Frente. Psiquiatria, 07 March 2016 | http://dx.doi.org/10.3389/fpsyt.2016.00030
Idaira Oliva e Matthew J. Wanat*- Departamento de Biologia, Instituto de Neurociências, Universidade do Texas em San Antonio, San Antonio, TX, EUA
Comportamentos relacionados a drogas em humanos e roedores são comumente pensados para surgir de processos de aprendizagem aberrantes. Estudos pré-clínicos demonstram que a aquisição e expressão de muitos comportamentos dependentes de drogas envolve a área tegmentar ventral (VTA), uma estrutura mesencéfalo composta por neurônios dopaminérgicos, GABA e glutamato. A experiência com drogas altera a entrada sináptica excitatória e inibitória nos neurônios da VTA dopamina, sugerindo um papel crítico para os aferentes da VTA na mediação dos efeitos das drogas. Nesta revisão, apresentamos evidências que implicam a ATV em comportamentos relacionados a drogas, destacam a diversidade de populações neuronais na ATV e discutem os efeitos comportamentais da manipulação seletiva de aferentes de ATV. Futuras expericias s necessias para determinar quais aferentes de VTA e que populaes neuronais na VTA medeiam comportamentos especicos dependentes de fmacos. Outros estudos também são necessários para identificar as alterações sinápticas aferentes específicas nos neurônios dopaminérgicos e não dopaminérgicos na VTA após a administração da droga. A identificação de circuitos neurais e adaptações envolvidas com comportamentos dependentes de drogas pode destacar potenciais alvos neurais para intervenções farmacológicas e de estimulação cerebral profunda para tratar distúrbios de abuso de substâncias.
Introdução
O uso de drogas ilícitas é um problema global significativo, com o Escritório das Nações Unidas sobre Drogas e Crime estimando que 246 milhões de pessoas em todo o mundo usaram drogas ilícitas no 2013. Mais problemática é a alta incidência de transtornos por uso de substâncias (SUDs), que em 2014 foi estimado em cerca de 21.5 milhões de pessoas nos EUA, correspondendo a ~ 8% da população (1). Além do impacto pessoal de um SUD, há um impacto econômico significativo devido à perda de produtividade, criminalidade e custos com saúde, que, segundo o escritório norte-americano de Política Nacional de Medicamentos, custam US $ 180.8 bilhões por ano nos EUA. sozinho.
Atualmente, reconhece-se que os DUUs existem ao longo de um continuum, onde a gravidade do distúrbio está relacionada ao número de critérios diagnósticos atendidos por um indivíduo no último ano. De acordo com o DSM-V, os critérios para um DUS se enquadram em quatro grandes grupos sintomáticos: controle prejudicado (ou seja, uso mais do que o pretendido), comprometimento social (ou seja, uso de substâncias à custa de relacionamentos pessoais e desempenho prejudicado no trabalho) comportamento (ou seja, uso apesar das consequências adversas conhecidas) e efeitos farmacológicos (isto é, tolerância e abstinência). Um dos aspectos mais assustadores no tratamento de DUSs é a alta incidência de recaída, que ocorre em 40-60% de indivíduos (2). Em usuários de drogas, a exposição a estímulos pareados a drogas provoca o desejo que, por sua vez, pode promover a possibilidade de um episódio de recidiva (3). O enfraquecimento da relação entre drogas e sinais associados é promissor como método não farmacológico para o tratamento de substâncias psicoativas (4). No entanto, nossa compreensão dos circuitos neurais específicos e adaptações neurais responsáveis por comportamentos relacionados a drogas é incompleta.
Modelos de roedores de comportamentos dependentes de drogas
Sistemas modelo de roedores são comumente empregados para examinar os efeitos de drogas abusadas no comportamento. Nesta revisão, nos concentraremos em psicoestimulantes e opiáceos, já que extensas pesquisas de laboratório focaram nessas categorias de medicamentos. A administração não contingente de psicoestimulantes ou opiáceos aumenta a atividade locomotora em roedores (5). Injeções repetidas de drogas não contingentes podem levar a um aumento progressivo e duradouro dessa atividade locomotora induzida por drogas, um fenômeno conhecido como sensibilização comportamental (5). Uma única injecção de cocaína em doses elevadas é também capaz de induzir sensibilização (6, 7). Além disso, mesmo quando nenhum medicamento é administrado, a atividade locomotora é elevada no mesmo contexto em que os animais receberam uma única injeção de droga no dia anterior (8). Esses resultados ilustram que a associação entre um medicamento e o contexto em que o medicamento é experimentado é rapidamente aprendida após uma única exposição.
