J Neurosci. 2011 Jun 8; 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.
Källa
Institutionen för psykologi och hjärnforskning, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia V6T 1Z4, Kanada
Abstrakt
Val mellan vissa och osäkra belöningar av olika storheter har föreslagits för att medieras av både frontalloberna och det mesokortikolimbiska dopamin-systemet (DA). Vid råttor stör systemiska manipuleringar av DA-aktivitet eller inaktivering av medial prefrontal cortex (PFC) beslut om risker och fördelar. Det är emellertid oklart hur PFC DA-överföring bidrar till dessa processer. Vi behandlade denna fråga genom att undersöka effekterna av farmakologiska manipuleringar av D1- och D2-receptorer i det mediala (prelimbiska) PFC-valet mellan små, vissa och stora men ändå probabilistiska belöningar. Råttor utbildades på en probabilistisk diskonteringsuppgift där en hävarm levererade en pellet med 100% sannolikhet och den andra levererade fyra pellets, men sannolikheten för att mottaga belöning minskade över block av försök (100, 50, 25, 12.5%). D1-blockad (SCH23390) i medial PFC minskade preferensen för det stora / riskabla alternativet. D2-blockaden (etikloprid) minskade däremot probabilistisk diskontering och ökat riskabelt val. D1-agonisten SKF81297 orsakade en liten, icke-signifikant ökning av preferensen för den stora / riskabla spaken. D2-receptorstimulering (quinpirole) inducerade emellertid ett sant nedskrivningsbehov i beslutsfattandet, flatade diskonteringskurvan och förspänningsvalet bort från eller mot det riskabla alternativet när det var mer eller mindre fördelaktigt. Dessa resultat tyder på att PFC D1- och D2-receptorer gör dissocierbara, men komplementära, bidrag till risk- / belöningsbedömningar. Genom att hitta en fin balans mellan D1 / D2-receptoraktiviteten kan DA bidra till att fördjupa dessa bedömningar, främja antingen utnyttjande av nuvarande gynnsamma omständigheter eller utforskning av mer lönsamma när förhållandena förändras.
Beskrivning
Avvikelser i det mesokortikolimbiska dopamin-systemet (DA) har kopplats till djupa underskott i beslutsfattandet i samband med vissa psykiatriska sjukdomar. Dessa inkluderar individer med schizofreni (Hutton et al., 2002), Parkinsons sjukdom (Pagonabarraga et al., 2007) och stimulansberoende (Rogers et al., 1999). Djurmodeller för beslutsfattande har avslöjat att manipulationer av DA-överföring kraftigt kan ändra val mellan små, lätt att få belöningar och stora, men ändå dyrare belöningar. Systemisk blockad av D1- eller D2-receptorer minskar preferensen att vänta längre eller arbeta hårdare för att få en större belöning, medan ökande DA-överföring har olika effekter på ansträngnings- eller fördröjningsbaserat beslutsfattande, vilket ökar eller minskar preferensen för större belöningar som kommer med en högre kostnad (Cousins et al., 1994; Cardinal et al., 2000; Denk et al., 2005; van Gaalen et al., 2006; Floresco et al., 2008a; Bardgett et al., 2009). På samma sätt, när råttor väljer mellan små, vissa och stora, men riskfyllda belöningar för en probabilistisk diskonteringsuppgift, reducerar systemisk administrering av D1- eller D2-antagonister preferensen för stora riskfyllda alternativ (St. Onge och Floresco, 2009). Omvänt bidrar D1 eller D2 agonister till stora och riskabla alternativ. Med tanke på att många hjärnregioner har blivit involverade i risk- / belöningsbedömningar (t.ex. frontallober, ventralstriatum, amygdala) (Floresco et al., 2008b), är de terminala regioner där DA kan fungera för att påverka dessa processer oklara .
DA modulerar multipla kognitiva funktioner som medieras av olika regioner av prefrontala cortex (PFC), såsom beteende flexibilitet, arbetsminne, och uppmärksamhets processer (Williams och Goldman-Rakic, 1995; Granön et al, 2000;. Chudasama och Robbins, 2004; Floresco et al., 2006), ofta i en "inverterad U" -formad kurva, där för lite eller för mycket DA-aktivitet försämrar vissa verkställande funktioner. Det har emellertid varit relativt få studier som undersöker PFC DA-överförings bidrag till olika former av kostnads / nytta beslutsfattande. Minska DA-aktivitet i den främre cingulum förändrar ansträngningen baserade beslut (Schweimer et al, 2005;. Schweimer och Hauber, 2006)., Medan blockaden eller stimulering av mediala PFC D1 receptorer minskar preferens för större, fördröjda belöningar (Loos et al, 2010 ). I synnerhet har det inte gjorts några studier som undersöker bidraget från olika PFC DA receptorer till riskbaserat beslutsfattande.
Det senaste arbetet har identifierat det prelimbiska mediala PFC som en kritisk region i förmedling av probabilistisk diskontering, medan aktivitet i andra subregioner (främre cingulat, orbitofrontal, insulär) inte verkar bidra till detta beteende (St. Onge och Floresco, 2010). Inaktivering av medial PFC ökade preferensen för större, probabilistiska belöningar när oddsen för att erhålla dem minskade under en session men minskat val när belöningssannolikheter ökade över en session. Resultaten av denna studie ledde oss till slutsatsen att medial PFC tjänar till att integrera information om förändrade belöningssannolikheter för att uppdatera värdesrepresentationer som underlättar effektivare beslutsfattande. Med tanke på den kritiska roll som mesokortisk DA spelar i andra former av kognition (Floresco och Magyar, 2006) undersökte föreliggande studie bidraget från prefrontal D1 / D2-receptoraktivitet till riskbaserat beslutsfattande med hjälp av en probabilistisk diskonteringsuppgift.
Material och metoder
Djur.
Long-Evans-hanråttor (Charles River Laboratories) som väger 275–300 g i början av beteendeträning användes för experimentet. Vid ankomsten fick råttor en vecka för att vänja sig vid kolonin och maten begränsades till 1–85% av deras fria utfodringsvikt i ytterligare en vecka före beteendeträning. Råttor fick ad libitum tillgång till vatten under experimentets varaktighet. Utfodring inträffade i råttornas hemburar i slutet av experimentdagen och kroppsvikt övervakades dagligen för att säkerställa en stadig viktminskning under livsmedelsbegränsning och underhåll eller viktökning under resten av experimentet. All testning var i enlighet med Canadian Council of Animal Care och Animal Care Committee vid University of British Columbia.
Anordning.
Adfærdstestning utfördes i 12 operantkammare (30.5 × 24 × 21 cm, Med Associates) inbyggda i ljuddämpande lådor, vardera utrustade med en fläkt för att ge ventilation och för att maskera främmande ljud. Varje kammare var försedd med två infällbara hävstångar, en som var belägen på vardera sidan av en central matbehållare där matförstärkning (45 mg, Bio-Serv) levererades via en pelletsdispenser. Kamrarna upplystes av ett enda 100 mA husljus beläget i väggens övre mitt mittemot hävstångarna. Fyra infraröda fotstrålar monterades på sidorna av varje kammare. Lokomotorisk aktivitet indexerades av antalet fotbollstopp som inträffade under en session. Alla experimentdata registrerades av en IBM-persondator ansluten till kamrarna via ett gränssnitt.
