Neurobiologiska substrat för den mörka sidan av kompulsivitet i beroende (2009)

George F. Koob, Ph.D.

Författarinformation ► Upphovsrätt och licensinformation ►

Narkotikamissbruk kan definieras av en tvång för att söka och ta läkemedel, förlust av kontroll i begränsande intag och uppkomsten av ett negativt känslomässigt tillstånd när tillgången till läkemedlet förhindras. Narkotikamissbruk påverkar flera motivationsmekanismer och kan konceptualiseras som en störning som går från impulsivitet (positiv förstärkning) till kompulsivitet (negativ förstärkning). Konstruktionen av negativ förstärkning definieras som läkemedelsupptag som lindrar ett negativt emotionellt tillstånd. Det negativa känslomässiga tillståndet som driver sådan negativ förstärkning antas härledas från dysregulering av viktiga neurokemiska element som är inblandade i belöning och stress inom de basala förankringsstrukturerna som involverar ventralstriatum och förlängd amygdala. Specifika neurokemiska element i dessa strukturer innefattar inte bara minskningar i belöningsneurotransmission, såsom minskningar av dopamin- och opioidpeptidfunktionen i ventralstriatumet, utan även rekrytering av hjärnspänningssystem, såsom kortikotropinfrigörande faktor (CRF), i den förlängda amygdala . Akut uttag från alla större missbrukande droger ger ökningar i belöningsgränser, ökning av ångestliknande svar och ökning av extracellulära nivåer av CRF i amygdalaens centrala kärna. CRF-receptorantagonister blockerar också alltför stort läkemedelsintag producerat av beroende. Ett hjärnstressreaktionssystem är hypoteserat att det ska aktiveras av akut överdriven läkemedelsintag, att vara sensibiliserad vid upprepad uttagning, att fortsätta i långvarig avhållsamhet och att bidra till missbrukets kompulsivitet. Andra komponenter i hjärnspänningssystem i den förlängda amygdala som interagerar med CRF och kan bidra till det negativa motivationsnivån för återtagande inkluderar norepinefrin, dynorfin och neuropeptid Y. Kombinationen av förlust av belöningsfunktion och rekrytering av hjärnspänningssystem ger en kraftfull neurokemisk grund för ett negativt känslomässigt tillstånd som är ansvarig för den negativa förstärkningen, åtminstone delvis, på grund av missbrukets kompulsivitet.

1.1. Motivation, återkallelse och motståndsprocess

Motivation är ett tillstånd som kan definieras som "hela djurets tendens att producera organiserad verksamhet" (Hebb, 1972), och sådana motiverande tillstånd är inte konstanta men varierar ganska över tiden. Tidigt arbete av Wikler betonade rollen som förändringar i drivstater i samband med beroende. Ämnen som beskrivs avdragsändringar förändras som "hunger" eller primärt behov och effekterna av morfin i ett sådant tillstånd som "mättnad" eller tillfredsställelse av det primära behovet (Wikler, 1952). Även om Wikler hävdade att positiv förstärkning behölls även i starkt beroende ämnen (spänning av den intravenösa opioidinjektionen), skapade beroende ett nytt tillfredsställande sätt, nämligen negativ förstärkning (se ovan).

Begreppet motivation var oupplösligt kopplat till hedoniska, affektiva eller emotionella tillstånd i beroende i samband med temporal dynamik av Salomons motståndsprocessorienteringsteori. Solomon och Corbit (1974) postulerade att hedoniska, affektiva eller känslomässiga tillstånd, som en gång initierats, moduleras automatiskt av centrala nervsystemet med mekanismer som minskar intensiteten hos hedoniska känslor. De en-process inkluderar affektiv eller hedonisk uppgift (eller tolerans) och b-process inkluderar affektivt eller hedoniskt avbrott (abstinens). De en-process i droganvändning består av positiva hedoniska svar, inträffar strax efter presentation av en stimulans, korrelerar nära med intensiteten, kvaliteten och varaktigheten av förstärkaren och visar tolerans. I motsats till det b-process vid narkotikamissbruk visas efter en-process har upphört, består av negativa hedoniska reaktioner och är trög i början, långsamt för att bygga upp till en asymptot, saktar sig långsamt och blir större med upprepad exponering. Avhandlingen här är att motståndsprocesser börjar tidigt i drogtagning, reflekterar förändringar i hjärnbelöning och stresssystem och bildar senare en av de viktigaste motivationerna för kompulsivitet vid droger.

Beroende på eller manifestation av ett uttagssyndrom efter avlägsnande av kronisk läkemedelsadministration definieras således i termer av motiverande aspekter av beroende som uppkomsten av ett negativt känslomässigt tillstånd (t.ex. dysfori, ångest, irritabilitet) när tillgång till läkemedlet förhindras (Koob och Le Moal, 2001), snarare än på fysisk tecken på beroende. Faktum är att vissa har hävdat att utvecklingen av ett sådant negativt affektivt tillstånd kan definiera beroende när det gäller beroende:

"Begreppet beroende av ett läkemedel, objekt, roll, aktivitet eller någon annan stimulans-källa kräver det avgörande inslaget av negativ påverkan som upplevs i sin frånvaro. Graden av beroende kan jämställas med mängden av denna negativa påverkan, som kan sträcka sig från mild obehag till extrem nöd, eller det kan likställas med den mängd svårighet eller ansträngning som krävs för att göra utan läkemedlet, föremålet etc. "(Russell, 1976).

Snabba akut tolerans och motståndsprocess-liknande effekter som svar på kokainens hedoniska effekter har rapporterats i humana studier av rökt kokapasta (Van Dyke och Byck, 1982) (Figur 1A). Efter en enda rökningstid är uppkomsten och intensiteten hos den "höga" mycket snabb via den röda administreringsvägen, och en snabb tolerans uppenbaras. Den "höga" minskar snabbt trots signifikanta blodnivåer av kokain. Ännu mer spännande är att mänskliga personer faktiskt rapporterar en efterföljande "dysfori", igen trots höga nivåer av kokain i blodet. Intravenös kokain producerade liknande mönster av en snabb "rush" följt av en ökad "låg" i human laboratoriestudier (Breiter et al., 1997) (Figur 1B). Med intravenös kokain självadministration i djurmodeller börjar sådana höjningar i belöningsgränsen snabbt och kan observeras inom en enda behandling med självadministrering (Kenny et al., 2003) (Figur 2), som har en slående likhet med mänskliga subjektiva rapporter. Dessa resultat visar att höjningen i tröskelvärdet för hjärnbelöning efter långvarig tillgång till kokain misslyckades med att återgå till baslinjenivåerna mellan upprepad och långvarig exponering för kokain självadministration (dvs. återstående hysteres), vilket ger en större och högre höjd i "baseline" ICSS trösklar. Dessa data ger övertygande bevis för hjärnbelöning dysfunktion i eskalerad kokain självadministration som ger starkt stöd för en hedonisk allostasismodell av narkotikamissbruk.

 

Figur 1

(A) Dysforiska känslor följde den initiala eufori hos försökspersoner som rökt kokainpasta, även om koncentrationen av kokain i blodets plasma förblev relativt hög. Dysforia kännetecknas av ångest, depression, .

 

Figur 2

Råttor (n = 11) fick själv administrera 10-, 20-, 40- och 80-injektioner av kokain (0.25 mg per injektion) och intrakraniella självstimuleringsbelöningsgränser uppmättes 15 min och 2, 24 och 48 h efter slutet av varje intravenös kokain självadministration .

Liknande resultat har observerats som visar dysforia-liknande svar som åtföljer akut opioid- och etanolavhämtning (Liu och Schulteis, 2004; Schulteis och Liu, 2006). Här ökade naloxonadministreringen efter enstaka injektioner av morfin ökade tröskelvärden för belöning, uppmätt av ICSS, och ökade trösklar med upprepad morfin och naloxoninducerad upptagningsupplevelse (Liu och Schulteis, 2004). Liknande resultat observerades under upprepad akut uttag ur etanol (Schulteis och Liu, 2006).

Dysreguleringen av hjärnbelöningsfunktionen i samband med återkallande från kronisk administrering av missbruksmissbruk är ett vanligt element i alla missbrukande droger. Återkallande från kronisk kokain (Markou och Koob, 1991), amfetamin (Paterson et al., 2000), opioider (Schulteis et al., 1994), cannabinoider (Gardner och Vorel, 1998), nikotin (Epping-Jordan et al., 1998) och etanol (Schulteis et al., 1995) leder till ökad belöningsgränsvärde vid akut avhållsamhet, och några av dessa höjningar i tröskeln kan vara i upp till en vecka (Figur 3). Dessa observationer ger upphov till hypotesen att motståndsprocesser kan ställa scenen för en aspekt av kompulsivitet där negativa förstärkningsmekanismer är engagerade.