Sinais de pareamento de drogas exercem uma influência poderosa sobre as ações comportamentais em indivíduos com um SUD (3). O desenvolvimento de uma associação entre drogas e pistas pode ser examinado em humanos no laboratório (9, 10), bem como em roedores, utilizando um paradigma comportamental de preferência de lugar condicionado (CPP) (11). Este ensaio de roedores envolve injeções repetidas de drogas não contingentes em uma câmara e injeções de controle em uma câmara adjacente, mas contextualmente distinta. A preferência relativa entre os contextos droga-pareada e controle é subseqüentemente avaliada em uma sessão de teste onde o roedor pode acessar livremente ambas as câmaras em um estado livre de drogas (11). O procedimento de formação CPP pode incluir uma fase de extinção e um teste de reativação (12, 13), que modela a abstenção de drogas e a recaída observada em humanos que sofrem de um SUD. Enquanto os paradigmas CPP examinam o aprendizado contextual envolvendo resultados de reforço, os ensaios de aversão ao local condicionado (CPA) examinam o aprendizado envolvendo resultados aversivos. Em particular, os paradigmas da CPA são comumente utilizados para estudar o estado afetivo negativo após a retirada da droga (14, 15).
Sensibilização comportamental e paradigmas de CPP são relativamente fáceis de implementar, mas requerem injeções de drogas administradas pelo experimentador. Roedores podem ser facilmente treinados para auto-administrar drogas através de um cateter intravenoso. Um número de ensaios de auto-administração de drogas foram desenvolvidos para modelar os sintomas comportamentais observados em humanos com um SUD. Por exemplo, roedores com acesso limitado (1 h) a drogas em sessões diárias de auto-administração mantêm a ingestão estável de drogas. No entanto, roedores com acesso prolongado (6 h) a drogas aumentam sua ingestão em várias sessões de treinamento, semelhante ao consumo de drogas escalada que pode ser observado em indivíduos diagnosticados com um SUD (16-18). Assim como o uso de drogas não leva necessariamente a um DUS, nem todo roedor que se auto-administra drogas desenvolverá um fenótipo relacionado ao vício. Quando roedores são extensivamente treinados para auto-administrar drogas (meses 3), um subgrupo de ratos exibe características encontradas em humanos com DUUs, como busca persistente de drogas na ausência de reforço, exercendo maior esforço para obter uma infusão de drogas e buscando drogas apesar das consequências aversivas (19). Roedores treinados para auto-administrar drogas também são usados para modelar a recaída. A recaída em humanos é muitas vezes precipitada por três fatores principais: tomar o medicamento, exposição a dicas previamente associadas ao medicamento ou experimentar um evento de vida estressante (20-22). Esses mesmos fatores desencadeantes (ingestão de drogas, exposição a estímulos relacionados a drogas ou estresse) também podem restabelecer comportamentos de busca de drogas em modelos de autoadministração de drogas de roedores (23).
Assim como ocorre com os seres humanos com SUD, os comportamentos dependentes de drogas em roedores envolvem um componente do aprendizado, seja ele contextual (sensibilização comportamental, CPP, CPA e restabelecimento induzido por sugestão) ou operante (auto-administração de drogas). Embora numerosas regiões cerebrais estejam envolvidas na mediação do aprendizado e dos comportamentos relacionados às drogas, nos concentraremos na área tegmental ventral (VTA) nesta revisão. Também discutiremos os principais insumos para o VTA, como esses insumos influenciam a atividade dos neurônios VTA, e apresentamos descobertas recentes sobre como esses aferentes VTA estão envolvidos com comportamentos dependentes de drogas.
Envolvimento da ATV em comportamentos dependentes de drogas
Os neurônios dopaminérgicos que surgem da VTA que se projetam para o nucleus accumbens (NAc) estão envolvidos na mediação das ações de reforço das substâncias abusadas (24-26). Enquanto drogas abusadas aumentam os níveis de dopamina no NAc (27, 28), muitas drogas não formadoras de hábito não afetam o transbordamento da dopamina (27). Os psicoestimulantes afetam os níveis de dopamina principalmente alterando a depuração de dopamina do espaço extracelular (29, 30), enquanto os opiáceos indiretamente elevam a transmissão de dopamina suprimindo a entrada inibitória nos neurônios de dopamina (31-33).
O circuito neural mediando qualquer comportamento é complexo, embora pesquisas extensas nas últimas décadas mostrem que a VTA está criticamente envolvida com comportamentos tanto dependentes de recompensa quanto dependentes de drogas. Por exemplo, o VTA é necessário para a sensibilização comportamental induzida por agonistas do receptor de anfetamina ou mu-opióide, embora a evidência para o envolvimento da VTA na sensibilização comportamental da cocaína seja mista (5). O VTA também está envolvido com CPP para psicoestimulantes e opiáceos (34-39), e com CPA elicitado pela ativação do receptor opióide kappa (15). A ATV também é necessária para a reintegração induzida por estímulo, estímulo e drogas em roedores que se auto-administram cocaína (23, 40-42) ou heroína (43-45). Enquanto os comportamentos dependentes da ATV são frequentemente mediados pelos neurónios dopaminérgicos, evidências crescentes ilustram o envolvimento dos neurónios VTA não dopaminérgicos na regulação dos resultados comportamentais.
