DeltaFosB ökar de givande effekterna av kokain samtidigt som de pro-depressiva effekterna av kappa-opioidreceptoragonisten U50488 (2012) reduceras.

KOMMENTARER: Förklarar skillnaderna mellan stressinducerad deltafosb induktion och deltafosb induktion som sensibiliserar kärnan accumbens

Biolpsykiatri. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.

Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.

källa

Institutionen för psykiatri, Harvard Medical School, McLeans sjukhus, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, USA.

Abstrakt

Bakgrund

Förhöjt uttryck av transkriptionsfaktorn ΔFosB åtföljer upprepad exponering för missbruksmissbruk, särskilt i hjärnområden som är förknippade med belöning och motivation (t.ex. kärnan accumbens [NAc]). De ihållande effekterna av ΔFosB på målgener kan spela en viktig roll vid utveckling och uttryck av beteendemässiga anpassningar som kännetecknar beroende. Denna studie undersöker hur ΔFosB påverkar hjärnans belöningssystems lyhördhet till givande och aversiva droger.

Metoder

Vi använde det intrakraniella självstimulerings-paradigmet för att utvärdera effekterna av kokain i transgena möss med inducerande överuttryck av ΔFosB i striatala regioner (inklusive NAc och dorsalstriatum). Möss implanterade med laterala hypotalamiska stimulerande elektroder utbildades med användning av "frekvens-frekvens" -proceduren för ICSS för att bestämma frekvensen vid vilken stimulering blir givande (tröskelvärde).

Resultat

En dos-effektanalys av kokaineffekter visade att möss överuttryckande ΔFosB uppvisar ökad känslighet mot läkemedlets givande (tröskelsänkande) effekter jämfört med skräppostkontroller. Intressant var att mus som överuttryckte ΔFosB också var mindre känsliga för de pro-depressiva (tröskelhöjande) effekterna av U50488, en kappa-opioidagonist som är känd för att inducera dysfori och stressliknande effekter hos gnagare.

Slutsatser

Dessa data tyder på att induktion av ΔFosB i striatala regioner har två viktiga beteendekonsekvenser, ökad känslighet för läkemedelsbelöning och minskad känslighet för aversionproduktion av en komplex fenotyp som visar tecken på sårbarhet mot missbruk samt motståndskraft mot stress.

Nyckelord: transkriptionsfaktor, kärnan accumbens, hjärnstimuleringsbelöning, beroende, motståndskraft, stress, modell, mus

Gå till:

INLEDNING

Exponering för missbrukande droger inducerar uttrycket av fos familjetransskriptionsfaktorer i neuroner hos kärnan accumbens (NAc; 1), en struktur som är inblandad i läkemedelssökande och andra motiverade beteenden (2-5). Medan de flesta Fos-familjeproteiner uttrycks övergående efter läkemedelsexponering och denna effekt dämpas med kronisk dosering, ΔFosB, en skarvvariant av FosB genen, är resistent mot nedbrytning och ackumuleras med upprepad läkemedelsexponering (6, 7). Det finns nu betydande bevis för att ihållande höjningar i uttryck av ΔFosB inom dynorfin / substans P-positivt medium spiny neurons av NAc är en neuroadaptation som leder till ökad känslighet mot droger av missbruk och sårbarhet för att utveckla beteenden som är karakteristiska för missbruk (8, 9). I själva verket etablerar kokain konditionerade platspreferenser vid lägre doser i transgena möss med inducerande cellspecifik överuttryck av FFosB i dessa neuroner än i kontrollmöss (10). Dessutom förvärvar ΔFosB-överuttryckta möss intravenös kokain självadministrering vid lägre doser och satsar större ansträngning (dvs. visa högre "brytpunkter") för kokaininfusioner i progressiva förhållandeplaner för förstärkning (11). Tillsammans indikerar dessa data att förhöjd ΔFosB i NAc ökar känsligheten för de givande effekterna av kokain.

Flera former av kronisk stress, inklusive upprepad fysisk restriansspänning eller social nederlagsspänning, inducerar också ΔFosB i NAc och flera andra hjärnregioner (12-14). Sådan induktion ses ungefär lika i dynorfin / substans P- och enkefalin-uttryckande medium spina neuroner. Eftersom högre nivåer av ΔFosB i NAc ökar känsligheten för naturliga belöningar (15-17), kan dessa data återspegla ett kompensationssvar som potentiellt kan kompensera vissa av de aversiva (dysforiska) effekterna av kronisk stress. Denna möjlighet stöds av försök där vildtypsmus utsatta för kronisk social nederlagsspänning visar en stark negativ korrelation mellan ΔFosB-nivåer i NAc och graden till vilken mössen uppvisar skadliga beteenderesponser på stressen. Dessa data kompletteras med försök där samma linje av ΔFosB-överuttryckande möss som visar ökad responsivitet mot kokain också visar mindre mottaglighet för kronisk social nederlagsspänning (14). Som sådant verkar förbättrat uttryck av ΔFosB i NAc åstadkomma resistans mot stress ("resilience").