 

Figur 3

(A) Effekter av etanoluttag på CRF-liknande immunreaktivitet (CRF-L-IR) i råttamygdala bestämd genom mikrodialys. Dialysat uppsamlades under fyra 2h-perioder regelbundet alternerade med icke-samplings 2h-perioder. De fyra provtagningsperioderna motsvarade .

På senare tid har motståndsprocessteori utvidgats till domänerna för neurobiologi av narkotikamissbruk från ett neurokredsljusperspektiv. En allostatisk modell av hjärnans motivationssystem har föreslagits för att förklara de ihållande förändringar i motivation som är förenade med beroende av beroende (Koob och Le Moal 2001, 2008). I denna formulering är missbruk begreppsmässig som en cykel med ökad dysregulering av hjärnbelöning / anti-belöningsmekanismer som resulterar i ett negativt känslomässigt tillstånd som bidrar till tvångssanvändningen av droger. Counteradaptive processer som ingår i den normala homeostatiska begränsningen av belöningsfunktionen misslyckas med att återvända inom det normala hemostatiska området. Dessa kontraadaptiva processer är hypoteserade för att medieras av två mekanismer: neuroadaptationer inom nervsystemet och mellan-system-neuroadaptationer (Koob och Bloom, 1988).

I en neuroadaptation inom systemet "skulle det primära cellulära responselementet till läkemedlet själv anpassas till att neutralisera läkemedlets effekter; Persistens av de motstående effekterna efter att läkemedlet försvunnit skulle ge upphovsreaktionssvaret "(Koob och Bloom, 1988). Sålunda är en neuroadaptation inom systemet en molekylär eller cellulär förändring inom en given belöningskrets för att tillgodose överaktivitet hos hedonisk behandling associerad med missbruk vilket resulterar i en minskning av belöningsfunktionen.

Den emotionella dysreguleringen som är associerad med uttag / negativ påverkan stadium kan också innebära mellan-system-neuroadaptationer där andra neurokemiska system än de som är involverade i de positiva givande effekterna av missbruksmissbruk rekryteras eller dysregleras genom kronisk aktivering av belöningssystemet (Koob och Bloom, 1988). Sålunda är en mellan-system-neuroadaptation en kretsförändring där en annan krets (anti-belöningskrets) aktiveras av belöningskretsen och har motsatta handlingar, återigen begränsande belöningsfunktionen. Syftet med denna översyn är att utforska de neuroadaptational förändringar som uppstår i hjärnans emotionella system för att redogöra för neurokretsen förändringar som producerar motståndsprocesser och är hypoteserade att ha en nyckelroll i missbrukets kompulsivitet.

1.2. Djurmodeller av tvångsmässighet i missbruk mätt av negativa känslomässiga-liknande stater: Aversion, djurmodeller av ångest och belöningsbelopp

Djurmodeller av uttag / negativ påverkan stadium innefattar åtgärder av konditionerad avvikelse (i stället för preferens) för utfälld tillbakadragning eller spontant uttag från kronisk administrering av ett läkemedel, ökning av belöningsgränser med hjälp av hjärnstimuleringsbelöning (Markou och Koob, 1991; Schulteis et al., 1994, 1995; Epping-Jordan et al., 1998; Gardner och Vorel, 1998; Paterson et al., 2000) och ökningar i ångestliknande svar (för granskning, se Shippenberg och Koob, 2002; Sanchis-Segura och Spanagel, 2006).

1.3. Djurmodeller av tvångsmedvetenhet i beroende som definieras av ökad drogintag: Ökning av läkemedelsförvaltning med långvarig tillgång

En progressiv ökning av frekvensen och intensiteten av narkotikamissbruk är ett av de huvudsakliga beteendemässiga fenomenen som kännetecknar utvecklingen av missbruk och har ansiktegiltighet med kriterierna för Diagnostisk och statistisk handbok för mentala störningar: "Ämnet tas ofta i större mängder och över en längre period än vad som var tänkt" (American Psychological Association, 1994). Ett ramverk för att modellera övergången från narkotikamissbruk till narkotikamissbruk finns i de senaste djurmodellerna av långvarig tillgång till intravenös kokain självadministration. Historiskt har djurmodeller av kokain självadministration involverat inrättandet av stabilt beteende från dag till dag för att möjliggöra en tillförlitlig tolkning av data som tillhandahålls av inhemska mönster som syftar till att utforska de neurofarmakologiska och neurobiologiska baserna av de förstärkande effekterna av akut kokain. Fram till 1998, efter förvärv av självadministration, fick råttor typiskt tillgång till kokain för 3 h eller mindre per dag för att upprätta mycket stabila intagstimmar och mönster för att svara mellan dagliga sessioner. Detta var ett användbart paradigm för att utforska de neurobiologiska substraten för de akuta förstärkande effekterna av missbruksmissbruk.

I ett försök att undersöka möjligheten att differentiell åtkomst till intravenös kokain självadministration hos råttor kan producera olika mönster för läkemedelsintag, fick råttor tillgång till intravenöst självadministrationskokain för 1 eller 6 h per dag (Ahmed och Koob, 1998). En timmes åtkomst (kort åtkomst eller ShA) till intravenös kokain per session gav lågt och stabilt intag som observerats tidigare. Däremot fick 6 h tillgång (lång tillgång eller LgA) till kokainproducerat läkemedelsintag som gradvis eskalerades över dagar (Figur 4). Ökat intag observerades i den utvidgade åtkomstgruppen under den första timmen av sessionen, med fortsatt intag över hela sessionen och ett uppåtgående skifte i dos-effektfunktionen, vilket tyder på en ökning av hedonisk börvärde. När djur fick tillträde till olika doser kokain titrerade både LgA- och ShA-djuren deras kokainintag, men LgA-råttorna administrerade konsekvent själv nästan dubbelt så mycket kokain vid vilken dos som helst som testades, vilket ytterligare tyder på en uppåtgående förändring i börvärdet för kokainbelöning i de eskalerade djuren (Ahmed och Koob, 1999; Deroche-Gamonet et al., 2004; Mantsch et al., 2004). Eskalering är också förknippad med en ökning av brytpunkten för kokain i ett progressivt förhållande schema för förstärkning, vilket tyder på en ökad motivation för att söka kokain eller en förbättrad effekt av kokainbelöning (Paterson och Markou, 2003; Wee et al., 2008). Sådan ökad självadministration i beroende djur har nu observerats med kokain, metamfetamin, nikotin, heroin och alkohol (Ahmed et al., 2000; Ahmed och Koob, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell et al., 2004; George et al., 2007) (Figur 4). Denna modell är ett centralt element för att utvärdera den motiverande betydelsen av motståndsprocessförändringar i hjärnbelöning och stresssystem i missbruk som leder till kompulsivitet i missbruk. Liknande förändringar i förstärkande och incitamentseffekter av kokain som läkemedelsintag har observerats efter utvidgad åtkomst och inkluderar ökad kokaininducerad återinställning efter utrotning och minskad latens till måletid i en bananmodell för kokainbelöning (Deroche et al., 1999). Sammantaget tyder dessa resultat på att läkemedelsupptagning med utökad tillgång förändrar motivationen att söka drogen. Huruvida detta förbättrade läkemedelsupptagning återspeglar en sensibilisering av belöning eller ett underskott av belöningsunderskott är fortfarande under diskussion (Vezina, 2004), men hjärnbelöningen och neurofarmakologiska studier som beskrivs nedan argumenterar för ett underskott av belöningsunderskott som driver ökad drogtakt under förlängd åtkomst.

 

Figur 4

(A) Effekt av tillgången på läkemedel vid kokainintag (medelvärde ± SEM). I 6 h-råttor med lång åtkomst (LgA) (n = 12) men inte i 1 h-kortåtkomst (ShA) råttor (n = 12), började genomsnittligt totalt kokainintag öka avsevärt från session 5 (p <0.05; .