Diversas populações neuronais dentro da VTA
A VTA juntamente com a substância negra vizinha pars compacta são os principais núcleos produtores de dopamina no cérebro (46). Registros eletrofisiológicos iniciais indicaram que a ATV era composta por duas populações neuronais distintas, supostamente neurônios dopaminérgicos e interneurônios GABA locais (31, 47). No entanto, um subconjunto de neurônios VTA exibiu uma resposta eletrofisiológica única à serotonina e aos agonistas dos receptores opióides, fornecendo evidências da existência de uma população neuronal adicional na VTA (48). O acúmulo de evidências na última década destacou a complexidade do VTA tanto em relação à composição neuronal quanto aos objetivos de projeção.
Os neurônios dopaminérgicos compreendem a maior população neuronal dentro da VTA, pois a tirosina hidroxilase (TH), a enzima limitante da velocidade da síntese de dopamina, é encontrada em ~ 60% dos neurônios VTA (46, 49). Os neurónios da dopamina da VTA tipicamente inervam apenas uma única região alvo, com diferentes populações projectando-se para numerosos núcleos cerebrais, incluindo o NAc, estriado dorsal, córtex, amígdala, globo pálido e habenula lateral (LHb) (46, 50, 51). No entanto, evidências recentes indicam que os neurônios dopaminérgicos que se projetam para o NAc medial também enviam colaterais para fora do estriado (50). Tradicionalmente, os neurônios dopaminérgicos também foram identificados com base nas propriedades eletrofisiológicas, incluindo a presença de um longo potencial de ação trifásico, uma baixa taxa de disparo de linha de base, disparo de rajadas e a presença do Ih corrente (52, 53). No entanto, a duração do potencial de ação pode não ser suficiente para identificar o conteúdo de neurotransmissores dos neurônios VTA (49, 54). Além disso, muitos neurônios dentro dos aspectos mediais da VTA têm Ih mas não contém TH. Enquanto a duração do potencial de ação e Ih nem sempre são indicativos do conteúdo de dopamina, essas propriedades eletrofisiológicas podem ser relacionadas ao projeto de neurônios VTA (55-57).
A segunda maior população neuronal na ATV consiste em neurônios GABA (~ 25%) que são comumente identificados pela presença de ácido glutâmico descarboxilase (GAD) (58, 59). Embora inicialmente pensado para funcionar principalmente como interneurônios locais (31), Os neurônios VTA GABA influenciam diretamente a atividade dos neurônios da VTA dopamina (60, 61) e também projetar-se para o pallidum ventral (VP), hipotálamo lateral (LH) e LHb, com projeções menores para a amígdala, córtex pré-frontal (PFC) e NAc (62-64). Recentemente, os neurônios dopaminérgicos foram identificados como uma fonte adicional de GABA na VTA, já que esses neurônios podem sintetizar o GABA através de uma via mediada pela aldeído desidrogenase (65). Os neurônios da VTA e da substância negra dopaminam o GABA em vesículas através do transportador vesicular para dopamina, indicando que o GABA pode ser liberado com dopamina para provocar efeitos eletrofisiológicos em neurônios espinhosos médios tanto no NAc quanto no estriado dorsal (66, 67).
Além dos neurônios dopamina e GABA, uma pequena porcentagem dos neurônios VTA contém o transportador vesicular de glutamato 2 (VGluT2), um marcador para os neurônios do glutamato. Esses neurônios residem predominantemente nos aspectos mediais da ATV e se projetam para o estriado ventral, CPF, VP, amígdala e LHb, bem como para a sinapse em neurônios dopaminérgicos locais (57, 64, 68-72). Um subconjunto dos neurônios VGluT2 positivos na VTA também expressa TH e pode projetar para o PFC e estriado ventral (70). Esses neurônios liberam tanto a dopamina quanto o glutamato (73-77) embora não sejam normalmente libertados no mesmo local ou a partir das mesmas vesículas sinápticas (78). Enquanto o VTA foi pensado para ser composto apenas de neurônios dopamina e GABA, estudos recentes ilustram que o VTA é composto de neurônios de dopamina que podem corelease GABA, neurônios de dopamina que corelease glutamato, neurônios GABA e neurônios glutamato.
A modulação optogenética dos neurônios VTA pode provocar resultados comportamentais apetitivos ou aversivos, dependendo da população neuronal visada. A ativação de neurônios dopaminérgicos é intensamente reforçadora e suficiente para o estabelecimento de uma PPC, enquanto que o silenciamento de neurônios dopaminérgicos é aversivo e induz uma CPA (60, 79, 80). Estimular os neurónios de dopamina VTA também melhora os comportamentos de reforço nas tarefas operantes (81-84). Em contraste, a ativação seletiva de neurônios VTA GABA é aversiva, induz um CPA e reduz o consumo de recompensa por inibir a atividade de neurônios dopaminérgicos de VTA locais (60, 61). Curiosamente, a ativação de neurônios VTA GABA que faz sinapse com interneurônios colinérgicos no NAc aumenta a discriminação entre estímulos neutros e aversivos (63). A ativação optogenética de neurônios contendo VGluT2 na VTA também é suficiente para estabelecer CPP, um efeito que é mediado pela ativação de neurônios dopaminérgicos de VTA locais (72). Coletivamente, esses estudos sugerem que os efeitos comportamentais mediados por VTA, incluindo comportamentos dependentes de drogas, envolvem provavelmente uma interação complexa entre as populações neuronais distintas na VTA.
