DeltaFosB induktion i orbitofrontal cortex förstärker lokomotorisk sensibilisering trots att den kognitiva dysfunktionen orsakas av kokain (2009) dämpas.

KOMMENTARER: Studien visar att DelatFosB cand orsakar båda sensibilisering och desensibilisering (tolerans). 
 
Pharmacol Biochem Behav. 2009 Sep; 93 (3): 278-84. Epub 2008 Dec 16.
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

källa

Institutionen för psykiatri, University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX, 75390-9070, USA. [e-postskyddad]

Abstrakt

Effekterna av beroendeframkallande droger förändras med upprepad användning: många individer blir toleranta av sina glädjande effekter men också mer känsliga för negativa följder (t.ex. ångest, paranoia och läkemedelsbehov). Förstå de mekanismer som ligger till grund för sådan tolerans och sensibilisering kan ge värdefull insikt i grunden för narkotikamissbruk och beroende. Vi har nyligen visat att kronisk kokainadministration minskar möjligheten att en akut injektion av kokain påverkar impulsiviteten hos råttor. Djur blir emellertid mer impulsiva vid återtagande från kokain självadministration. Vi har också visat att kronisk administrering av kokain ökar uttrycket av transkriptionsfaktorn DeltaFosB i orbitofrontal cortex (OFC). Efterliknande denna läkemedelsinducerad höjning i OFC DeltaFosB genom viralmedierad genöverföring mimikerar dessa beteendemässiga förändringar: DeltaFosB-överuttryck i OFC inducerar tolerans mot effekterna av en akut kokainutmaning men sensibiliserar råttor till de kognitiva följderna av uttag. Här rapporterar vi nya data som visar att ökande DeltaFosB i OFC också sensibiliserar djur till lokomotoriska stimulerande egenskaper hos kokain. ennalys av nucleus accumbens vävnad från råttor som överuttrycker DeltaFosB i OFC och behandlas kroniskt med saltlösning eller kokain ger inte stöd för hypotesen att ökande OFC DeltaFosB potentierar sensibilisering via nucleus accumbens. Dessa data tyder på att både tolerans och sensibilisering mot kokainens många effekter, även om de verkar vara motsatta processer, kan induceras parallellt via samma biologiska mekanism inom samma hjärnregion, och att läkemedelsinducerade förändringar i genuttryck inom OFC spelar en viktig roll. i flera aspekter av beroende.

1. Introduktion

THans fenomen av tolerans och sensibilisering ligger i centrum för nuvarande teorier om narkotikamissbruk. Vid bedömningen av Diagnostic and Statistical Manual (American Psychiatric Association DSM IV) (1994) för substansmissbruk är ett av de viktigaste symptomen att läkemedelsanvändaren blir tolerant mot läkemedlets behagliga effekter och kräver att mer läkemedel ska uppnå samma "hög". Tolerans utvecklas emellertid inte lika snabbt som alla läkemedels effekter, vilket leder till dödliga överdoser, eftersom användarna eskalerar deras läkemedelsintag. Kroniska droganvändare blir också sensibiliserade, snarare än toleranta mot andra aspekter av läkemedelserfarenheten. Trots att nöjet från läkemedelsintaget stadigt minskar, vill lusten att öka drogen och narkomaner ofta känner igen för negativa effekter av läkemedlet (t.ex. ångest, paranoia) samt kraften hos läkemedelsparade signaler för att utlösa läkemedel -kravering och -sökande beteende (Robinson och Berridge, 1993). Genom att förstå de biologiska mekanismerna som ligger till grund för sensibilisering och tolerans mot ett läkemedel, hoppas det att sätt kommer att återfinnas eller inhibera missbruksprocessen.

Som ett resultat har fenomenet lokomotorisk sensibilisering undersökts intensivt, särskilt hos laboratoriegnagare (se (Pierce och Kalivas, 1997) för granskning). Psykostimulerande läkemedel som kokain och amfetamin ökar lokomotorisk aktivitet. Efter upprepad administrering blir detta svar sensibiliserat och djuret blir signifikant mer hyperaktivt efter en akut läkemedelsutmaning. Det är nu väletablerat att lokomotorisk sensibilisering crdet är beroende av förändringar i dopaminerg och glutamatergisk signalering inom kärnan accumbens (NAc) (se (Kalivas och Stewart, 1991; Karler et al., 1994; Wolf, 1998). En uppsjö molekylära signalproteiner har också identifierats som kan bidra till uttrycket av detta sensibiliserade motorrespons. Ett sådant protein är transkriptionsfaktorn FFosB som ökas i NAc och dorsalstriatum efter kronisk, men inte akut administrering av många beroendeframkallande läkemedel (Nestler, 2008). jagncreasing NAc-nivåer av ΔFosB ökar lokomotorisk sensibilisering mot kokain, ökar konditionerad platspreferens till läkemedlet och underlättar även kokain självadministration (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). Det förefaller därför som att induktionen av ΔFosB i NAc underlättar utvecklingen av det beroende tillståndet.

