DeltaFosB induktion i orbitofrontal cortex förstärker lokomotorisk sensibilisering trots att den kognitiva dysfunktionen orsakas av kokain (2009) dämpas.

KOMMENTARER: Studien visar att DelatFosB cand orsakar båda sensibilisering och desensibilisering (tolerans). 
 
Pharmacol Biochem Behav. 2009 Sep; 93 (3): 278-84. Epub 2008 Dec 16.
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

Källa

Psykiatriska avdelningen, University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070, USA. [email protected]

Abstrakt

Effekterna av beroendeframkallande droger förändras med upprepad användning: många individer blir toleranta mot deras njutbara effekter men också mer känsliga för negativa följdverkningar (t.ex. ångest, paranoia och drogbegär). Att förstå mekanismerna bakom sådan tolerans och sensibilisering kan ge värdefull insikt i grunden för drogberoende och missbruk . Vi har nyligen visat att kronisk kokainadministrering minskar förmågan hos en akut injektion av kokain att påverka impulsivitet hos råttor. Djur blir dock mer impulsiva under abstinens från självadministrering av kokain. Vi har också visat att kronisk administrering av kokain ökar uttrycket av transkriptionsfaktorn DeltaFosB i orbitofrontal cortex (OFC). Att imitera denna läkemedelsinducerade förhöjning av OFC DeltaFosB genom virusmedierad genöverföring imiterar dessa beteendeförändringar: DeltaFosB-överuttryck i OFC inducerar tolerans mot effekterna av en akut kokainutmaning men sensibiliserar råttor för de kognitiva följdverkningarna av abstinens. Här rapporterar vi nya data som visar att ökning av DeltaFosB i OFC också sensibiliserar djur för kokainets rörelsestimulerande egenskaper. En analys av nucleus accumbens-vävnad tagen från råttor som överuttrycker DeltaFosB i OFC och behandlas kroniskt med saltlösning eller kokain ger inte stöd för hypotesen att ökad OFC DeltaFosB potentierar sensibilisering via nucleus accumbens. Dessa data tyder på att både tolerans och sensibilisering för kokainets många effekter, även om de till synes motsatta processerna, kan induceras parallellt via samma biologiska mekanism inom samma hjärnregion, och att läkemedelsinducerade förändringar i genuttryck inom OFC spelar en viktig roll i flera aspekter av beroende.

1. Inledning

Fenomenen tolerans och sensibilisering ligger i centrum för aktuella teorier om drogberoende . När man beaktar kriterierna i Diagnostic and Statistical Manual (American Psychiatric Association DSM IV) (1994) för substansmissbruk, är ett av de viktigaste symptomen att drogmissbrukaren blir tolerant mot drogens njutbara effekter och behöver mer drog för att uppnå samma "rus". Tolerans utvecklas dock inte lika snabbt för alla en drogs effekter, vilket leder till dödliga överdoser när användarna ökar sitt drogintag. Kroniska drogmissbrukare blir också sensibiliserade, snarare än toleranta, mot andra aspekter av drogupplevelsen. Även om njutningen av drogintag stadigt minskar, ökar lusten att ta droger, och drogmissbrukare sensibiliserar ofta för drogens negativa effekter (t.ex. ångest, paranoia) såväl som för kraften i drogparade signaler att utlösa drogbegär och -sökande beteende ( Robinson och Berridge, 1993 ). Genom att förstå de biologiska mekanismerna som ligger till grund för sensibilisering och tolerans mot en drog hoppas man att man kommer att hitta sätt att reversera eller hämma beroendeprocessen.

Som ett resultat har fenomenet rörelsekänslighet forskats intensivt , särskilt hos laboratoriegnagare (se ( Pierce och Kalivas, 1997 ) för en översikt). Psykostimulerande läkemedel som kokain och amfetamin ökar den rörelsemotoriska aktiviteten. Efter upprepad administrering blir denna reaktion sensibiliserad och djuret blir betydligt mer hyperaktivt efter en akut läkemedelsexponering. Det är nu väl etablerat att lokomotorisk sensibilisering kritiskt beror på förändringar i dopaminerg och glutamaterg signalering inom nucleus accumbens (NAc) (se ( Kalivas och Stewart, 1991 ; Karler et al., 1994 ; Wolf, 1998 ). En mängd molekylära signalproteiner har också identifierats som kan bidra till uttrycket av detta sensibiliserade motoriska svar. Ett sådant protein är transkriptionsfaktorn ΔFosB som ökar i NAc och dorsalstriatum efter kronisk, men inte akut, administrering av ett flertal beroendeframkallande läkemedel ( Nestler, 2008 ). Ökande NAc-nivåer av ΔFosB ökar lokomotorisk sensibilisering för kokain, ökar betingad platspreferens för drogen och underlättar även självadministrering av kokain ( Colby et al., 2003 ; Kelz et al., 1999 ). Det verkar därför som att induktionen av ΔFosB i NAc underlättar utvecklingen av beroendetillståndet.

Det är alltmer erkänt att upprepad exponering för beroendeframkallande droger påverkar högre kognitiva funktioner som beslutsfattande och impulskontroll, och att detta har en avgörande inverkan på återfall till drogsökande ( Bechara, 2005 ; Garavan och Hester, 2007 ; Jentsch och Taylor, 1999 ). Brister i impulskontroll har observerats hos nyligen avhållsamma kokainmissbrukare, såväl som hos användare av andra droger (t.ex. ( Hanson et al., 2008 ; Lejuez et al., 2005 ; Moeller et al., 2005 ; Verdejo-Garcia et al., 2007 ). Det har antagits att denna impulsivitet härrör från hypoaktivitet i orbitofrontala cortex (OFC) som observerats i sådana populationer ( Kalivas och Volkow, 2005 ; Rogers et al., 1999 ; Schoenbaum et al., 2006 ; Volkow och Fowler, 2000 ). Vi observerade nyligen att upprepad kokainadministrering ökar nivåerna av ΔFosB i OFC, och att efterlikning av denna induktion genom att infundera adenoassocierat virus (AAV) utformat för att överuttrycka ΔFosB i OFC (viralmedierad genöverföring) verkar aktivera lokala hämmande kretsar ( Winstanley et al., Höga nivåer av OFC ΔFosB kan därför teoretiskt sett bidra till läkemedelsinducerade förändringar i impulskontroll.

