionotrópicos que possam reduzir potenciais efeitos colaterais. Por exemplo, os antagonistas dos receptores ionotrópicos produzem efeitos colaterais em humanos que incluem deficiência de memória, episódios psicóticos e acidentes vasculares cerebrais (Swanson e outros, 2005). Os efeitos colaterais desfavoráveis podem ocorrer porque os receptores de glutamato ionotrópicos têm uma distribuição onipresente, enquanto os receptores metabotrópicos são mais desiguais e seletivamente distribuídos (Krystal et al., 2010). Como resultado, o desenvolvimento recente de medicamentos concentrou-se em compostos que atendem receptores metabotrópicos, assumindo que tais drogas estarão associadas a menos efeitos colaterais do que aqueles que se ligam aos receptores ionotrópicos de ação rápida.
Nas próximas seções, revisaremos evidências de estudos com PET em humanos sobre o envolvimento de mGluR5 em transtornos de humor e dependência e comparamos esses achados com estudos em animais. Além disso, descreveremos alguns locais do cérebro para a atividade do mGluR5 em humanos e, finalmente, sugeriremos uma abordagem sobre como a atividade direta e indireta do mGluR5 pode estar envolvida nas síndromes psiquiátricas humanas.
MGluR5, Ansiedade Patológica e Transtornos do Humor
Ansiedade Patológica
A ansiedade patológica ocorre em transtornos de ansiedade, incluindo transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de pânico (as condições psiquiátricas mais prevalentes em todo o mundo, Primeiro e Gibbon, 1997), mas também em outras condições psiquiátricas prevalentes, como depressão e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC). Estas condições psiquiátricas causam um prejuízo significativo no funcionamento social e ocupacional, levando a cargas de custo de saúde e sofrimento do paciente (Primeiro e Gibbon, 1997). Geralmente, a ansiedade pode estar associada à excessiva excitabilidade cerebral (Harvey e Shahid, 2012).
Pesquisa Neurobiológica Pré-Clínica
Resultados de um grande número de ensaios pré-clínicos em animais determinaram o efeito do tratamento com antagonistas de mGluR5 na ansiedade. Swanson et al. (2005) revisaram estudos em animais sobre drogas visando o mGluR5 em comportamentos semelhantes à ansiedade. Eles concluíram que o tratamento antagônico mGluR5 levou principalmente a respostas ansiolíticas em animais experimentais. Em particular, efeitos como redução do medo condicionaram o congelamento, aumentaram a aceitação de choque e punição e aumentaram as interações sociais. Por exemplo, uma dose única de 2-metil-6- (feniletinil) piridina (MPEP) aumentou a quantidade de tempo que os ratos passaram no braço aberto de um labirinto experimental, sem afetar o planejamento ou o comportamento motor (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) revisaram estudos em animais pré-clínicos que examinaram antagonistas de mGluR5 (MTEP, MPEP, fenobam) em modelos de rato de ansiedade. Esses estudos usaram medidas de resultados diferentes, como a extinção do condicionamento do medo e respostas no labirinto em cruz elevado, para avaliar a eficácia dos tratamentos com medicamentos. Dos estudos examinados, 88.45% reportou um efeito ansiolítico com antagonistas de mGluR5 (Krystal et al., 2010). Mais recentemente, uma outra revisão sobre a pesquisa da ansiedade em modelos animais que examinaram o efeito da intervenção ionotrópica e metabotrópica do antagonista do receptor de glutamato foi publicada (Riaza Bermudo-Soriano e outros, 2012). Em relação ao mGluR5, os autores listaram 43 estudos animais de ansiedade, e todos, exceto dois, demonstraram efeitos ansiolíticos.
Estudos Humanos
A evidência inicial para a hipótese de que a função do glutamato é anormal em transtornos de ansiedade veio da pesquisa da MRS. Por exemplo, usando espectroscopia de ressonância magnética 1H de campo alto com um único voxel, os pesquisadores descobriram que, em comparação com controles saudáveis, pacientes com transtorno de ansiedade social mostraram níveis significativamente mais altos de glutamato no córtex cingulado anterior (ACC) (Phan et al., 2005). Além disso, a pesquisa encontrou maior concentração global de glutamato em pacientes com 10 com fobia social (Pollack e outros, 2008). Como dito anteriormente, esses estudos, no entanto, não puderam determinar quais receptores de glutamato estavam associados à atividade excessiva de glutamato.
Empregando a metodologia de pesquisa PET, recentemente fomos os primeiros a mostrar relações entre mGluR5 e ansiedade, em Transtorno Depressivo Maior (MDD) e TOC. Em um estudo, nós pesquisamos a Razão do Volume de Distribuição de mGluR5 (DVR) em pacientes 10 com controles saudáveis de TOC e 10 usando [11C] ABP688 PET (Akkus et al., 2014). Empregamos a Escala Obsessivo-Compulsiva de Yale-Brown (Y-BOCS) como uma medida clínica da gravidade dos sintomas do TOC. Observamos correlações positivas significativas entre os escores de obsessão do Y-BOCS e o DVR mGluR5 em regiões da amígdala, ACC e córtex orbitofrontal medial (Akkus et al., 2014). Essas áreas do cérebro já foram implicadas na fisiopatologia do TOC. De fato, anormalidades cerebrais estruturais na amígdala, no ACC e no córtex orbitofrontal têm sido consistentemente associadas ao TOC (Rosenberg e Keshavan, 1998; Szeszko e outros, 2008; Van den Heuvel e outros, 2009). Dado que estudos de imagem estruturais forneceram evidências de uma correlação positiva entre a gravidade do TOC e o volume de massa cinzenta (Zarei et al., 2011), a ligação aumentada de mGluR5 no TOC pode refletir um aumento na densidade dos neurônios. Embora no DSM-5 o TOC não seja mais considerado um transtorno de ansiedade, a maioria dos pacientes com TOC apresenta sintomas de ansiedade. Em uma amostra clínica relativamente grande, mostramos anteriormente que os pacientes com TOC com obsessões têm uma prevalência particularmente alta de sintomas e distúrbios de ansiedade (Hasler et al., 2005). Neste artigo, sugerimos que obsessões que envolvem estresse, ansiedade ou conflito podem estar associadas a um aumento da neurotransmissão glutamatérgica na amígdala, na ACC e no córtex orbitofrontal.
Tomados em conjunto, os resultados de estudos recentes usando diferentes metodologias de pesquisa apóiam a hipótese de que a função do glutamato é anormal em áreas-chave do sistema límbico em transtornos de humor relacionados à ansiedade. É provável que a função anormal também esteja relacionada ao receptor mGluR5. Desde que, pré-clínica, bem como PET pesquisa mostrou um padrão consistente de resultados, sugerimos que o tratamento antagonista mGluR5 produziria efeitos ansiolíticos significativos em pacientes que sofrem de ansiedade patológica.