Det finns ackumulerande bevis för att hjärn kappa-opioidreceptor (KOR) system spelar en viktig roll i motivationsaspekterna av stress. Administrering av KOR-agonister producerar dysfori hos människor (18, 19) och ett stort antal depressiva-liknande effekter hos gnagare (20-24). Det är viktigt att KOR-agonister efterliknar vissa aspekter av stress (25-28). En mekanism genom vilken detta kan inträffa är via interaktioner mellan kortikotropinfrigöringsfaktor (CRF) och dynorfin, den endogena liganden för KORs (29): de aversiva effekterna av stress uppträder på grund av CRF-receptormedierad stimulering av dynorfinfrisättning och efterföljande stimulering av KORs (30, 31). Till stöd för denna mekanism blockerar KOR-antagonister effekterna av stress (20, 25, 32-35). Sammantaget tyder dessa resultat på att studier av KOR-agonister kan ge avsevärd insikt om hjärnmekanismerna för stressresponsivitet hos gnagare.

De nuvarande studierna utformades för att mer noggrant utvärdera hur förhöjt uttryck av ΔFosB påverkar känsligheten för givande och aversiva stimuli genom att använda en enda beteendestudie som är mycket känslig för båda: det intrakraniella självstimulerings (ICSS) paradigmet. I detta test ger musen självadministrerande elektrisk stimulering via elektroder implanterade i lateral hypotalamus. Drog av missbruk minskar mängden stimulans som upplever att man svarar ("trösklar"), medan behandlingar som producerar anhedonia eller dysfori hos människor (t.ex. läkemedelsuttag, antipsykotiska medel, anti-maniska medel, kappa-opioidreceptor [KOR] agonister, stress) höja ICSS trösklar, vilket indikerar att mängder stimulering som tidigare upprepade svar inte längre är effektiva som resultat av behandlingen (för granskning, se 36). ICSS är därför känslig för manipuleringar som ökar belöningen, minskar belöningen eller ökar aversionen. Användning av en enda beteendestudie för att utvärdera känsligheten för givande och aversiva stimuli är speciellt fördelaktig hos transgena möss, eftersom det möjliggör en standardiserad uppsättning testbetingelser och parametrar, vilket reducerar mellananalysvariabiliteten i svarkrav och behandlingshistorik som kan komplicera datatolkning. Vi fann att möss med förhöjt uttryck av ΔFosB i dynorfin / substans P-uttryckande medium spiny neuroner av NAc och dorsalstriatum har förhöjd känslighet för de givande effekterna av kokain tillsammans med minskad känslighet för stress-liknande (aversiva) effekter av KOR-agonisten U50488, som producerar en fenotyp som visar kännetecken för ökad sårbarhet mot missbruk men ökad motståndskraft mot stress.

Gå till:

MATERIAL OCH METODER

djur

Totalt genererade 23-inducerbara, bitransgena hanmus som uttryckte ΔFosB (11A-linje) med användning av ett tetracyklinreglerat genuttryckssystem (37). Manliga möss som bär NSE-tTA och TetOP-AFosB-transgener höjdes på vatten innehållande doxycyklin (DOX, 100 | ig / ml; Sigma, St. Louis MO). Experimenten började åtta veckor efter avlägsnande av 13-möss från DOX för att möjliggöra en stabil 7-faldig ökning av TetOp-medierad FFBB-transgenuttryck inom dynorfin-positiva neuroner av striatumen (AFosB-ON; se 10, 37, 38). Elva möss kvarstod på DOX under försöksperioden och utgjorde en kontrollgrupp (Control). Mössen var kullkammar som hade korsats till en C57BL / 6-bakgrund i minst 12-generationer och var inrymda individuellt med AD libitum tillgång till mat och vatten på en 12 h ljus (7: 00 AM till 7: 00 PM) cykeln. Dessutom användes 9-möss som endast bär NSE-tTA-transgenen som en andra kontrollgrupp; de höjdes på DOX, avlägsnades sedan från DOX i ~ 8 veckor före ytterligare experiment (OFF-DOX). Procedurer utfördes i enlighet med 1996 National Institute of Health (NIH) Guide till vård och användning av laboratoriedjur och med godkännande av Institutionella djurvård och användningskommitté på McLean Hospital.

immunohistokemi

Transgenöveruttryckning bekräftades genom immuno-histokemi för FosB (Fig 1). Bitransgena möss avlivades och perfunderades trascardiellt med 0.1 M fosfatbuffrad saltlösning och 4% paraformaldehyd. Hjärnorna avlägsnades sedan, postfixed och cryoprotected som beskrivits tidigare (14, 38). Vävnad skivades på koronalplanet i 30 mm-sektioner och sektioner immunostained med användning av en FosB-antikropp (SC-48, Santa Cruz-bioteknik, Santa Cruz, CA). Diaminobenzidinfärgning användes för att visualisera FosB-positiva celler. Bilder förvärvades med hjälp av ett Zeiss Imager 1 bildkontrastmikroskop och digitalt fångades med hjälp av Axiovison-programvaran (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).

Figur 1

Figur 1

Representativa mikrografer från bitransgena möss som visar överuttryck av ΔFosB. Kärnmärkning för FosB är lägre i kontrollmöss som upprätthålls på doxycyklin (vänster panel) än de som inte ges doxycyklin (höger). ac = anterior commisure; NAc .