Vi har nyligen slutfört en serie studier för att testa denna hypotes och för att fastställa effekterna av akut och kronisk administrering av kokain på två mått på impulsivitet hos råttor: nivån av för tidig (impulsiv) respons på den femvalsbaserade seriella reaktionstidsuppgiften (5CSRT) och val av en liten omedelbar framför en större fördröjd belöning i en fördröjningsdiskonteringsuppgift ( Winstanley et al., 2007 ). Vi observerade att akut kokain ökade impulsiv respons på 5CSRT men minskade impulsivt val av den lilla omedelbara belöningen i fördröjningsdiskonteringsparadigmet, vilket imiterade effekterna av amfetamin. Detta beteendemönster – en ökning av impulsiv handling men en minskning av impulsivt val – har tolkats som en ökning av incitamentsmotivation för belöning ( Uslaner och Robinson, 2006 ). Efter upprepad administrering av kokain visade dock råttorna inte längre så uttalade förändringar i impulsivitet, som om de hade blivit toleranta mot dessa kognitiva effekter av drogen. Detta står i skarp kontrast till det sensibiliserade lokomotoriska svaret på kokain som observerats efter kronisk administrering som diskuterats ovan. Dessutom imiterade överuttryck av ΔFosB i OFC effekterna av kronisk kokainbehandling: effekterna av akut kokain på utförandet av både 5CSRT och fördröjningsdiskonteringsuppgifter dämpades hos dessa djur, som om de redan hade utvecklat tolerans mot läkemedlens effekter.

Emellertid, medan ökning av ΔFosB i OFC förhindrade akut kokain från att öka impulsiviteten, ökade samma manipulation faktiskt impulsiviteten under abstinens från en långvarig självadministrering av kokain ( Winstanley et al., 2008 ). Den kognitiva prestationen hos dessa djur påverkades därför mindre när kokain var ombord, men de var mer sårbara för impulskontrollbrister under abstinens. Samma manipulation – att öka ΔFosB i OFC – kan därför öka toleransen eller känsligheten för aspekter av kokainets effekter. Här rapporterar vi nya ytterligare data som visar att djur som uppvisade ett avtrubbat svar på en akut kokainutmaning i impulsivitetstesterna efter överuttryck av ΔFosB i OFC också var sensibiliserade för kokainets rörelsestimulerande effekter. Således observerades tolerans och sensibilisering för olika aspekter av kokainets effekter hos samma försökspersoner. Med tanke på NAc:s uttalade roll i att mediera lokomotorisk sensibilisering, och avsaknaden av data som implicerar OFC i motorisk reglering, antog vi att en ökning av ΔFosB i OFC kan ha förstärkt det motoriska svaret på kokain genom att förändra funktionen i denna striatala region. Vi genomförde därför ett separat experiment med realtids-PCR för att undersöka om en ökning av ΔFosB i OFC förändrar genuttryck i NAc på ett sätt som indikerar ökad lokomotorisk sensibilisering.

Gå till:

2. metoder

Alla experiment utfördes i strikt överensstämmelse med NIH Guide för vård och användning av laboratoriedjur och godkändes av Institutional Animal Care and Use Committee på UT Southwestern.

2.1. ämnen

Hanråttor av typen Long Evans (startvikt: 275–300 g; Charles River, Kingston, RI) hölls parvis under en omvänd ljuscykel (lamporna tända från 21.00–09.00) i ett klimatkontrollerat kolonirum. Djuren i beteendeexperimentet ( n = 84) fick matbegränsas till 85 % av sin fritt ätande vikt och fick 14 g råttfoder per dag. Vatten fanns tillgängligt ad libitum . Beteendetestning ägde rum mellan 09.00 och 19.00 fem dagar i veckan. Djuren som användes för att generera hjärnvävnad för qPCR-experimenten hade fri tillgång till både mat och vatten ( n = 16). Dessa djur hade fri tillgång till både mat och vatten.

2.2. Kirurgi

Råttor fick intra-OFC-injektioner av antingen AAV-GFP, AAV-ΔFosB eller AAV-ΔJunD med hjälp av standard stereotaxiska tekniker enligt beskrivning ( Winstanley et al., 2007 ). Råttorna sövdes med ketamin (Ketaset, 100 mg/kg intramuskulär (im) injektion) och xylazin (10 mg/kg im; båda läkemedlen från Henry Schein, Melville, NY). AAV infunderades i OFC med hjälp av en 31 gauge rostfri injektor (Small Parts, Florida, USA) ansluten till en Hamilton-mikroinfusionspump med polyetenslang (Instech Solomon, Pennsylvania, USA). Virusvektorerna infunderades med en hastighet av 0.1 μl/min enligt följande koordinater hämtade från en stereotaxisk atlas ( Paxinos och Watson, 1998 ): plats 1 AP+4.0, L±0.8, DV −3.4, 0.4 μl: plats 2 AP+3.7, L±2.0, DV −3.6, 0.6 μl: plats 3 AP±3.2, L± 2.6, DV −4.4, 0.6 μl (se ( Hommel et al., 2003 ) för detaljer om AAV-beredning). AP-koordinaten (anteroposterior) togs från bregma, L-koordinaten (lateral) från mittlinjen och DV-koordinaten (dorsoventral) från dura. Djuren fick en vecka att återhämta sig från operationen innan någon beteendetestning (experiment 1) eller läkemedelsadministrering (experiment 2) påbörjades.