Det erkänns alltmer att upprepad exponering för beroendeframkallande läkemedel påverkar kognitiva funktioner som beslutsfattande och impulskontroll, och att detta har en avgörande inverkan på återfall till läkemedelssökande (Bechara, 2005; Garavan och Hester, 2007; Jentsch och Taylor, 1999). Defekter i impulskontroll har observerats hos nyligen avhängiga kokainmissbrukare, liksom användare av andra droger (t.ex. (Hanson et al., 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia et al., 2007). Det har antagits att denna impulsivitet härrör från hypoaktivitet i orbitofrontal cortex (OFC) observerad hos sådana populationer (Kalivas och Volkow, 2005; Rogers et al., 1999; Schoenbaum et al., 2006; Volkow och Fowler, 2000). Vi observerade nyligen att upprepad kokainadministration ökar nivåerna av ΔFosB inom OFC, och att efterliknande denna induktion genom infusionen av adenoassocierat virus (AAV) som är utformat för att överuttrycka ΔFosB i OFC (virusmedierad genöverföring) verkar aktivera lokala hämmande kretsar (Winstanley et al., 2007). Höga nivåer av OFC ΔFosB kan därför teoretiskt bidra till läkemedelsinducerade förändringar i impulskontroll.

Vi har nyligen genomfört en serie studier för att testa denna hypotes och för att bestämma effekterna av akut och kronisk administrering av kokain på två mått av impulsivitet hos råttor: nivån för prematur (impulsiv) svarar på femvalens seriella reaktionstid uppgift ( 5CSRT) och urval av en liten omedelbar över en större försenad belöning vid en fördröjningsdiskonteringsuppgift (Winstanley et al., 2007). Vi observerade att akut kokain ökade impulsiv respons på 5CSRT men ändå minskat impulsivt val av den lilla omedelbara belöningen i fördröjningsdiskonteringsparadigmet, vilket efterliknade effekterna av amfetamin. Detta beteendemönster - en ökning av impulsiv verkan men en minskning av impulsivt val - har tolkats som en ökning av incitamentmotivation för belöning (Uslaner och Robinson, 2006). Efter upprepad administrering av kokain visade råttor emellertid inte längre sådana uttalade förändringar i impulsivitet, som om de hade blivit toleranta mot dessa kognitiva effekter av läkemedlet. Detta står i stark kontrast till det sensibiliserade lokomotoriska svaret på kokain observerad efter kronisk administrering diskuterad ovan. Vidare liknade överuttryck av ΔFosB i OFC effekterna av kronisk kokainbehandling. Effekterna av akut kokain på både 5CSRT och fördröjningsdiskonteringsuppgifter dämpades hos dessa djur, som om de redan hade utvecklat tolerans mot drogerna "effekter.

Medan ökning av ΔFosB i OFC hindrade akut kokain från att öka impulsiviteten ökade samma manipulation emellertid impulsiviteten vid uttag från ett självständigt administrationssystem med lång tillgång till kokain (Winstanley et al., 2008). Kognitiv prestanda hos dessa djur påverkades därför mindre när kokain var ombord, men de var mer sårbara för impulskontrollunderskott under återkallandet. Samma manipulationsökande ΔFosB i OFC-kan därför öka toleransen eller känsligheten för aspekter av kokaineffekter. Här redovisar vi nya tilläggsuppgifter som visar att djur som visade ett trubbigt svar på en akut kokainutmaning i impulsivitetstestna efter överuttryck av ΔFosB i OFC var också sensibiliserade för lokomotoriska stimulansåtgärder av kokain. Således observerades tolerans och sensibilisering för olika aspekter av kokaineffekter i samma ämnen. Med tanke på den utmärkta rollen av NAc i mediating lokomotorisk sensibilisering och frånvaron av data som medför OFC i motorreglering antydde vi att ökande ΔFosB i OFC kan ha förbättrat motorresponsen på kokain genom att ändra funktionen i denna striatala region. Vi utförde därför ett separat experiment med realtids-PCR för att undersöka huruvida ökande ΔFosB i OFC förändrar genuttrycket i NAc på ett sätt som indikerar förstärkning av lokomotorisk sensibilisering.