Häftpressning.
Våra första träningsprotokoll var identiska med St. Onge och Floresco (2009), som anpassat från Cardinal et al. (2000). Dagen före deras första exponering för kamrarna fick råttor ~25 sockerbelöningspellets i deras hembox. På den första dagen av träning levererades 2-3-pellets i matkoppen och krossade pellets placerades på en hävarm innan djuret placerades i kammaren. Råttor tränade först under ett 1-schema med fast förhållande till ett kriterium av 60-pressar i 30-min, först för en hävarm och upprepades därefter för den andra hävarmen (motvikt vänster / höger mellan ämnen). Råttor utbildades sedan på en förenklad version av den fullständiga uppgiften. Dessa 90-prov sessioner började med spärrarna indragen och operant kammaren i mörker. Varje 40 s, en försök initierades med belysningen av husljuset och införandet av en av de två spakarna i kammaren. Om råttan misslyckades med att reagera på hävarmen inom 10 s, drogs hävarmen, kammaren mörkades, och försöket blev poäng som en försummelse. Om råtta svarade inom 10 s, leverades hävarmen och en enda pellet levererades med 50% sannolikhet. Denna procedur användes för att bekanta råttorna med den fullständiga uppgifternas probabilistiska karaktär. I varje par försök presenterades vänster eller höger spak en gång och ordningen inom försöksparet var slumpmässigt. Råttor utbildades för ~5-6 d till ett kriterium för 80 eller mer framgångsrika försök (dvs, ≤10 utelämnanden).
Probabilistisk diskonteringsuppgift.
Den primära uppgiften som användes i dessa studier har tidigare beskrivits (Floresco och Whelan, 2009; Ghods-Sharifi et al., 2009; St. Onge och Floresco, 2009, 2010; St. Onge et al., 2010) och modifierades ursprungligen från det som beskrivs av kardinal och Howes (2005) (Fig. 1). Kortfattat mottog råttor dagliga sessioner som bestod av 72-försök, separerade i 4-block av 18-försök. Hela sessionen tog 48 min för att slutföra, och djur utbildades 6-7 d per vecka. En session började i mörker med båda spärrarna indragen (intertrial staten). En försök började varje 40 s med belysningen av husljuset och 3 s senare införandet av en eller båda spakarna i kammaren (formatet för en enda försök visas i Fig. 1). En hävarm betecknades den stora / riskerade hävarmen, den andra den lilla / vissa hävarmen, som var konsekvent under hela träningen (motvikt vänster / höger). Om råttan inte svarade genom att trycka på en hävarm inom 10 s av hävarpresentationen, återställdes kammaren till intertrial-tillståndet tills nästa försök (utelämnandet). När en spak valdes, drog båda spakarna tillbaka. Valet av den lilla / vissa hävarmen levererade alltid en pellet med 100% sannolikhet; val av den stora / riskabla spaken levererade 4-pellets men med en viss sannolikhet. När mat levererades, fortsatte husljuset för en annan 4 s efter ett svar gjordes, varefter kammaren återvände tillbaka till intertrialstaten. Multipla pellets levererades 0.5 s från varandra. 4-blocken bestod av 8-tvångsvalprov, där endast en hävarm presenterades (4-försök för varje hävarm, randomiserad i par), vilket möjliggör för djur att lära sig om den relativa sannolikheten att ta emot den större eller mindre belöningen i varje block. Detta följdes av 10 fritt valprov, där båda spakarna presenterades och djuret valde antingen den lilla / vissa eller den stora / riskabla spaken. Sannolikheten att skaffa 4-pellets efter att ha tryckt på den stora / riskerade spaken varierade över block: det var initialt 100%, 50%, 25% respektive 12.5% för varje på varandra följande block. Sannolikheten att få den stora belöningen på varje försök drogs från en bestämd sannolikhetsfördelning. Med användning av dessa sannolikheter skulle selektion av den stora / riskabla spaken vara fördelaktig i de första två blocken och ofördelaktig i det sista blocket, medan råttor skulle kunna erhålla ett ekvivalent antal matpellets efter att ha svarat på antingen spaken under 25% -blocket. Därför, i de tre sista försöksblocken i denna uppgift, innebär valet av det större belöningsalternativet en inneboende "risk" för att inte få någon belöning på en given försök. Låtelser att initiera ett val och övergripande lokomotorisk aktivitet (fotbollstopp) registrerades också. Råttor utbildades på uppgiften tills de (1) valde den stora / riskabla hävstången under det första försöksblocket (100% sannolikhet) på minst 80% av framgångsrika försök och (2) visade stabila basnivåer av val, bedömt med användning av ett förfarande liknande det som beskrivits av Winstanley et al. (2005) och St. Onge och Floresco (2009). I korthet analyserades data från tre på varandra följande sessioner med upprepade åtgärder ANOVA med två inomfaktsfaktorer (dag och provblock).
Figur 1.
Uppgift design. Kostnadsförmåner som är förknippade med att svara på antingen spaken (A) och formatet av ett enda valfritt prov (B) på den probabilistiska diskonteringsuppgiften.
Reward magnitude diskriminering uppgift.
Som vi tidigare gjort (Ghods-Sharifi et al., 2009, Stopper och Floresco, 2011) bestämde vi förut att om en särskild behandling specifikt minskade preferensen för den stora / riskabla hävarmen vid den probabilistiska diskonteringsuppgiften, separerade grupper av djur skulle utbildas och testas på en diskrimineringsuppgift för belöningsförmåga för att bestämma om denna effekt berodde på en försämring i att diskriminera mellan belöningsnivåer i samband med de två spakarna. I dessa experiment utbildades råttor för att trycka utdragbara hävstångar som i den probabilistiska diskonteringsuppgiften, varefter de utbildades på diskrimineringsuppgiften. Här valde råttor mellan en spak som levererade en pellet och en annan som levererade fyra pellets. Både de små och stora belöningarna levererades omedelbart efter ett enda svar med 100% sannolikhet. En session bestod av fyra block av försök, med varje block bestående av 2-tvångsval följt av 10-fritt valprov.
Kirurgi.
Råttor utsattes för kirurgi när gruppen visade stabila mönster av val för 3 på varandra följande dagar. Efter det att stabilitetskriteriet uppnåddes tillhandahölls råttor mat ad libitum och 2 d senare genomgick stereotaxisk kirurgi. Råttor bedövades med 100 mg / kg ketaminhydroklorid och 7 mg / kg xylazin och därefter implanterades med bilaterala 23-mätare i rostfritt stål-ledningskanyler i den prelimbiska regionen av medial PFC (flatskalle, anteroposterior, + 3.4 mm, medial-lateral, ± 0.7 mm från bregma och dorsoventral, -2.8 mm från dura). Trettio gauge obdurators, spola med änden av styrkanyler, förblev på plats tills infusionerna gjordes. Råttor gavs åtminstone 7 d för att återhämta sig från operation före testning. Under denna återhämtningsperiod hanterades djuren i minst 5 min varje dag och maten var begränsad till 85% av deras fodervikt. Kroppsvikt övervakades kontinuerligt dagligen för att säkerställa en stadig viktminskning under denna återhämtningsperiod.