Hypotesen att kompulsiv kokainanvändning åtföljs av en kronisk störning i hjärnbelöningshemostasen har testats i en djurmodell av eskalering vid läkemedelsintag med långvarig åtkomst i kombination med åtgärder för tröskelvärden för hjärnstimulansbelöning. Djur som implanterades med intravenösa katetrar och tillåtet differentiell åtkomst till intravenös självadministration av kokain visade ökningar av självhantering av kokain från dag till dag i långåtkomstgruppen (6 h, LgA) men inte i kortåtkomstgruppen (1 h ; ShA). Differentiell exponering för kokain självadministration hade dramatiska effekter på belöningsgränser som successivt ökade i LgA-råttor men inte i ShA eller kontrollråttor över successiva självadministrationssessioner (Ahmed et al., 2002). Höjning av gränsbeloppet för premiebeloppet föregick temporärt och var starkt korrelerat med eskalering vid kokainintag (Figur 5). Efterhöjningshöjningar i belöningsgränser misslyckades med att återgå till baslinjenivåerna före starten av varje efterföljande självadministrationssession, vilket avviker alltmer från kontrollnivåer. Den progressiva höjden i belöningsgränserna förknippades med den dramatiska eskaleringen i kokainförbrukningen som observerades tidigare. Efter eskalering hade en akut kokainutmaning underlättat hjärnans belöningsrespons i samma grad som tidigare men resulterade i högre absoluta hjärnbelöningsgränser i LgA jämfört med ShA-råttor (Ahmed et al., 2002). Liknande resultat har observerats med ökad tillgång till heroin (Kenny et al., 2006). Råttor som tillåts 23 h tillgång till heroin visade också en tidsberoende ökning av belöningsgränser som parallellt med ökningen av heroinintag (Figur 5).

 

Figur 5

(A) Förhållande mellan höjning i intrakraniella självstimuleringsbelöningsgränser och upptagning av kokainintag. (Vänster) Procentuell förändring från baslinjens ICSS-tröskelvärden. (Höger) Antal kokaininjektioner som intjänats under den första timmen av varje session. .

2.1. Inom-system-neuroadaptations som bidrar till den negativa känslomässiga tillståndskomponenten av tvångsförmåga

Elektrisk hjärnstimuleringsbelöning eller intrakraniell självstimulering har en lång historia som ett mått på aktivitet i hjärnbelöningssystemet och de akuta förstärkande effekterna av missbruksmissbruk. Alla missbruksmedel, när de administreras akut, minskar tröskelvärdena för stimulansbelöning för hjärnans stimulans (Kornetsky och Esposito, 1979) och när det administreras kroniskt ökar belöningsbeloppet vid återkallande (se ovan). Hjärnstimuleringsbelöning involverar utbredd neurokränkning i hjärnan, men de mest känsliga ställena definierade av de lägsta tröskelvärdena innefattar banan av det mediala förekomstbandet som förbinder det ventrala tegmentala området med basalforkanten (Olds och Milner, 1954; Koob et al., 1977). Medan stor tonvikt inledningsvis inriktades på rollen av de stigande monoaminsystemen i medial forebrain-bunten, har andra nondopaminerga system i medial forebrain-bunt klart en nyckelroll (Hernandez et al., 2006).

Inom-system-neuroadaptationer till kronisk drogexponering inkluderar minskningar i funktionen av samma neurotransmittorsystem i samma neurokretsar som är inblandade i de akuta förstärkande effekterna av missbruksmissbruk. En framträdande hypotes är att dopaminsystemen äventyras i viktiga faser av missbrukscykeln, såsom tillbakadragande och leder till minskad motivation för icke-läkemedelsrelaterade stimuli och ökad känslighet för det missbrukade läkemedlet (Melis et al., 2005). Aktivering av det mesolimbiska dopaminsystemet har länge varit känt för att vara kritiskt för de akut givande egenskaperna hos psykostimulerande läkemedel och förknippas med de akuta förstärkande effekterna av andra droger av missbruk (Koob, 1992; Di Chiara och norr, 1992; Nestler, 2005). Minskningar av aktiviteten hos mesolimbic dopaminsystemet och minskningar i serotonerg neurotransmission i kärnan accumbens förekommer vid drogavtagning i djurstudier (Rossetti et al., 1992; Weiss et al., 1992, 1996). Imagingstudier hos drogmissbrukare har konsekvent visat långvariga minskningar av antalet dopamin D₂ receptorer hos drogmissbrukare jämfört med kontroller (Volkow et al., 2002). Dessutom har kokainmissbrukare minskat dopaminfrisättning som svar på en farmakologisk utmaning med ett stimulerande läkemedel (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007). Minskar antalet dopamin D₂ receptorer, i kombination med minskningen av dopaminerg aktivitet, hos kokain, nikotin och alkoholmissbrukare resulterar i minskad känslighet av belöningskretsar för stimulering av naturliga förstärkare (Martin-Solch et al., 2001; Volkow och Fowler, 2000). Dessa resultat tyder på en övergripande minskning av känsligheten hos dopamin-komponenten i belöningskretsar till naturliga förstärkare och andra droger hos drogmissbrukare.

Psykostimulantuttag hos människor är förknippat med trötthet, nedsatt humör och psykomotorisk retardation och hos djur är associerad med minskad motivation att arbeta för naturliga belöningar (Barr och Phillips, 1999) och minskad rörelseaktivitet (Pulvirenti och Koob, 1993), beteendemässiga effekter som kan innebära minskad dopamineraktiv funktion. Djur under amfetaminupptagningsshow visade sig reagera på ett progressivt förhållande schema för en söt lösning, och denna minskade svarande reverserades av dopamin partiell agonist-tergurid (Orsini et al., 2001), vilket tyder på att låg dopaminton bidrar till de motivationsunderskott som är förknippade med psykostimulantuttag.

Under denna konceptuella ram skulle andra neuroadaptationer inom nervsystemet innefatta ökad känslighet för receptortransduktionsmekanismer i kärnans accumbens. Missbrukande läkemedel har akuta receptoråtgärder som är kopplade till intracellulära signalvägar som kan genomgå anpassningar med kronisk behandling. Aktivering av adenylatcyklas, proteinkinas A, cykliskt adenosinmonofosfatresponselementbindande protein (CREB) och ΔFosB har observerats under opioiduttagning (Self et al., 1995; Shaw-Lutchman et al., 2002; Nye och Nestler, 1996; Nestler, 2004). AFosB-svaret är hypotetiserat för att representera en neuroadaptiv förändring som sträcker sig långt i långvarig avhållsamhet (Nestler och Malenka, 2004).

2.2. Mellan-system-neuroadaptations som bidrar till den negativa känslomässiga delkomponenten av tvångsförmåga

Hjärnneurokemiska system som är involverade i upphetsnings-stressmodulering kan också vara förknippade med neurokretsen i hjärnspänningssystemen i ett försök att övervinna den kroniska närvaron av det störande läkemedlet och för att återställa normal funktion trots närvaron av läkemedel. Både hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln och hjärnspänningssystemet medierad av kortikotropinfrigörande faktor (CRF) dysregleras genom kronisk administrering av alla större läkemedel med beroende eller missbrukspotential, med ett gemensamt svar av förhöjt adrenokortikotropiskt hormon, kortikosteron och amygdala CRF vid akut uttag (Rivier et al., 1984; Merlo-Pich et al., 1995; Koob et al., 1994; Rasmussen et al., 2000; Olive et al., 2002; Delfs et al., 2000). Akut återtagande från alla missbruksmedel ger också ett aversivt eller ångestliknande tillstånd som kan reverseras av CRF-antagonister (se nedan).

Den neuroanatomiska enheten betecknades den förlängda amygdalaen (Heimer och Alheid, 1991) kan representera ett gemensamt anatomiskt substrat som integrerar hjärnupphetsningsspänningssystem med hedonbearbetningssystem för att producera mellan-system-motståndsprocessen utarbetad ovan. Den förlängda amygdalaen består av den centrala kärnan i amy-dala, bed-kärnan i stria-terminalen och en övergångszon i den mediala (skal) delregionen av nukleinsymbolerna. Var och en av dessa regioner har cytoarkitektural och kretslikheter (Heimer och Alheid, 1991). Den förlängda amygdalen tar emot många afferenter från limbiska strukturer som den basolaterala amygdala och hippocampus och skickar efferents till den mediala delen av ventral pallidum och en stor projicering mot lateral hypotalamus, vilket därmed ytterligare definierar de specifika hjärnområdena som gränser klassisk limbisk (emotionell) strukturer med det extrapyramidala motorsystemet (Alheid et al., 1995). Den förlängda amygdala har länge varit hypotesen att ha en nyckelroll inte bara i rädslaskonditionering (Le Doux, 2000) men också i den känslomässiga komponenten av smärtbearbetning (Neugebauer et al., 2004).