Transtorno Depressivo Maior (MDD)
Pesquisa Neurobiológica Pré-Clínica
Na sua revisão, Krystal et al. (2010) descreveram os resultados de oito estudos que investigaram os antagonistas de mGluR5, MTEP e MPEP em modelos animais de depressão. Em comparação com as taxas de sucesso do tratamento para transtornos de ansiedade, os autores relataram que apenas 62.5-75% encontrou um claro efeito antidepressivo, embora o tratamento com a cetamina iontrópica NMDA tenha provocado efeitos antidepressivos rápidos, mesmo em pacientes resistentes ao tratamento (Pittenger et al., 2006).
Estudos Humanos
Uma revisão recente revisou os estudos da 13 MRS sobre transtornos de humor. Os autores relataram que esses estudos encontraram evidências consistentes de que o glutamato foi reduzido em MDD (Hasler et al., 2007; Yüksel e Öngür, 2010). Em particular, foram encontrados níveis reduzidos de glutamato no CCA, no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo, no córtex pré-frontal dorsomedial, no córtex pré-frontal ventromedial, na amígdala e no hipocampo. Uma revisão posterior de estudos que usaram MRS para examinar o glutamato em MDD confirmou que a concentração de glutamato no ACC foi consistentemente reduzida (Luykx et al., 2012). No córtex occipital, o aumento do glutamato foi encontrado por alguns pesquisadores, que foram maiores no subgrupo melancólico de pacientes com TDM (Sanacora et al., 2008).
Em um estudo anterior, obtivemos imagens PET da ligação do receptor mGluR5 em indivíduos não medicados com 11 com controles saudáveis MDD e 11 (Deschwanden et al., 2011). Encontramos uma diminuição na ligação regional de mGluR5 no córtex pré-frontal, no córtex cingulado, na ínsula, no tálamo e no hipocampo dos pacientes que sofrem de depressão. Além disso, a gravidade da depressão correlacionou-se negativamente com a ligação mGluR5 no hipocampo. Sugerimos que esses achados indicam redução da neurotransmissão de mGluR5 na depressão, possivelmente como resultado de alterações basais ou compensatórias na atividade do sistema de glutamato. Além disso, examinamos a quantidade de expressão de mGluR5 em amostras cerebrais post-mortem de indivíduos deprimidos 15 e controles 15 pareados (Deschwanden et al., 2011). Observamos redução da expressão de mGluR5 no córtex pré-frontal em amostras obtidas de indivíduos deprimidos. A expressão reduzida do receptor NMDA no cérebro post-mortem de pacientes deprimidos também foi relatada (Feyissa et al., 2009). De facto, foi anteriormente sugerido que as propriedades antidepressivas dos antagonistas de mGluR5 podem envolver a inibição do receptor de NMDA. Isso pode mediar a neurotransmissão e / ou indução da expressão do gene do fator neurotrópico derivado do cérebro no hipocampo (Legutko et al., 2006). Além disso, um estudo recente mostrou que a privação de sono aumenta a disponibilidade de mGluR5 em humanos saudáveis (Hefti et al., 2013) No córtex cingulado anterior, ínsula, lobo temporal medial, giro parahipocampal, estriado e amígdala, esse aumento se correlacionou significativamente com a eficácia da privação de sono, refletida pelo aumento da sonolência subjetiva. Este estudo sugere que um aumento no mGluR5 pode ser um mecanismo neurobiológico que explica a alta eficácia antidepressiva da privação de sono. Estudos pré-clínicos confirmam nossa associação hipotética entre mGluR5, sono e depressão. Em particular, um estudo em camundongos knock-out mGluR5 fornece evidências importantes de que mGluR5 está envolvido na formação da estabilidade das transições de estado de sono NREM sono-REM, atividade de onda lenta NREM e resposta homeostática à perda de sono (Ahnaou et al., 2015).
Para resumir, há evidências convergentes de estudos com animais, postmortem, MRS e PET de que o sistema central de glutamato está envolvido de forma importante na fisiopatologia do TDM. No entanto, as evidências sugerem que o antagonismo mGluR5 pode não ajudar diretamente os pacientes que sofrem de MDD. Isso está de acordo com nosso achado de redução da expressão de mGluR5 em pacientes com MDD. Pode-se especular que as drogas que têm como alvo o sistema mGluR5 podem ser particularmente úteis em pacientes deprimidos com ansiedade comórbida, distúrbios de dependência e / ou ritmos circadianos prejudicados. Além disso, as deficiências nos sistemas de processos sociais são comumente associadas ao MDD. As habilidades sociais precárias pareceram ser um fator de risco importante para a depressão (Segrin, 2000). Tais déficits, incluindo comportamentos linguísticos e paralinguísticos, e prejuízos na expressão facial, no olhar, na postura e no gesto, são comparáveis àqueles observados no FXS e no transtorno do espectro do autismo. Além disso, em relação às habilidades sociais, experimentos em camundongos expostos a estresse social crônico mostraram que o acoplamento Homer1 / mGluR5 foi interrompido, sugerindo que a noite mGluR5 modera a vulnerabilidade depressiva ao estresse social (Wagner et al., No prelo). Além disso, nos modelos de rato de déficits sociais, a supressão mGluR5 levou à normalização das interações sociais (Chung et al., 2015). Juntos, esses estudos fornecem evidências pré-clínicas de que o mGluR5 desempenha um papel importante nas causas sociais da depressão e nos déficits sociais freqüentemente observados em pacientes deprimidos. Como resultado, os medicamentos direcionados ao mGluR5 podem ter um papel importante na prevenção do desenvolvimento de depressão em jovens com déficits sociais e podem ajudar a tratar déficits sociais e baixo funcionamento psicossocial em pacientes com TDM.
mGluR5 e vício
A dependência é caracterizada pela ingestão continuada de drogas, apesar das consequências negativas, repetidas tentativas frustradas de interromper ou reduzir o uso de drogas e sintomas de tolerância e abstinência. Embora o sistema de dopamina desempenhe um papel fundamental no processamento da recompensa aguda (Kalivas e Volkow, 2005), há evidências crescentes que implicam a neurotransmissão glutamatérgica no vício (Krystal et al., 2010).
Pesquisa Neurobiológica Pré-Clínica
No 2001, foi publicado um estudo seminal sobre mGluR5 e dependência (Chiamulera et al., 2001). Os autores mostraram que os camundongos sem o receptor mGluR5 falharam em adquirir autoadministração intravenosa de cocaína, apesar de apresentarem aumento nos níveis de dopamina extracelular no nucleus accumbens após injeção aguda. Numerosos estudos em animais demonstraram que os antagonistas dos receptores mGluR5, MPEP e MTEP, reduzem a auto-administração de drogas aditivas, como cocaína e nicotina (Kalivas, 2009). Azeitona (2005) revisaram estudos em animais relacionados à dependência de drogas e sugeriram que há evidências de que o mGluR5 pode estar envolvido no desenvolvimento, percepção de recompensa e recaída do uso de drogas, como cocaína, morfina, nicotina e etanol. Os autores descreveram evidências de estudos em animais de que os antagonistas do mGluR5 reduziram a auto-administração da droga, bem como o subsequente comportamento de busca de drogas. Por exemplo, recentemente, foi descoberto em um modelo babuíno de transtorno da compulsão alimentar periódica que o MTEP diminuiu o consumo de doces sem alterar o comportamento de procura de doces (Bisaga e outros, 2008). Pesquisas sugerem que a diminuição da ingestão de alimentos associada ao uso de antagonistas dos receptores mGluR5 pode estar relacionada a uma redução no valor de recompensa dos estímulos de reforço (Bisaga e outros, 2008). Além disso, pesquisas relataram aumentos significativos nos níveis de mRNA mGluR5 no núcleo accumbens e estriado dorsolateral após administração repetida de cocaína em ratos experimentais (Bisaga e outros, 2008).