Mikroinfusionsprotokoll.
Efter återhämtning från operationen omskolades råttorna senare på antingen den probabilistiska diskonterings- eller belöningsgraditetsdiskrimineringsuppgiften för minst 5 d och tills de, som en grupp, visade stabila nivåer av valbeteende. För 3 d före den första mikroinfusionsprovsdagen avlägsnades obduratorer och ett mock infusionsförfarande administrerades. Injektorer av rostfritt stål placerades i ledningskanylerna för 2 min, men ingen infusion ägde rum. Detta förfarande gav råttor till rutinen för infusioner för att minska stress på efterföljande testdagar. Dagen efter en stabil diskontering fick gruppen sin första mikroinfusionstestdag.
En inom-ämnesdesign användes för alla experiment. Följande läkemedel användes: D1-antagonisten R - (+) - SCH23390-hydroklorid (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), D2-antagonisten etiklopridhydroklorid (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), D1-receptoragonisten SKF81297 (0.4 μg, 0.1 μg; Tocris Bioscience) och D2 agonisten quinpirole (10 μg, 1 μg; Sigma-Aldrich). Alla droger löstes i fysiologisk 0.9% saltlösning, sonikerades tills de löstes och skyddades mot ljus. De valda doserna har alla blivit väl dokumenterade av både vår grupp och andra att vara beteendeaktiv när de ges intracerebralt (Seamans et al., 1998; Ragozzino, 2002; Chudasama och Robbins, 2004; Floresco och Magyar, 2006; Floresco et al. 2006; Haluk och Floresco, 2009; Loos et al., 2010).
Infusioner av D1- och D2-antagonisterna, agonisterna och saltlösningen administrerades bilateralt i det mediala PFC via en mikrosprutpump ansluten till PE-rör och 30-mätkanyler som protruderade 0.8 mm förbi styrets ände med en hastighet av 0.5 μl / 75 s. Injektionskanylerna lämnades på plats för ytterligare 1 min för att tillåta diffusion. Varje råtta förblir i sin hemmalaga för en annan 10-minperiod före beteendestestning.
Fyra separata grupper av råttor användes för att testa effekterna av var och en av de fyra föreningarna (D1-antagonist, D2-antagonist, D1-agonist, D2-agonist). Behandlingsordningen (saltlösning, låg dos, hög dos) motverkades mellan råttor inom en viss behandlingsgrupp. Efter den första dagen för infusionstest fick råttor en träningsdag för baslinjen (ingen infusion). Om valet av den stora / riskabla spaken för denna individuella råtta denna dag avviker med> 15% från baslinjen före infusion, fick råttan ytterligare en träningsdag innan det andra infusionstestet. Nästa dag fick råttor en andra motbalanserad infusion, följt av ytterligare en baslinjedag och slutligen den sista infusionen.
Histologi.
Efter avslutad all beteendestest dödades råttor i en koldioxidkammare. Hjärnor avlägsnades och fixerades i en 4% formalinlösning. Hjärnorna var frysta och skivade i 50 μm sektioner innan de monterades och färgades med cresylviolett. Placeringarna verifierades med hänvisning till den neuroanatomiska atlasen av Paxinos och Watson (1998). Placeringarna av acceptabla infusioner i medial PFC presenteras i de högra panelerna i Figur 2.
Figur 2.
Histologi. Schematisk av koronala sektioner av råtthjärnan som visar utbudet av acceptabla infusionsställen genom den rostral-kaudala utsträckningen av medial PFC för alla råttor.
Dataanalys.
Det primära beroende måttet på intresse var andelen val som riktades mot den stora / riskabla spaken för varje block av fritt valförsök, med beaktande av försummelser. För varje block beräknades detta genom att dividera antalet val för den stora / riskabla spaken med det totala antalet framgångsrika försök. Valdata för varje läkemedelsgrupp analyserades med användning av tvåvägs ANOVA-ämnen inom patienten, med behandling (saltlösning, låg dos, hög dos) och försöksblock (100, 50, 25, 12.5%) som faktorer inom ämnet. Huvudeffekten av block för valdata var signifikant i alla diskonteringsexperiment (p <0.05), vilket indikerar att råttor diskonterade valet av den stora / riskabla spaken eftersom sannolikheten för den stora belöningen förändrades över de fyra blocken. Denna effekt kommer inte att nämnas ytterligare. Svarsfördröjningar, rörelseaktivitet (fotstrålbrytningar) och antalet försöksmisslyckanden analyserades med envägs ANOVA.
Föregående avsnittNästa avsnitt
Resultat
Fyra djurgrupper initierades initialt i separata försök och tilldelades till en av de fyra läkemedelsgrupperna. De första två grupperna av 16 vardera, som utsetts för D1- och D2-antagonistprov, krävde i genomsnitt 28 d för träning innan de uppnådde stabil valprestanda och mottog motviktiga mikroinfusionstest. De andra två grupperna av 14- och 14-råttor för D1- och D2-agonisterna krävde i genomsnitt 34 d för träning innan de uppnådde stabil valprestanda. Respons latens-, rörelses- och försummelsesdata som erhölls på testdagar för alla fyra grupperna presenteras i Tabell 1.
Tabell 1.
Lokomotion, försummelse av försök och respons latensdata erhållna efter saltlösning eller läkemedelsinfusioner i medial PFC
D1- och D2-receptorantagonism och probabilistisk diskontering
D1-blockad
Inledningsvis utbildades 16 råttor för detta experiment. Ett djur dog under operationen och data från tre andra eliminerades på grund av felaktiga placeringar, vilket resulterade i en slutlig n = 12. Analys av valdata visade att intra-PFC-infusioner av D1-antagonisten SCH23390 resulterade i en signifikant huvudeffekt av behandlingen (F (2,22) = 3.26, p = 0.05) men ingen behandling × blockinteraktion (F (6,66) = 0.92, ns). Den höga dosen SCH23390 (1 μg) minskade signifikant preferensen för den stora / riskabla spaken i de senare tre blocken (p <0.05; Fig. 3A), medan den låga dosen (0.1 μg) gav ingen tillförlitlig förändring av valbeteendet. D1-blockad hade ingen effekt på svarsfördröjningar (F (2,22) = 0.18, ns), försök utelämnades (F (2,22) = 0.54, ns) eller rörelse räkningar (F (2,22) = 1.66, ns ).
Figur 3.
Effekter av DA-receptormanipulationer i den mediala PFC på probabilistisk diskontering. Data plottas i termer av procentuellt val för den stora / riskabla spaken under fritt valförsök med sannolikhetsblock (x-axel). Symboler representerar medelvärde + SEM. Grå stjärnor betecknar en signifikant huvudeffekt (saltlösning mot hög dos, p <0.05). Svarta stjärnor betecknar en signifikant skillnad (p <0.05) mellan behandlingsförhållandena under en viss sannolikhetsblock-huvudeffekt. A, infusioner av 1.0 μg-dosen D1-antagonist SCH23390 accelererade probabilistisk diskontering, vilket minskade riskabelt val. B, däremot, försenade infusioner av 1.0 μg-dosen av D2-antagonisten etikloprid diskontering och ökade riskabla val. C, D1-agonisten SKF81297 inducerade en liten, obetydlig ökning av riskabelt val. D, infusioner av 10 μg-dosen av D2-agonisten kinpirol avskaffade diskontering, minskade riskabelt val under det initiala blocket och ökade valet under det slutliga blocket.