2.3. Neurofarmakologiska studier av aversiva stimulanseffekter av läkemedelsuttag

Placerad aversion har använts för att mäta aversiva stimulanseffekter av tillbakadragande, mestadels i samband med opioider (Hand et al., 1988; Stinus et al., 1990). I motsats till konditionerad platspreferens spenderar råttor utsatta för en viss miljö medan de utsätts för utfälld tillbakadragning av opioiderna mindre tid i den uttagna miljön när de därefter presenteras med val mellan den omgivningen och en omöppnad miljö. Dessa aversiva stimulanseffekter kan mätas från 24 h till 16 veckor senare (Hand et al., 1988; Stinus et al., 1990, 2000). Placerad aversion kräver inte underhåll av opioidberoende för dess manifestation. En sådan association fortsätter att manifesteras veckor efter att djur "avgifts" (t.ex. efter att morfinpelletsna har tagits bort) (se Baldwin och Koob, 1993; Stinus et al., 2000). Dessutom kan en aversionsavvikelse hos opioidberoende råttor observeras med doser av naloxon under vilka somatiska tecken på uttag observeras (Schulteis et al., 1994). Även om naloxon i sig kommer att ge upphov till avvikelse i oavhängiga råttor, minskar den tröskeldos som krävs för att producera en aversionsavvikelse avsevärt i beroende råttor (Hand et al., 1988). En variant på detta tillvägagångssätt är att utforska den avskildhet som produceras efter naloxoninjektion efter en enda akut injektion av morfin.

Akut opioidberoende har definierats som utfällning av abstinensliknande tecken med opioida antagonister efter en enstaka dos eller kortvarig administrering av en opioidagonist (Martin och Eades, 1964). Råttor visar en tillförlitlig konditionerad avstånd som utfälls av en låg dos naloxon efter en enda morfininjektion som speglar en motivationskomponent av akut uttag (Azar et al., 2003). Akut opioiduttag ger också ökningar i belöningsgränserna (Liu och Schulteis, 2004), undertryckande i operant svarande (Schulteis et al., 2003) och ökat ångestliknande beteende i den förhöjda plus labyrinten (Zhang och Schulteis, 2008). Med användning av det konditionerade aversionsparadigmet, reducerade opioid partiell agonisten buprenorfin dosberoende avvikelsens aversion som producerades genom utfälld opioiduttagning. Systemisk administrering av en CRF₁ receptorantagonist och direkt intracerebral administrering av en peptid-CRF₁/ CRF₂ antagonist minskade också opioiduttag-inducerad avståndStinus et al., 2005; Heinrichs et al., 1995). Funktionella noradrenerga antagonister blockerad opioid-avdragsinducerad platsaversion (Delfs et al., 2000).

En annan kandidat för aversiva effekter av drogavdrag är dynorfin. Mycket bevis visar att dynorfin ökas i kärnan accumbens som svar på dopaminerg aktivering och i sin tur kan överdrivenheten hos dynorfinsystemen minska dopaminergfunktionen. K opioidagonister är aversiva (Land et al., 2008; Pfeiffer et al., 1986) och kokain, opioid och etanolavdrag associeras med ökad dynorfin i nukleinsaccumbens och / eller amygdala (Spangler et al., 1993; Lindholm et al., 2000; Rattan et al., 1992).

2.4. Neurofarmakologiska studier av de ångestliknande effekterna av läkemedelsuttag

Ett annat vanligt svar på akut utslag och långvarig avhållsamhet från alla större missbruksmedel är manifestationen av ångestliknande svar. Djurmodeller har avslöjat ångestliknande respons på alla större droger av missbruk vid akut uttag. Den beroende variabeln är ofta ett passivt svar på en ny och / eller aversiv stimulans, såsom det öppna fältet eller förhöjd plus labyrinten, eller ett aktivt svar på en aversiv stimulans, såsom defensiv begravning av en elektrifierad metallsond. Återkallande från upprepad administrering av kokain producerar ett anxiogentliknande svar i det förhöjda plus labyrint och defensivt begravnings-test, vilka båda reverseras genom administrering av CRF-antagonister (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Utfällt tillbakadragande i opioidberoende skapar också ångestliknande effekter (Schulteis et al., 1998; Harris och Aston-Jones, 1993). Etanolavtagning ger ångestliknande beteende som reverseras genom intracerebroventrikulär administrering av CRF₁/ CRF₂ peptiderga antagonister (Baldwin et al., 1991), CRF med liten molekyl₁ antagonist (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007) och intracerebral administrering av en peptiderg CRF₁/ CRF₂ antagonist i amygdalaen (Rassnick et al., 1993). CRF-antagonister injiceras intracerebroventrikulärt eller blockerar även systematiskt de potentierade ångestliknande responserna på stressorer observerade under långvarig avhållighet från kronisk etanol (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003). Effekterna av CRF-antagonister har lokaliserats till amygdalas centrala kärna (Rassnick et al., 1993). Utfällt uttag från nikotin producerar ångestliknande svar som också reverseras av CRF-antagonister (Tucci et al., 2003; George et al., 2007).

3.1. Inom systemet neuroadaptations

I en serie studier har dopaminpartiella agonister inte bara visats reversera psykostimulantuttag men också att blockera ökningen av psykostimulerande självadministration i samband med förlängd åtkomst. Dopaminpartiella agonister minskar de förstärkande effekterna av psykostimulerande läkemedel i oavhängiga begränsade åtkomstparadigmer (Izzo et al., 2001; Pulvirenti et al., 1998). Djur med förlängd tillgång visar emellertid en ökad känslighet för en dopamin partiell agonist (Wee et al., 2007). Råttor med lång åtkomst administrerad en dopamin D₂ partiell agonist visade ett skifte till vänster om dosresponsfunktionen likadana resultat som observerades med dopaminantagonister (Ahmed och Koob, 2004). Dessa resultat, i kombination med observationen att dopaminpartiella agonister också kan reversera psykostimulantuttag, tyder på att dysregulering av dopaminton kan bidra till de motivativa effekterna av drogavdrag.

Liknande resultat har observerats i opioidberoende med opioid partiell agonistbuprenorfin. Buprenorfin minskade dosberoende av självhantering av heroin hos opioidberoende råttor (Chen et al., 2006).

3.2. Mellan-system-neuroadaptationer

Förmågan hos CRF-antagonister att blockera de anxiogen-liknande och aversiva-liknande motivationseffekterna av läkemedelsuttagning skulle förutsäga motivativa effekter av CRF-antagonister i djurmodeller med ökad tillgång till droger. CRF-antagonister blockerade selektivt ökad självadministrering av läkemedel associerade med ökad tillgång till intravenös självadministration av kokain (Specio et al., 2008), nikotin (George et al., 2007) och heroin (Greenwell et al., 2008a). CRF-antagonister blockerade också den ökade självadministreringen av etanol i beroende råttor (Funk et al., 2007) (Tabell 2).

 

Tabell 2

Roll av kortikotropinfrigörande faktor i beroende.

Administrering av CRF₁ antagonister reverserade systematisk den ökade självadministreringen av kokain i samband med förlängd åtkomst och denna reversering var vid antagonistdoser som var lägre än de som minskade självtillförsel med kort åtkomst (Specio et al., 2008). Här fick råttor 6 h tillgång till kokain en ökning av kokainintaget över tiden, medan 1 h-råttor var stabila. Två olika CRF₁ antagonister blockerade kokain självadministrering i råttorna med lång åtkomst vid doser lägre än de som blockerade kokain självadministration i korta råttor (Specio et al., 2008).

Som noterats ovan är CRF i delar av den förlängda amygdala involverad i aversiva stimulanseffekter av opioiduttagning. Den selektiva CRF₁ antagonist antalarmin blockerade aversionen av plats producerad av naloxon hos morfinberoende råttor (Stinus et al., 2005). CRF₁ knockout-möss misslyckades med att visa konditionerad platsavvikelse mot opioiduttag och misslyckades med att visa en opioidinducerad ökning i dynorfin-mRNA i kärnans accumbens (Contarino och Papaleo, 2005). CRF₁ antagonister blockerade också selektivt ökningen av självhantering av heroin observerad hos heroinberoende råttor med förlängd åtkomst (Greenwell et al., 2008a).

Också, som nämnts ovan, gav utfällt tillbakadragande från kronisk nikotin anxiogenliknande effekter som blockerades av en CRF₁ receptorantagonist (George et al., 2007) och ökning av belöningsgränser som reverserats av en CRF-antagonist (Bruijnzeel et al., 2007). Extracellulär CRF har visat sig öka i amygdala under uttag från kronisk nikotin (George et al., 2007). Ur utvecklingsperspektiv har ökad CRF-liknande immunreaktivitet observerats hos vuxna råttor utsatta för nikotin under ungdomar och har kopplats till en ångestliknande fenotyp (Slawecki et al., 2005). Systemisk administrering av en CRF₁ antagonist blockerar den ökade självadministreringen av nikotin associerad med uttag i utökad åtkomst (23 h) djur (George et al., 2007). Dessa resultat tyder på att CRF i basalforkanten också kan ha en viktig roll i utvecklingen av aversiva motiverande effekter som driver ökad läkemedelssökning associerad med kokain, heroin och nikotinberoende.