ICSS

Möss (25-28 g) bedövades med en intraperitoneal (IP) injektion av en ketamin-xylazinblandning (80-10 mg / kg; Sigma) och implanterades med monopolära stimulerande elektroder riktade stereotaktiskt till mediala förrådsknippen (MFB; från bregma, AP: -1.9, ML: -0.8, DV: -4.8 under dura, enligt atlasen av Paxinos och Franklin, 2nd ed., 2001). Efter en veckors återhämtningsperiod utbildades möss för att svara på hjärnstimulering under dagliga en timmars sessioner (39). Stimuleringsströmmen justerades till det lägsta värdet som skulle stödja stabil respons (60 ± 6-svar / min) för 3-dagar i följd. Detta värde betraktades som "minimalströmmen", och detta tillvägagångssätt har tidigare använts för att identifiera mutationsinducerade skillnader i basal känslighet för stimulerande effekter av stimulering (40). När minimal ström uppmättes för varje mus, hölls den konstant. Möss fick sedan reagera på en av 15-stimuleringsfrekvenser som presenteras i fallande ordning (0.05 logg10 enhetsteg) under femton 50-sekvenser. Försöken föregicks av en 5 andra primär där icke-kontingent stimulering gavs, följt av en 5 sek time-out där svar inte förstärks. Varje uppsättning av 15-försök (eller "pass") presenterades och svarade under varje inspelad 50 sek-försök. Under 3-4-veckans utbildningskurs justerades frekvensintervallet så att möss reagerade genom de högsta 6-7-frekvenserna stabilt över 6-pass (90 min träning). Den lägsta frekvensen som stöds svarade (ICSS-tröskelvärdet, eller "theta-noll") beräknades med hjälp av minsta kvadrera linje med bästa passningsanalys (36, 41). När djur observerades ha stabila genomsnittliga ICSS-trösklar (± 10% över 5 på varandra följande dagar) mättes effekten av läkemedelsbehandlingar på ICSS-tröskeln.

Drogtestning

Kokain HCl och (±) -träns-U50488 metansulfanoat (Sigma) löstes i 0.9% saltlösning och injicerades IP i en volym 10 ml / kg. Möss svarade genom 3 passerar omedelbart före läkemedelsbehandling och tröskelvärden från det andra och tredje passet för att erhålla parametrarna för baslinjen (tröskelvärdet och maximal responshastighet). Varje mus mottog sedan en injektion av läkemedel eller vehikel och testades för 15 min omedelbart efter injektioner. Bitransgena möss gavs doser kokain (0.625-10 mg / kg) eller U50488 (0.03-5.5 mg / kg) i stigande ordning. OFF-DOX-mössen fick endast kokain. Varje läkemedelsbehandling följde ett test med fordonet på föregående dag för att säkerställa att musen hade återhämtat sig från tidigare behandlingar och för att minimera konditionerade läkemedelseffekter. Ett tvåveckorsintervall ges mellan kokain och U50488 experiment. Som ovan undantogs djur som misslyckades med att visa stabil baslinje. Gruppskillnader analyserades med t-test (minsta nuvarande åtgärd), ANOVA (effekter av läkemedelsbehandlingar på tröskelvärdet och maximal hastighet); signifikanta effekter analyserades vidare med användning av post hoc test (Dunnett test). I varje fall gjordes jämförelser baserade på nollhypotesen att medel i läkemedelsbehandlade förhållanden inte skulle skilja sig från medelvärdet i det vehikelbehandlade tillståndet. Eftersom kokain är känt att sänka belöningsbeloppet i ICSS (42), jämförelser med fordon gjordes utifrån hypotesen att kokain skulle sänka belöningsbeloppet. Omvänt, eftersom kappa agonister har visat sig höja belöningsbeloppet i ICSS (23) jämfördes med fordon baserat på hypotesen att U50488 skulle på samma sätt höja belöningsbeloppet. Elektroderplaceringar bekräftades av histologi (Fig 2).

Figur 2

Figur 2

Representativ mikrografi avbildar stimulerande elektrodplacering för ICSS (pil). LHA = lateralt hypotalamiskt område; fx = fornix. Skala bar = 250 μm.

Gå till:

RESULTAT

ΔFosB överuttryck och minsta strömåtgärder

Alla möss förvärvade snabbt ICSS-beteende och svarade vid höga hastigheter för MFB-stimulering. Det fanns inga gruppskillnader i minimitröskeln mellan möss som överuttryckte ΔFosB i striatum och NAc (FFB-ON) och de som behölls på DOX (Control; t(22)= 0.26, inte signifikant [ns]) (Fig 3) Detta indikerar att den genetiska manipulationen själv inte har någon effekt på känsligheten för den givande effekten av lateral hypotalamisk stimulering under baslinjebetingelser.

Figur 3

Figur 3

Inducerbar ΔFosB-överuttryck har ingen effekt på den minsta strömmen som krävs för att stödja ICSS. Scatterplot visar genomsnittliga minsta strömmen (staplar) som krävs för att stödja robust ICSS-beteende (60 ± 6-svar / min) i enskilda möss (fyllda cirklar) .