2. metoder

Alla experiment utfördes i strikt överensstämmelse med NIH Guide för vård och användning av laboratoriedjur och godkändes av Institutional Animal Care and Use Committee på UT Southwestern.

2.1. ämnen

Male Long Evans råttor (initialvikt: 275-300 g; Charles River, Kingston, RI) hölls i par under en omvänd ljuscykel (ljus på från 21.00-09.00) i ett klimatstyrt koloninrum. Djur i beteendexperimentet (n= 84) var livsmedel begränsad till 85% av deras fodervikt och bibehölls på 14 g av råttachow per dag. Vatten var tillgängligt AD libitum. Adfærdstestning ägde rum mellan 09.00 och 19.00 fem dagar i veckan. Djur som användes för att generera hjärnvävnad för qPCR-experimenten hade fri tillgång till både mat och vatten (n= 16). Dessa djur hade fri tillgång till både mat och vatten.

2.2. Kirurgi

Råttor mottog intra-OFC-injektioner av antingen AAV-GFP, AAV-AFosB eller AAV-AJunD med användning av standard stereotaxiska tekniker som beskrivits (Winstanley et al., 2007). Råttor bedövades med ketamin (Ketaset, 100 mg / kg intramuskulär (im) injektion) och xylazin (10 mg / kg im, båda läkemedel från Henry Schein, Melville, NY). AAV: er infunderades i OFC med användning av en injektor av rostfritt stål 31-mätare (Small Parts, Florida, USA) fäst vid en mikrolinfusionspump från Hamilton med polyetylenrör (Instech Solomon, Pennsylvania, USA). De virala vektorerna infuerades med en hastighet av 0.1 μl / min enligt följande koordinater tagna från en stereotaxisk atlas (Paxinos och Watson, 1998): plats 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV-3.4, 0.4 μl: plats 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV-3.6, 0.6 μl: plats 3 AP ± 3.2, L ± 2.6, DV -4.4, 0.6 μl (se (Hommel et al., 2003) för detaljer om AAV-beredning). AP-koordinaten (anteroposterior) togs från bregma, L-koordinaten (från mittlinjen) och DV (dorsoventral) koordinat från dura. Djur fick en vecka att återhämta sig från operation innan någon beteendestestning (experiment 1) eller läkemedelsadministration (experiment 2) påbörjades.

2.3. Experimentell design

Lokomotoriska sensibiliseringsdata erhölls från djur som hade genomgått en serie beteendestest för att mäta de kognitiva följderna av kronisk läkemedelsexponering och dessa data har tidigare publicerats (Winstanley et al., 2007). I korthet utbildades råttor för att utföra 5CSRT eller fördröjningsrabatten. De delades sedan in i tre grupper matchade för baslinjens prestanda. En adeno-associerad virus (AAV2) överuttryckande ΔFosB (Zachariou et al., 2006) infunderades selektivt i OFC hos en grupp med användning av standard stereotaxiska kirurgiska tekniker (se nedan) därmed efterlikna induktionen av detta protein genom kronisk kokainadministration. En andra grupp mottog intra-OFC-infusioner av AAV-AJunD. AAV-GFP (grönt fluorescerande protein) användes för kontrollgruppen. När en stabil postoperativ baslinje etablerades bestämdes effekterna av akut kokain (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) på uppgift. För att bedöma huruvida kronisk administrering av kokain förändrar de kognitiva effekterna av en akut kokainexponering matchades djuren sedan både inom och mellan deras kirurgiska grupper i två lika uppsättningar. En grupp behandlades kroniskt med saltlösning, den andra med kokain (2 × 15 mg / kg) för 21-dagar. Två veckor efter att kronisk drogbehandling upphörde, upprepades de akuta kokainutmaningarna på uppdrag. En vecka senare utvärderades det lokomotoriska svaret på kokain.

2.4. Lokomotoriskt svar på kokain

Lokomotorisk aktivitet bedömdes i enskilda burar (25 cm × 45 cm × 21 cm) med användning av ett fotobjektaktivitetssystem (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). Aktiviteten i varje bur mättes av 7 fotobjälkar som korsade bredden på buret, 6 cm från varandra och 3 cm från burgolvet. Uppgifterna samlades över 5-minfack med hjälp av PAS-mjukvaran (version 2, San Diego Instruments, San Diego, CA). Efter 30 min injicerades djuren med kokain (15 mg / kg ip) och den lokomotoriska aktiviteten övervakades för ytterligare 60 min.