Estudos Humanos
Utilizando autoradiografia em amostras de tecido cerebral post-mortem obtidas de pacientes que sofrem de distúrbios do álcool e controles saudáveis, a pesquisa encontrou densidade de ligação de mGluR30 / 40 no hipocampo e estriado em pacientes que sofrem de distúrbios do álcool (Kupila et al., 2012). Este achado sugere que a densidade dos receptores mGluR5 pode estar aumentada em algumas áreas do cérebro de pacientes dependentes de álcool. Recentemente, usamos o PET para medir a ligação do receptor mGluR5 nos cérebros de indivíduos com vícios de nicotina (Akkus et al., 2013). Encontramos uma redução global no DVR mGluR5 na substância cinzenta dos fumadores 14 em comparação com os não fumadores (ver figura 2). As reduções mais proeminentes foram encontradas no córtex orbitofrontal medial direito e esquerdo. Sugerimos que essa diminuição na ligação do receptor mGluR5 pode ser uma adaptação duradoura ao aumento crônico do glutamato induzido pela administração crônica de nicotina. Esta adaptação parece ser específica para a dependência da nicotina, uma vez que não foi encontrada em usuários crônicos de cocaína não fumantes (Hulka et al., 2014).
FIGURA 2
Figura 2. A imagem mostra a média de captação cerebral do DVR mGluR5 nos três grupos diagnósticos. A captação do cérebro é visível reduzida nos grupos de fumantes e ex-fumantes. As imagens são calculadas pela versão do software PMOD 3 (PMOD Technologies). De Akkus et al. (2013). Nota: a figura e sua legenda são reproduzidas com permissão.
De fato, tem sido sugerido que a downregulation de mGluR5 representa uma neuroadaptação compensatória (Kalivas, 2009), um potenciador de recompensa induzida por drogas (Rutten et al., 2011), ou um fator mediador dos efeitos das pistas contextuais nas respostas comportamentais condicionadas (Tronci et al., 2010). Figura 3 apresenta uma abordagem da disfunção do mGluR5 na dependência.
FIGURA 3
Figura 3. envolvimento mGluR5 no vício.
Como visto na figura 3Pesquisas anteriores apóiam a idéia de que o mGluR5 está envolvido em três estágios-chave da dependência, no desenvolvimento e na aquisição, no valor de reforço da droga, bem como na recaída da dependência. Pode-se sugerir que cada função é predominantemente descrita por diferentes regiões cerebrais, que também mostram alta densidade de receptores mGluR5, e que demonstraram exibir densidade mGluR5 reduzida em nossa pesquisa de PET (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) desenvolveu um extenso modelo de dependência de glutamato. O autor sugeriu que o vício estava associado à disfunção na homeostase do glutamato entre as principais áreas do circuito cerebral corticoestriatal, incluindo a amígdala, o nucleus accumbens (NA), o córtex pré-frontal e o córtex motor. Como sugerimos na figura 3Em primeiro lugar (“componente Motivação”), o córtex pré-frontal pode mediar a motivação e o controle cognitivo durante as fases iniciais do desenvolvimento da dependência de drogas. O estudo pré-clínico por Chiamulera et al. (2001) sugere que o mGluR5 é necessário nessa fase do desenvolvimento da dependência, mediando as propriedades recompensadoras das drogas de abuso. Em segundo lugar (“componente Recompensa”), o Nucleus Accumbens (NA) mostrou influenciar o valor de recompensa do medicamento, não apenas via dopamina, mas também via atividade mGluR5 (Bisaga e outros, 2008). Em particular, foi sugerido um enfraquecimento na transmissão de glutamato entre o córtex pré-límbico e o NA, de tal forma que a procura de drogas foi iniciada por uma maior confiança no comportamento aprendido associado ao sistema receptor NMDA / mGluR5 (Kalivas, 2009). E em terceiro lugar (“componente de busca de medicamentos”), algumas pesquisas sustentam que o mGluR5 está envolvido em maior dependência de processos motores - reduzindo o controle cognitivo - via estriado (Kupila et al., 2012). Nossa própria pesquisa publicada e não publicada sugere que a downregulation de mGluR5 está associada a um risco aumentado de recaída em ex-fumantes (Akkus, PNAS). Esta regulação negativa pode ser patogênica ou uma mudança compensatória insuficiente. Em conjunto, a pesquisa atual sugere que os medicamentos direcionados ao mGluR5 podem melhorar o tratamento de distúrbios de dependência em vários estágios de seu desenvolvimento.
Discussão
A evidência revisada sugere um alto envolvimento do mGluR5 nos transtornos de ansiedade, TOC, TDM e dependência, e que o tratamento com fármacos direcionados ao mGluR5 pode ser benéfico também em humanos. No entanto, a patogênese dos sintomas de humor e ansiedade associados ao TOC pode diferir dos sintomas de humor e ansiedade não relacionados ao TOC. Como resultado, a presença de sintomas obsessivo-compulsivos pode ser um importante preditor da resposta antidepressiva e ansiolítica aos medicamentos direcionados ao mGluR5. Além disso, sugerimos que os medicamentos direcionados ao sistema mGluR5 podem ajudar a aumentar a resistência ao estresse social e melhorar os déficits sociais na depressão. Como o estresse social é de longe o fator de risco não-genético mais importante da depressão e os déficits sociais estão intimamente ligados a reduções no funcionamento social e na qualidade de vida, esses achados de estudos em animais são de alta relevância científica e clínica.