ΔFosB överuttryck och kokaineffekter

Kokain minskade genomsnittliga ICSS-tröskelvärden i alla grupper av möss, vilket orsakade vänsterväxlingar i ICSS-frekvensfrekvensfunktioner (Fig. 4A, B). ΔFosB-ON-möss var känsligare för kokainens givande effekter: en 2-väg upprepade åtgärder ANOVA på genomsnittliga ICSS-trösklar avslöjade huvudverkan av kokaindos (F(5,65)= 11.20, P<0.01) och DOX-behandling (F(1,13)= 6.23, P<0.05), men ingen dos × DOX-interaktion (F(5,65)= 0.87, ns). Förplanerade kontraster (Dunnett's test) med saltbehandling av vehiklar inom varje grupp avslöjade att ΔFosB-ON-möss (n= 8) visade signifikanta minskningar av ICSS-tröskeln vid doser ≥1.25 mg / kg, medan en dos av 10 mg / kg krävdes för att producera signifikanta effekter i Control (ON-DOX) möss (Fig. 4C). Ett 2-sätt upprepade åtgärder ANOVA på maximala svarshastigheter avslöjade en signifikant huvudverkan av kokaindos (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Förplanerade kontraster med saltlösning i varje grupp visade att kokain producerade hastighetsökande effekter vid doser ≥5 mg / kg i ΔFosB-ON-möss, utan någon effekt vid någon dos hos kontrollmöss (Fig. 4D). Det var ingen huvudsaklig effekt av DOX-behandling (F(1,13)= 1.56, ns), och det fanns inte heller en dos × DOX-interaktion (F(5,65)= 0.43, ns). DOX-behandling ensam hade ingen effekt på att svara på dosen av kokain testad (10 mg / kg) då Control och OFF-DOX-grupperna inte visade någon skillnad i belöningsgränserna (Fig. 4C, inset; t(14)= 0.27, ns) eller högsta svarhastighet (Fig. 4D, inset; t(14)= 0.34, ns).

Figur 4

Figur 4

Inducerbar ΔFosB-överuttryckning ökar känsligheten för de belönade effekterna av kokain. (A, B) Frekvensfrekvensfunktioner för enskilda representativa möss i varje grupp visar vänsterväxlingar i båda grupperna som är större i ΔFosB-ON .

ΔFosB överuttryck och U50488 effekter

KOR agonisten U50488 ökade genomsnittliga ICSS-tröskelvärden i kontrollmöss, vilket medför högerväxlingar i frekvensfrekvensfunktionen hos denna grupp, medan ΔFosB-ON-möss var okänsliga för läkemedlet (Fig. 5A, B). En 2-väg upprepade åtgärder ANOVA på genomsnittliga ICSS-tröskelvärden demonstrerade huvudverkningar av läkemedelsdos (F(6,60)= 3.45, P<0.01), DOX-behandling (F(1,10)= 18.73, P<0.01) och en signifikant dos × DOX-interaktion (F(6,60)= 2.95, P Post hoc testning (Dunnetts test) visade att, jämfört med saltlösning, U50488 (5.5 mg / kg) producerade signifikanta höjningar av ICSS-tröskelvärden i kontrollmöss (n= 4) men hade ingen effekt i ΔFosB-ON-möss (Fig. 5C). Dessutom var det en signifikant skillnad mellan grupper vid denna dos. En 2-väg upprepade åtgärder ANOVA på maximala svarsfrekvenser avslöjade inga huvudverkningar av dos (F(6,60)= 1.95, ns) eller DOX-behandling (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), och det fanns inte heller en dos × DOX-interaktion (F(6,60)= 1.31, ns) (Fig. 5D). Dessa data indikerar det U50488 påverkade inte signifikant under de testade förhållandena.

Figur 5

Figur 5

Inducerbar ΔFosB-överuttryckning blockerar anhedoniska effekter av U50488. (A, B) Frekvensfrekvensfunktioner för enskilda representativa möss i varje grupp visas höger .

Gå till:

DISKUSSION

Vi visar att möss med inducerbar övertryck av ΔFosB i NAc och andra striatala regioner är mer känsliga för de givande effekterna av kokain och mindre känsliga för pro-depressiva effekter av KOR-agonisten U50488 jämfört med normala möss.

Dessa data överensstämmer med den befintliga litteraturen om ΔFosB: s roll i läkemedelsbelöning och stress och utökar den på flera viktiga sätt. Tidigare arbete med effekterna av ΔFosB-överuttryck på läkemedelsbelöning använde konditionerings- eller läkemedels självadministrationsparadigmer (10, 11). Data från ICSS-experiment kompletterar detta arbete genom att tillhandahålla ett realtidsindex för läkemedlets inflytande på känsligheten hos hjärnbelöningskretsarna. Studier av vildtypsmus har visat att farmakologiska manipuleringar kan öka (t.ex. kokain) eller minska (t.ex. U50488) den givande effekten av MFB-stimulering (24); ICSS tillhandahåller sålunda en metod för att kvantifiera det hedonala tillståndet medan ett djur påverkas av en läkemedelsbehandling. Eftersom droger som är kända för att vara givande eller aversiva hos människor producerar motsatta (dvs. lägre respektive högre trösklar) utgångar i gnagare ICSS, kan paradigmet på ett mer tillförlitligt sätt dissociera dessa tillstånd än vad som kan leda till självförvaltning, där lägre självadministrationshastigheter skulle kunna indikerar antingen mättnad eller uppkomsten av aversiva effekter (36). Dessutom undviker ICSS de potentiella konfronteringar som läkemedelsbehandlingar kan utöva på utveckling och uttryck av lärda svar i klassiska konditioneringsparadigmer som ofta används för att studera läkemedelsbelöning (dvs. placera konditionering).