Regulamento aferente do VTA
A VTA é inervada por um conjunto diversificado de insumos, muitos dos quais estão interligados. Os grandes aferentes do VTA incluem o núcleo tegmentar rostromedial (RMTg), VP, núcleo do leito da estria terminal (BNST), LH, núcleo pedunculopontino tegmentar (PPT), núcleo tegmentar laterodorsal (LDT), núcleo dorsal da rafe (DR), NAc , PFC e amígdala (50, 85-87). Enquanto os neurônios VTA dopamina e GABA são inervados por muitas das mesmas regiões cerebrais (50), pouco se sabe sobre as entradas para os neurônios VGluT2 positivos no VTA. Abaixo, discutiremos como os insumos notáveis para a VTA podem influenciar a atividade dos neurônios VTA, como esses insumos influenciam os comportamentos dependentes de VTA e descobertas recentes sobre aferências de VTAs envolvidas com comportamentos dependentes de drogas.
Núcleo Tegmental Rostromedial
O RMTg (também chamado de cauda da VTA) é um núcleo composto de neurônios GABA que funcionam como um relé inibidor entre o LHb e o VTA (86, 88-92). As lesões do RMTg demonstram um papel crítico para esta região do cérebro na modulação de comportamentos aversivos (86). Além disso, os neurônios do RMTg são ativados por estímulos aversivos e inibidos por recompensas (86). O RMTg influencia fortemente o disparo de neurônios VTA, pois a inativação do RMTg aumenta o disparo de neurônios dopaminérgicos (93), enquanto que a estimulação do RMTg atenua a queima de neurônios dopaminérgicos (93-95).
O RMTg é cada vez mais reconhecido como um núcleo importante na mediação dos efeitos de drogas abusadas. Acreditava-se originalmente que o efeito de reforço dos opiáceos provinha da activação dos receptores mu-opióides nos interneurónios do VTA GABA (31), embora a evidência acumulada sugira que o principal alvo dos opiáceos é, em vez disso, os aferentes do RMTg ao VTA (33, 96, 97). A administração de morfina diminui a queima de células de RMTg, o que reduz a inibição em neurônios de VTA dopamina, resultando em disparos elevados de neurônios dopaminérgicos (94-96). De fato, a ativação seletiva de receptores mu-opióides em neurônios RMTg projetados para o VTA é suficiente para provocar uma preferência de lugar em tempo real (98). Após a retirada de opiáceos, inibir os neurónios de RMTg já não eleva o disparo dos neurónios VTA-dopamina. Essa incapacidade do RMTg de desinibir os neurônios dopaminérgicos é mediada, em parte, por uma alteração no tônus glutamatérgico da VTA (93). Enquanto a projeção RMTg para o VTA medeia os efeitos agudos de reforço dos opiáceos (33, 96, 98), vias aferentes de VTA adicionais estão envolvidas com a tolerância dos neurônios dopaminérgicos aos opiáceos após a retirada (93).
Os psicoestimulantes também influenciam a atividade dos neurônios RMTg (94). A administração não contingente de cocaína eleva os níveis de Fos, um fator de transcrição associado ao aumento da atividade neuronal, em neurônios RMTg (99, 100). Curiosamente, os níveis de Fos nos neurónios RMTg que se projectam para a VTA estão elevados após a extinção em ratos que se auto-administram cocaína (101). O RMTg também é necessário para comportamentos aversivos relacionados à cocaína que são observados uma vez que o efeito recompensador da cocaína se dissipa (102). Mais experimentos são necessários para validar se a projeção do RMTg para a VTA está envolvida com comportamentos aversivos e reforçadores provocados pela cocaína.
Palidum Ventral
O VP está envolvido no processamento de estímulos recompensadores e comportamento motivado (103). Os neurônios GABA no VP fornecem uma grande fonte de entrada inibitória para o VTA (87, 104). A ativação dos terminais de neurônios VP provoca correntes GABA inibitórias nos neurônios VTA dopaminérgicos e não-dopaminérgicos (105). O efeito funcional de inativar o VP resulta em um aumento na atividade da população em supostos neurônios dopaminérgicos (106), embora o efeito sobre os neurônios VTA não-dopaminérgicos seja desconhecido. Numerosas linhas de evidências implicam o VP em comportamentos dependentes de drogas. Os neurônios VP que se projetam em neurônios dopaminérgicos e não dopaminérgicos são inibidos de forma aguda pelos opiáceos (105). Além disso, lesões de VP ou manipulações farmacológicas no VP podem bloquear a sensibilização induzida pela morfina (107, 108), CPP induzido por drogas (35, 109, 110), auto-administração (111) e reintegração (40, 41, 112). VP neurônios projetando para o VTA são Fos ativados após a reintegração induzida por sugestão para cocaína (101) e silenciando esses neurônios é suficiente para bloquear a reintegração induzida por113). Enquanto os neurônios VP se projetam para os neurônios dopaminérgicos e não-dopaminérgicos na VTA (105), não está claro qual (is) população (s) neuronal (is) na VTA é influenciada pelas entradas de VP durante comportamentos dependentes de drogas.