Recentemente, o Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH) iniciou um novo projeto de última geração: o Critério do Domínio de Pesquisa (RDoC). Isso reflete a implementação da Estratégia do NIMH 1.4 “Desenvolver, para fins de pesquisa, novas formas de classificar os transtornos mentais com base nas dimensões do comportamento observável e na medida neurobiológica” (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Esta iniciativa foi o resultado da reestruturação rígida das categorias de DSM, a maioria das quais também foram desenvolvidas antes da pesquisa em neurociência (Morris e Cuthbert, 2012). O RDoC descreve cinco domínios ou construções; Sistema de valência negativa, sistema de valência positiva, sistemas cognitivos, sistemas para processos sociais, sistemas de excitação / regulação. De acordo com as evidências revisadas sobre o envolvimento do mGluR5 em MDD e OCD, propomos que a atividade mGluR5 pode estar diretamente associada ao sistema de valência negativa, que envolve os fatores observáveis de medo, ameaça, ameaça sustentada, perda e não-frustração frustrada. recompensa. Assim, como estudos revisados sugerem, o tratamento antagônico com mGluR5 deve reduzir esses sintomas observáveis. Além disso, sugerimos que o tratamento com mGluR5 também pode ser benéfico em “desordens de valência positiva” como vício e depressão, via atividade mGluR5 anormal na estrutura cerebral e função relacionada ao receptor NMDA glutamatérgico que está funcionalmente ligado ao mGluR5 e importante envolvido na aprendizagem de recompensa . Por exemplo, Simonyi et al. (2010) revisaram inúmeros estudos em animais que empregaram antagonistas do receptor mGluR5 em camundongos knockout para determinar o papel do mGluR5 no aprendizado e na memória. O aprendizado inibitório, como a aprendizagem de esquiva passiva, é uma tarefa bem estabelecida em modelos animais que é usada para estudar os processos de aprendizado hipocampal, e tem sido demonstrada em numerosos estudos como dependentes do receptor mGluR5 (Simonyi e outros, 2010). Por exemplo, a pesquisa demonstrou hiperexpressão da proteína mGluR5 em CA3 durante curto e CA1 potenciação de longo prazo em ratos (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) apresentou um modelo biológico de dependência que incorpora processos neurais anormais de aprendizagem e memória, formando os elementos básicos do vício. Os autores propuseram uma potenciação de longo prazo, que inclui alterações na disponibilidade de receptores de glutamato e regulação da expressão gênica como mecanismos potencialmente importantes para as alterações induzidas por drogas encontradas nos circuitos anormais associados à dependência de drogas. Finalmente, os estudos sobre mGluR5 e homeostase do sono (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) sugerem um papel importante do mGluR5 no domínio dos sistemas modulatórios e de estimulação do RDoC.
Figura 4 resume os processos propostos para mediar as ações do mGluR5 em transtornos de humor e dependência. O topo da figura 4 representa regis do cebro mGluR5 de alta densidade; amígdala, hipocampo, estriado, NA e córtex pré-frontal. As síndromes psiquiátricas são compatíveis com essas regiões. A atividade do mGluR5, sugerida na amígdala, pode mediar a excitação emocional primária, como ansiedade e depressão. Descrevemos como dois caminhos possíveis; o funcionamento social e o aprendizado podem mediar os outros processos. Assim, a atividade mGluR5 tem se mostrado envolvida na aprendizagem e, portanto, via atividade no hipocampo, NA e estriado podem estar envolvidos na memória e na recompensa, no controle cognitivo e na motivação, como também implicado na dependência. 3). Finalmente, sugerimos como o mGluR5 pode estar relacionado à resposta social ao estresse e aos déficits sociais, o que pode ser relevante para uma ampla gama de condições psiquiátricas. Mesa 2 fornece uma visão geral da área de comprometimento do RDoC, do quadro clínico associado e do envolvimento do mGluR5.
FIGURA 4
Figura 4. Resumo dos mecanismos mGluR5.
TABELA 2
Tabela 2. RDoC e mGluR5.
Observações finais
Esta revisão descreveu o envolvimento do mGluR5 em transtornos de humor, TOC e dependência, e comparou a pesquisa pré-clínica com a pesquisa em humanos, especificamente a PET. Assim, comparamos diferentes abordagens metodológicas, tais como pesquisa em animais, MRS e PET. Sugerimos que um forte efeito ansiolítico direto estaria presente se o tratamento antagônico mGluR5 fosse iniciado em ensaios clínicos em humanos (RDoC). A hiperatividade mGluR5 também foi relatada na FXS, que é caracterizada por importantes déficits sociais. Como resultado, a atividade do mGluR5 pode não apenas normalizar a atividade nos sistemas de valência negativos e sistemas de excitação, mas também atenuar deficiências nos sistemas de processos sociais (RDoC). Isto é de grande importância clínica, porque o funcionamento social deficiente é um resultado importante das condições psiquiátricas prevalentes, como o TOC, a depressão e o vício, levando a um enorme sofrimento pessoal e a importantes custos indiretos para a sociedade. E, finalmente, o mGluR5 também mostrou ter um envolvimento significativo na dependência de drogas, sugerido principalmente por aumentar o valor de recompensa do medicamento. A intervenção antagônica do mGluR5 seria, portanto, mais eficaz para o tratamento da ansiedade e vício patológico, e para melhorar a resiliência do estresse social e o funcionamento social.
Declaração de conflito de interesse
O Dr. Terbeck, o Dr. Chesterman e o Dr. Akkus não têm conflitos de interesse. O Dr. Hasler recebeu financiamento da Novartis, que está produzindo e testando drogas visando o mGluR5.
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Palavras-chave: mGluR5, PET, transtornos de humor, dependência, ansiedade
Citação: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP e Hasler G (2015) O papel do receptor de glutamato metabotrópico 5 na patogênese dos transtornos do humor e da dependência: combinando evidências pré-clínicas com estudos de Tomografia por Emissão de Positrons (PET). Frente. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Recebido: 07 janeiro 2015; Aceito: 27 February 2015;
Publicado: 18 March 2015.
Editado por:
Ashok KumarUniversidade da Flórida, EUA
Revisados pela:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medical Research Institute, EUA
Amber M. MuehlmannUniversidade da Flórida, EUA
Direitos autorais © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman e Hasler. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos do Licença Creative Commons Attribution (CC BY). O uso, distribuição ou reprodução em outros fóruns é permitido, desde que o (s) autor (es) original (is) ou licenciador (s) sejam creditados e que a publicação original desta revista seja citada, de acordo com a prática acadêmica aceita. Não é permitida a utilização, distribuição ou reprodução que não esteja em conformidade com estes termos.
* Correspondência: Sylvia Terbeck, Faculdade de Psicologia, Faculdade de Ciências Humanas e da Saúde, Universidade de Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, Reino Unido. [email protected]
Transtornos Psiquiátricos e Intervenção Baseada em Glutamato em Humanos
Os distúrbios psiquiátricos são muito heterogêneos e a co-morbidade é comum. No entanto, tratamentos farmacológicos psiquiátricos comuns são baseados em relativamente poucos mecanismos fisiopatológicos, por exemplo, aumentando a disponibilidade de monoamina na ansiedade e depressão. Assim, há uma necessidade urgente de melhorar e avançar os tratamentos psiquiátricos, e a intervenção farmacológica baseada no glutamato metabotrópico é um desenvolvimento promissor a esse respeito (Agid et al., 2007).