D2-blockad
Inledningsvis utbildades 16 råttor för detta experiment. Ett djur dog under operationen och data från tre andra eliminerades på grund av felaktiga placeringar, vilket resulterade i en slutlig n = 12. Analys av valdata avslöjade också en signifikant huvudeffekt av behandlingen (F (2,22) = 3.76, p <0.05) men ingen behandling × blockerar interaktion (F (6,66) = 0.84, ns). I motsats till effekterna av D1-receptorblockad ökade dock den höga dosen etikloprid (1 μg) betydligt preferensen för den stora / riskabla spaken över alla block (p <0.05; Fig. 3B), med den låga dosen (0.1 μg ) producerar en liten men obetydlig ökning av valet. Etikloprid hade ingen effekt på svarsfördröjningar (F (2,22) = 0.63, ns), försök utelämnades (F (2,22) = 1.45, ns) eller rörelseräkningar (F (2,22) = 0.99, ns) . Således hade blockad av D1- eller D2-receptorer i den mediala PFC kvalitativt motsatta effekter på probabilistisk diskontering. Minskad D1-receptoraktivitet ökade diskontering av större, osäkra belöningar, medan D2-receptorantagonism minskade diskontering, vilket återspeglas som uppenbart minskar respektive ökar i riskabelt val.
D1- och D2-receptorstimulering och probabilistisk diskontering
D1-stimulering
Ursprungligen utbildades 14-råttor för detta experiment. Ett djur dog under operationen och data från en råtta var uteslutna eftersom hans baslinjevalgsdata var 2 SD-värden under medelvärdet av resten av gruppen, vilket resulterade i en slutlig n = 12. Efter administrering av D1-agonisten SKF81297 i medial PFC tenderade råttor att visa en effekt motsatt den som inducerades av D1-antagonisten, vilket uppvisade en måttlig ökning av preferensen för den stora / riskabla hävarmen, varvid denna effekt var numeriskt större efter behandling med lägre, 0.1 μg dos. Trots denna tendens avslöjade analysen av valdata inte en signifikant effekt av behandlingen (F (2,22) = 2.05, ns) eller behandling × blockinteraktion (F (6,66) = 0.10, ns; Fig. 3C), även om en direkt jämförelse mellan lågdos och saltlösningsbehandlingsförhållandena visade en trend mot statistisk signifikans (p = 0.086). D1-agonisten hade ingen effekt på svarsfrekvenser (F (2,22) = 0.67, ns), försummelser (F (2,22) = 0.06, ns) eller lokomotoriska räkningar (F (2,22) = 0.36, ns).
D2-stimulering
Återigen utbildades 14 råttor för detta experiment. Data från en råtta exkluderades eftersom hans basdata för valet visade ingen framträdande diskontering efter 34 d av träningen, medan data för en annan råtta eliminerades på grund av en felaktig placering, vilket resulterade i en slutlig n = 12 i denna grupp. Behandling med D2-agonisten kinpirol inducerade en effekt på valet som var unik jämfört med den som inducerades av antingen DA-receptorantagonisten eller D1-agonisten. Analys av valdata avslöjade ingen signifikant huvudeffekt av behandlingen (F (2,22) = 0.05, ns), men det fanns en signifikant behandling × blockinteraktion (F (6,66) = 2.33, p <0.05, Dunnetts p <0.05). Enkla huvudeffektsanalyser visade vidare att den låga dosen (1 μg) kinpirol inte hade någon effekt på valet, men den höga dosen (10 μg) gav en uttalad ”utplattning” av diskonteringskurvan. Specifikt minskade denna dos signifikant (p <0.05) valet av den stora / riskabla spaken i det initiala 100% blocket, men ökade det riskabla valet under det senaste blocket (12.5%) relativt saltlösning (fig. 3D). Dessutom, efter infusioner av antingen saltlösning eller 1.0 μg dos kinpirol, visade råttor signifikant diskontering av det stora / riskabla alternativet eftersom oddsen för att få den större belöningen minskade under en session (p <0.005). Däremot förändrades inte andelen val av detta alternativ signifikant över de fyra blocken efter behandling med 10 μg kinpirol (p> 0.25). Kinpirol hade ingen effekt på försummelser (F (2,22) = 0.84, ns) eller rörelseräkningar (F (2,22) = 1.72, ns), även om den höga dosen signifikant ökade valfördröjningarna över de fyra blocken (F ( 2,22) = 3.54, p <0.05 och Dunnett's, p <0.05; Tabell 1).
Win-stay / lose-shift-analys
Infusioner av selektiva D1- eller D2-receptoragonister eller antagonister i den mediala PFC inducerade var och en distinkta effekter på beslutsfattandet. För att få ytterligare inblick i hur dessa behandlingar påverkade valmönster och resulterande förändringar i diskontering genomförde vi en kompletterande analys av valdata. Specifikt genomförde vi en val-för-val-analys för att identifiera om förändringar i beteende berodde på förändringar i sannolikheten för att välja den riskabla spaken efter att ha erhållit den större belöningen (win-stay-prestanda) eller förändringar i negativ återkopplingskänslighet (förlora-skift performance (Bari et al., 2009; Stopper and Floresco, 2011). Djurens val under uppgiften analyserades enligt resultatet av varje föregående fritt valförsök (belöning eller icke-belöning) och uttrycktes som ett förhållande. Andelen vinstestprovningar beräknades utifrån antalet gånger råttan valde den stora / riskabla spaken efter att ha valt det riskabla alternativet i föregående försök och erhöll den stora belöningen (en vinst) dividerat med det totala antalet fritt val försök där råttan fick den större belöningen. Omvänt beräknades förlustförskjutningsprestanda från antalet gånger råttor flyttade valet till den lilla / vissa spaken efter att ha valt det riskabla alternativet i föregående försök och belönades inte (en förlust) dividerat med det totala antalet fritt valförsök vilket leder till förlust.
På grund av uppgiftens probabilistiska karaktär var åtminstone 4-5-instanser i de fyra experimenten där ett enskilt djur inte heller valde den stora / riskabla spaken (och kunde därför inte "stanna" eller "skift" efter en seger eller förlust) eller fick inte den stora belöningen alls under ett visst sannolikhetsblock (i synnerhet de senare två blocken). I båda dessa fall skulle nämnaren i ekvationen som användes för att beräkna dessa förhållanden vara noll för åtminstone en av blocken, vilket utesluter oss från att utföra en block-by-blockanalys av dessa data. För att övervinna detta genomfördes en analys för alla försök över de fyra blocken, som vi tidigare gjort (Stopper och Floresco, 2011). Förändringar i win-stay-prestanda användes som ett generellt index för de effekter som uppnådde den stora riskfyllda belöningen på efterföljande valbeteende, medan förändringar i förlustförskjutningsprestanda fungerade som ett index för negativ feedbackkänslighet under hela testets varaktighet session.