2.3. Experimentell design

Data om rörelsesensibilisering erhölls från djur som hade genomgått en serie beteendetester för att mäta de kognitiva följderna av kronisk drogexponering, och dessa data har publicerats tidigare ( Winstanley et al., 2007 ). Kortfattat tränades råttor att utföra 5CSRT eller fördröjningsdiskonteringsuppgiften. De delades sedan in i tre grupper matchade för baslinjeprestanda. Ett adenoassocierat virus (AAV2) som överuttryckte ΔFosB ( Zachariou et al., 2006 ) infunderades selektivt i OFC hos en grupp med hjälp av standard stereotaxiska kirurgiska tekniker (se nedan), varigenom induktionen av detta protein vid kronisk kokainadministrering efterliknades. En andra grupp fick intra-OFC-infusioner av AAV-ΔJunD. AAV-GFP (grönt fluorescerande protein) användes för kontrollgruppen. När en stabil postoperativ baslinje hade fastställts bestämdes effekterna av akut kokain (0, 5, 10, 20 mg/kg ip) under uppgiften. För att bedöma om kronisk administrering av kokain förändrar de kognitiva effekterna av akut kokainexponering matchades djuren sedan både inom och mellan sina operationsgrupper i två lika stora grupper. En grupp behandlades kroniskt med saltlösning, den andra med kokain (2×15 mg/kg) i 21 dagar. Två veckor efter att den kroniska läkemedelsbehandlingen upphörde upprepades de akuta kokainutmaningarna under uppgift. En vecka senare utvärderades det rörelseapparaten på kokain.

2.4. Lokomotoriskt svar på kokain

Lokomotorisk aktivitet bedömdes i enskilda burar (25 cm × 45 cm × 21 cm) med användning av ett fotobjektaktivitetssystem (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). Aktiviteten i varje bur mättes av 7 fotobjälkar som korsade bredden på buret, 6 cm från varandra och 3 cm från burgolvet. Uppgifterna samlades över 5-minfack med hjälp av PAS-mjukvaran (version 2, San Diego Instruments, San Diego, CA). Efter 30 min injicerades djuren med kokain (15 mg / kg ip) och den lokomotoriska aktiviteten övervakades för ytterligare 60 min.

2.5. Kvantificering av mRNA

Råttor mottog intra-OFC-injektioner av AAV-GFP eller AAV-ΔFosB följt av 21 två gånger dagligen injektioner av saltlösning eller kokain, exakt som beskrivits för beteendexperimenten. Djur användes 24 h efter den sista salt- eller kokaininjektionen. Råttor dödades genom avkapning. Hjärnorna extraherades snabbt och bilaterala 1 mm tjocka 12-mätstansar av NAc erhölls och omedelbart frystes och lagrades vid -80 ° C tills RNA-isolering. Stans från OFC avlägsnades också för analys av DNA-mikroarray som bekräftade framgångsrik viral-medierad genöverföring i denna region (se (Winstanley et al., 2007) för mer detaljerat resultat). RNA extraherades från NAc-proverna med användning av RNA Stat-60-reagenset (Teltest, Houston, TX) enligt tillverkarens instruktioner. Kontaminerande DNA avlägsnades med DNase-behandling (DNA-fri, katalog # 1906, Ambion, Austin TX). Renat RNA omvänt transkriberades till cDNA (Superscript First Strand Synthesis, Catalog # 12371-019; Invitrogen). Transkriptioner för gener av intresse kvantifierades med realtids-qPCR (SYBR Green, Applied Biosystems, Foster City, CA) på en Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96-brunns-termocykler. Alla primrar syntetiserades av Operon (Huntsville, AL, se Tabell 1 för sekvenser) och validerade för linearitet och specificitet före experiment. Alla PCR-data normaliserades till nivåer av glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas (GAPDH), som inte förändrades genom kokainbehandling, enligt följande formel: ΔCt =Ct(gen av intresse) - Ct (GAPDH). Justerade expressionsnivåer för både AAV-AFosB- och AAV-GFP-råttorna som fick kokain och AAV-AFosB-råttorna som mottog kronisk saltlösning, beräknades sedan i förhållande till kontroller (AAV-GFP-grupp som gavs kronisk saltlösning) enligt följande:Ct = ΔCt - ΔCt (kontrollgrupp). I enlighet med rekommenderad praxis inom fältet (Livak och Schmittgen, 2001), beräknades expressionsnivåer i förhållande till kontroller sedan med användning av följande uttryck: 2-ΔΔCt.

Tabell 1  

Tabell 1

Sekvens av primrar användes för att kvantifiera nivåer av cDNA via realtids-PCR.

2.6. Droger

Kokain HCl (Sigma, St. Louis, MO) löstes i 0.9% saltlösning i en volym 1 ml / kg och administrerades via ip-injektion. Doser beräknades som saltet.

2.7. Dataanalys

All data analyserades med hjälp av SPSS-programvara (SPSS, Chicago, IL). Rörelsedata analyserades med multifaktoriell ANOVA med kirurgi (två nivåer: GFP vs ΔFosB eller ΔJunD) och kronisk behandling (två nivåer, kronisk saltlösning och kronisk kokain) som mellanfaktorer, och tidsintervall som en inomfaktor. Data från realtids-PCR-experiment analyserades med univariat ANOVA med kirurgi (två nivåer: GFP vs ΔFosB) och kronisk behandling (två nivåer, kronisk saltlösning och kronisk kokain) som fasta faktorer. Huvudeffekterna följdes upp med oberoende stickprovs -t -tester där så var lämpligt.