Núcleo da Cama da Stria Terminalis
O BNST está envolvido na mediação do medo e da ansiedade (114-120) e é considerado um núcleo de revezamento entre as vias de estresse e recompensa (121, 122). A composição neuronal do NLET é diversa, com populações eferentes de neurônios GABA e glutamato, juntamente com GABA local e interneurônios colinérgicos (122, 123). Os neurônios do BNST também expressam uma variedade de neuropeptídeos, incluindo neuropeptídeo Y, fator liberador de corticotropina, encefalina, dinorfina e substância P (124). A estimulação elétrica do TNF exerce uma influência excitatória sobre os neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo (122, 125, 126) e eleva a liberação de dopamina no NAc (127). Estudos recentes sugerem que esse efeito excitatório sobre os neurônios dopaminérgicos é predominantemente mediado pelos neurônios GABA BNST desinibindo os neurônios VTA GABA, resultando em resultados comportamentais ansiolíticos e recompensadores (128-130). Interessantes neurônios do glutamato no BNST também inervam os neurônios VTA GABA, e a ativação desses neurônios provoca comportamentos aversivos e ansiogênicos (129). No contexto de comportamentos dependentes de drogas, as manipulações farmacológicas locais ilustram um papel crítico do BNST na reintegração induzida pelo estresse da busca de drogas (41, 131, 132). Além disso, estudos recentes implicam a via BNST-VTA nos efeitos da cocaína na ativação locomotora (133) e na expressão da cocaína CPP (134), embora o envolvimento dessa via em outros comportamentos dependentes de drogas ainda não tenha sido explorado.
Hipotálamo Lateral
O LH é crítico para a expressão de comportamentos motivados, incluindo alimentação e procura de drogas (135). O LH fornece entradas de glutamato e GABA para o VTA (85, 136). Além disso, os neurônios do LH que se projetam para o VTA também contêm neuropeptídeos, como neurotensina e orexina / hipocretina (137, 138). A estimulação elétrica do LH aumenta a atividade de supostos neurônios dopaminérgicos e inibe a atividade de supostos neurônios GABA na VTA (139). Muitas linhas de evidência demonstram que a ativação desta via LH-VTA é reforçadora. Roedores prontamente se auto-estimulam para ativação elétrica do LH, mas este efeito comportamental é inibido pelo antagonismo do receptor de dopamina (140) ou inactivação do VTA (141). Além disso, a ativação optogenética das entradas de LH para o VTA também suporta auto-estimulação através de um mecanismo dependente de neurotensina (142).
O acúmulo de evidências na última década destaca a importância dos neurônios contendo orexina na alimentação, o ciclo sono / vigília e os comportamentos dependentes de drogas (143). Os neurônios produtores de orexina são localizados exclusivamente dentro do hipotálamo e se projetam amplamente por todo o cérebro (144), embora seja a projeção para a VTA que está fortemente envolvida com comportamentos dependentes de drogas. Injeções intra-VTA de antagonistas do receptor da orexina atenuam a CPP da morfina (145, 146), que é consistente com a reduzida dependência da morfina observada em camundongos deficientes em orexina (147). Por outro lado, a administração intra-VTA de orexina restabelece a CPP da morfina (12). Os antagonistas da orexina visando a ATV também diminuem a sensibilização comportamental à cocaína (148), auto-administração de cocaína (149) e reintegração induzida por150). Curiosamente, os neurônios da orexina no LH também contêm dinorfina, que inibe a atividade dos neurônios da VTA dopamina. Um estudo recente sugere que a orexina na VTA facilita os comportamentos relacionados às drogas, em parte, atenuando os efeitos da dinorfina (149). Embora os neurônios contendo orexina no LH tenham recebido considerável atenção no contexto da dependência, populações neuronais adicionais na via LH-VTA também estão provavelmente envolvidas em comportamentos dependentes de drogas, já que os neurônios não produtores de orexina no LH são Fos ativados após a reintegração induzida por sugestão (101).