A maioria dos ensaios em humanos foram realizados em casos de Síndrome do X Frágil (SXF). A teoria mGluR5 de FXS postula que a falta de proteína de retardamento mental X frágil (FMRP) resulta em sinalização glutamatérgica excessiva via mGluR5 (Bear et al., 2004). Isso leva ao aumento da translação local de mRNA na sinapse porque a FMRP não está presente para regular o processo. Finalmente, isso enfraquece a sinapse e resulta em um aumento no número de espinhas dendríticas imaturas mais longas, o que poderia explicar a deficiência intelectual encontrada em pacientes com SXF. Essa deficiência está associada a sintomas de humor e ansiedade e geralmente apresenta características comuns no transtorno do espectro do autismo, incluindo atrasos no desenvolvimento da fala e da linguagem, comprometimento da teoria da mente e processamento social e emocional prejudicado, bem como comportamento repetitivo (Garber et al., 2008). Evidência preliminar e indireta de que o antagonista de mGluR5 pode melhorar a sociabilidade em FXS (Burket e outros, 2014) cria esperanças de que drogas direcionadas ao mGluR5 possam ser de uso clínico em condições psiquiátricas prevalentes associadas a sistemas deficientes para processos sociais como autismo, esquizofrenia e depressão. Além disso, o fenótipo de comportamento repetitivo observável na SXF pode sugerir uma fisiopatologia compartilhada entre outros transtornos psiquiátricos, como transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e dependência.
Embora tenha havido um aumento no conhecimento científico e na pesquisa sobre mGluR5, os esforços de desenvolvimento de medicamentos têm sido relativamente mal-sucedidos (Agid et al., 2007). Drogas voltadas para os receptores ionotrópicos geralmente produzem numerosos efeitos colaterais e as atuais estratégias de desenvolvimento de drogas ainda não produziram alvos seletivos para receptores ionotrópicos que possam reduzir potenciais efeitos colaterais. Por exemplo, os antagonistas dos receptores ionotrópicos produzem efeitos colaterais em humanos que incluem deficiência de memória, episódios psicóticos e acidentes vasculares cerebrais (Swanson e outros, 2005). Os efeitos colaterais desfavoráveis podem ocorrer porque os receptores de glutamato ionotrópicos têm uma distribuição onipresente, enquanto os receptores metabotrópicos são mais desiguais e seletivamente distribuídos (Krystal et al., 2010). Como resultado, o desenvolvimento recente de medicamentos concentrou-se em compostos que atendem receptores metabotrópicos, assumindo que tais drogas estarão associadas a menos efeitos colaterais do que aqueles que se ligam aos receptores ionotrópicos de ação rápida.
Nas próximas seções, revisaremos evidências de estudos com PET em humanos sobre o envolvimento de mGluR5 em transtornos de humor e dependência e comparamos esses achados com estudos em animais. Além disso, descreveremos alguns locais do cérebro para a atividade do mGluR5 em humanos e, finalmente, sugeriremos uma abordagem sobre como a atividade direta e indireta do mGluR5 pode estar envolvida nas síndromes psiquiátricas humanas.
MGluR5, Ansiedade Patológica e Transtornos do Humor
Ansiedade Patológica
A ansiedade patológica ocorre em transtornos de ansiedade, incluindo transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de pânico (as condições psiquiátricas mais prevalentes em todo o mundo, Primeiro e Gibbon, 1997), mas também em outras condições psiquiátricas prevalentes, como depressão e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC). Estas condições psiquiátricas causam um prejuízo significativo no funcionamento social e ocupacional, levando a cargas de custo de saúde e sofrimento do paciente (Primeiro e Gibbon, 1997). Geralmente, a ansiedade pode estar associada à excessiva excitabilidade cerebral (Harvey e Shahid, 2012).
Pesquisa Neurobiológica Pré-Clínica
Resultados de um grande número de ensaios pré-clínicos em animais determinaram o efeito do tratamento com antagonistas de mGluR5 na ansiedade. Swanson et al. (2005) revisaram estudos em animais sobre drogas visando o mGluR5 em comportamentos semelhantes à ansiedade. Eles concluíram que o tratamento antagônico mGluR5 levou principalmente a respostas ansiolíticas em animais experimentais. Em particular, efeitos como redução do medo condicionaram o congelamento, aumentaram a aceitação de choque e punição e aumentaram as interações sociais. Por exemplo, uma dose única de 2-metil-6- (feniletinil) piridina (MPEP) aumentou a quantidade de tempo que os ratos passaram no braço aberto de um labirinto experimental, sem afetar o planejamento ou o comportamento motor (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) revisaram estudos em animais pré-clínicos que examinaram antagonistas de mGluR5 (MTEP, MPEP, fenobam) em modelos de rato de ansiedade. Esses estudos usaram medidas de resultados diferentes, como a extinção do condicionamento do medo e respostas no labirinto em cruz elevado, para avaliar a eficácia dos tratamentos com medicamentos. Dos estudos examinados, 88.45% reportou um efeito ansiolítico com antagonistas de mGluR5 (Krystal et al., 2010). Mais recentemente, uma outra revisão sobre a pesquisa da ansiedade em modelos animais que examinaram o efeito da intervenção ionotrópica e metabotrópica do antagonista do receptor de glutamato foi publicada (Riaza Bermudo-Soriano e outros, 2012). Em relação ao mGluR5, os autores listaram 43 estudos animais de ansiedade, e todos, exceto dois, demonstraram efeitos ansiolíticos.
Estudos Humanos
A evidência inicial para a hipótese de que a função do glutamato é anormal em transtornos de ansiedade veio da pesquisa da MRS. Por exemplo, usando espectroscopia de ressonância magnética 1H de campo alto com um único voxel, os pesquisadores descobriram que, em comparação com controles saudáveis, pacientes com transtorno de ansiedade social mostraram níveis significativamente mais altos de glutamato no córtex cingulado anterior (ACC) (Phan et al., 2005). Além disso, a pesquisa encontrou maior concentração global de glutamato em pacientes com 10 com fobia social (Pollack e outros, 2008). Como dito anteriormente, esses estudos, no entanto, não puderam determinar quais receptores de glutamato estavam associados à atividade excessiva de glutamato.
Empregando a metodologia de pesquisa PET, recentemente fomos os primeiros a mostrar relações entre mGluR5 e ansiedade, em Transtorno Depressivo Maior (MDD) e TOC. Em um estudo, nós pesquisamos a Razão do Volume de Distribuição de mGluR5 (DVR) em pacientes 10 com controles saudáveis de TOC e 10 usando [11C] ABP688 PET (Akkus et al., 2014). Empregamos a Escala Obsessivo-Compulsiva de Yale-Brown (Y-BOCS) como uma medida clínica da gravidade dos sintomas do TOC. Observamos correlações positivas significativas entre os escores de obsessão do Y-BOCS e o DVR mGluR5 em regiões da amígdala, ACC e córtex orbitofrontal medial (Akkus et al., 2014). Essas áreas do cérebro já foram implicadas na fisiopatologia do TOC. De fato, anormalidades cerebrais estruturais na amígdala, no ACC e no córtex orbitofrontal têm sido consistentemente associadas ao TOC (Rosenberg e Keshavan, 1998; Szeszko e outros, 2008; Van den Heuvel e outros, 2009). Dado que estudos de imagem estruturais forneceram evidências de uma correlação positiva entre a gravidade do TOC e o volume de massa cinzenta (Zarei et al., 2011), a ligação aumentada de mGluR5 no TOC pode refletir um aumento na densidade dos neurônios. Embora no DSM-5 o TOC não seja mais considerado um transtorno de ansiedade, a maioria dos pacientes com TOC apresenta sintomas de ansiedade. Em uma amostra clínica relativamente grande, mostramos anteriormente que os pacientes com TOC com obsessões têm uma prevalência particularmente alta de sintomas e distúrbios de ansiedade (Hasler et al., 2005). Neste artigo, sugerimos que obsessões que envolvem estresse, ansiedade ou conflito podem estar associadas a um aumento da neurotransmissão glutamatérgica na amígdala, na ACC e no córtex orbitofrontal.