2.5. Kvantificering av mRNA

Råttor mottog intra-OFC-injektioner av AAV-GFP eller AAV-ΔFosB följt av 21 två gånger dagligen injektioner av saltlösning eller kokain, exakt som beskrivits för beteendexperimenten. Djur användes 24 h efter den sista salt- eller kokaininjektionen. Råttor dödades genom avkapning. Hjärnorna extraherades snabbt och bilaterala 1 mm tjocka 12-mätstansar av NAc erhölls och omedelbart frystes och lagrades vid -80 ° C tills RNA-isolering. Stans från OFC avlägsnades också för analys av DNA-mikroarray som bekräftade framgångsrik viral-medierad genöverföring i denna region (se (Winstanley et al., 2007) för mer detaljerat resultat). RNA extraherades från NAc-proverna med användning av RNA Stat-60-reagenset (Teltest, Houston, TX) enligt tillverkarens instruktioner. Kontaminerande DNA avlägsnades med DNase-behandling (DNA-fri, katalog # 1906, Ambion, Austin TX). Renat RNA omvänt transkriberades till cDNA (Superscript First Strand Synthesis, Catalog # 12371-019; Invitrogen). Transkriptioner för gener av intresse kvantifierades med realtids-qPCR (SYBR Green, Applied Biosystems, Foster City, CA) på en Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96-brunns-termocykler. Alla primrar syntetiserades av Operon (Huntsville, AL, se Tabell 1 för sekvenser) och validerade för linearitet och specificitet före experiment. Alla PCR-data normaliserades till nivåer av glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas (GAPDH), som inte förändrades genom kokainbehandling, enligt följande formel: ΔCt =Ct(gen av intresse) - Ct (GAPDH). Justerade expressionsnivåer för både AAV-AFosB- och AAV-GFP-råttorna som fick kokain och AAV-AFosB-råttorna som mottog kronisk saltlösning, beräknades sedan i förhållande till kontroller (AAV-GFP-grupp som gavs kronisk saltlösning) enligt följande:Ct = ΔCt - ΔCt (kontrollgrupp). I enlighet med rekommenderad praxis inom fältet (Livak och Schmittgen, 2001), beräknades expressionsnivåer i förhållande till kontroller sedan med användning av följande uttryck: 2-ΔΔCt.

Tabell 1  

Tabell 1

Sekvens av primrar användes för att kvantifiera nivåer av cDNA via realtids-PCR.

2.6. Droger

Kokain HCl (Sigma, St. Louis, MO) löstes i 0.9% saltlösning i en volym 1 ml / kg och administrerades via ip-injektion. Doser beräknades som saltet.

2.7. Dataanalys

Alla data analyserades med SPSS-programvara (SPSS, Chicago, IL). Lokomotoriska data utsattes för multifaktoriell ANOVA med kirurgi (två nivåer: GFP vs ΔFosB eller ΔJunD) och kronisk behandling (två nivåer, kronisk saltlösning och kronisk kokain) som mellan subjektfaktorer och tidsfack som en inom ämnesfaktor. Data från realtids PCR-experiment analyserades av univariat ANOVA med kirurgi (två nivåer: GFP vs FosB) och kronisk behandling (två nivåer, kronisk saltlösning och kronisk kokain) som fasta faktorer. Huvudeffekterna följdes upp av oberoende prover t-test vid behov

3. Resultat

experiment 1

Kronisk kokainadministration ger sensibilisering mot de hyperlokomotoriska effekterna av akut kokain som efterliknas av ΔFosB

Som förväntat observerades robust lokomotorisk sensibilitet i kontrolldjur efter kronisk kokainexponering, med djur behandlade kroniskt med kokain som visade ökad hyperaktivitet som svar på akut kokainutmaning (Fig. 1A, kronisk behandling: F1,34 = 4.325, p<0.045). Djur som överuttrycker ΔJunD, en dominerande negativ mutant av JunD som fungerar som en ΔFosB-antagonist (Zachariou et al., 2006) i OFC var oskiljbar från kontrolldjur (Fig. 1C, GFP vs ΔJunD, grupp: F1, 56 = 1.509, NS). Djur som överuttryckte ΔFosB i OFC som hade fått upprepade saltlösningsinjektioner uppstod dock "förkänsliga": de visade ett förbättrat lokomotoriskt svar på akut kokain som var oskiljbar från det sensibiliserade svaret hos deras motsvarigheter behandlade med kronisk kokain (Fig. 1B, GFP vs ΔFosB kirurgi × kronisk behandling: F1, 56 = 3.926, p<0.052; Endast ΔFosB: kronisk behandling: F1,22 = 0.664, NS). ΔFosB-djur var lite hyperaktiva inom den första 15-minen för att placeras i lokomotoriska lådor (GFP mot ΔFosB, kirurgi: F1,56 = 4.229, p <0.04), men nivåerna av rörelseaktivitet var jämförbara med kontroller under 15 minuter före kokainadministrering (operation: F1, 56 = 0.138, NS).