Gå till:

3. Resultat

experiment 1

Kronisk kokainadministration ger sensibilisering mot de hyperlokomotoriska effekterna av akut kokain som efterliknas av ΔFosB

Som förväntat observerades robust lokomotorisk sensibilitet i kontrolldjur efter kronisk kokainexponering, med djur behandlade kroniskt med kokain som visade ökad hyperaktivitet som svar på akut kokainutmaning (Fig. 1A, kronisk behandling: F1,34 = 4.325, p<0.045). Djur som överuttrycker ΔJunD, en dominerande negativ mutant av JunD som fungerar som en ΔFosB-antagonist (Zachariou et al., 2006) i OFC var oskiljbar från kontrolldjur (Fig. 1C, GFP vs ΔJunD, grupp: F1, 56 = 1.509, NS). Djur som överuttryckte ΔFosB i OFC som hade fått upprepade saltlösningsinjektioner uppstod dock "förkänsliga": de visade ett förbättrat lokomotoriskt svar på akut kokain som var oskiljbar från det sensibiliserade svaret hos deras motsvarigheter behandlade med kronisk kokain (Fig. 1B, GFP vs ΔFosB kirurgi × kronisk behandling: F1, 56 = 3.926, p<0.052; Endast ΔFosB: kronisk behandling: F1,22 = 0.664, NS). ΔFosB-djur var lite hyperaktiva inom den första 15-minen för att placeras i lokomotoriska lådor (GFP mot ΔFosB, kirurgi: F1,56 = 4.229, p <0.04), men nivåerna av rörelseaktivitet var jämförbara med kontroller under 15 minuter före kokainadministrering (operation: F1, 56 = 0.138, NS).

Fig 1  

Fig 1

Lokomotorisk sensibilisering mot kokain. Akut kokain producerade större ökning av lokomotorisk aktivitet hos kontrolldjur behandlade kroniskt med kokain mot saltlösning (panel A). I djur som övertrycker ΔFosB (panel B), ges de upprepade saltlösningarna (Mer …)

Med tanke på att samma djur, när de fick kokain under 5CSRT, uppvisade en relativt förbättrad förmåga att avstå från att ge för tidiga motoriska reaktioner, verkar denna hyperaktivitet vara specifik för ambulatorisk rörelse, dvs. den typ av rörelse som vanligtvis registreras i studier av lokomotorisk sensibilisering. Även om ökad aktivitet som svar på stimulantia kan återspegla en ångestframkallande profil, ökar inte intra-OFC-överuttryck av ΔFosB ångest mätt med hjälp av elevated plus maze eller open field-test (data visas ej). Djuren var också väl vana vid IP-injektioner, och saltlösningsinjektioner förändrade inte deras kognitiva prestanda ( Winstanley et al., 2007 ), därför kan denna motoriska effekt inte tillskrivas ett generellt svar på en IP-injektion. Sammanfattningsvis indikerar dessa resultat att induktion av ΔFosB i OFC är tillräcklig (men inte nödvändig) för sensibiliserad lokomotorisk respons på kokain, även om ΔFosB i samma region orsakar tolerans mot kokainets effekter på motivation och impulsivitet ( Winstanley et al., 2007 ).

experiment 2

Kronisk kokainadministration modulerar genuttryck i NAc

Om en viss molekyl i NAc bidrog till det försensibiliserade svaret som observerades i gruppen som behandlades med AAV-ΔFosB-saltlösning, skulle vi förvänta oss att se ett liknande biokemiskt svar hos dessa djur jämfört med djur i både AAV-GFP- och AAV-ΔFosB-grupperna som behandlats kroniskt med kokain. Dessutom bör djur i AAV-GFP-gruppen som behandlats med saltlösning inte visa detta svar eftersom dessa djur inte är sensibiliserade för kokain. Detta resultatmönster skulle återspeglas i en signifikant läkemedels-×-kirurgi-interaktion, som stöds av ett signifikant oberoende t - test som jämför medelvärdena för grupperna som behandlades med AAV-GFP och AAV-ΔFosB-saltlösning, plus grupperna som behandlades med AAV-ΔFosB och AAV-GFP-kokain. Huvudeffekterna av läkemedelsbehandling eller kirurgi skulle bekräfta att kronisk kokain eller överuttryck av ΔFosB i OFC skulle kunna modulera målmolekylen i NAc, men denna observation är otillräcklig för att förklara det sensibiliserade lokomotoriska svaret som observerades i gruppen som behandlades med AAV-ΔFosB-saltlösning. Vävnad från ett djur som fick intra-OFC-infusioner av AAV-GFP och upprepade kokaininjektioner kunde inte analyseras på grund av ovanligt lågt utbyte av RNA. I detta experiment fokuserade vi på flera gener som har visat sig vara involverade i lokomotorisk sensibilisering mot kokain (se Diskussion).

3.1. ΔFosB / FosB

Nivåerna av FosB mRNA i NAc förändrades inte genom antingen kronisk läkemedelsbehandling (Fig. 2Adrog: F1,14 = 1.179, ns) eller uttryck av ΔFosB i OFC (kirurgi: F1, 14 = 0.235, ns). Nivåerna av ΔFosB var emellertid signifikant högre hos djur behandlade kroniskt med kokain i enlighet med tidigare rapporter (Chen et al., 1997); Fig. 2Bdrog: F1,14 = 7.140, p<0.022). Intressant var att mängden ΔFosB mRNA i NAc hos saltlösningsbehandlade djur var lägre i de i vilka denna transkriptionsfaktor hade överuttryckt i OFC (läkemedel: F1,14 = 9.362, p<0.011). Frånvaron av en läkemedels × kirurgisk interaktion tyder dock på att kronisk kokainbehandling hade samma effekt i både AAV-GFP och AAV-ΔFosB-behandlade grupper, och proportionellt höjde ΔFosB-nivåerna i liknande utsträckning (läkemedels × kirurgi: F1, 14 = 0.302, ns).