Tomados em conjunto, os resultados de estudos recentes usando diferentes metodologias de pesquisa apóiam a hipótese de que a função do glutamato é anormal em áreas-chave do sistema límbico em transtornos de humor relacionados à ansiedade. É provável que a função anormal também esteja relacionada ao receptor mGluR5. Desde que, pré-clínica, bem como PET pesquisa mostrou um padrão consistente de resultados, sugerimos que o tratamento antagonista mGluR5 produziria efeitos ansiolíticos significativos em pacientes que sofrem de ansiedade patológica.
Transtorno Depressivo Maior (MDD)
Pesquisa Neurobiológica Pré-Clínica
Na sua revisão, Krystal et al. (2010) descreveram os resultados de oito estudos que investigaram os antagonistas de mGluR5, MTEP e MPEP em modelos animais de depressão. Em comparação com as taxas de sucesso do tratamento para transtornos de ansiedade, os autores relataram que apenas 62.5-75% encontrou um claro efeito antidepressivo, embora o tratamento com a cetamina iontrópica NMDA tenha provocado efeitos antidepressivos rápidos, mesmo em pacientes resistentes ao tratamento (Pittenger et al., 2006).
Estudos Humanos
Uma revisão recente revisou os estudos da 13 MRS sobre transtornos de humor. Os autores relataram que esses estudos encontraram evidências consistentes de que o glutamato foi reduzido em MDD (Hasler et al., 2007; Yüksel e Öngür, 2010). Em particular, foram encontrados níveis reduzidos de glutamato no CCA, no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo, no córtex pré-frontal dorsomedial, no córtex pré-frontal ventromedial, na amígdala e no hipocampo. Uma revisão posterior de estudos que usaram MRS para examinar o glutamato em MDD confirmou que a concentração de glutamato no ACC foi consistentemente reduzida (Luykx et al., 2012). No córtex occipital, o aumento do glutamato foi encontrado por alguns pesquisadores, que foram maiores no subgrupo melancólico de pacientes com TDM (Sanacora et al., 2008).
Em um estudo anterior, obtivemos imagens PET da ligação do receptor mGluR5 em indivíduos não medicados com 11 com controles saudáveis MDD e 11 (Deschwanden et al., 2011). Encontramos uma diminuição na ligação regional de mGluR5 no córtex pré-frontal, no córtex cingulado, na ínsula, no tálamo e no hipocampo dos pacientes que sofrem de depressão. Além disso, a gravidade da depressão correlacionou-se negativamente com a ligação mGluR5 no hipocampo. Sugerimos que esses achados indicam redução da neurotransmissão de mGluR5 na depressão, possivelmente como resultado de alterações basais ou compensatórias na atividade do sistema de glutamato. Além disso, examinamos a quantidade de expressão de mGluR5 em amostras cerebrais post-mortem de indivíduos deprimidos 15 e controles 15 pareados (Deschwanden et al., 2011). Observamos redução da expressão de mGluR5 no córtex pré-frontal em amostras obtidas de indivíduos deprimidos. A expressão reduzida do receptor NMDA no cérebro post-mortem de pacientes deprimidos também foi relatada (Feyissa et al., 2009). De facto, foi anteriormente sugerido que as propriedades antidepressivas dos antagonistas de mGluR5 podem envolver a inibição do receptor de NMDA. Isso pode mediar a neurotransmissão e / ou indução da expressão do gene do fator neurotrópico derivado do cérebro no hipocampo (Legutko et al., 2006). Além disso, um estudo recente mostrou que a privação de sono aumenta a disponibilidade de mGluR5 em humanos saudáveis (Hefti et al., 2013) No córtex cingulado anterior, ínsula, lobo temporal medial, giro parahipocampal, estriado e amígdala, esse aumento se correlacionou significativamente com a eficácia da privação de sono, refletida pelo aumento da sonolência subjetiva. Este estudo sugere que um aumento no mGluR5 pode ser um mecanismo neurobiológico que explica a alta eficácia antidepressiva da privação de sono. Estudos pré-clínicos confirmam nossa associação hipotética entre mGluR5, sono e depressão. Em particular, um estudo em camundongos knock-out mGluR5 fornece evidências importantes de que mGluR5 está envolvido na formação da estabilidade das transições de estado de sono NREM sono-REM, atividade de onda lenta NREM e resposta homeostática à perda de sono (Ahnaou et al., 2015).
Para resumir, há evidências convergentes de estudos com animais, postmortem, MRS e PET de que o sistema central de glutamato está envolvido de forma importante na fisiopatologia do TDM. No entanto, as evidências sugerem que o antagonismo mGluR5 pode não ajudar diretamente os pacientes que sofrem de MDD. Isso está de acordo com nosso achado de redução da expressão de mGluR5 em pacientes com MDD. Pode-se especular que as drogas que têm como alvo o sistema mGluR5 podem ser particularmente úteis em pacientes deprimidos com ansiedade comórbida, distúrbios de dependência e / ou ritmos circadianos prejudicados. Além disso, as deficiências nos sistemas de processos sociais são comumente associadas ao MDD. As habilidades sociais precárias pareceram ser um fator de risco importante para a depressão (Segrin, 2000). Tais déficits, incluindo comportamentos linguísticos e paralinguísticos, e prejuízos na expressão facial, no olhar, na postura e no gesto, são comparáveis àqueles observados no FXS e no transtorno do espectro do autismo. Além disso, em relação às habilidades sociais, experimentos em camundongos expostos a estresse social crônico mostraram que o acoplamento Homer1 / mGluR5 foi interrompido, sugerindo que a noite mGluR5 modera a vulnerabilidade depressiva ao estresse social (Wagner et al., No prelo). Além disso, nos modelos de rato de déficits sociais, a supressão mGluR5 levou à normalização das interações sociais (Chung et al., 2015). Juntos, esses estudos fornecem evidências pré-clínicas de que o mGluR5 desempenha um papel importante nas causas sociais da depressão e nos déficits sociais freqüentemente observados em pacientes deprimidos. Como resultado, os medicamentos direcionados ao mGluR5 podem ter um papel importante na prevenção do desenvolvimento de depressão em jovens com déficits sociais e podem ajudar a tratar déficits sociais e baixo funcionamento psicossocial em pacientes com TDM.
mGluR5 e vício
A dependência é caracterizada pela ingestão continuada de drogas, apesar das consequências negativas, repetidas tentativas frustradas de interromper ou reduzir o uso de drogas e sintomas de tolerância e abstinência. Embora o sistema de dopamina desempenhe um papel fundamental no processamento da recompensa aguda (Kalivas e Volkow, 2005), há evidências crescentes que implicam a neurotransmissão glutamatérgica no vício (Krystal et al., 2010).