Med tanke på att var och en av de fyra föreningarna inducerade tydliga effekter på valbeteendet, var vi särskilt intresserade av att direkt jämföra effekterna av varje förening i förhållande till saltlösning. För denna analys använde vi data som erhölls efter behandling med de mest effektiva doserna för varje läkemedel och motsvarande vehikelinjektioner (för SKF81297 använde vi data som erhölls efter behandling med den lägre 0.1 μg-dosen). Analys av försök med win-stay och förlust-skift avslöjade en signifikant fyrvägsinteraktion mellan försöktyp (win-stay vs förlust-shift) × behandling (saltlösning vs läkemedel) × receptor (D1 vs D2) × läkemedeltyp (antagonist vs agonist (F (1,44) = 11.92, p <0.05; Fig. 4, tabell 2). Som observerades med analys av det övergripande valbeteendet, drivs denna fyrvägsinteraktion av det faktum att varje läkemedel inducerade en tydlig effekt på tendenser för vinn-vistelse / förlust-skift. När det gäller prestationer för vinn-vistelse, under kontrollförhållanden, visade råttor en stark tendens (mellan 80 och 90%) att välja den riskabla spaken efter att ha valt denna spak i föregående försök och fått belöning, som vi tidigare har observerat (Stopper och Floresco , 2011). Omvänt tenderade djur att växla till den lilla / vissa spaken efter en "förlust" efter att ha valt den stora / riskabla spaken på ~ 25-30% av dessa försök under kontrollförhållanden.
Figur 4.
Effekter av PFC DA-receptorfunktioner på win-stay (gråstänger) och förlustförskjutning (vita streck) tendenser. För tydlighet och jämförande ändamål presenteras data här i form av skillnadspoäng mellan de förhållanden som erhållits vid behandling mot läkemedel mot saltlösning (positiva värden indikerar ett ökat förhållande, negativa värden en minskning efter läkemedelsbehandling i förhållande till infusioner). Rådata som användes vid den övergripande analysen från vilken dessa värden erhölls presenteras i Tabell 2. Win-stay-förhållandena indexerar proportionen av försök som råttor valde den stora / riskerade hävarmen efter att ha fått större belöning på föregående försök. Förlustförhållandena indexerar proportionen av försök för vilka råttor förskjutit valet till den lilla / vissa hävarmen efter obesvarat val av den stora / riskabla spaken. Stjärnor betecknar en signifikant skillnad från saltlösning på 0.05-nivån. ns, inte signifikant.
Tabell 2.
Win-stay / loss-shift-förhållanden för råttor som utför den probabilistiska diskonteringsuppgiften efter infusion av saltlösning och den högsta eller mest effektiva dosen av D1 och D2-antagonisten eller agonisterna
Enkel analys av huvudeffekterna av fyrvägsinteraktionen avslöjade att D1-antagonisten SCH23390 inte påverkade vinn-vistelseprestanda utan signifikant ökade förlorade skift-tendenser (Dunnett's, p <0.05), vilket tyder på att minskningen i riskabelt val inducerad av dessa behandlingar kan delvis tillskrivas ökad känslighet för negativ återkoppling (dvs. belöning utelämnad). Däremot ökade D2-blockad med etikloprid (1 ug) signifikant sannolikheten för att välja det riskabla alternativet efter en "vinst" (p <0.05), samtidigt som det orsakade en obetydlig minskning av tendenser med förlorad skift. Således verkar ökningen av riskabla val som induceras av D2-blockad främst tillskrivas en förbättrad inverkan av att få en stor belöning på efterföljande val.
D1-agonisten SKF81297 (0.1 μg) ökade signifikant prestationsförmågan jämfört med saltlösning (p <0.05) men hade också motsatt effekt av SCH23390, vilket minskade tendensen att växla efter en förlust från den stora / riskabla spaken (p <0.05) . Däremot hade quinpirol (10 μg) motsatt effekt av D1-agonisten på vinster-vistelse-tendenser, vilket signifikant minskade sannolikheten för att välja den stora / riskabla spaken efter en "vinst" (p <0.05), vilket tyder på en minskad känslighet för mottagning med större, men ändå osäkra belöningar. Denna behandling hade ingen signifikant effekt på förhållanden med förlorad vistelse. Dessa resultat tyder på att D1 vs D2-receptormodulering inducerar differentiella förändringar i valprestanda som verkar kännetecknas av tydliga förändringar i påverkan av att antingen få större belöning eller negativ återkopplingskänslighet.
Diskriminering av belöningsstyrka
Blockering av D1-receptorer eller stimulering av D2-receptorer minskade preferensen för den större osäkra belöningen under vissa försöksblock av diskonteringsuppgiften. För att bedöma huruvida dessa effekter var hänförliga till en allmän störning i diskriminering mellan belöningar av olika storheter, utförde vi ett annat experiment, där två separata grupper av råttor utbildades på en enklare uppgift. Råttor valde mellan två spakar som levererade antingen en eller fyra pellets, båda med sannolikheten för 100%. Femton råttor utbildades för 11 d på denna uppgift innan de fick motviktiga mikroinfusioner av högdosen SCH23390 (1 μg) eller quinpirole (10 μg) och saltlösning. Uppgifterna för ett djur avlägsnades på grund av en felaktig placering, vilket lämnade en slutlig n av 6 i SCH23390-gruppen och 8 i quinpirole-gruppen.
D1-blockad
Efter saltlösningsinfusioner visade råttor en mycket stark förspänning mot den större belöningen och valde detta alternativ på nästan 100% av försöken (Fig. 5A). Efter infusioner av SCH23390 (1 μg) skedde ingen preferensförändring gentemot fyrpelletsalternativet (F (1,5) = 1.72, ns). I motsats till valet såg vi en liten ökning av svarsfördröjningarna efter D1-blockad (saltlösning = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). Lokomotorisk aktivitet (F (1,5) = 4.86, ns) och försök utelämnades (F (1,5) = 1.0, ns) påverkades inte av SCH23390. Även om infusioner av denna dos SCH23390 minskade valet av det större belöningsalternativet under den probabilistiska diskonteringsuppgiften, verkar denna effekt således inte tillskrivas en allmän minskning av det subjektiva värdet av större belöningar.
Figur 5.
Effekter av DA-receptormodulering i medial PFC på diskriminering av belönings magnitud. Råttor var utbildade att välja mellan två spakar som levererade antingen en fyra- eller enpelletsbelöning omedelbart efter en enda press med 100% sannolikhet. En, D1-blockad (SCH23390, 1 μg) störde inte signifikant preferensen för den större fyrapelletsbelöningen under fria valprov i förhållande till saltlösning. B, D2-receptorstimulering (quinpirole, 10 μg) förändrade inte heller preferensen för den stora belöningen.