Fig 2  

Fig 2

Förändringar i mRNA inom NAc hos djur som övertrycker antingen GFP eller AFFosB i OFC, och behandlas kroniskt med antingen saltlösning eller kokain. Data indikerar linjärviktsförändringar i uttryck som en andel av kontrollvärdena. Data som visas är (Mer …)

3.2. Arc / CREB / PSD95

Det fanns inga tecken på ökat Arc (aktivitetsrelaterat cytoskelett-associerat protein) uttryck 24 h efter den senaste läkemedelsexponeringen, eller ökade ΔFosB i OFC-förändringsnivåerna hos Arc mRNA i NAc (Fig. 2Cdrog: F1.14 = 1.416, ns; kirurgi: F1,14 = 1.304, ns). På liknande sätt observerades inga förändringar i CREB (cAMP-responselementbindande protein) -uttryck (Fig. 2Ddrog: F1,14 = 0.004, ns; kirurgi: F1,14 = 0.053, ns). Emellertid ökade kronisk administrering av kokain signifikant mRNA-nivåer för PSD95 (postsynaptisk densitetsprotein av 95 kD) (Fig. 2Edrog: F1,14 = 11.275, p <0.006), men denna ökning var liknande i både AAV-GFP- och AAV-ΔFosB-grupper (kirurgi: F1, 14 = 0.680, ns; läkemedel × kirurgi: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

Nivåer av mRNA för dopamin D2 receptorer ökade efter kronisk kokainadministration (Fig. 2Fdrog: F1,14 = 7.994, p<0.016), men denna ökning påverkades inte av överuttryck av ΔFosB i OFC (operation: F1, 14 = 0.524, ns; läkemedel × kirurgi: F1,14 = 0.291, ns). mRNA-nivåer av GABAB receptor visade en liknande profil, med nivåer som ökar med en liten men betydande mängd efter upprepad exponering för kokain oavsett viral manipulation (Fig. 2Gdrog: F1,14 = 5.644, p <0.037; kirurgi: F1, 14 = 0.000, ns; läkemedel × kirurgi: F1,14 = 0.463, ns). Nivåerna av AMPA glutamatreceptor-subenheterna GluR1 och GluR2 påverkades dock inte av någon manipulation, även om det var en liten trend för en ökning av GluR2 efter kronisk kokainbehandling (Fig. 2H, GluR1: läkemedel: F1,14 = 0.285, ns; kirurgi: F1, 14 = 0.323, ns; läkemedel × kirurgi: F1,14 = 0.224, ns; Fig. 2I, GluR2: läkemedel: F1,14 = 3.399, p <0.092; kirurgi: F1, 14 = 0.981, ns; läkemedel × kirurgi: F1,14 = 0.449, ns).

Sammanfattningsvis, trots att kronisk kokainbehandling förändrade mRNA-nivåer för ett antal gener som testades i NAc, såg vi inte en motsvarande ökning av uttrycket av dessa gener i saltlösningsbehandlade råttor, som överuttrycker ΔFosB i OFC. Dessa fynd tyder på att dessa specifika gener inte är inblandade i det ökade lokomotoriska svaret observerat i denna grupp.

Gå till:

4. Diskussion

Här visar vi att överuttryck av ΔFosB hos OFC-sensibiliserade råttor för kokainets rörelsestimulerande effekter, vilket imiterar effekterna av kronisk kokainadministrering. Vi har tidigare visat att prestationen hos samma djur på 5CSRT- och fördröjningsdiskonteringsparadigmerna påverkas mindre av akut kokain, och att en liknande toleransliknande effekt observeras efter upprepad kokainexponering. Således kan sensibilisering och tolerans mot olika effekter av kokain observeras hos samma djur, med båda anpassningarna medierade via samma molekyl, ΔFosB, som verkar i samma hjärnregion. Det faktum att båda fenomenen kan induceras samtidigt genom att imitera en av kokainets effekter vid ett enda frontokortikalt lokus belyser vikten av kortikala regioner i följderna av kroniskt drogintag. Dessutom tyder dessa data på att tolerans och sensibilisering återspeglar två till synes kontrasterande, men intimt besläktade, aspekter av responsen på beroendeframkallande läkemedel.

Med tanke på att ökat ΔFosB-uttryck i NAc är kritiskt involverat i utvecklingen av lokomotorisk sensibilisering, skulle en trolig hypotes ha varit att överuttryck av ΔFosB i OFC försensibiliserar djur för kokain genom att öka nivåerna av ΔFosB i NAc. Emellertid hittades det omvända resultatet: nivåerna av ΔFosB i NAc var signifikant lägre hos djur som överuttryckte ΔFosB i OFC. De beteendemässiga konsekvenserna av denna minskning av NAc ΔFosB är svåra att tolka, eftersom hämning av ΔFosBs effekter genom överuttryck av ΔJunD i denna region minskar många av kokainets effekter hos möss ( Peakman et al., 2003 ). Vissa paralleller finns mellan dessa observationer och de som gjorts med hänvisning till dopaminsystemet. Till exempel kan partiell dopaminutarmning i NAc leda till hyperaktivitet, liksom direkt applicering av dopaminagonister i denna region ( Bachtell et al., 2005 ; Costall et al., 1984 ; Parkinson et al., 2002 ; Winstanley et al., 2005b ). Likaså liknar det faktum att ökande kortikala nivåer av ΔFosB kan minska subkortikalt uttryck den väletablerade upptäckten att en ökning av prefrontal dopaminerg transmission ofta åtföljs av en ömsesidig minskning av striatala dopaminnivåer ( Deutch et al., 1990 ; Mitchell och Gratton, 1992 ). Hur en sådan återkopplingsmekanism kan fungera för intracellulära signalmolekyler är för närvarande oklart, men kan återspegla förändringar i den allmänna aktiviteten hos vissa neuronala nätverk orsakade av en förändring i gentranskription. Till exempel leder en ökning av ΔFosB i OFC till en uppreglering av lokal hämmande aktivitet, vilket framgår av en ökning av nivåerna av GABA A- receptorn, mGluR5-receptorn och substans P, vilket detekteras genom mikroarrayanalys ( Winstanley et al., 2007 ). Denna förändring i OFC-aktivitet kan sedan påverka aktiviteten i andra hjärnområden, vilket i sin tur kan leda till en lokal förändring i uttrycket av ΔFosB. Huruvida nivåerna av ΔFosB återspeglar relativa förändringar i dopaminaktivitet är en fråga som motiverar ytterligare undersökning.