Våra ICSS-tröskeldata tyder tydligt på att induktion av ΔFosB ökar de belöningseffekterna av kokain, eftersom läkemedlet ger signifikanta minskningar av ICSS-tröskelvärden vid lägre doser än i kullmatskontroller, i vilka överuttryck inte hade inducerats. Det faktum att ΔFosB-ON-mössen också visade ökningar i maximala reaktionshastigheter vid höga doser kokain ökar möjligheten att effekten av ΔFosB-överuttryck på ICSS-trösklar är en artefakt av förhöjd lokomotorisk aktivitet eller responsfunktioner (43). Detta är osannolikt av flera skäl. För det första använder vår analysmetod för att mäta theta-0 en minsta kvadrera linje med bästa passform för att uppskatta frekvensen vid vilken stimulans blir givande. Eftersom regressionsalgoritmen reducerar extrema värden är det minimalt känsligt för behandlingsinducerade förändringar i responsfunktionerna; I motsats härtill kan förändringar i responsfunktionerna ensamma orsaka artefaktuella förändringar i tröskelvärden vid användning av M-50, en åtgärd som är analog med en ED-50 i farmakologi (se 36, 41, 44, 45). För det andra är ökningarna av maximala svarshastigheter över baslinjevärdena tydliga endast vid de högsta doserna kokain, dubbelt högre än de vid vilka ICSS-trösklarna för ΔFosB-ON-djur är signifikant lägre än i kontrollerna. Slutligen, om effekterna av ΔFosB på ICSS-tröskelvärden berodde på icke-specifika aktiveringseffekter av mutationen, kan mössen också förväntas visa större känslighet för effekterna av MFB-stimulering i sig, manifesterad som en lägre genomsnittlig minsta ström till stödhastigheter av 60 ± 6-reaktioner / min, eller av ökning av baslinjens maximala svarsfrekvenser efter behandling med vehikel. Vi hittade inga bevis på någon av dessa effekter. Tillsammans tyder dessa resultat på att ΔFosB-överuttryck orsakar ökad känslighet för både de givande (vid låga till höga doserna) och stimulans (endast vid höga doser) effekter av kokain. Ett liknande effektmönster har tidigare rapporterats hos möss med en mutation som ger maniliknande tecken (40).

Intressant avskaffade ΔFosB-överuttryck de tröskelhöjande, pro-depressiva effekterna av U50488. Jagså mycket som KOR-agonistbehandling kan efterlikna vissa effekter av stress (25-28), detta konstaterande är ett påtagligt tecken på motståndskraft; Faktum är att ΔFosB-överuttryck har associerats med motståndskraft mot depressiva effekter av kronisk social nederlagsspänning på sackarospreferens och social interaktion (14, 46).

Stress höjer uttryck av dynorfin (47, 48) och KOR-antagonister producerar antidepressiva-liknande och anti-spänningsliknande effekter (20, 32, 47, 49). Vidare blockeras den aversiva komponenten av hypotalamisk-hypofys-adrenalaxelaktivering som åtföljer stress med dynorfin, eftersom konditionerad aversion mot signaler associerade med simspännings- eller kortikotropinfrisättande faktor blockeras av KOR-antagonister eller dynorfin-genknockout (30). Mössen som användes i dessa experiment visar selektiv FFosB-överuttryck i dynorfin-neuroner av striatumet. Detta reducerar i sin tur dynorfinuttrycket i dessa neuroner (38), en effekt som kan förväntas minska baslinjens funktion i hjärnans KOR-system. Dessutom, eftersom KOR-aktivering dämpar frisättningen av dopamin (DA; 22, 50), en sändare som är känd att spela en integrerad roll för att stödja ICSS (51-53), kan denna effekt också delvis förklara varför ΔFosB-överuttryckta möss visar ökad känslighet för kokainbelöning. Det faktum att dessa möss har dämpat dynorfinton tillsammans med en okänslighet för de prodepressiva effekterna av exogena KOR-agonister ökar möjligheten att mutationen producerar en bredare uppsättning neuroadaptatoner som kan kompensera "anti-belöningssystem" i hjärnan (54).

Oavsett om det induceras av kronisk exponering för missbruk eller stress, kan induktionen av ΔFosB och dynorfin ses som motsatta neuroadaptationer. ΔFosB verkar positivt påverka känsligheten för en mängd olika farmakologiska och naturliga belöningar (10, 11, 15). Dynorfin-KOR-systemet verkar emellertid inducera prodepressiv-liknande tillstånd som involverar element av anhedonia, dysfori och aversion hos människor och laboratoriedjur (19, 21, 35, 55).