Pesquisa Neurobiológica Pré-Clínica
No 2001, foi publicado um estudo seminal sobre mGluR5 e dependência (Chiamulera et al., 2001). Os autores mostraram que os camundongos sem o receptor mGluR5 falharam em adquirir autoadministração intravenosa de cocaína, apesar de apresentarem aumento nos níveis de dopamina extracelular no nucleus accumbens após injeção aguda. Numerosos estudos em animais demonstraram que os antagonistas dos receptores mGluR5, MPEP e MTEP, reduzem a auto-administração de drogas aditivas, como cocaína e nicotina (Kalivas, 2009). Azeitona (2005) revisaram estudos em animais relacionados à dependência de drogas e sugeriram que há evidências de que o mGluR5 pode estar envolvido no desenvolvimento, percepção de recompensa e recaída do uso de drogas, como cocaína, morfina, nicotina e etanol. Os autores descreveram evidências de estudos em animais de que os antagonistas do mGluR5 reduziram a auto-administração da droga, bem como o subsequente comportamento de busca de drogas. Por exemplo, recentemente, foi descoberto em um modelo babuíno de transtorno da compulsão alimentar periódica que o MTEP diminuiu o consumo de doces sem alterar o comportamento de procura de doces (Bisaga e outros, 2008). Pesquisas sugerem que a diminuição da ingestão de alimentos associada ao uso de antagonistas dos receptores mGluR5 pode estar relacionada a uma redução no valor de recompensa dos estímulos de reforço (Bisaga e outros, 2008). Além disso, pesquisas relataram aumentos significativos nos níveis de mRNA mGluR5 no núcleo accumbens e estriado dorsolateral após administração repetida de cocaína em ratos experimentais (Bisaga e outros, 2008).
Estudos Humanos
Utilizando autoradiografia em amostras de tecido cerebral post-mortem obtidas de pacientes que sofrem de distúrbios do álcool e controles saudáveis, a pesquisa encontrou densidade de ligação de mGluR30 / 40 no hipocampo e estriado em pacientes que sofrem de distúrbios do álcool (Kupila et al., 2012). Este achado sugere que a densidade dos receptores mGluR5 pode estar aumentada em algumas áreas do cérebro de pacientes dependentes de álcool. Recentemente, usamos o PET para medir a ligação do receptor mGluR5 nos cérebros de indivíduos com vícios de nicotina (Akkus et al., 2013). Encontramos uma redução global no DVR mGluR5 na substância cinzenta dos fumadores 14 em comparação com os não fumadores (ver figura 2). As reduções mais proeminentes foram encontradas no córtex orbitofrontal medial direito e esquerdo. Sugerimos que essa diminuição na ligação do receptor mGluR5 pode ser uma adaptação duradoura ao aumento crônico do glutamato induzido pela administração crônica de nicotina. Esta adaptação parece ser específica para a dependência da nicotina, uma vez que não foi encontrada em usuários crônicos de cocaína não fumantes (Hulka et al., 2014).
FIGURA 2
Figura 2. A imagem mostra a média de captação cerebral do DVR mGluR5 nos três grupos diagnósticos. A captação do cérebro é visível reduzida nos grupos de fumantes e ex-fumantes. As imagens são calculadas pela versão do software PMOD 3 (PMOD Technologies). De Akkus et al. (2013). Nota: a figura e sua legenda são reproduzidas com permissão.
De fato, tem sido sugerido que a downregulation de mGluR5 representa uma neuroadaptação compensatória (Kalivas, 2009), um potenciador de recompensa induzida por drogas (Rutten et al., 2011), ou um fator mediador dos efeitos das pistas contextuais nas respostas comportamentais condicionadas (Tronci et al., 2010). Figura 3 apresenta uma abordagem da disfunção do mGluR5 na dependência.
FIGURA 3
Figura 3. envolvimento mGluR5 no vício.
Como visto na figura 3Pesquisas anteriores apóiam a idéia de que o mGluR5 está envolvido em três estágios-chave da dependência, no desenvolvimento e na aquisição, no valor de reforço da droga, bem como na recaída da dependência. Pode-se sugerir que cada função é predominantemente descrita por diferentes regiões cerebrais, que também mostram alta densidade de receptores mGluR5, e que demonstraram exibir densidade mGluR5 reduzida em nossa pesquisa de PET (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) desenvolveu um extenso modelo de dependência de glutamato. O autor sugeriu que o vício estava associado à disfunção na homeostase do glutamato entre as principais áreas do circuito cerebral corticoestriatal, incluindo a amígdala, o nucleus accumbens (NA), o córtex pré-frontal e o córtex motor. Como sugerimos na figura 3Em primeiro lugar (“componente Motivação”), o córtex pré-frontal pode mediar a motivação e o controle cognitivo durante as fases iniciais do desenvolvimento da dependência de drogas. O estudo pré-clínico por Chiamulera et al. (2001) sugere que o mGluR5 é necessário nessa fase do desenvolvimento da dependência, mediando as propriedades recompensadoras das drogas de abuso. Em segundo lugar (“componente Recompensa”), o Nucleus Accumbens (NA) mostrou influenciar o valor de recompensa do medicamento, não apenas via dopamina, mas também via atividade mGluR5 (Bisaga e outros, 2008). Em particular, foi sugerido um enfraquecimento na transmissão de glutamato entre o córtex pré-límbico e o NA, de tal forma que a procura de drogas foi iniciada por uma maior confiança no comportamento aprendido associado ao sistema receptor NMDA / mGluR5 (Kalivas, 2009). E em terceiro lugar (“componente de busca de medicamentos”), algumas pesquisas sustentam que o mGluR5 está envolvido em maior dependência de processos motores - reduzindo o controle cognitivo - via estriado (Kupila et al., 2012). Nossa própria pesquisa publicada e não publicada sugere que a downregulation de mGluR5 está associada a um risco aumentado de recaída em ex-fumantes (Akkus, PNAS). Esta regulação negativa pode ser patogênica ou uma mudança compensatória insuficiente. Em conjunto, a pesquisa atual sugere que os medicamentos direcionados ao mGluR5 podem melhorar o tratamento de distúrbios de dependência em vários estágios de seu desenvolvimento.
Discussão
A evidência revisada sugere um alto envolvimento do mGluR5 nos transtornos de ansiedade, TOC, TDM e dependência, e que o tratamento com fármacos direcionados ao mGluR5 pode ser benéfico também em humanos. No entanto, a patogênese dos sintomas de humor e ansiedade associados ao TOC pode diferir dos sintomas de humor e ansiedade não relacionados ao TOC. Como resultado, a presença de sintomas obsessivo-compulsivos pode ser um importante preditor da resposta antidepressiva e ansiolítica aos medicamentos direcionados ao mGluR5. Além disso, sugerimos que os medicamentos direcionados ao sistema mGluR5 podem ajudar a aumentar a resistência ao estresse social e melhorar os déficits sociais na depressão. Como o estresse social é de longe o fator de risco não-genético mais importante da depressão e os déficits sociais estão intimamente ligados a reduções no funcionamento social e na qualidade de vida, esses achados de estudos em animais são de alta relevância científica e clínica.