Ett särskilt dramatiskt exempel på CRFs motivationseffekter i beroende kan observeras i djurmodeller av självständig administration av etanol i beroende djur. Vid etanoluttagning blir extrahypotalamiska CRF-system hyperaktiva, med en ökning av extracellulär CRF inom den centrala kärnan i amygdala- och bäddkärnan hos stria-terminalen hos beroende råttor (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Dysreguleringen av CRF-system i hjärnan är hypotetiserad för att inte bara understryka det förhöjda ångestliknande beteendet utan även den förbättrade etanoladministrationen i samband med etanoluttaget. Stödja denna hypotes, den heliga CRF_9-41 och D-Phe CRF_12-41 (intracerebroventriculär administrering) minskar etanolens självbehandling i beroende djur (Valdez et al., 2004). Exponering för upprepade cykler av kronisk etanolånga gav betydande ökningar av etanolintag hos råttor både under akut avstängning och vid långvarig abstinens (2-veckor efter akut uttag) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Intracerebroventricular administration av en CRF₁/ CRF₂ antagonisten blockerade den beroendeframkallade ökningen i självständig administrering av etanol under både akut uttag och långvarig abstinens (Valdez et al., 2004). När den administreras direkt i amygdalaens centrala kärna, en CRF₁/ CRF₂ antagonistblockerad etanol självförvaltning i etanolberoende råttor (Funk et al., 2006, 2007). Systemiska injektioner av CRF med liten molekyl₁ antagonister blockerade också det ökade etanolintaget i samband med akut uttag (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). Dessa data tyder på en viktig roll för CRF, främst inom amygdala centrala kärna, för att medla den ökade självadministrationen som är associerad med beroende.

Även om det är mindre välutvecklat finns det bevis för en roll norepinefrinsystem i den förlängda amygdalaen i det negativa motivationstillståndet och ökad självadministration i samband med beroende. Norepinefrinfunktionella antagonister (p₁ antagonist och a₂ agonist) injicerad i lateralbäddkärnan i stria-terminalen blockerades utfällda opiatuttagningsinducerade ställnadsavvikelser (Delfs et al., 2000). Effekterna av norepinefrin för att förmedla de motivativa effekterna av opioiduttag involverar det ventrala noradrenerga systemet. Ventral noradrenerga buntskador försvagade opioidavdragandeDelfs et al., 2000), men praktiskt taget kompletterade lesioner av det dorsala noradrenerga buntet från locus coeruleus med neurotoxinet 6-hydroxydopamin misslyckades med att blockera den platsavvikelse som uppstod genom opioiduttagning (Caille et al., 1999). Funktionella norepinefrinantagonister blockerar överdriven läkemedelsintag i samband med beroende av etanol (Walker et al., 2008), kokain (Wee et al., 2008) och opioider (Greenwell et al., 2008b). En kontaktpunkt för många av dessa effekter är den förlängda amygdala men på nivån av strängterminalens sängkärna. K Dynorphin, en opioidpeptid som binder till K-opioidreceptorer, har länge varit känd för att visa aktivering med kronisk administrering av psykostimulanter och opioider (Nestler, 2004; Koob, 2008), och K opioidagonister producerar aversiva effekter hos djur och människor (Mucha och Herz, 1985; Pfeiffer et al., 1986). En K-opioidantagonist blockerar alltför mycket dricks i samband med etanolupptagning och beroende (Walker och Koob, 2008). Bevis visar att K-receptoraktivering kan producera CRF-frisättning (Song och Takemori, 1992), men nyligen har vissa argumenterat för att effekterna av dynorfin vid framställning av negativa känslomässiga tillstånd medieras via aktivering av CRF-system (Land et al., 2008).

Den dynamiska karaktären hos hjärnspänningssystemets svar på utmaningen illustreras av den uttalade interaktionen mellan centrala nervsystemet CRF-system och norepinefrinsystemen i centrala nervsystemet. Konceptualiserad som ett matningsförloppssystem vid flera nivåer av ponsen och basalforkanten aktiverar CRF norepinefrin, och noradrenalin aktiverar i sin tur CRF (Koob, 1999). Mycket farmakologiska, fysiologiska och anatomiska bevis stöder en viktig roll för en CRF-norepinefrininteraktion i regionen av locus coeruleus som svar på stressorer (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele et al., 1998). Norepinefrin stimulerar emellertid också CRF-frisättning i hypothalamus paraventrikulära kärna (Alonso et al., 1986), strängterminalens sängkärna och amygdala centrala kärna. Sådana matningssystem fortsatte att hypoteseras för att ha en kraftfull funktionell betydelse för att mobilisera en organisms svar på miljöutmaningen, men en sådan mekanism kan vara särskilt utsatt för patologi (Koob, 1999).

Neuropeptid Y (NPY) är en neuropeptid med dramatiska anxiolytiska egenskaper som är lokaliserade till amygdala och har antagits ha motsatta effekter på CRF i det negativa motivationsläget för att dra tillbaka från missbrukande läkemedel (Heilig och Koob, 2007). Betydande bevis tyder på att aktivering av NPY i amygdalas centrala kärna kan blockera de motivativa aspekterna av beroende beroende av kronisk etanoladministration. NPY administrerad intracerebroventricularly blockerade det ökade läkemedelsintaget associerat med etanolberoende (Thorsell et al., 2005a, b). Injektion av NPY direkt in i amygdala centrala kärna (Gilpin et al., 2008) och viralt vektorförstärkt uttryck av NPY i amygdalans centrala kärna blockerade också det ökade läkemedelsintaget associerat med etanolberoende (Thorsell et al., 2007).

Således ökar akut avbrytande från droger CRF i amygdalaens centrala kärna, som har motiverande betydelse för de ångestliknande effekterna av akut utslagning och det ökade läkemedelsintaget associerat med beroende (Figur 6). Akut uttag kan också öka frisättningen av norepinefrin i stria-terminalen och dynorfinen i kärnbatteriet, och båda kan bidra till det negativa känslomässiga tillståndet som är förknippat med beroende. Minskade aktiviteten hos NPY i amygdalas centrala kärna kan också bidra till det ångestlika tillståndet som är förknippat med etanolberoende. Aktivering av hjärnspänningssystem (CRF, norepinefrin, dynorfin) kombinerat med inaktivering av hjärnans anti-stress-system (NPY) framkallar kraftfull känslomässig dysregulering i den förlängda amygdalaen. Sådan dysreglering av känslomässig bearbetning kan vara ett signifikant bidrag till processerna mellan systemets motståndare som hjälper till att upprätthålla beroende och också ställa scenen för mer långvariga tillståndsförändringar i känslighet, såsom långvarig avhållsamhet.

 

Figur 6

Neurokretsen associeras med de akuta positiva förstärkande effekterna av missbruksmedel och den negativa förstärkningen av beroende och hur det förändras i övergången från oavhängigt läkemedel som tar till beroende drogintag. Viktiga delar av belöningen .

Författaren vill tacka Michael Arends och Mellany Santos för deras enastående hjälp vid utarbetandet av detta manuskript. Forskningen stöddes av National Institutes of Health beviljar AA06420 och AA08459 från National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, DA10072, DA04043 och DA04398 från National Institute on Drug Abuse, och DK26741 från National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Forskning stöddes också av Pearson Center for Alkoholism och Addiction Research. Detta är publikationsnummer 19480 från The Scripps Research Institute.

Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.