Fig 1  

Fig 1

Lokomotorisk sensibilisering mot kokain. Akut kokain producerade större ökning av lokomotorisk aktivitet hos kontrolldjur behandlade kroniskt med kokain mot saltlösning (panel A). I djur som övertrycker ΔFosB (panel B), ges de upprepade saltlösningarna (Mer …)

Med tanke på att när samma koksiner gavs under 5CSRT, visade samma djur en relativt ökad förmåga att hålla sig undan från att göra för tidiga motorresponser. Denna hyperaktivitet framträder specifikt för ambulatorisk rörelse, dvs den typ av rörelse som vanligtvis registreras i lokomotorisk sensibiliseringsstudier. Även om förhöjd aktivitet som svar på stimulerande läkemedel skulle kunna återspegla en anxiogen profil, ökar inte intra-OFC-överuttryck av ΔFosB ångest som uppmätt med användning av förhöjd plus labyrint eller öppet fälttest (data ej visad). Djuren var också välhabituerade för IP-injektioner, och saltinjektioner förändrade inte deras kognitiva prestanda (Winstanley et al., 2007), därför kan denna motoreffekt inte hänföras till ett generellt svar på en IP-injektion. Sammanfattningsvis indikerar dessa resultat att induktion av ΔFosB i OFC är tillräcklig (men inte nödvändig) för sensibiliserad lokomotor som svarar mot kokain, även om ΔFosB i samma region medför tolerans mot effekterna av kokain på motivation och impulsivitet (Winstanley et al., 2007).

experiment 2

Kronisk kokainadministration modulerar genuttryck i NAc

Om en viss molekyl i NAc bidrog till det pre-sensibiliserade svaret som ses i den AAV-AFosB-saltbehandlade gruppen, skulle vi förvänta oss att se ett liknande biokemiskt svar hos dessa djur jämfört med djur i både AAV-GFP och AAV-ΔFosB-grupper behandlades kroniskt med kokain. Dessutom bör djur i AAV-GFP-gruppen behandlad med saltlösning inte visa detta svar eftersom dessa djur inte är sensibiliserade för kokain. Detta mönstret av resultat skulle återspeglas i en signifikant läkemedel × kirurgisk interaktion, som stöds av en signifikant oberoende prover t-test som jämförde medelvärdena för AAV-GFP- och AAV-AFosB-saltbehandlade grupper, plus de AAV-AFosB- och AAV-GFP-kokainbehandlade grupperna. Huvudseffekter av läkemedelsbehandling eller kirurgi skulle bekräfta att kronisk kokain eller överuttryck av ΔFosB i OFC skulle kunna modulera målmolekylen i NAc, men denna observation är otillräcklig för att förklara det sensibiliserade lokomotoriska svaret som observerats i den AAV-FFBB-saltbehandlade gruppen . Vävnad från ett djur som mottog intra-OFC-infusioner av AAV-GFP och upprepade kokaininjektioner kunde inte analyseras på grund av ovanligt lågt utbyte av RNA. I detta experiment fokuserade vi på flera gener som har blivit involverade i lokomotorisk sensibilisering mot kokain (se Diskussion).

3.1. ΔFosB / FosB

Nivåerna av FosB mRNA i NAc förändrades inte genom antingen kronisk läkemedelsbehandling (Fig. 2Adrog: F1,14 = 1.179, ns) eller uttryck av ΔFosB i OFC (kirurgi: F1, 14 = 0.235, ns). Nivåerna av ΔFosB var emellertid signifikant högre hos djur behandlade kroniskt med kokain i enlighet med tidigare rapporter (Chen et al., 1997); Fig. 2Bdrog: F1,14 = 7.140, p<0.022). Intressant var att mängden ΔFosB mRNA i NAc hos saltlösningsbehandlade djur var lägre i de i vilka denna transkriptionsfaktor hade överuttryckt i OFC (läkemedel: F1,14 = 9.362, p<0.011). Frånvaron av en läkemedels × kirurgisk interaktion tyder dock på att kronisk kokainbehandling hade samma effekt i både AAV-GFP och AAV-ΔFosB-behandlade grupper, och proportionellt höjde ΔFosB-nivåerna i liknande utsträckning (läkemedels × kirurgi: F1, 14 = 0.302, ns).