Alla djur uppvisade en signifikant ökning av ΔFosB mRNA-nivåerna i NAc efter kronisk kokainbehandling, i linje med tidigare rapporter om ökade proteinnivåer ( Chen et al., 1997 ; Hope et al., 1992 ; Nye et al., 1995 ). En nyligen genomförd rapport fann dock att nivåerna av ΔFosB mRNA inte längre var signifikant förhöjda 24 timmar efter kronisk amfetaminbehandling, även om signifikanta ökningar observerades 3 timmar efter den sista injektionen ( Alibhai et al., 2007 ). Denna skillnad kan bero på skillnaden i vilket psykostimulerande läkemedel som användes (kokain kontra amfetamin), men med tanke på kokainets kortare halveringstid vore det rimligt att förvänta sig att dess effekter på genuttryck skulle normaliseras snabbare än amfetamins, snarare än vice versa. En mer trolig anledning till dessa olika resultat är att djuren i den aktuella studien injicerades med en måttlig dos läkemedel två gånger dagligen i 21 dagar jämfört med en enda hög dosinjektion i 7 dagar ( Alibhai et al., 2007 ). Den mer utökade behandlingsregimen kan ha resulterat i de mer uttalade förändringar som observerats här.

Även om förändringarna i genuttryck som observerats inom NAc efter kronisk kokainkonsumtion i allmänhet överensstämmer med tidigare rapporterade fynd, är effekternas omfattning mindre i den aktuella studien. En potentiell anledning till detta är att djuren avlivades endast 24 timmar efter den sista kokaininjektionen, medan majoriteten av studierna har använt vävnad som erhållits två veckor efter den senaste drogexponeringen. Studier som undersöker tidsförloppet för lokomotorisk sensibilisering indikerar att mer uttalade förändringar i både beteende och gen-/proteinuttryck observeras vid denna senare tidpunkt. Även om vi rapporterar en liten ökning av mRNA för dopamin D2- receptorn i NAc, är den allmänna uppfattningen att uttrycksnivåerna av D2- eller D1 - receptorn inte förändras permanent efter utveckling av lokomotorisk sensibilisering, även om både ökningar och minskningar av antalet D2- receptorer har rapporterats kort efter slutet av sensibiliseringsregimen (se ( Pierce och Kalivas, 1997 ) för diskussion). Vår observation att GluR1- och GluR2-mRNA var oförändrade efter kronisk kokainbehandling vid denna tidiga tidpunkt överensstämmer likaledes med en tidigare rapport ( Fitzgerald et al., 1996 ), även om en ökning av GluR1-mRNA har detekterats vid senare tidpunkter efter att kronisk psykostimulerande behandling avslutats ( Churchill et al., 1999 ).

Vi observerade dock en liten ökning av PSD95 mRNA i NAc hos djur som behandlats kroniskt med kokain. PSD95 är en stöttande molekyl och är ett av de viktigaste proteinerna inom den postsynaptiska densiteten hos exciterande synapser. Den förankrar flera glutamatreceptorer och associerade signalproteiner vid synapsen, och en ökning av PSD95-uttryck tros återspegla ökad synaptisk aktivitet och ökad insättning och stabilisering av glutamatreceptorer vid synapser ( van Zundert et al., 2004 ). En roll för PSD95 i utvecklingen av lokomotorisk sensibilisering har tidigare föreslagits ( Yao et al., 2004 ).

Ökningar i Arc-uttryck har också kopplats till ökningar i synaptisk aktivitet. Även om en ökning av Arc-uttryck i NAc har observerats 50 minuter efter injektion med amfetamin ( Klebaur et al., 2002 ), indikerar våra data att kronisk administrering av kokain inte uppreglerar Arc i NAc mer permanent, även om ökningar i Arc har observerats 24 timmar efter kronisk dosering med antidepressiva läkemedel ( Larsen et al., 2007 ) och amfetamin ( Ujike et al., 2002 ). En ökning av CREB-fosforylering observeras också i NAc efter akut administrering av kokain och amfetamin ( Kano et al., 1995 ; Konradi et al., 1994 ; Self et al., 1998 ), men det är kanske inte förvånande att ingen ökning av CREB mRNA observerades efter kronisk kokainadministrering. Signalering via CREB-signalvägen tros vara viktigare i de initiala faserna av droganvändning, där transkriptionsfaktorer som ΔFosB kommer att dominera allt eftersom beroendet fortskrider ( McClung och Nestler, 2003 ). Även om CREB har implicerats i de belönande effekterna av kokain ( Carlezon et al., 1998 ), finns det inga rapporter om att ökat CREB-uttryck påverkar lokomotorisk sensibilisering, även om virusmedierade ökningar av den endogena dominanta negativa antagonisten mot CREB, det inducerbara cAMP early repressor proteinet eller ICER, ökar hyperaktivitet orsakad av en akut injektion av amfetamin ( Green et al., 2006 ).

Sammanfattningsvis, även om majoriteten av de läkemedelsinducerade förändringarna vi observerade överensstämmer med förutsägelser från litteraturen, fann vi inga förändringar i genuttryck inom NAc som skulle kunna förklara det sensibiliserade lokomotoriska svaret på kokain som observerats hos läkemedelsnaiva djur behandlade med intra-OFC AAV-ΔFosB. Detta väcker möjligheten att ökande ΔFosB i OFC kanske inte påverkar motorisk sensibilisering via NAc, även om många andra gener, som inte studerats här, möjligen skulle kunna vara involverade. Avsevärda bevis tyder på att modulering av den mediala prefrontala cortexen (mPFC) kan förändra striatal aktivitet och därigenom bidra till beteendemässig sensibilisering mot psykostimulantia ( Steketee, 2003 ; Steketee och Walsh, 2005 ), även om mindre är känt om rollen av mer ventrala prefrontala regioner som OFC. NAc får vissa prognoser från OFC ( Berendse et al., 1992 ). En nyare och mer detaljerad studie identifierade dock väldigt få direkta OFC-NAc-projektioner: gles märkning av den mest laterala delen av NAc-skalet observerades efter injektioner av anterograd spårämne i de laterala och ventrolaterala områdena av OFC, och den mest ventrala OFC-regionen skickar minimala projektioner till NAc-kärnan ( Schilman et al., 2008 ). Den centrala caudatus-putamen får en mycket tätare innervering. Mot bakgrund av dessa anatomiska bevis skulle majoriteten av den NAc-vävnad som analyserades i våra PCR-reaktioner inte ha innerverats direkt av OFC, vilket minskar chanserna att eventuella förändringar i genuttryck skulle detekteras framgångsrikt.