Under icke-patologiska förhållanden kan dessa anpassningar kompensera varandra, vilket resulterar i ett homeostatiskt liknande svar som kompenserar för yttre påverkan på hedonisk ton. I ljuset av bevis på att excitabiliteten hos NAc-medium snygga neuroner varierar omvänt med humörstat (14, 56, 57) Kan ΔFosB utöva skyddande effekter mot dysforia-inducerande stressorer genom att minska excitabiliteten hos dessa celler via förbättrat uttryck av GluR2 (10), vilket gynnar bildningen av GluR2-innehållande, kalciumogenomträngliga AMPA-receptorer (ses över i 58).

Däremot kan dynorfin- eller KOR-agonister dämpa de förhöjda nivåerna av DA som åtföljer exponering för missbruksmedel (59). Addiction och depression hos människor är ofta comorbid och utfällda av livsstress (60-62). I motsats till detta är fenotypen av ΔFosB-överuttryckta möss en av ökad läkemedelssökning men motståndskraft mot depressiva effekter av stress. De mekanismer som ligger till grund för denna dissociation är oklara, men det kan bero på det begränsade mönstret av ΔFosB-överuttryck som visas av dessa möss. Förhöjda striatala ΔFosB och efterföljande minskningar i dynorfin är bara två av de många neuroadaptationer som följer med exponering och stress hos läkemedel (63, 64). Som sådan är det osannolikt att de inte fullständigt reproducerar uppsättningen förändringar som leder till comorbida symtom på beroende och depression. Det är också viktigt att betona att dessa studier endast behandlar effekterna av ΔFosB och att under normala förhållanden exponering för droger av missbruk och stress orsakar mer övergående ökningar av uttrycket av andra Fos-familjeproteiner som inte studerats här, inklusive full längd FosB (9).

Sammanfattningsvis använde vi ICSS i transgena möss som överuttryckte ΔFosB för att visa att denna genetiska manipulation ökar de givande effekterna av kokain. Vi fann också att detta ger motstånd mot de prodepressiva effekterna av KOR-aktivering av U50588. Eftersom dynorfin-KOR-systemet är en nyckelmedlare av de affektiva konsekvenserna av stress, överensstämmer dessa data med hypotesen att ΔFosB ökar belöningssensitiviteten samtidigt som den reducerar responsiviteten mot stressorer. Som sådan kan förstärkning av FFB-uttryck under vissa omständigheter öka motståndskraften.

Gå till:

TACK

Denna studie stöddes av National Institute on Drug Abuse och National Institute of Mental Health (DA026250 till JWM, MH51399 och DA008227 till EJN, och MH063266 till WAC).

Gå till:

fotnoter

Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.

DISCLOSURE / KONFLIKTER AV RÄNT

Under de senaste 3-åren har Dr. Carlezon fått ersättning från HUYA Biosciences och Myneurolab.com. Han har flera patent och patentansökningar som inte är relaterade till det arbete som beskrivs i denna rapport. Det finns inga personliga finansiella innehav som kan uppfattas som en intressekonflikt. Dr. Nestler är en konsult för PsychoGenics och Merck Research Laboratories. Dr Muschamp, Dr. Robison och Ms Nemeth rapporterar inga biomedicinska ekonomiska intressen eller potentiella intressekonflikter.

Gå till:

REFERENSER

1. Hopp B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reglering av omedelbart tidigt genuttryck och AP-1-bindning i råttkärnan accumbens av kronisk kokain. Proc Natl Acad Sci USA A. 1992; 89: 5764-5768. [PMC gratis artikel] [PubMed]

2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Från motivation till handling: funktionellt gränssnitt mellan limbic systemet och motorsystemet. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69-97. [PubMed]

3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Biologiska substrat av belöning och aversion: en hypotes av en kärnan accumbens. Neuro. 2009; 56 Suppl 1: 122-132. [PMC gratis artikel] [PubMed]

4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Kärnan accumbens som ett komplex av funktionellt distinkta neuronella ensembler: en integration av beteendemässiga, elektrofysiologiska och anatomiska data. ProgNeurobiol. 1994; 42: 719-761. [PubMed]

5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Sparka vanan: den neurala grunden för ingreppat beteende i kokainberoende. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 212-219. [PMC gratis artikel] [PubMed]

6. Hoppas BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Induktion av ett långvarigt AP-1-komplex bestående av förändrade Fos-liknande proteiner i hjärnan av kronisk kokain och andra kroniska behandlingar. Nervcell. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]

7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Reglering av delta FosB och FosB-liknande proteiner genom elektrokonvulsiv anfall och kokainbehandlingar. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880-889. [PubMed]

8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: en molekylär växel för långsiktig anpassning i hjärnan. Molecular Brain Research. 2004; 132: 146-154. [PubMed]

9. Nestler EJ. Transkriptionsmekanismer för missbruk: ΔFosBs roll. Filosofiska transaktioner av Royal Society B: Biological Sciences. 2008; 363: 3245-3255. [PMC gratis artikel] [PubMed]