1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologiska bevis för hedonisk allostas i samband med eskalerande användning av kokain. Natur Neurovetenskap. 2002; 5: 625-626. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Övergång från måttligt till alltför stort läkemedelsintag: förändring i hedonisk börvärde. Vetenskap. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Koob GF. Långvarig ökning av börvärdet för kokain självadministration efter eskalering hos råttor. Psychopharmacology. 1999; 146: 303-312. [PubMed]
4. Ahmed SH, Koob GF. Förändringar som svar på en dopaminantagonist hos råttor med ökande kokainintag. Psychopharmacology. 2004; 172: 450-454. [PubMed]
5. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Ständig ökning av motivationen att ta heroin hos råttor med en historia av läkemedelsupptrappning. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-421. [PubMed]
6. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Amygdala och förlängd amygdala. I: Paxinos G, redaktör. Råtta nervsystemet. Academic Press; San Diego: 1995. pp. 495-578.
7. Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulsivitet och historia av drogberoende. Drog- och alkoholberoende. 1998; 50: 137-145. [PubMed]
8. Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Immunocytokemiska bevis för stimulerande kontroll av det ventrala noradrenerga buntet av parvocellulära neuroner i den paraventrikulära kärnan som utsöndrar kortikotropinfrisättande hormon och vasopressin hos råttor. Brain Research. 1986; 397: 297-307. [PubMed]
9. American Psychiatric Association. Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar. 4. Amerikansk psykiatrisk press; Washington DC: 2000.
10. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Strieterminalisens kärnkärna: En målplats för noradrenerga åtgärder vid opiatupptagning. I: McGinty JF, redaktör. Förflyttning från Ventral Striatum till Extended Amygdala: Implikationer för neuropsykiatri och drogmissbruk. New York Academy of Sciences; New York: 1999. pp. 486-498. (serietitel: Annals of the New York Academy of Sciences, volym 877) [PubMed]
11. Azar MR, Jones BC, Schulteis G. Konditionerad platsaversion är ett mycket känsligt index för akut opioidberoende och uttag. Psychopharmacology. 2003; 170: 42-50. [PubMed]
12. Baldwin HA, Koob GF. Snabb induktion av konditionerad opiatuttag i råttan. Neuropsychopharmacology. 1993; 8: 15-21. [PubMed]
13. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF-antagonisten reverserar det "anxiogena" svaret på etanoluttaget i råttan. Psychopharmacology. 1991; 103: 227-232. [PubMed]
14. Barr AM, Phillips AG. Återkallande efter upprepad exponering för d-amfetamin minskar svara på en sackaroslösning som uppmätt genom ett progressivt förhållande schema för förstärkning. Psychopharmacology. 1999; 141: 99-106. [PubMed]
15. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Cortikotropinfrigörande faktorantagonist dämpar "anxiogenliknande" effekten i det defensiva begravningsparadigmet men inte i den förhöjda plus-labyrinten efter kronisk kokain hos råttor. Psychopharmacology. 1999; 145: 21-30. [PubMed]
16. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Tidigare multipla etanoluttag förbättrar stressinducerat ångestliknande beteende: inhibering av CRF₁- och bensodiazepinreceptorantagonister och en 5-HT_1a-receptoragonist. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1662-1669. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Vänner DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Akuta effekter av kokain på mänsklig hjärnaktivitet och känslor. Nervcell. 1997; 19: 591-611. [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Effekterna av buprenorfin på fentanylavtagning hos råttor. Psychopharmacology. 2007; 191: 931-941. [PubMed]
19. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Total neurokemisk skada av noradrenerga neuroner hos locus coeruleus förändrar inte antingen naloxonfällt eller spontant opiatuttag eller påverkar även förmågan hos klonidin att reversera opiatupptagning . Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1999; 290: 881-892. [PubMed]
20. Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. Obegränsad tillgång till självhantering av heroin: oberoende motivativa markörer för opiatberoende. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2692-2707. [corrigedum: 31, 2802] [PubMed]
21. Contarino A, Papaleo F. Den kortikotropin-frisättande faktorns receptor-1-vägen medierar de negativa affektiva tillstånden för opiatuttaget. Förhandlingar vid National Academy of Sciences USA. 2005; 102: 18649-18654. [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin i den ventrala forkanten är avgörande för avvikande inducerad aversion. Natur. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
23. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Kokain självadministration ökar motivationens motivativa egenskaper hos drogen hos råttor. European Journal of Neuroscience. 1999; 11: 2731-2736. [PubMed]
24. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bevis för beroendeframkallande beteende hos råtta. Vetenskap. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
25. Di Chiara G, North RA. Neurobiologi av opiatmissbruk. Tendenser i farmakologiska vetenskaper. 1992; 13: 185-193. [PubMed]
26. Epping-Jordaniens MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatiska minskningar i hjärnbelöningsfunktionen under nikotinuttag. Natur. 1998; 393: 76-79. [PubMed]
27. Fillmore MT, Rush CR. Försämrad hämmande kontroll av beteende hos kroniska kokainanvändare. Drog- och alkoholberoende. 2002; 66: 265-273. [PubMed]
28. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Cortikotropinfrigörande faktor inom amygdalans centrala kärna medierar ökad etanol självadministrering i utdragen etanolberoende råttor. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
29. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Cortikotropinfrigörande faktor 1-antagonister reducerar selektivt etanoladministrering av etanol i etanolberoende råttor. Biologisk psykiatri. 2007; 61: 78-86. [PMC gratis artikel] [PubMed]
30. Gardner EL, Vorel SR. Cannabinoid överförings- och belöningsrelaterade händelser. Neurobiologi av sjukdom. 1998; 5: 502-533. [PubMed]
31. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ systemaktivering medierar uttagsinducerad ökning av nikotin-självadministration i nikotinberoende råttor. Förhandlingar vid National Academy of Sciences USA. 2007; 104: 17198-17203. [PMC gratis artikel] [PubMed]
32. Gilpin NW, Richardson HN, Lumeng L, Koob GF. Dependensinducerad alkoholdrinkning av alkoholföreträdande (P) råttor och utbredda Wistar-råttor. Alkoholism: klinisk och experimentell forskning; 2008. (i pressen) [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Grön L, Fristoe N, Myerson J. Temporal diskontering och preferensomslag i val mellan fördröjda resultat. Psykonomisk bulletin och granskning. 1994; 1: 383-389. [PubMed]
34. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Cortikotropin-frisättande faktor-1-receptorantagonister minskar självhantering av heroin hos långa, men inte korta råttor. Addiction Biology. 2008a i tryck. [PMC gratis artikel] [PubMed]
35. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. A₁ adrenerg receptorantagonist prazosin minskar självhantering av heroin hos råttor med ökad tillgång till heroinadministration. Farmakologi biokemi och beteende. 2008b i press. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Hand TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Avvikande egenskaper hos opiatreceptorblockad: Bevis för exklusiv central mediering hos naiva och morfinberoende råttor. Brain Research. 1988; 474: 364-368. [PubMed]
37. Harris GC, Aston-Jones G. β-adrenerga antagonister dämpar ångestkänslor hos kokain- och morfinberoende råttor. Psychopharmacology. 1993; 113: 131-136. [PubMed]
38. Hebb DO. Lärobok av psykologi. 3. WB Saunders; Philadelphia: 1972.
39. Heilig M, Koob GF. En nyckelroll för kortikotropinfrisättande faktor i alkoholberoende. Trender i neurovetenskaper. 2007; 30: 399-406. [PMC gratis artikel] [PubMed]
40. Heimer L, Alheid G. Piecing tillsammans pussel av basal förankringsanatomi. I: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktörer. Basalforebrain: Anatomi till funktion. Plenum Press; New York: 1991. pp. 1-42. (Serietitel: Förskott i Experimentell Medicin och Biologi, Volym 295)
41. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Suppression av kortikotropinfrisättande faktor i amygdala dämpar aversiva konsekvenser av morfinavtagning. Beteendefarmakologi. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
42. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Långvarig givande stimulering av råttmedial forebyggande bunt: neurokemiska och beteendemässiga konsekvenser. Beteende neurovetenskap. 2006; 120: 888-904. [PubMed]
43. Izzo E, Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. En dopamin partiell agonist och antagonistblock amfetamin självadministrering i ett progressivt förhållande schema. Farmakologi biokemi och beteende. 2001; 68: 701-708. [PubMed]
44. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Konditionerad återkörning driver heroinförbrukningen och minskar belöningens känslighet. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 5894-5900. [PubMed]
45. Kenny PJ, Polis I, Koob GF, Markou A. Lågdos kokain självadministration ökar transientt, men kokos med hög dos minskar kontinuerligt hjärnbelöningsfunktionen hos råttor. European Journal of Neuroscience. 2003; 17: 191-195. [PubMed]
46. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Ökning av metamfetamin-självadministration hos råttor: en dos-effektfunktion. Psychopharmacology. 2006; 186: 48-53. [PubMed]
47. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084-, flumazenil- och CRA1000-blocket etanolupptagningsinducerad ångest hos råttor. Alkohol. 2004; 32: 101-111. [PMC gratis artikel] [PubMed]