Núcleo Tegmentar Laterodorsal e Núcleo Tegmentar Pedunculopontina
O LDT e o PPT estão envolvidos na modulação de comportamentos estimulados e recompensados (92, 151-154). Esses núcleos são compostos de populações distintas de neurônios de acetilcolina, GABA e glutamato que se projetam para o sistema de dopamina mesencéfalo (155, 156). Estudos anatômicos indicam que o VTA recebe principalmente entrada do LDT (87, 155, 157). Na Vivo experimentos eletrofisiológicos ilustram que a estimulação elétrica do LDT desencadeia disparo contínuo em neurônios putativos de VTA dopamina (158). A ativação seletiva de insumos de LDT ao VTA evoca correntes excitatórias em neurônios de dopamina VTA projetando-se para o NAc lateral (92). Estimulando esta via LDT-VTA in vivo provoca CPP e reforça a resposta operante (92, 154). Evidências crescentes indicam que o LDT também está envolvido em comportamentos dependentes de drogas. Especificamente, as manipulações farmacológicas locais demonstram que o LDT é crítico para a aquisição e expressão de CPP de cocaína (159), bem como com a reintrodução da busca de drogas por injeção de cocaína (160). Curiosamente, os neurônios colinérgicos do TLD estão envolvidos com a responsividade comportamental às dicas de pares de cocaína (161). Mais estudos são necessários para verificar se os comportamentos dependentes de drogas também envolvem as projeções de GABA e glutamato do TLD para o VTA.
Considerando que a ATV é preferencialmente inervada pelo LDT, o PPT tem como alvo principal a substantia nigra (87, 155). Embora a evidência anatômica indique que há uma pequena projeção de PPT para o VTA (87, 155), estudos eletrofisiológicos in vivo e in vitro sugerem uma relação funcional entre o PPT e VTA (106, 162, 163). A discrepância entre os estudos anatômicos e eletrofisiológicos não é clara, embora explicações propostas incluam a possibilidade de que um único neurônio PPT inerva numerosos neurônios VTA ou que a estimulação elétrica excita fibras de passagem ou regiões próximas, como o LDT (87). Independentemente disso, os estímulos elétricos direcionados ao PPT aumentam o disparo contínuo de neurônios putativos de VTA dopamina (106), enquanto a inativação do PPT reduz o disparo de neurônios dopaminérgicos em estímulos salientes (162). O PPT também está implicado em comportamentos dependentes de drogas, pois as lesões atenuam a atividade locomotora induzida por anfetaminas e morfinas (164), e a inativação do PPT reduz o restabelecimento da procura de drogas por injeção de cocaína (160). As lesões de PPT reduzem a autoadministração de heroína e a CPP de morfina (165, 166). No entanto, os neurônios colinérgicos do PPT não estão envolvidos com autoadministração de cocaína, auto-administração de heroína, CPP de cocaína e CPP de heroína (167), sugerindo o envolvimento de neurônios do glutamato PPT e / ou GABA nesses comportamentos relacionados a drogas.
Dorsal Raphe
O DR é a principal fonte de serotonina no cérebro, mas também contém glutamato (85), GABA (168) e neurônios dopaminérgicos (169). Enquanto o DR é freqüentemente estudado dentro do contexto de controle do estado afetivo (170), também está envolvida no reforço do comportamento instrumental (171). A serotonina exerce uma variedade de respostas eletrofisiológicas em neurônios VTA. Predominante in vitro A resposta em neurônios dopaminérgicos putativos é excitatória, embora uma pequena proporção de neurônios dopaminérgicos seja inibida pela serotonina (172). Em contraste, números iguais de neurônios putativos de GABA são excitados e inibidos pela serotonina (172). O efeito líquido dessas respostas eletrofisiológicas parece ser excitatório, in vivo administração intra-VTA de serotonina eleva os níveis de dopamina no NAc (173).
A serotonina influencia os comportamentos relacionados com drogas (174), que poderia envolver os neurônios da serotonina DR, projetando-se para a VTA. No entanto, a projeção de DR para o VTA é composta principalmente de neurônios de glutamato que predominantemente inervam os neurônios de dopamina (85, 87, 175). Ativação de neurônios DR glutamato evoca correntes excitatórias em neurônios de dopamina VTA e provoca liberação de dopamina no NAc (175). A ativação seletiva da via DR-VTA não serotoninérgica reforça o comportamento instrumental e é suficiente para induzir CPP (175, 176). Em contraste, a ativação de neurônios DR serotoninérgicos que se projetam para a VTA é apenas fracamente reforçadora (176). Esses achados anatômicos e comportamentais sugerem que a ATV provavelmente não é um lócus primário onde a serotonina age para influenciar os comportamentos relacionados às drogas. Em vez disso, os neurônios DR não-serotoninérgicos que se projetam para a VTA estão bem posicionados para mediar comportamentos dependentes de drogas, embora isso ainda não tenha sido examinado experimentalmente.
Núcleo Accumbens
Os neurônios GABA no projeto NAc para o VTA e são pensados para mediar um feedback inibitório "longo-loop" para regular a atividade do neurônio dopamine (177). Os agonistas dos receptores mu-opióides inibem de forma aguda os aferentes do GABA do NAc para o VTA (33, 178). A transmissão inibitória das entradas de NAc nos neurônios VTA GABA é aumentada após injeções repetidas de cocaína, que por sua vez desinibe os neurônios de dopamina VTA (179). Além de serem influenciados por opiáceos e psicoestimulantes, os aferentes do NAc para o VTA são ativados por Fos durante a reintegração induzida por cocaína (101). Embora esses resultados sugiram que a via NAc – VTA esteja envolvida em comportamentos relacionados a drogas, nenhum experimento até o momento examinou o efeito comportamental de perturbar seletivamente essa via.