D2-receptorstimulering
En liknande valfri profil observerades för råttor som fick den höga dosen (10 μg) kinpirol i den mediala PFC. Återigen valde råttor alternativet med fyra pellets på nästan alla fritt valförsök efter saltlösning. Denna preferens förändrades inte genom stimulering av D2-receptorer (F (1,6) = 0.53, ns; Fig. 5B). Quinpirole hade inte heller någon signifikant effekt på latenser, rörelse eller utelämnanden (alla F-värden <1.76, ns). Observera att liknande behandlingar minskade valet av den större belöningen på den probabilistiska diskonteringsuppgiften under det första, 100% sannolikhetsblocket (figur 3B). En möjlig förklaring till denna skillnad är att, till skillnad från råttor utbildade på diskriminering av belöningsstorlek, hade de som tränats i diskonteringsuppgiften lärt sig att den relativa nyttan av det stora / riskabla alternativet minskar under en session. Således skulle deras representation av det relativa värdet av det stora belöningsalternativet förväntas vara mer labil än hos råttor som tränats i den enklare uppgiften och därför mer mottagliga för störningar. Sammantaget visar resultaten av detta experiment att även om blockad av D1-receptorer och stimulering av D2-receptorer väsentligen förändrar valet mellan små, vissa och stora, probabilistiska belöningar, verkar dessa effekter inte tillskrivas mer grundläggande försämringar i förmågan att diskriminera mellan större och mindre belöningar.
Diskussion
Här rapporterar vi att D1- och D2-receptorer i medial PFC har ett kritiskt inflytande över val mellan probabilistiska versus vissa belöningar. Vidare gav minskande eller ökande aktivitet hos var och en av dessa receptorer olika, och ibland motsatta, förändringar i valet, vilket tyder på att de var och en utövar distinkt, men komplementär, modulerande kontroll över dessa beslutsprocesser.
Effekter av D1 / D2-receptorblockad
Enligt vår kunskap är detta den första demonstrationen att blockad av D1 eller D2-receptorn i medial PFC inducerar motsatta effekter på beteende. Tidigare studier av detta slag har visat att antingen D1, men inte D2, antagonism stör funktioner som uppmärksamhet eller arbetsminne (Williams och Goldman-Rakic, 1995, Seamans et al., 1998, Granon et al., 2000) eller att båda receptorer agerar kooperativt för att underlätta set-shifting eller bias beteende bort från konditionerade straffare (Ragozzino, 2002, Floresco och Magyar, 2006). Våra funn som SCH23390 och etikloprid inducerade motsatta effekter på valet tyder på att det normala beslutsfattandet är beroende av en kritisk balans av frontal lob D1 och D2 receptoraktivitet och att förändring av denna balans inducerar dissocierbara förändringar vid val av vissa / osäkra belöningar.
PFC D1-blockad minskade preferensen för det stora / riskabla alternativet på ett dosberoende sätt, mest framträdande under de tre senaste sannolikhetsblocken. SCH23390 ökade probabilistisk diskontering, som liknar effekterna av denna förening när den administreras systemiskt (St. Onge och Floresco, 2009). Intressant är att reducera DA-överföring hos människor via tyrosinutarmning leder också till mer konservativ och fattigare kvalitetsbeslut på Cambridge Gambling Task (McLean et al., 2004). Våra resultat tyder på att dessa effekter delvis kan förmedlas genom minskad prefrontal D1-aktivering. Valet av valanalys visade vidare att denna reducerade preferens för det riskabla alternativet var kopplat till en ökad tendens att välja det lilla / vissa alternativet efter ett icke-belönat riskabelt val, vilket tyder på att effekterna på beslutsfattandet kan vara resultatet av ökad känslighet för negativ feedback. I en liknande ån reducerar blockering av D1-receptorer i det prelimbiska eller främre cingulatet preferensen för större belöningar när de antingen fördröjas (Loos et al., 2010) eller förknippas med en större ansträngningskostnad (Schweimer och Hauber, 2006). Sammantaget tyder dessa fynd på att PFC D1-signaler har ett djupt inflytande på kostnads / nytta utvärderingar, vilket underlättar förmågan att övervinna kostnader som kan vara förknippade med större belöningar i syfte att maximera långsiktiga vinster.
I skarp kontrast ökade PFC D2-receptorblockaden preferensen för det stora / riskabla alternativet, vilket saktade skiftet i valet av bias eftersom belöningssannolikheten minskade under en session. I synnerhet liknar denna effekt den som induceras genom PFC-inaktivering under liknande uppgiftsbetingelser (St. Onge och Floresco, 2010). Men vi tror inte att detta speglar en allmän ökning av "riskabelt" beteende i sig. Snarare ledde våra tidigare fynd till oss att dra slutsatsen att den mediala PFC spelar en viktig roll vid övervakning av förändringar i belöningssannolikheter för att justera beteendet i enlighet därmed. De nuvarande resultaten expanderar på detta, vilket visar att D2-receptorer gör ett viktigt bidrag till PFC-regleringen av denna aspekt av beslutsfattandet. Denna tydliga ökning av riskabelt val drivs mer framträdande av en ökad tendens att välja det riskabla alternativet efter att ha fått en stor belöning på föregående försök. I stället för att integrera information om sannolikheten för att erhålla den större belöningen över flera försök, orsakade D2-blockad mottagandet av den större belöningen att utöva en större och mer omedelbar inverkan på riktningen av efterföljande val. Detta stämmer överens med en ny studie av människor, där D2-antagonismen ökade valet av alternativ förknippade med högre belöningssannolikheter och motsvarande förändringar i ventromedial PFC-aktivitet (Jocham et al., 2011). Sammantaget visar dessa resultat att PFC D1 och D2 receptorer bildar tydliga, men komplementära bidrag till beslutsfattande. D1-receptoraktivitet främjar valet av större men ändå osäkra eller dyrare belöningar, medan D2-receptorer minskar den omedelbara inverkan som större, probabilistiska belöningar utövar över valbarhet, vilket underlättar förmågan att anpassa beteendet på lång sikt när sannolikheten för att erhålla dessa belöningar förändringar.
Effekter av D1 / D2-receptorstimulering
Intra-PFC-infusioner av D1-receptoragonisten SKF81297 inom dosintervall som har visat sig utöva differentiella effekter på andra former av kognition (uppmärksamhet, arbetsminne) förändrade inte signifikant riskabelt val, även om dessa behandlingar något ökade preferensen för de stora / riskfylld hävstång, mest framträdande med lågdosen. Tolkning av denna nollverkan bör behandlas med försiktighet, eftersom dessa icke-monotoniska dos / responseffekter tyder på att SKF81297 kan ha ett effektivt dosintervall som är smalare än det kan vara för andra kognitiva funktioner. Dessutom förändrade 0.1 μg-dosen signifikant valmönstren, ökade vinstuppehåll och minskande förlustförändringar, där råttor var mer benägna att välja den stora / riskabla hävarmen efter både belöningar och belöningsutelämnanden. Det faktum att ökande doser av SKF81297 inte ändrade betydligt val tyder emellertid på att supranormal stimulering av PFC D1-receptorer inte väsentligt påverkar beslutsfattandet om risker och fördelar. Däremot minskar liknande behandlingar valet av större, fördröjda belöningar (Loos et al., 2010), vilket ger ytterligare stöd för att olika typer av kostnads / nytta beslutsfattande kan dissocieras farmakologiskt.