10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Uttryck av transkriptionsfaktorn deltaFosB i hjärnan styr känsligheten för kokain. Natur. 1999; 401: 272-276. [PubMed]

11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal celltypsspecifik överuttryck av DeltaFosB ökar incitamentet för kokain. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]

12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Induktion av deltaFosB i belöningsrelaterade hjärnstrukturer efter kronisk stress. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]

13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Långvarig förändring i mesokortikolimbiska strukturer efter upprepad social nederlagsspänning hos råttor: tidsförlopp av mu-opioidreceptor mRNA och FosB / DeltaFosB immunreaktivitet. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [PMC gratis artikel] [PubMed]

14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. ΔFosB i hjärnbelöningskretsar medierar motståndskraft mot stress och antidepressiva reaktioner. Natur Neurovetenskap. 2010; 13: 745-752. [PMC gratis artikel] [PubMed]

15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. Infosionen av FosB i Nucleus Accumbens på Naturligt Reward-relaterat beteende. Journal of Neuroscience. 2008; 28: 10272-10277. [PMC gratis artikel] [PubMed]

16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Delta FosB-överuttryck i kärnan accumbens ökar sexuell belöning i kvinnliga syriska hamstrar. Genes Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [PMC gratis artikel] [PubMed]

17. Platser KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, et al. DeltaFosB i kärnan accumbens är avgörande för förstärkande effekter av sexuell belöning. Genes Brain Behav. 2010; 9: 831-840. [PMC gratis artikel] [PubMed]

18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psykotomimeser medierade av kappa-opiatreceptorer. Vetenskap. 1986; 233: 774-776. [PubMed]

19. Wadenberg ML. En genomgång av egenskaperna hos spiradolin: en potent och selektiv kappa-opioidreceptoragonist. CNS Drug Rev. 2003; 9: 187-198. [PubMed]

20. Mague SD. Antidepressiva-liknande effekter av kappa -Opioidreceptorantagonister i det tvingade simtestet hos råttor. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2003; 305: 323-330. [PubMed]

21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Effekter av kappa-opioidreceptorligander på intrakranial självstimulering hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2004; 172: 463-470. [PubMed]

22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. Depressiva liknande effekter av kappa-opioidreceptoragonisten salvinorin A på beteende och neurokemi hos råttor. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 316: 440-447. [PubMed]

23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Kappa-opioidagonisten U69,593 blockerar kokain-inducerad förstärkning av hjärnstimuleringsbelöning. Biologisk psykiatri. 2008; 64: 982-988. [PMC gratis artikel] [PubMed]

24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Förändrad känslighet för givande och aversiva läkemedel hos möss med inducerande störning av cAMP-responselementbindande proteinfunktion inom kärnan accumbens. J Neurosci. 2009; 29: 1855-1859. [PMC gratis artikel] [PubMed]

25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa opioidreceptorantagonism och prodynorfin-genavbrott blockerar stressinducerad beteenderespons. J Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [PMC gratis artikel] [PubMed]

26. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Tidigare aktivering av kappa-opioidreceptorer genom U50,488-imitationer upprepade tvungna simmastress för att förstärka kokainprioriteringskonditionering. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 787-794. [PMC gratis artikel] [PubMed]

27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Sociala besvärsspänningsinducerade beteendesvar medieras av det endogena kappa opioidsystemet. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1241-1248. [PMC gratis artikel] [PubMed]

28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Endogen kappa opioidaktivering medierar stress-inducerade underskott i lärande och minne. J Neurosci. 2009; 29: 4293-4300. [PubMed]

29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin är en specifik endogen ligand av kappa opioidreceptorn. Vetenskap. 1982; 215: 413-415. [PubMed]

30. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Den dysforiska komponenten av stress kodas genom aktivering av dynorfin kappa-opioidsystemet. J Neurosci. 2008; 28: 407-414. [PMC gratis artikel] [PubMed]

31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. Selektiv p38α MAPK-deletion i serotonerga neuroner ger stress-motståndskraft i modeller av depression och missbruk. Nervcell. (I pressen) [PMC gratis artikel] [PubMed]

32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Förändrad responsivitet mot kokain och ökad immobilitet i det tvångsvimmade testet associerat med förhöjt cAMP-responselementbindande proteinuttryck i nukleinsymboler. J Neurosci. 2001; 21: 7397-7403. [PubMed]

33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Differentiella effekter av den nya kappa opioidreceptorantagonisten, JDTic, på återinförandet av kokain-sökande inducerad av fotstoppspressorer mot kokainprim och dess antidepressiva-liknande effekter hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2005; 183: 118-126. [PubMed]

34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Anxiolytisk-liknande effekter av K-Opioidreceptorantagonister i Modeller av Unlearned och Learned Fear in Rats. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2007; 323: 838-845. [PubMed]

35. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, stress och depression. Brain Res. 2010; 1314: 56-73. [PMC gratis artikel] [PubMed]

36. Carlezon WA, Chartoff EH. Intrakranial självstimulering (ICSS) hos gnagare för att studera neurobiologi av motivation. Naturprotokoll. 2007; 2: 2987-2995. [PubMed]