48. Koob GF. Misbruk av droger: anatomi, farmakologi och funktion av belöningsbanor. Tendenser i farmakologiska vetenskaper. 1992; 13: 177-184. [PubMed]
49. Koob GF. Cortikotropinfrisättande faktor, noradrenalin och stress. Biologisk psykiatri. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
50. Koob GF. Neuroadaptiva missbruksmekanismer: studier på den förlängda amygdalaen. Europeisk neuropsykofarmakologi. 2003; 13: 442-452. [PubMed]
51. Koob GF. Allostatisk syn på motivation: konsekvenser för psykopatologi. I: Bevins RA, Bardo MT, redaktörer. Motivationsfaktorer i drogmissbrukets etiologi. University of Nebraska Press; Lincoln NE: 2004. pp. 1-18. (serietitel: Nebraska Symposium on Motivation, vol 50)
52. Koob GF. En roll för hjärnspänningssystem i beroende. Nervcell. 2008; 59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
53. Koob GF, Bloom FE. Cellulära och molekylära mekanismer för läkemedelsberoende. Vetenskap. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
54. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Cortikotropinfrisättning, stress och beteende. Seminarier i neurovetenskap. 1994; 6: 221-229.
55. Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk: hedonisk homeostatisk dysregulering. Vetenskap. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
56. Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk, dysregulering av belöning och allostas. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
57. Koob GF, Le Moal M. Plastisk belöning av neurokretsar och den "mörka sidan" av narkotikamissbruk. Natur Neurovetenskap. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
58. Koob GF, Le Moal M. Addiction och hjärnans antireward system. Årlig översyn av psykologi. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
59. Koob GF, Winger GD, Meyerhoff JL, Annau Z. Effekter av d-amfetamin vid samtidig självstimulering av förekomst- och hjärnstamslok. Brain Research. 1977; 137: 109-126. [PubMed]
60. Kornetsky C, Esposito RU. Euphorigeniska droger: effekter på hjärnans belöningssätt. Federationsförhandlingar. 1979; 38: 2473-2476. [PubMed]
61. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Den dysforiska komponenten av stress kodas genom aktivering av dynorfin kappa-opioidsystemet. Journal of Neuroscience. 2008; 28: 407-414. [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. Le Doux JE. Känslor i hjärnan. Årlig granskning av neurovetenskap. 2000; 23: 155-184. [PubMed]
63. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Upprepad etanoladministration inducerar kort- och långvariga förändringar i enkefalin och dynorfinvävnadskoncentrationer i råtthjärna. Alkohol. 2000; 22: 165-171. [PubMed]
64. Liu J, Schulteis G. Hjärnbelöningsunderskott åtföljer naloxonutfällt tillbakadragande från akut opioidberoende. Farmakologi biokemi och beteende. 2004; 79: 101-108. [PubMed]
65. Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulsivitet och hämmande kontroll. Psykologisk vetenskap. 1997; 8: 60-64.
66. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Effekter av utökad tillgång till höga versus låga kokaindoser vid självadministration, kokaininducerad återinställning och hjärnmRNA-nivåer hos råttor. Psychopharmacology. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
67. Markou A, Koob GF. Post-kokain anhedonia: en djurmodell av kokainuttagning. Neuropsychopharmacology. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
68. Markou A, Koob GF. Intrakraniella självstimuleringsgränser som ett mått på belöning. I: Sahgal A, redaktör. Behavioral neurovetenskap: En praktisk metod. Vol. 2. IRL Press; Oxford: 1993. pp. 93-115.
69. Martin WR, Eades CG. En jämförelse mellan akut och kroniskt fysiskt beroende i kronisk ryggradshund. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1964; 146: 385-394. [PubMed]
70. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Amfetamininducerad dopaminfrigöring: markant störd i kokainberoende och förutsägande för valet att självförvaltande kokain. American Journal of Psychiatry. 2007; 164: 622-629. [PubMed]
71. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL. Förändringar i hjärnaktivering i samband med belöningsprocessering hos rökare och icke-rökare: en positron-utsläppstomografistudie. Experimentell hjärnforskning. 2001; 139: 278-286. [PubMed]
72. McEwen BS. Allostas och allostatisk belastning: konsekvenser för neuropsykofarmakologi. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 108-124. [PubMed]
73. Melis M, Spiga S, Diana M. Dopaminhypotesen av drogmissbruk: hypodopaminerat tillstånd. Internationell granskning av neurobiologi. 2005; 63: 101-154. [PubMed]
74. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Ökning av extracellulära kortikotropinfrigörande faktorliknande immunreaktivitetsnivåer i amygdala hos vakna råttor under begränsningsstress och etanoluttagning som uppmätt genom mikrodialys. Journal of Neuroscience. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
75. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Psykiatriska aspekter av impulsivitet. American Journal of Psychiatry. 2001; 158: 1783-1793. [PubMed]
76. Mucha RF, Herz A. Motiverande egenskaper hos kappa och mu opioidreceptoragonister studerades med plats- och smakpreferenskonditionering. Psychopharmacology. 1985; 86: 274-280. [PubMed]
77. Nestler EJ. Molekylär grund för långvarig plasticitet underliggande beroende. Naturrecensioner Neurovetenskap. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
78. Nestler EJ. Historisk översyn: molekylära och cellulära mekanismer för opiat och kokainberoende. Tendenser i farmakologiska vetenskaper. 2004; 25: 210-218. [PubMed]
79. Nestler EJ. Finns det en vanlig molekylväg för missbruk? Natur Neurovetenskap. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
80. Nestler EJ, Malenka RC. Den beroende av hjärnan. Vetenskaplig amerikan. 2004; 290: 78-85. [PubMed]
81. Neugebauer V, Li W, Fågel GC, Han JS. Amygdala och långvarig smärta. Hjärnforskare. 2004; 10: 221-234. [PubMed]
82. Nye HE, Nestler EJ. Induktion av kroniska Fos-relaterade antigener i råtthjärna genom kronisk morfinadministration. Molekylär farmakologi. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
83. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Förbättrad alkohol självadministration efter intermittent kontra kontinuerlig exponering av alkoholånga. Alkoholism: klinisk och experimentell forskning. 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
84. Olds J, Milner P. Positiv förstärkning producerad genom elektrisk stimulering av septal-området och andra områden av råtthjärna. Journal of Comparative and Physiological Psychology. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
85. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Förhöjda extracellulära CRF-nivåer i strängterminalens bäddkärna vid etanoluttagning och reduktion genom efterföljande etanolintag. Farmakologi biokemi och beteende. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
86. Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamin partiell agonist reverserar amfetaminuttaget hos råtta. Neuropsychopharmacology. 2001; 25: 789-792. [PubMed]
87. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulation av flera etanolavdragsinducerad ångestliknande beteende av CRF och CRF₁ receptorer. Farmakologi biokemi och beteende. 2004; 77: 405-413. [PMC gratis artikel] [PubMed]
88. Paterson NE, Markou A. Ökad motivation för självförvaltad kokain efter eskalerad kokainintag. Neuroreport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
89. Paterson NE, Myers C, Markou A. Effekter av upprepad återtagning från kontinuerlig amfetaminadministration på hjärnbelöningsfunktion hos råttor. Psychopharmacology. 2000; 152: 440-446. [PubMed]
90. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psykotomimeser medierade av K-opiatreceptorer. Vetenskap. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
91. Pulvirenti L, Balducci C, Piercy M, Koob GF. Karakterisering av effekterna av den partiella dopaminagonisten terguriden på kokain självadministration i råttan. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1998; 286: 1231-1238. [PubMed]
92. Pulvirenti L, Koob GF. Lisurid minskar psykomotorisk retardation vid avdrag från kronisk intravenös amfetaminadministrering hos råtta. Neuropsychopharmacology. 1993; 8: 213-218. [PubMed]
93. Rachlin H, Green L. Engagemang, val och självkontroll. Journal of Experimental Analysis of Behavior. 1972; 17: 15-22. [PMC gratis artikel] [PubMed]
94. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Kronisk daglig etanol och uttag: 1. Långsiktiga förändringar i hypotalamo-hypofys-binjuraxeln. Alkoholism: klinisk och experimentell forskning. 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
95. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikroinjektion av en kortikotropinfrigörande faktorantagonist i amygdalans centrala kärna reverserar anxiogenliknande effekter av etanoluttagning. Brain Research. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
96. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Effekten av morfintoleransberoende och avhållande på immunreaktiva dynorfinnivåer (1-13) i diskreta hjärnområden, ryggmärg, hypofys och råttans perifera vävnader. Brain Research. 1992; 584: 207-212. [PubMed]
97. Richter RM, Weiss F. In vivo CRF-frisättning i råttamygdala ökar vid kokainuttagning hos råtta som administrerar sig själv. Synapse. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
98. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Långvarig ökning av frivillig etanolförbrukning och transkriptionsreglering i råtthjärnan efter periodisk exponering för alkohol. FASEB Journal. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
99. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Effekt av etanol på hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln i råtta: roll av kortikotropinfrigörande faktor (CRF) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
100. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivering av kortikotropinfrigörande faktor i det limbiska systemet vid cannabinoiduttag. Vetenskap. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
101. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Markerad hämning av mesolimbisk dopaminfrigöring: En vanlig egenskap hos etanol, morfin, kokain och amfetaminavstamning hos råttor. European Journal of Pharmacology. 1992; 221: 227-234. [PubMed]
102. Russell MAH. Vad är beroende? I: Edwards G, redaktör. Läkemedel och drogberoende. Lexington böcker; Lexington MA: 1976. pp. 182-187.
103. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Behavioral bedömning av läkemedelsförstärkning och beroendeframkallande egenskaper hos gnagare: en översikt. Addiction Biology. 2006; 11: 2-38. [PubMed]
104. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Hjärnkortikotropinfrisättande faktor medierar "ångestliknande" beteende som induceras av kokainavtagning hos råtta. Brain Research. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
105. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Minskad hjärnbelöning producerad genom etanoluttag. Förhandlingar vid National Academy of Sciences USA. 1995; 92: 5880-5884. [PMC gratis artikel] [PubMed]
106. Schulteis G, Markou A, Guld LH, Stinus L, Koob GF. Relativ känslighet mot naloxon av multipla individer av opiatuttag: en kvantitativ dosresponsanalys. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1994; 271: 1391-1398. [PubMed]
107. Schulteis G, Morse AC, Liu J. Upprepad erfarenhet av naloxon underlättar akut morfinavtagning: potentiell roll för konditioneringsprocesser vid akut opioidberoende. Farmakologi biokemi och beteende. 2003; 76: 493-503. [PubMed]
108. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. Anxiogenliknande effekter av spontan och naloxon-utfälld opiatuttag i den förhöjda plus-labyrinten. Farmakologi biokemi och beteende. 1998; 60: 727-731. [PubMed]
109. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ. Biokemiska anpassningar i mesolimbic dopaminsystemet som svar på självhantering av heroin. Synapse. 1995; 21: 312-318. [PubMed]
110. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Regional och cellulär kartläggning av cAMP-responselement-medierad transkription under naltrexon-utfälld morfinuttagning. Journal of Neuroscience. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
111. Shippenberg TS, Koob GF. Nya framsteg inom djurmodeller av drogmissbruk och alkoholism. I: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktörer. Neuropsykofarmakologi: Den femte generationen av framsteg. Lippincott Williams och Wilkins; Philadelphia: 2002. pp. 1381-1397. 2002.
112. Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Ökad CRF-liknande och NPY-liknande immunreaktivitet hos vuxna råttor utsatta för nikotin under ungdomar: förhållande till ångestliknande och depressivt liknande beteende. Neuropeptider. 2005; 39: 369-377. [PubMed]
113. Solomon RL, Corbit JD. En motstånd-processteori om motivation: 1. Temporal dynamik av påverkan. Psykologisk granskning. 1974; 81: 119-145. [PubMed]
114. Song ZH, Takemori AE. Stimulering genom kortikotropinfrigörande faktor för frisättningen av immunreaktivt dynorfin A från mus-spinalkroppar in vitro. European Journal of Pharmacology. 1992; 222: 27-32. [PubMed]
115. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Binge "-kokainadministration inducerar en förhöjd ökning av prodynorfinmRNA i råtta-caudat-putamen. Molecular Brain Research. 1993; 19: 323-327. [PubMed]
116. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ receptorantagonister dämpar eskalerad kokain självadministration hos råttor. Psychopharmacology. 2008; 196: 473-482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
117. Sterling P, Eyer J. Allostasis: Ett nytt paradigm för att förklara arousalpatologi. I: Fisher S, Reason J, redaktörer. Handbok för livsstress, kognition och hälsa. John Wiley; Chichester: 1988. pp. 629-649.
118. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfin och en CRF1-antagonist blockerar förvärvandet av opiatutlösningsinducerad konditionerad platsaversion hos råttor. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
119. Stinus L, Caille S, Koob GF. Opiatutlösningsinducerad platsaversion varar upp till 16-veckor. Psychopharmacology. 2000; 149: 115-120. [PubMed]
120. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens och amygdala är möjliga substrat för aversiva stimulanseffekter av opiatuttag. Neuroscience. 1990; 37: 767-773. [PubMed]
121. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, kung A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Viral vektorinducerad amygdala NPY-överuttryck reverserar ökat alkoholintag orsakat av upprepade deprivationer hos Wistar-råttor. Hjärna. 2007; 130: 1330-1337. [PMC gratis artikel] [PubMed]
122. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effekter av neuropeptid Y och kortikotropinfrisättande faktor på etanolintag i Wistar-råttor: interaktion med kronisk etanolexponering. Behavioral Brain Research. 2005a; 161: 133-140. [PubMed]
123. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effekter av neuropeptid Y på aptitliga och konsumtiva beteenden i samband med alkoholdryck i wistarrotter med en historia av etanolexponering. Alkoholism: klinisk och experimentell forskning. 2005b; 29: 584-590. [PubMed]
124. Tucci S, Cheeta S, Seth P, Fil SE. Cortikotropinfrigörande faktorantagonist, a-spiralformig CRF_9-41, reverserar nikotininducerad konditionerad, men ej okonditionerad, ångest. Psychopharmacology. 2003; 167: 251-256. [PubMed]
125. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Ökad ångestliknande beteende och etanol självförvaltning i beroende råttor: reversering via kortikotropinfrigörande faktor-2-receptoraktivering. Alkoholism: klinisk och experimentell forskning. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
126. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonism av kortikotropinfrigörande faktor dämpar den förbättrade responsen på stress som observeras under långvarig etanolavhållande. Alkohol. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
127. Valentino RJ, Foote SL, Sidan ME. Locus coeruleus som en plats för integrering av kortikotropinfrigörande faktor och noradrenerg medling av stressresponser. I: Tache Y, Rivier C, redaktörer. Cortikotropin-frisättande faktor och cytokiner: Roll i stressresponsen. New York Academy of Sciences; New York: 1993. pp. 173-188. (serietitel: Annals of the New York Academy of Sciences, volym 697) [PubMed]
128. Valentino RJ, sida ME, Curtis AL. Aktivering av noradrenerga lokus coeruleus neuroner med hemodynamisk stress beror på lokal frigöring av kortikotropinfrisättande faktor. Brain Research. 1991; 555: 25-34. [PubMed]
129. Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amygdaloid kortikotropin-frisättande faktormål locus coeruleus dendrit: substrat för koordinering av känslomässiga och kognitiva extremiteter i stressresponsen. Journal of Neuroendocrinology. 1998; 10: 743-757. [PubMed]
130. Van Dyke C, Byck R. Cocaine. Vetenskaplig amerikan. 1982; 246: 128-141. [PubMed]
131. Vezina P. Sensibilisering av dopamin-neuronreaktivitet i midjen och självbehandling av psykomotoriska stimulerande läkemedel. Neurovetenskap och Biobehavioral Recensioner. 2004; 27: 827-839. [PubMed]
132. Volkow ND, Fowler JS. Addiction, en sjukdom av tvång och körning: involvering av orbitofrontal cortex. Hjärnbarken. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
133. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Dopaminens roll i läkemedelsförstärkning och missbruk hos människor: resultat från bildbehandlingar. Beteendefarmakologi. 2002; 13: 355-366. [PubMed]
134. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Minskad striatal dopaminerg responsivitet i avgifta kokainberoende ämnen. Natur. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
135. Walker BM, Koob GF. Farmakologiska bevis för en motiverande roll för K-opioidsystem i etanolberoende. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 643-652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
136. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenerg receptorantagonism blockerar beroendeinducerad ökning i respons för etanol. Alkohol. 2008; 42: 91-97. [PMC gratis artikel] [PubMed]
137. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenergisk systemroll i ökad motivation för kokainintag hos råttor med långvarig tillgång. Europeisk neuropsykofarmakologi. 2008; 18: 303-311. [PMC gratis artikel] [PubMed]
138. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Effekt av aripiprazol, en partiell D₂ receptoragonist, på ökad hastighet av metamfetamin självadministration hos råttor med långvarig åtkomst. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 2238-2247. [PMC gratis artikel] [PubMed]
139. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Basala extracellulära dopaminnivåer i nukleinsymbolerna minskar vid kokainuttagning efter självbegränsad åtkomst. Brain Research. 1992; 593: 314-318. [PubMed]
140. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulsivt läkemedelssökande beteende och återfall: neuroadaptation, stress och konditioneringsfaktorer. I: Quinones-Jenab V, redaktör. Den biologiska grunden för kokainmissbruk. New York Academy of Sciences; New York: 2001. pp. 1-26. (serietitel: Annals of the New York Academy of Sciences, volym 937) [PubMed]
141. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. Ethanol-självadministration ger återhämtningsrelaterade brister vid ackumbal dopamin och 5-hydroxytryptaminfrisättning i beroende råttor. Journal of Neuroscience. 1996; 16: 3474-3485. [PubMed]
142. Wikler A. En psykodynamisk studie av en patient under experimentell självreglerad återanslutning till morfin. Psykiatrisk kvartalsvis. 1952; 26: 270-293. [PubMed]
143. Zhang Z, Schulteis G. Återkallelse från akut morfinberoende åtföljs av ökat ångestliknande beteende i förhöjd plus labyrinten. Farmakologi biokemi och beteende. 2008; 89: 392-403. [PMC gratis artikel] [PubMed]