Fig 2  

Fig 2

Förändringar i mRNA inom NAc hos djur som övertrycker antingen GFP eller AFFosB i OFC, och behandlas kroniskt med antingen saltlösning eller kokain. Data indikerar linjärviktsförändringar i uttryck som en andel av kontrollvärdena. Data som visas är (Mer …)

3.2. Arc / CREB / PSD95

Det fanns inga tecken på ökat Arc (aktivitetsrelaterat cytoskelett-associerat protein) uttryck 24 h efter den senaste läkemedelsexponeringen, eller ökade ΔFosB i OFC-förändringsnivåerna hos Arc mRNA i NAc (Fig. 2Cdrog: F1.14 = 1.416, ns; kirurgi: F1,14 = 1.304, ns). På liknande sätt observerades inga förändringar i CREB (cAMP-responselementbindande protein) -uttryck (Fig. 2Ddrog: F1,14 = 0.004, ns; kirurgi: F1,14 = 0.053, ns). Emellertid ökade kronisk administrering av kokain signifikant mRNA-nivåer för PSD95 (postsynaptisk densitetsprotein av 95 kD) (Fig. 2Edrog: F1,14 = 11.275, p <0.006), men denna ökning var liknande i både AAV-GFP- och AAV-ΔFosB-grupper (kirurgi: F1, 14 = 0.680, ns; läkemedel × kirurgi: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

Nivåer av mRNA för dopamin D2 receptorer ökade efter kronisk kokainadministration (Fig. 2Fdrog: F1,14 = 7.994, p<0.016), men denna ökning påverkades inte av överuttryck av ΔFosB i OFC (operation: F1, 14 = 0.524, ns; läkemedel × kirurgi: F1,14 = 0.291, ns). mRNA-nivåer av GABAB receptor visade en liknande profil, med nivåer som ökar med en liten men betydande mängd efter upprepad exponering för kokain oavsett viral manipulation (Fig. 2Gdrog: F1,14 = 5.644, p <0.037; kirurgi: F1, 14 = 0.000, ns; läkemedel × kirurgi: F1,14 = 0.463, ns). Nivåerna av AMPA glutamatreceptor-subenheterna GluR1 och GluR2 påverkades dock inte av någon manipulation, även om det var en liten trend för en ökning av GluR2 efter kronisk kokainbehandling (Fig. 2H, GluR1: läkemedel: F1,14 = 0.285, ns; kirurgi: F1, 14 = 0.323, ns; läkemedel × kirurgi: F1,14 = 0.224, ns; Fig. 2I, GluR2: läkemedel: F1,14 = 3.399, p <0.092; kirurgi: F1, 14 = 0.981, ns; läkemedel × kirurgi: F1,14 = 0.449, ns).

Sammanfattningsvis, trots att kronisk kokainbehandling förändrade mRNA-nivåer för ett antal gener som testades i NAc, såg vi inte en motsvarande ökning av uttrycket av dessa gener i saltlösningsbehandlade råttor, som överuttrycker ΔFosB i OFC. Dessa fynd tyder på att dessa specifika gener inte är inblandade i det ökade lokomotoriska svaret observerat i denna grupp.

4. Diskussion

Här visar vi att överuttryck av ΔFosB i OFC-sensibiliserade råttor till de lokomotoriska stimulansåtgärderna för kokain, efterliknande åtgärderna för kronisk kokainadministration. Vi har tidigare visat att resultatet av samma djur på 5CSRT och fördröjningsrabatteringsparamigrama påverkas mindre av akut kokain och att en liknande toleransliknande effekt observeras efter upprepad kokainexponering. Sålunda kan sensibilisering och tolerans mot olika koagainaktioner observeras i samma djur, med båda anpassningarna medierade via samma molekyl, AFosB, som verkar i samma hjärnområde. Det faktum att båda fenomenen kan induceras samtidigt genom att imitera en av kokainens handlingar på ett enda främre kortkärlsläge framhäver betydelsen av kortikala regioner i följd av kroniskt läkemedelsintag. Dessutom tyder dessa data på att tolerans och sensibilisering återspeglar två till synes kontrasterande, men ändå nära relaterade aspekter av svaret på beroendeframkallande läkemedel.