Córtex pré-frontal
O PFC medial media uma variedade de funções cognitivas (180), está envolvida na reintegração do comportamento de busca de drogas (23) e apresenta ativação de Fos após administração aguda de anfetamina (181). O VTA recebe uma projeção densa de glutamato do PFC medial (85), com neurônios piramidais sinapsando os neurônios VTA dopaminérgicos e não-dopaminérgicos (62, 182). Estimular eletricamente o PFC pode inibir ou excitar neurônios de dopamina putativos dentro da VTA (183, 184). Considerando que a estimulação de PFC com pulso único ou baixa freqüência inibe a maioria dos neurônios dopaminérgicos183-185), a estimulação de explosão do PFC excita> 90% dos neurônios de dopamina VTA (184). O mecanismo por trás da excitação dos neurônios dopaminérgicos não é claro, já que os neurônios da dopamina VTA recebem uma entrada esparsa do CPF (87, 186), com <15% dos neurônios de dopamina VTA sendo excitados pela ativação seletiva de entradas PFC mediais (50). Esses achados sugerem coletivamente que o CPF medial preferencialmente atinge neurônios VTA GABA, embora a relevância dessa via PFC-VTA em comportamentos dependentes de drogas não tenha sido examinada.
Amígdala
A amígdala é um grupo interconectado de núcleos envolvidos com a atribuição de valor emocional a estímulos (187, 188). A VTA recebe entrada da amígdala proveniente do núcleo central da subdivisão da amígdala (CeA) (87, 189). O CeA contém predominantemente neurônios GABA e está envolvido com o condicionamento pelo medo (187, 188, 190), bem como mediar a influência motivacional geral das pistas de recompensa (191, 192). No contexto de comportamentos dependentes de drogas, o CeA facilita a expressão da resposta condicionada (193) e também está envolvida na mediação do restabelecimento do comportamento de busca de drogas induzido pelo estresse (194, 195). Embora o CeA projete para o VTA, atualmente não se sabe como esse caminho influencia a atividade do neurônio VTA e se é crucial para comportamentos dependentes de drogas.
Plasticidade Sináptica Induzida por Drogas em Neurônios VTA
A transição de um indivíduo de um usuário de drogas casual ou ingênuo para drogas para SUD envolve mudanças na função de circuitos neurais específicos (196). Dada a importância da VTA em comportamentos relacionados a drogas, as adaptações sinápticas em neurônios de dopamina VTA foram extensivamente estudadas e revisadas em outros lugares (197-201). Numerosos estudos de uma variedade de laboratórios demonstraram consistentemente um aumento na força sináptica excitatória em neurônios de dopamina VTA após in vivo exposição a drogas de abuso (202-208). Muitos desses estudos examinaram o efeito de drogas na relação entre a corrente do receptor de AMPA e a corrente do receptor de NMDA (AMPA / NMDA) em neurônios VTA, o que permite comparar a força sináptica excitatória entre diferentes grupos de animais . ao controle). Na Vivo exposição a drogas de abuso aumenta o AMPA / NMDA (202-204, 206, 207), que é mediada pela inserção de receptores AMPA permeáveis ao cálcio e remoção de receptores NMDA em neurônios dopaminérgicos de VTA (205, 208).
Além das alterações sinápticas excitatórias em neurônios de dopamina VTA, in vivo a exposição a drogas também modula entradas sinápticas inibitórias para o VTA. Por exemplo, injeções repetidas de cocaína potencializam a entrada inibitória de NAc para neurônios VTA GABA, o que resulta em uma desinibição de neurônios dopaminérgicos (179). Esta desinibição também facilita a capacidade de desencadear a potenciação excitatória a longo prazo (LTP) em neurónios de dopamina VTA (209). Neurônios de dopamina VTA também são capazes de sofrer LTP inibitória. Além disso, esta LTP inibitória é bloqueada após uma in vivo exposição a opiáceos (210, 211). Uma miríade de alterações sinápticas induzidas por drogas tem sido relatada, embora seja importante notar que o complemento total de alterações eletrofisiológicas e a duração dessas alterações nos neurônios VTA depende da droga, da dose da droga e da maneira pela qual a droga é administrada. (202-204, 206, 207, 212). Poucos estudos até o momento examinaram se essas mudanças sinápticas induzidas por drogas ocorrem de maneira aferente específica (179, 212). De fato, in vivo A exposição a diferentes classes de drogas de abuso resulta em alterações em estímulos excitatórios distintos para os neurônios dopaminérgicos da ATV (212). Embora muito tenha sido aprendido a respeito de alterações sinápticas na ATV após injeções não contingentes de drogas abusadas, estudos adicionais são necessários para averiguar as semelhanças e diferenças nas mudanças sinápticas evocadas por diferentes classes de drogas abusadas (psicoestimulantes, opiáceos, álcool, nicotina, etc). Além disso, estudos eletrofisiológicos também são necessários para identificar quais Aferências de ATV e quais populações neuronais de ATV sofrem alterações sinápticas após a autoadministração contingente de drogas.