37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Transgena djur med inducerande, riktade genuttryck i hjärnan. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]

38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. En viktig roll för ΔFosB i kärnan accumbens i morfinåtgärd. Natur Neurovetenskap. 2006; 9: 205-211. [PubMed]

39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Cocaine och SKF-82958 förstärker hjärnstimuleringsbelöning i Swiss-Webster-möss. Psychopharmacology. 2002; 163: 238-248. [PubMed]

40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, et al. Mania-liknande beteende inducerad av störning av CLOCK. Proc Natl Acad Sci USA A. 2007; 104: 6406-6411. [PMC gratis artikel] [PubMed]

41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Psykofysisk metod för kartläggning av beteendeunderlag med hjälp av en rörlig elektrod. Brain Res Bull. 1982; 8: 693-701. [PubMed]

42. Wise RA. Beroendeframkallande läkemedel och hjärnstimulansbelöning. Annu Rev Neurosci. 1996; 19: 319-340. [PubMed]

43. Liebman JM. Diskriminering mellan belöning och prestation: En kritisk granskning av intrakranial självstimuleringsmetodik. Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7: 45-72. [PubMed]

44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Kurvväxlingsparadigmet i självstimulering. Physiol Behav. 1986; 37: 85-91. [PubMed]

45. Rompre PP, Wise RA. Opioid-neuroleptisk interaktion i hjärnstammens självstimulering. Brain Res. 1989; 477: 144-151. [PubMed]

46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. Serumresponsfaktorn främjar resistens mot kronisk social stress genom induktion av DeltaFosB. J Neurosci. 2010; 30: 14585-14592. [PMC gratis artikel] [PubMed]

47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Stress ökar dynorfin immunoreaktivitet i limbiska hjärnregioner och dynorfinantagonism ger antidepressiva effekter. J Neurochem. 2004; 90: 1258-1268. [PubMed]

48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, et al. Desipramin reducerar stressaktiverat dynorfinuttryck och CREB-fosforylering i NAc-vävnad. Mol Pharmacol. 2009; 75: 704-712. [PMC gratis artikel] [PubMed]

49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, et al. Inhibering av cAMP-responselementbindande protein eller dynorfin i kärnans accumbens ger en antidepressiv-liknande effekt. J Neurosci. 2002; 22: 10883-10890. [PubMed]

50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Motstående toniskt aktiva endogena opioidsystem modulerar den mesolimbiska dopaminerga vägen. Proc Natl Acad Sci USA A. 1992; 89: 2046-2050. [PMC gratis artikel] [PubMed]

51. Hernandez G, Shizgal P. Dynamiska förändringar i dopaminton under självstimulering av det ventrala tegmentala området hos råttor. Behavioral Brain Research. 2009; 198: 91-97. [PubMed]

52. Du ZB, Chen YQ, Wise RA. Dopamin- och glutamatfrisättning i kärnans accumbens och ventral tegmentalarea av råtta efter lateral hypotalamisk självstimulering. Neuroscience. 2001; 107: 629-639. [PubMed]

53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Förutsägbara och oförutsägbara belöningar ger liknande förändringar i dopaminton. Beteende neurovetenskap. 2007; 121: 887-895. [PubMed]

54. Koob GF, Le Moal M. Addiction och Brain Antireward System. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]

55. Walsh SL, Strain EC, Abreu ME, Bigelow GE. Enadolin, en selektiv kappa opioidagonist: jämförelse med butorfanol och hydromorfon hos människor. Psykofarmakologi (Berl) 2001; 157: 151-162. [PubMed]

56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, et al. CREB modulerar excitabilitet hos nukleinsymboler neuroner. Nat Neurosci. 2006; 9: 475-477. [PubMed]

57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Hedonic och kärnan accumbens neurala svar på en naturlig belöning regleras av aversiv konditionering. Lär Mem. 2010; 17: 539-546. [PMC gratis artikel] [PubMed]

58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Regulatoriska mekanismer för AMPA-receptorer i synaptisk plasticitet. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 101-113. [PubMed]

59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin och patofysiologin av narkotikamissbruk. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306-321. [PMC gratis artikel] [PubMed]

60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Störningsanvändningsstörningar hos patienter med posttraumatisk stressstörning: en genomgång av litteraturen. Am J Psykiatri. 2001; 158: 1184-1190. [PubMed]

61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, et al. Psykiska störningar som riskfaktorer för substansanvändning, missbruk och beroende: Resultat från 10-års uppföljning av National Comorbidity Survey. Missbruk. 2010; 105: 1117-1128. [PMC gratis artikel] [PubMed]

62. Liu RT, Alloy LB. Stressgenerering i depression: En systematisk översyn av empirisk litteratur och rekommendationer för framtida studier. Clin Psychol Rev. 2010; 30: 582-593. [PMC gratis artikel] [PubMed]

63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurala mekanismer för missbruk: rollen som belöningsrelaterad inlärning och minne. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]

64. McEwen BS, Gianaros PJ. Stress- och allostasinducerad hjärnplasticitet. Annu Rev Med. 2011; 62: 431-445. [PubMed]