Med tanke på att ökat ΔFosB-uttryck i NAc är kritiskt involverat i utvecklingen av lokomotorisk sensibilisering, skulle en trovärdig hypotes ha varit att överuttryckande ΔFosB i OFC pre-sensibiliserar djur till kokain genom att öka nivåerna avΔFosB i NAc. Det omvända resultatet blev emellertid funnit: Nivåerna avFosB i NAc var signifikant lägre hos djur som överuttrycks ΔFosB i OFC. De beteendekonsekvenser av denna minskning i NAc ΔFosB är svåra att tolka, eftersom inhibering av ΔFosB: s åtgärder genom överuttryck av ΔJunD i denna region reducerar många av kokaineffekter hos möss (Peakman et al., 2003). Vissa paralleller finns mellan dessa observationer och de som gjordes med hänvisning till dopaminsystemet. Delvis dopaminutarmning i NAc kan till exempel leda till hyperaktivitet som kan direkt applicera dopaminagonister i denna region (Bachtell et al., 2005; Costall et al., 1984; Parkinson et al., 2002; Winstanley et al., 2005b). På samma sätt liknar det faktum att ökande kortikala nivåer av ΔFosB kan minska subkortiskt uttryck liknar det väl etablerade upptäckten att en ökning av prefrontal dopaminerg överföring ofta åtföljs av en ömsesidig minskning av striataldopaminnivåer (Deutch et al., 1990; Mitchell och Gratton, 1992). Hur en sådan återkopplingsmekanism kan fungera för intracellulära signalmolekyler är för närvarande oklart, men kan spegla förändringar i den allmänna aktiviteten hos vissa neuronala nätverk som orsakas av en förändring i gentranskription. Till exempel leder ökning av AFosB i OFC till en uppreglering av lokal hämmande aktivitet, vilket framgår av en ökning av nivåerna av GABAA receptor, mGluR5-receptor och substans P, som detekteras genom mikroarrayanalys (Winstanley et al., 2007). Denna förändring av OFC-aktivitet kan då påverka aktiviteten i andra hjärnområden, vilket i sin tur kan leda till en lokal förändring i uttryck av ΔFosB. Huruvida nivåerna av ΔFosB återspeglar relativa förändringar i dopaminaktivitet är ett problem som garanterar ytterligare undersökning.

Alla djur uppvisade en signifikant ökning av FosB-mRNA-nivåerna i NAc efter kronisk kokainbehandling, i enlighet med tidigare rapporter om ökade proteinnivåer (Chen et al., 1997; Hopp et al., 1992; Nye et al., 1995). En ny rapport visade emellertid att nivåerna av ΔFosB mRNA inte längre var signifikant förhöjda 24 h efter kronisk amfetaminbehandling, även om signifikanta ökningar observerades 3 h efter den slutliga injektionen (Alibhai et al., 2007). Denna skillnad kan bero på skillnaden i det psykostimulerande läkemedlet som används (kokain vs amfetamin), men med tanke på den kortare halveringstiden för kokain skulle det vara rimligt att förvänta sig att dess effekter på genuttryck skulle normalisera snabbare än de för amfetamin, snarare än vice versa. En mer trolig orsak till dessa olika resultat är att djur i den aktuella studien injicerades med en måttlig dos av läkemedel två gånger dagligen under 21-dagar jämfört med en enda hög dosinjektion under 7-dagar (Alibhai et al., 2007). Den mer omfattande behandlingsbehandlingen kunde ha resulterat i de mer uttalade förändringarna som observerats här.

Även om förändringarna i genuttryck observerade inom NAc efter kronisk kokain överensstämmer överens med tidigare rapporterade fynd, är effektens omfattning mindre i den aktuella studien. En möjlig orsak till detta är att djur offrades endast 24 h efter den senaste injektionen av kokain, medan majoriteten av studierna har använt vävnad erhållen två veckor sedan den senaste exponeringen av läkemedel. Studier som undersöker tidsförloppet av lokomotorisk sensibilisering indikerar att mer uttalade förändringar i både beteende och gen / proteinuttryck observeras vid denna senare tidpunkt. Även om vi rapporterar en liten ökning av mRNA för dopamin D2 receptorn i NAc är den allmänna konsensusen de uttrycksnivåerna av D2 eller D1 receptorn förändras inte permanent efter utveckling av lokomotorisk sensibilisering, även om både ökar och minskar i D2 receptorns nummer har rapporterats strax efter slutet av sensibiliserande regimen (se (Pierce och Kalivas, 1997) för diskussion). Vår observation att GluR1 och GluR2 mRNA var oförändrade efter kronisk kokainbehandling vid denna tidiga tidpunkt är också i enlighet med en tidigare rapport (Fitzgerald et al., 1996), även om en ökning av GluR1 mRNA har detekterats vid senare tidpunkter efter upphörande av kronisk psykostimulerande behandling (Churchill et al., 1999).