D2-agonisten quinpirole gav upphov till en sann "försämring" i beslutsfattandet, vilket markant flatade diskonteringskurvan, med råttor som inte visade någon märkbar diskontering vid förändringar i belöningssannolikheter. Valet av alternativet fyra pellets reducerades i 100% -blocket (när det var mest fördelaktigt), men ökade i 12.5% -blocket (när det är minst fördelaktigt). Efter D2-stimulering förändrades den totala andelen stora / riskfyllda val i förhållande till saltlösning (~73%), men djuren var helt okänsliga för förändringar i dessa sannolikheter. Således interfererade överdriven D2-receptoraktivering kraftigt med förmågan att justera valet, vilket tydligen orsakade att råttor använde en enklare växlingsstrategi över block samtidigt som bias upprätthölls mot den stora / riskabla spaken. Detta resultat, i kombination med effekterna av etikloprid, föreslår att de relativa nivåerna av D2 (i stället för D1) receptorton i det mediala PFC har en kritisk inverkan på denna aspekt av beslutsfattandet och antingen att öka eller minska denna aktivitet kan störa prestanda.
Det nackdeliga valmönstret som produceras av quinpirole har en slående likhet med det som induceras genom att minska motivationen för mat genom långfristig matning (St. Onge och Floresco, 2009). Dessa kompletterande resultat gör det frestande att spekulera att de kan vara relaterade fenomen. Faktum är att förändringar i medial PFC DA-utflöde har föreslagits för att återspegla en generaliserad matbelöning eller incitament motivationssignal (Ahn och Phillips, 1999, Winstanley et al., 2006). Sålunda kan förändringar i beloppet av belöning erhållen över tiden signaleras till PFC genom motsvarande fluktuationer i mesokortiska DA-nivåer som via åtgärder på D2-receptorer kan användas för att detektera förändringar i beloppet av belöning som erhållits över tiden och underlätta förändringar i valprofil. Det följer att översvämning av D2-receptorer kan störa denna dynamiska signal, vilket i slutändan kan ge mer statiska valmöjligheter.
Dissocierbara bidrag från PFC D1 och D2 receptorer till riskbaserat beslutsfattande
Frågan kvarstår varför blockering av D1- eller D2-receptorer bör utöva motsatta effekter på riskabelt val, eftersom endogen DA aktiverar båda receptorerna. Samtida teorin om hur dessa receptorer påverkar PFC neurala nätverksaktivitet kan ge insikt i denna fråga (Durstewitz et al., 2000, Seamans och Yang, 2004). D1-receptorer har föreslagits för att minska påverkan av svaga ingångar, stabilisering av nätverksaktivitet så att en enda representation dominerar PFC-utgången. Omvänt dämpar D2-aktivitet hämmande influenser, vilket möjliggör PFC-neurala ensembler att behandla flera stimuli / representationer, placera dessa nätverk i ett mer labilt tillstånd som kan möjliggöra ändringar i representationer.
Under olika faser av den probabilistiska diskonteringsuppgiften som används här måste djur vid vissa punkter antingen behålla (inom ett sannolikhetsblock) eller modifiera (över block) deras representation av det relativa värdet av det stora / riskabla alternativet. Således kan de motsatta effekterna av D1 / D2-antagonism som beskrivs här reflektera differentialbidrag av dessa receptorer under olika faser av uppgiften. D1-aktiviteten kan stabilisera representationen av det relativa långsiktiga värdet av det riskabla alternativet inom ett visst block, bibehålla valbarhet, även om ett riskabelt val leder till belöningens utelämnande (håller ögat på priset). Blockering av dessa receptorer skulle göra djur känsligare för att belöna utelämnanden (dvs. öka förlustförändringar) och minska riskabelt val. Omvänt, eftersom det stora / riskabla alternativet ger färre fördelar över block, kan D2-receptorer (möjligen i en annan neuronal population) underlätta ändringar i värdesrepresentationer. Som sådan skulle störningen av deras verksamhet störa uppdateringen av dessa representationer och motsvarande förändringar i valbarheten. Denna modell kan också delvis ta hänsyn till effekterna av ökande D1- och D2-receptoraktivitet, vilket förväntas leda till antingen mer ihållande val av det stora / riskabla alternativet eller framkalla ett "hyperflexibelt" tillstånd. Våra resultat tyder således på att PFC DA-tonen gör ett kritiskt och komplext bidrag till riskbedömningar. Genom att hitta en fin balans mellan D1 / D2-receptoraktiviteten kan mesocortical DA bidra till att fördjupa kostnader / nytta beslut mellan alternativ av varierande storlek och osäkerhet, främja antingen utnyttjande av nuvarande gynnsamma omständigheter eller undersökning av mer lönsamma när förhållandena förändras.
fotnoter
Detta arbete stöddes av ett bidrag från de kanadensiska instituten för hälsovetenskap (MOP 89861) till SBFSBF är en Michael Smith Foundation for Health Research Senior Scholar och JRSO är mottagare av stipendier från Canadian Science and Engineering Research Council och Michael Smith Foundation for Health Research.
Korrespondens bör adresseras till Dr. Stan B. Floresco, Institutionen för psykologi och hjärnforskningscenter, University of British Columbia, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, [e-postskyddad]
Copyright © 2011 författarna 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
Referensprojekt
1. ↵
1. Ahn S,
2. Phillips AG
(1999) Dopaminerga korrelater av sensorisk specifik mättnad i råttens mediala prefrontala cortex och kärnans accumbens. J Neurosci 19: RC29, (1-6).
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
2. ↵
1. Bardgett ME,
2. Depenbrock M,
3. Downs N,
4. Poäng M,
5. Grön L
(2009) Dopamin modulerar ansträngningsbaserat beslutsfattande hos råttor. Behav Neurosci 123: 242-251.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Bari A,
2. Eagle DM,
3. Mar AC,
4. Robinson ES,
5. Robbins TW
(2009) Dissocierbara effekter av noradrenalin-, dopamin- och serotoninupptagningsblåsan på stoppuppgiftens prestanda hos råttor. Psykofarmakologi 205: 273-283.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Kardinal RN,
2. Howes NJ
(2005) Effekter av lesioner av kärnan accumbens kärna på val mellan små bestämda belöningar och stora osäkra belöningar hos råttor. BMC Neurosci 6: 37.
CrossRefMedline
5. ↵
1. Kardinal RN,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2000) Effekterna av d-amfetamin, klordiazepoxid, alfa-flupenthixol och beteendemoduleringar vid val av signalerad och osignal försening i råttor. Psykofarmakologi 152: 362-375.
CrossRefMedline
6. ↵
1. Chudasama Y,
2. Robbins TW
(2004) Dopaminerg modulering av visuell uppmärksamhet och arbetsminne i gnagare prefrontal cortex. Neuropsykofarmakologi 29: 1628-1636.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Kusiner MS,
2. Wei W,
3. Salamon JD
(1994) Farmakologisk karaktärisering av prestanda vid samtidig styrning av pressning / utfodring av matning: effekter av dopaminantagonist, kolinomimetiska, lugnande och stimulerande läkemedel. Psykofarmakologi 116: 529-537.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Denk F,
2. Walton ME,
3. Jennings KA,
4. Sharp T,
5. Rushworth MF,
6. Bannerman DM
(2005) Differentierande involvering av serotonin- och dopaminsystem i kostnadsfördelar beslut om fördröjning eller ansträngning. Psykofarmakologi 179: 587-596.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Durstewitz D,
2. Seamans JK,
3. Sejnowski TJ
(2000) Neurokomputativa modeller av arbetsminne. Nat Neurosci 3 (Suppl): 1184-1191.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O
(2006) Mesokortisk dopaminmodulation av verkställande funktioner: bortom arbetsminne. Psykofarmakologi 188: 567-585.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Floresco SB,
2. Whelan JM
(2009) Perturbations i olika former av kostnad / nytta beslutsfattande inducerad av upprepad exponering för amfetamin. Psykofarmakologi 205: 189-201.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Vexelman C,
5. Tse MT
(2006) Multipla dopaminreceptorsubtyper i den mediala prefrontala cortexen i råttregulerande set-shifting. Neuropsykofarmakologi 31: 297-309.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Floresco SB,
2. Tse MT,
3. Ghods-Sharifi S
(2008a) Dopaminerg och glutamatergisk reglering av insats och fördröjningsbaserad beslutsfattande. Neuropsykofarmakologi 33: 1966-1979.