Recentemente, o Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH) iniciou um novo projeto de última geração: o Critério do Domínio de Pesquisa (RDoC). Isso reflete a implementação da Estratégia do NIMH 1.4 “Desenvolver, para fins de pesquisa, novas formas de classificar os transtornos mentais com base nas dimensões do comportamento observável e na medida neurobiológica” (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Esta iniciativa foi o resultado da reestruturação rígida das categorias de DSM, a maioria das quais também foram desenvolvidas antes da pesquisa em neurociência (Morris e Cuthbert, 2012). O RDoC descreve cinco domínios ou construções; Sistema de valência negativa, sistema de valência positiva, sistemas cognitivos, sistemas para processos sociais, sistemas de excitação / regulação. De acordo com as evidências revisadas sobre o envolvimento do mGluR5 em MDD e OCD, propomos que a atividade mGluR5 pode estar diretamente associada ao sistema de valência negativa, que envolve os fatores observáveis de medo, ameaça, ameaça sustentada, perda e não-frustração frustrada. recompensa. Assim, como estudos revisados sugerem, o tratamento antagônico com mGluR5 deve reduzir esses sintomas observáveis. Além disso, sugerimos que o tratamento com mGluR5 também pode ser benéfico em “desordens de valência positiva” como vício e depressão, via atividade mGluR5 anormal na estrutura cerebral e função relacionada ao receptor NMDA glutamatérgico que está funcionalmente ligado ao mGluR5 e importante envolvido na aprendizagem de recompensa . Por exemplo, Simonyi et al. (2010) revisaram inúmeros estudos em animais que empregaram antagonistas do receptor mGluR5 em camundongos knockout para determinar o papel do mGluR5 no aprendizado e na memória. O aprendizado inibitório, como a aprendizagem de esquiva passiva, é uma tarefa bem estabelecida em modelos animais que é usada para estudar os processos de aprendizado hipocampal, e tem sido demonstrada em numerosos estudos como dependentes do receptor mGluR5 (Simonyi e outros, 2010). Por exemplo, a pesquisa demonstrou hiperexpressão da proteína mGluR5 em CA3 durante curto e CA1 potenciação de longo prazo em ratos (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) apresentou um modelo biológico de dependência que incorpora processos neurais anormais de aprendizagem e memória, formando os elementos básicos do vício. Os autores propuseram uma potenciação de longo prazo, que inclui alterações na disponibilidade de receptores de glutamato e regulação da expressão gênica como mecanismos potencialmente importantes para as alterações induzidas por drogas encontradas nos circuitos anormais associados à dependência de drogas. Finalmente, os estudos sobre mGluR5 e homeostase do sono (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) sugerem um papel importante do mGluR5 no domínio dos sistemas modulatórios e de estimulação do RDoC.
Figura 4 resume os processos propostos para mediar as ações do mGluR5 em transtornos de humor e dependência. O topo da figura 4 representa regis do cebro mGluR5 de alta densidade; amígdala, hipocampo, estriado, NA e córtex pré-frontal. As síndromes psiquiátricas são compatíveis com essas regiões. A atividade do mGluR5, sugerida na amígdala, pode mediar a excitação emocional primária, como ansiedade e depressão. Descrevemos como dois caminhos possíveis; o funcionamento social e o aprendizado podem mediar os outros processos. Assim, a atividade mGluR5 tem se mostrado envolvida na aprendizagem e, portanto, via atividade no hipocampo, NA e estriado podem estar envolvidos na memória e na recompensa, no controle cognitivo e na motivação, como também implicado na dependência. 3). Finalmente, sugerimos como o mGluR5 pode estar relacionado à resposta social ao estresse e aos déficits sociais, o que pode ser relevante para uma ampla gama de condições psiquiátricas. Mesa 2 fornece uma visão geral da área de comprometimento do RDoC, do quadro clínico associado e do envolvimento do mGluR5.
FIGURA 4
Figura 4. Resumo dos mecanismos mGluR5.
TABELA 2
Tabela 2. RDoC e mGluR5.
Observações finais
Esta revisão descreveu o envolvimento do mGluR5 em transtornos de humor, TOC e dependência, e comparou a pesquisa pré-clínica com a pesquisa em humanos, especificamente a PET. Assim, comparamos diferentes abordagens metodológicas, tais como pesquisa em animais, MRS e PET. Sugerimos que um forte efeito ansiolítico direto estaria presente se o tratamento antagônico mGluR5 fosse iniciado em ensaios clínicos em humanos (RDoC). A hiperatividade mGluR5 também foi relatada na FXS, que é caracterizada por importantes déficits sociais. Como resultado, a atividade do mGluR5 pode não apenas normalizar a atividade nos sistemas de valência negativos e sistemas de excitação, mas também atenuar deficiências nos sistemas de processos sociais (RDoC). Isto é de grande importância clínica, porque o funcionamento social deficiente é um resultado importante das condições psiquiátricas prevalentes, como o TOC, a depressão e o vício, levando a um enorme sofrimento pessoal e a importantes custos indiretos para a sociedade. E, finalmente, o mGluR5 também mostrou ter um envolvimento significativo na dependência de drogas, sugerido principalmente por aumentar o valor de recompensa do medicamento. A intervenção antagônica do mGluR5 seria, portanto, mais eficaz para o tratamento da ansiedade e vício patológico, e para melhorar a resiliência do estresse social e o funcionamento social.
Declaração de conflito de interesse
O Dr. Terbeck, o Dr. Chesterman e o Dr. Akkus não têm conflitos de interesse. O Dr. Hasler recebeu financiamento da Novartis, que está produzindo e testando drogas visando o mGluR5.
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Palavras-chave: mGluR5, PET, transtornos de humor, dependência, ansiedade
Citação: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP e Hasler G (2015) O papel do receptor de glutamato metabotrópico 5 na patogênese dos transtornos do humor e da dependência: combinando evidências pré-clínicas com estudos de Tomografia por Emissão de Positrons (PET). Frente. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Recebido: 07 janeiro 2015; Aceito: 27 February 2015;
Publicado: 18 March 2015.
Editado por:
Ashok KumarUniversidade da Flórida, EUA
Revisados pela:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medical Research Institute, EUA
Amber M. MuehlmannUniversidade da Flórida, EUA
Direitos autorais © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman e Hasler. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos do Licença Creative Commons Attribution (CC BY). O uso, distribuição ou reprodução em outros fóruns é permitido, desde que o (s) autor (es) original (is) ou licenciador (s) sejam creditados e que a publicação original desta revista seja citada, de acordo com a prática acadêmica aceita. Não é permitida a utilização, distribuição ou reprodução que não esteja em conformidade com estes termos.
* Correspondência: Sylvia Terbeck, Faculdade de Psicologia, Faculdade de Ciências Humanas e da Saúde, Universidade de Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, Reino Unido. [email protected]