Conclusão
A alta incidência de recaída ilustra a necessidade de identificar novas abordagens terapêuticas para o tratamento de DUUs. O tratamento da dependência de opióides é complicado pelos sintomas de abstinência severa experimentados pelos indivíduos quando cessam a ingestão de drogas. As opções de tratamento atuais para os DIOs opioides geralmente se concentram na manutenção de opióides com metadona ou buprenorfina e desintoxicação com agonistas do receptor alfa-2. No entanto, essas opções atuais de tratamento geralmente resultam em recaída (213). Atualmente não há farmacoterapia aprovada pelo FDA para o tratamento de cocaína SUD, embora N-acetilcisteína é uma droga promissora e bem tolerada que reduz a procura de cocaína em roedores e fissura em seres humanos dependentes de cocaína (214-217). Durante a última década, pesquisas sobre tratamentos farmacológicos eficazes para o uso de álcool em laticínios (SUDs) identificaram muitos alvos em potencial, incluindo receptores de opióides (218), receptores de dopamina (219), receptores de glutamato (220), Receptores GABA (221) e receptores adrenérgicos (222). Pesquisas pré-clínicas destacaram o sistema canabinóide como um alvo promissor para múltiplos SUDs (223, 224). No entanto, um estudo clínico cardiovascular examinando a eficácia do rimanobant, um antagonista do receptor canabinóide, provocou efeitos neuropsiquiátricos negativos (225) e diminuiu o entusiasmo por ter como alvo o sistema endocanabinóide para o tratamento de DUUs. Infelizmente, atualmente não existe uma farmacoterapia única para tratar um amplo espectro de SUDs.
Uma direção terapêutica alternativa para o tratamento de DUUs envolve o uso de estimulação cerebral profunda (DBS), que comumente tem sido utilizada para o tratamento de distúrbios do movimento. Nos estudos pré-clínicos, o DBS visando o NAc reduziu a sensibilização comportamental da cocaína (226), CPP de morfina (227), reintegração da procura de heroína (228) e reintegração da procura de cocaína (229-231). Além disso, o DBS visando a LHb reduz a auto-administração de cocaína e a reintegração da busca por cocaína (232). Consistente com os experimentos com DBS de roedores, estudos clínicos indicam uma remissão completa ou cessação prolongada do uso de heroína após DBS no NAc em humanos (233, 234). Uma desvantagem considerável da implementação de DBS em humanos é a natureza invasiva de implantar a sonda. No entanto, alguns relatos recentes mostram que a estimulação magnética transcraniana não invasiva do CPF é eficaz na redução do uso de drogas e do desejo (235, 236). Embora existam novas abordagens terapêuticas promissoras para o tratamento de DUUs, o objetivo final de qualquer intervenção é ser eficaz e o mais específico possível para limitar os efeitos colaterais. Assim, é necessária uma pesquisa científica básica adicional para identificar os circuitos neurais específicos e as adaptações responsáveis pelo desenvolvimento de comportamentos dependentes de drogas.
A implementação de abordagens optogenéticas e quimiogenéticas em experimentos comportamentais validou e identificou circuitos neurais específicos que medeiam uma série de comportamentos apetitivos e aversivos. Muitos desses estudos manipularam regiões cerebrais implicadas em DUUs (237), embora relativamente poucos tenham modulado circuitos neurais dentro do contexto de comportamentos dependentes de drogas (98, 113, 133). Enquanto a atividade dentro da VTA é central para inúmeros comportamentos dependentes de drogas, muitas questões permanecem. Futuras expericias s necessias para (i) determinar quais aferentes de VTA e que populaes neuronais na VTA medeiam um comportamento dependente de fmaco particular e (ii) elucidar as alteraes sinticas especificas aferentes associadas em neurios dopamina e n dopamina no VTA. Identificar os circuitos neurais e adaptações responsáveis por comportamentos dependentes de drogas em roedores pode destacar circuitos neurais específicos para intervenções terapêuticas direcionadas farmacológicas e DBS para tratar humanos que sofrem de um SUD.
Contribuições do autor
MW e IO contribuíram para a redação deste artigo de revisão.
Declaração de conflito de interesse
Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
Financiamento
Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health Grant DA033386 (MW).
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Palavras-chave: VTA, transtornos por uso de substâncias, dependência, dopamina, plasticidade
Citação: Oliva I e Wanat MJ (2016) Aferências da Área Tegmentar Ventral e Comportamentos Dependentes de Drogas. Frente. Psiquiatria 7: 30. doi: 10.3389 / fpsyt.2016.00030
Recebido: 15 Dezembro 2015; Aceito: 23 February 2016;
Publicado: 07 março 2016
Editado por:
Mark WaltonUniversidade de Oxford, Reino Unido
Revisados pela:
Giovanni MartinottiUniversidade G. d'Annunzio, Itália
Miriam MelisUniversidade de Cagliari, Itália
Elyssa MargolisUniversidade da Califórnia, São Francisco, EUA