CrossRefMedline
14. ↵
1. Floresco SB,
2. St Onge JR,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Winstanley CA
(2008b) Cortico-limbic-striatal-kretsar som underlättar olika former av kostnadsbesparingsbeslut. Cogn påverkar Behav Neurosci 8: 375-389.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Ghods-Sharifi S,
2. St Onge JR,
3. Floresco SB
(2009) Grundläggande bidrag från den basolaterala amygdalen till olika former av beslutsfattande. J Neurosci 29: 5251-5259.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
16. ↵
1. Granon S,
2. Passetti F,
3. Thomas KL,
4. Dalley JW,
5. Everitt BJ,
6. Robbins TW
(2000) Förbättrad och försämrad könsmässig prestation efter infusion av D1 dopaminerga receptormedel i råtta prefrontal cortex. J Neurosci 20: 1208-1215.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
17. ↵
1. Haluk DM,
2. Floresco SB
(2009) Ventral striatal dopaminmodulering av olika former av beteendemässig flexibilitet. Neuropsykofarmakologi 34: 2041-2052.
CrossRefMedline
18. ↵
1. Hutton SB,
2. Murphy FC,
3. Joyce EM,
4. Rogers RD,
5. Cuthbert jag,
6. Barnes TR,
7. McKenna PJ,
8. Sahakian BJ,
9. Robbins TW
(2002) Beslutsfattande underskott hos patienter med första episoden och kronisk schizofreni. Schizophr Res 55: 249-257.
CrossRefMedline
19. ↵
1. Jocham G,
2. Klein TA,
3. Ullsperger M
(2011) Dopaminmedierade förstärkningsinlärningssignaler i striatum och ventromedial prefrontal cortex ligger till grund för värdebaserade val. J Neurosci 31: 1606-1613.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
20. ↵
1. Loos M,
2. Pattij T,
3. Janssen MC,
4. Counotte DS,
5. Schoffelmeer AN,
6. Smit AB,
7. Spijker S,
8. van Gaalen MM
(2010) Dopaminreceptor D1 / D5-genuttryck i medial prefrontal cortex förutsäger impulsivt val hos råttor. Cereb Cortex 20: 1064-1070.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
21. ↵
1. McLean A,
2. Rubinsztein JS,
3. Robbins TW,
4. Sahakian BJ
(2004) Effekterna av tyrosinutarmning hos normala friska frivilliga: konsekvenser för unipolär depression. Psykofarmakologi 171: 286-297.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Pagonabarraga J,
2. García-Sánchez C,
3. Llebaria G,
4. Pascual-Sedano B,
5. Gironell A,
6. Kulisevsky J
(2007) Kontrollerad studie av beslutsfattande och kognitiv försämring av Parkinsons sjukdom. Mov Disord 22: 1430–1435.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Råtthjärnan i stereotaxiska koordinater (Academic, San Diego), Ed 4.
24. ↵
1. Ragozzino ME
(2002) Effekterna av dopamin D (1) receptorblockering i de prelimbiska infralimbiska områdena på beteendemässig flexibilitet. Lär dig Mem 9: 18-28.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
25. ↵
1. Rogers RD,
2. Everitt BJ,
3. Baldacchino A,
4. Blackshaw AJ,
5. Swainson R,
6. Wynne K,
7. Baker NB,
8. Hunter J,
9. Carthy T,
10. Booker E,
11. London M,
12. Deakin JF,
13. Sahakian BJ,
14. Robbins TW
(1999) Dissocierbara underskott i beslutsfattande erkännande av kroniska amfetaminmissbrukare, opiatmissbrukare, patienter med brännskada på prefrontal cortex och tryptofanutarmade normala volontärer: bevis för monoaminerge mekanismer. Neuropsykofarmakologi 20: 322-339.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Schweimer J,
2. Hauber W
(2006) Dopamin D1 receptorer i den främre cingulära cortexen reglerar ansträngningsbaserat beslutsfattande. Lär dig Mem 13: 777-782.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
27. ↵
1. Schweimer J,
2. Saft S,
3. Hauber W
(2005) Inblandning av katekolamin-neurotransmission i råttans främre cingulat i ansträngningsrelaterad beslutsfattande. Behav Neurosci 119: 1687-1692.
CrossRefMedline
28. ↵
1. Seamans JK,
2. Yang CR
(2004) Huvudfunktionerna och mekanismerna för dopaminmodulering i prefrontal cortex. Prog Neurobiol 74: 1-58.
CrossRefMedline
29. ↵
1. Seamans JK,
2. Floresco SB,
3. Phillips AG
(1998) D1-receptormodulering av hippocampala prefrontala kortikala kretsar som integrerar rumsligt minne med verkställande funktioner i råttan. J Neurosci 18: 1613-1621.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
30. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2009) Dopaminerg modulering av riskbaserat beslutsfattande. Neuropsykofarmakologi 34: 681-697.
CrossRefMedline
31. ↵
1. St Onge JR,
2. Chiu YC,
3. Floresco SB
(2010) Differentiella effekter av dopaminerga manipulationer på riskabelt val. Psykofarmakologi 211: 209-221.
CrossRefMedline
32. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2010) Prefrontalt kortikalt bidrag till riskbaserat beslutsfattande. Cereb Cortex 20: 1816-1828.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
33. ↵
1. Stoppar CM,
2. Floresco SB
(2011) Bidrag från kärnan accumbens och dess delregioner till olika aspekter av riskbaserad beslutsfattande. Cogn påverkar Behav Neurosci 11: 97-112.
CrossRefMedline
34. ↵
1. van Gaalen MM,
2. van Koten R,
3. Schoffelmeer AN,
4. Vanderschuren LJ
(2006) Kritisk inblandning av dopaminerg neurotransmission i impulsiv beslutsfattande. Biolpsykiatri 60: 66-73.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Williams GV,
2. Goldman-Rakic PS
(1995) Modulation av minnesfält med dopamin D1 receptorer i prefrontal cortex. Natur 376: 572-575.
CrossRefMedline
36. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Robbins TW
(2005) Interaktioner mellan serotonin och dopamin vid kontroll av impulsivt val hos råttor: terapeutiska konsekvenser för impulskontrollsjukdomar. Neuropsykofarmakologi 30: 669-682.
Medline
37. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Kardinal RN,
5. Robbins TW
(2006) Dubbel dissociation mellan serotonerg och dopaminerg modulering av medial prefrontal och orbitofrontal cortex av impulsivt val. Cereb Cortex 16: 106-114.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
;