OFC projicerar kraftigt till regioner som själva är starkt kopplade till NAc, såsom mPFC, basolateral amygdala (BLA), putamen caudatus och subthalamic nucleus (STN). Huruvida förändringar i OFC indirekt kan modulera NAc:s funktion genom dess inflytande i dessa områden är en öppen fråga. Det har visats att aktiviteten i BLA förändras efter OFC-lesioner, och att detta avsevärt bidrar till bristerna i reversibel inlärning orsakade av OFC-skador ( Stalnaker et al., 2007 ), men några effekter inom områden som NAc har ännu inte rapporterats. Det kan vara mer produktivt att fokusera uppmärksamheten på andra områden som är starkare kopplade till OFC och som också är starkt involverade i motorisk kontroll. STN är ett särskilt lovande mål, eftersom lesioner i STN och OFC inte bara ger liknande effekter på impulsivitet och pavlovskt lärande ( Baunez och Robbins, 1997 ; Chudasama et al., 2003 ; Uslaner och Robinson, 2006 ; Winstanley et al., 2005a ), utan psykostimulantinducerad lokomotorisk sensibilisering är associerad med en ökning av c-Fos-uttryck i denna region ( Uslaner et al., 2003 ). Framtida experiment utformade för att undersöka hur läkemedelsinducerade förändringar i genuttryck inom OFC påverkar funktionen av nedströmsområden som STN är motiverade. OFC skickar också en mindre projektion till det ventrala tegmentala området ( Geisler et al., 2007 ), en region som är känd för att vara kritiskt involverad i utvecklingen av lokomotorisk sensibilisering. Det är möjligt att överuttryck av ΔFosB i OFC därför kan påverka lokomotorisk sensibilisering genom denna väg.

Den exakta karaktären hos förhållandet mellan läkemedelsinducerad förändring i kognitiv funktion och lokomotorisk sensibilisering är för närvarande oklart och vi har hittills fokuserat på OFC. Med tanke på dessa fynd är det möjligt att förändringar i genuttryck i samband med utvecklingen av lokomotorisk sensibilisering i andra hjärnregioner kan omvänt få viss inverkan på det kognitiva svaret på kokain. Experiment som undersöker samspelet mellan kortikala och subkortiska områden efter administrering av beroendeframkallande läkemedel kan kasta nytt ljus på hur det beroende tillståndet genereras och upprätthålls, och de interaktiva roller som spelas av sensibilisering och tolerans i denna process.

Gå till:

Referensprojekt

  • Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Reglering av fosB- och DeltafosB-mRNA-uttryck: in vivo och in vitro studier. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • American Psychiatric Association. Diagnostisk och statistisk handbok IV ". Washington DC: American Psychiatric Association; 1994.
  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Effekter av intra-nucleus accumbens skal administrering av dopaminagonister och antagonister på kokain-och kokain-sökande beteenden i råttan. Psykofarmakologi (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
  • Baunez C, Robbins TW. Bilaterala lesioner av subthalamuskärnan inducerar multipla underskott i en försiktighetsuppgift hos råttor. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
  • Bechara A. Beslutsfattande, impulskontroll och förlust av viljestyrka för att motstå droger: ett neurokognitivt perspektiv. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Topografisk organisation och relation med ventral striatala fack av prefrontala kortikostriatala utsprång i råttan. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, et al. Reglering av cocaine belöning av CREB. Science. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hopp BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Kroniska Fos-relaterade antigener: stabila varianter av deltaFosB inducerad i hjärnan genom kroniska behandlingar. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
  • Chudasama Y, et al. Dissocierbara aspekter av prestanda på 5-valets seriella reaktionstid uppgift efter lesioner av den dorsala främre cingulära, infralimbiska och orbitofrontala cortexen i råtta: differentialeffekter på selektivitet, impulsivitet och kompulsivitet. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Upprepad kokain förändrar glutamatreceptorns subenhetsnivåer i kärnans accumbens och ventral tegmentala område hos råttor som utvecklar beteendssensibilisering. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal celltypsspecifik överuttryck av DeltaFosB ökar incitamentet för kokain. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
  • Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Lokomotorisk hyperaktivitet orsakad av dopamininfusion i kärnans accumbens av råtthjärna: specificitet av verkan. Psykofarmakologi (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Prefrontal kortikal dopaminutarmning ökar responsen hos mesolimbiska dopaminneuroner för stress. Brain Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Narkotika av missbruk och stress ökar uttrycket av GluR1 och NMDAR1 glutamatreceptor-subenheter i råtta ventral tegmental-området: vanliga anpassningar mellan kors-sensibiliserande medel. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Garavan H, Hester R. Kognitiv kontrolls roll i kokainberoende. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
  • Geisler S, Derst C, Ford RW, Zahm DS. Glutamatergiska afferenter i det ventrala tegmentala området i råttan. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Green TA, et al. Induktion av ICER-uttryck i kärnan accumbens genom stress eller amfetamin ökar beteende respons på emotionella stimuli. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
  • Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Belöningsrelaterade beslutsunderskott och förhöjd impulsivitet bland MDMA och andra droganvändare. Drogalkohol Beroende. 2008
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Lokal genknockdown i hjärnan med användning av viralt medierad RNA-störning. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
  • Hopp B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reglering av omedelbart tidigt genuttryck och AP-1-bindning i råttkärnan accumbens av kronisk kokain. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89: 5764-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivitet som orsakas av frontostriatal dysfunktion vid drogmissbruk: konsekvenser för kontroll av beteende genom belöningsrelaterade stimuli. Psychopharmacology. 1999;146: 373-90. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Dopaminöverföring vid initiering och uttryck av läkemedels- och stressinducerad sensibilisering av motorisk aktivitet. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am J Psykiatri. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Kokaininducerad CREB-fosforylering och c-Fos-uttryck är undertryckta i Parkinsonism-modellmöss. Neuroreport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
  • Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Kokain beteende sensibilisering och de excitatoriska aminosyrorna. Psykofarmakologi (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
  • Kelz MB, et al. Uttryck av transkriptionsfaktorn deltaFosB i hjärnan styr känsligheten för kokain. Nature. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Klebaur JE, et al. Förmågan hos amfetamin att framkalla båg (Arg 3.1) mRNA-uttryck i caudatet, kärnans accumbens och neocortex moduleras av miljökontext. Brain Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
  • Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Amfetamin reglerar genuttryck i råttstriatum via transkriptionsfaktor CREB. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
  • Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Uttryck av hjärnavledad neurotrofisk faktor, aktivitetsreglerad cytoskelettprotein-mRNA och förbättring av vuxen hippocampal neurogenes hos råttor efter subkronisk och kronisk behandling med trippelmonoaminreceptionshämmaren tesofensin. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
  • Lejuez CW, Bornovalova MA, Döttrar SB, Curtin JJ. Skillnader i impulsivitet och sexuellt riskbeteende bland inhemska sprick- / kokainanvändare och heroinanvändare. Drogalkohol Beroende. 2005;77: 169-75. [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Metoder. Vol. 25. San Diego, Kalifornien: 2001. Analys av relativ genuttrycksdata med användning av realtids kvantitativ PCR och 2 (-Delta Delta C (T)) -metoden; pp. 402-8.
  • McClung CA, Nestler EJ. Reglering av genuttryck och kokainbelöning av CREB och deltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
  • Mitchell JB, Gratton A. Delvis dopaminutarmning av prefrontal cortex leder till förbättrad mesolimbisk dopaminfrisättning framkallad av upprepad exponering för naturligt förstärkande stimuli. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
  • Moeller FG, et al. Minskad främre corpus callosum vit substans integritet är relaterad till ökad impulsivitet och minskad diskriminering hos kokainberoende ämnen: diffusion tensor avbildning. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
  • Nestler EJ. Transkriptionsmekanismer för missbruk: deltaFosB: s roll. Philos Trans R Soc London, Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Nye HE, Hopp BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakologiska studier av reglering av kronisk FOS-relaterad antigeninduktion av kokain i striatum och kärnan accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
  • Parkinson JA, et al. Nukleär accumbens dopaminutarmning försämrar både förvärv och prestanda av appetitivt Pavlovian-beteendebeteende: konsekvenser för mesoaccumbens dopaminfunktion. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Råtthjärnan i stereotaxiska koordinater. Sydney: Academic Press; 1998.
  • Peakman MC, et al. Inducerbart hjärnområde-specifikt uttryck av en dominant negativ mutant av c-Jun i transgena möss minskar känsligheten för kokain. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. En kretsmodell av uttrycket av beteendessensibilisering till amfetaminliknande psykostimulanter. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Den neurala grunden för läkemedelsbehov: En incitament-sensibiliseringsteori av beroende. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Rogers RD, et al. Dissocierbara underskott i beslutsfattande erkännande av kroniska amfetaminmissbrukare, opiatmissbrukare, patienter med brännskada på prefrontal cortex och tryptofanutarmade normala frivilliga: Bevis för monoaminerge mekanismer. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Den orbitala cortexen hos råttor projekterar topografiskt till centrala delar av caudate-putamen-komplexet. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontal cortex, beslutsfattande och narkotikamissbruk. Trender Neurosci. 2006;29: 116-24. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Själv DW, et al. Inblandning av cAMP-beroende proteinkinas i kärnan accumbens i kokain självadministration och återfall av kokain-sökande beteende. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
  • Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Basolaterala amygdala-lesioner avskaffar orbitofrontalberoende återförsvagningar. Neuron. 2007;54: 51-8. [PubMed]
  • Steketee JD. Neurotransmittorsystem i medial prefrontal c006Frtex: Potentiell roll i sensibilisering mot psykostimulanter. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
  • Steketee JD, Walsh TJ. Upprepade injektioner av sulpirid i medial prefrontal cortex inducerar sensibilisering mot kokain hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
  • Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Gene-uttryck relaterat till synaptogenes, neuritogenes och MAP-kinas i beteendessensibilisering till psykostimulerande medel. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. Kokaininducerad psykomotorisk aktivitet är associerad med dess förmåga att inducera c-fos mRNA-uttryck i subthalamuskärnan: effekter av dos och upprepad behandling. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
  • Uslaner JM, Robinson TE. Subthalamins kärnskador ökar impulsiv verkan och minskar impulsivt val - medling genom ökad incitament motivation? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
  • van Zundert B, Yoshii A, Constantine-Paton M. Receptor compartmentalization och handel med glutamatesynapser: ett utvecklingsförslag. Trender Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
  • Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Kognitiv impulsivitet hos missbrukare av kokain och heroin. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Addiction, en sjukdom av tvång och körning: involvering av orbitofrontal cortex. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. Ökad impulsivitet vid uttag från kokain självadministration: roll för DeltaFosB i orbitofrontal cortex. Cereb Cortex. 2008 Jun 6; Elektronisk publikation före tryck.
  • Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Lesionerna till subthalamuskärnan minskar impulsivt val men försvårar autoshapning hos råttor: betydelsen av de basala ganglierna i Pavlovian konditionering och impulskontroll. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Interaktioner mellan serotonin och dopamin vid kontroll av impulsivt val hos råttor: Terapeutiska konsekvenser för impulskontrollsjukdomar. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. DeltaFosB-induktion i orbitofrontal cortex medger tolerans mot kokaininducerad kognitiv dysfunktion. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
  • Wolf ME. Den roll som excitatoriska aminosyror i beteendessensibilisering till psykomotoriska stimulanser. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
  • Yao WD, et al. Identifiering av PSD-95 som en regulator av dopaminmedierad synaptisk och beteendetsplasticitet. Neuron. 2004;41: 625-38. [PubMed]
  • Zachariou V, et al. En viktig roll för DeltaFosB i kärnan accumbens i morfin åtgärder. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]