Vi observerade emellertid en liten ökning av PSD95 mRNA i NAc hos djur behandlade kroniskt med kokain. PSD95 är en byggnadsmolekyl, och är en av huvudproteinerna inom postsynaptisk densitet av excitatoriska synapser. Den förankrar flera glutamatreceptorer och associerade signalproteiner vid synapsen, och en ökning i PSD95-uttryck antas återspegla ökad synaptisk aktivitet och ökad införing och stabilisering av glutamatreceptorer vid synapser (van Zundert et al., 2004). En roll för PSD95 vid utvecklingen av lokomotorisk sensibilisering har tidigare föreslagits (Yao et al., 2004).

Ökningar i Arc-uttryck har också kopplats till ökningar av synaptisk aktivitet. Emellertid, medan en ökning i Arc-uttryck i NAc har observerats 50 min efter injektion med amfetamin (Klebaur et al., 2002) indikerar våra data att kronisk administrering av kokain inte uppregler Arc i NAc mer permanent, även om ökningar i Arc har observerats 24 h efter kronisk dosering med antidepressiva läkemedel (Larsen et al., 2007) och amfetamin (Ujike et al., 2002). En ökning av CREB-fosforylering observeras också i NAc efter akut kokain- och amfetaminadministration (Kano et al., 1995; Konradi et al., 1994; Self et al., 1998), men det är kanske inte förvånande att ingen ökning av CREB mRNA observerades efter kronisk kokainadministration. Signalerande genom CREB-banan anses vara viktigare i de inledande fasen av läkemedelsbehandling, med transkriptionsfaktorer som ΔFosB kommer att dominera när missbruk utvecklas (McClung och Nestler, 2003). Även om CREB har blivit implicerad i de givande effekterna av kokain (Carlezon et al., 1998) har det inte rapporterats att ökande CREB-uttryck påverkar lokomotorisk sensibilisering, även om virala medierade ökningar i den endogena dominanta negativa antagonisten av CREB, det inducerbara cAMP-tidigt repressorproteinet eller ICER ökar hyperaktiviteten orsakad av en akut injektion av amfetamin (Green et al., 2006).

Sammanfattningsvis, även om majoriteten av de läkemedelsinducerade förändringarna vi observerade överensstämmer med förutsägelser från litteraturen, fann vi inga förändringar i genuttryck inom NAc som kunde förklara det sensibiliserade lokomotoriska svaret på kokain observerat hos drogna naiva djur som behandlades med intra-OFC AAV-ΔFosB. Detta ökar möjligheten att ökande ΔFosB i OFC inte påverkar motorisk sensibilisering via NAc, även om många andra gener, som inte studerats här, eventuellt kan vara involverade. Betydande bevis tyder på att modulering av medial prefrontal cortex (mPFC) kan förändra striatal aktivitet och därigenom bidra till beteendessensibilisering för psykostimulanter (Steketee, 2003; Steketee och Walsh, 2005), även om mindre är känt om rollen av mer ventrala prefrontala regioner som OFC. NAc mottar några prognoser från OFC (Berendse et al., 1992). En ny och detaljerad studie identifierade dock väldigt få direkta OFC-NAc-projektioner: Sparsam märkning av den mest laterala delen av NAc-skalet observerades efter injektioner av anterogradspårare i de laterala och ventrolaterala områdena av OFC och den mest ventrale OFC regionen skickar minimala projektioner till NAc-kärnan (Schilman et al., 2008). De centrala caudate-putamen får mycket tätare innervation. I ljuset av detta anatomiska bevis skulle majoriteten av den NAc-vävnad som analyserats i våra PCR-reaktioner inte ha blivit direkt innervasad av OFC, vilket minskade risken att eventuella förändringar i genuttryck skulle kunna upptäckas med framgång.

OFC-projektet strävar hårt mot regioner som själva är starkt kopplade till NAc, såsom mPFC, basolateral amygdala (BLA), caudate putamen och subthalamic nucleus (STN). Huruvida förändringar i OFC kan indirekt modulera funktionen av NAc genom dess inflytande på dessa områden är en öppen fråga. Det har visats att aktiviteten i BLA förändras efter OFC-lesioner, och att detta väsentligt bidrar till underskotten i omvänt lärande orsakat av OFC-skada (Stalnaker et al., 2007), men några effekter inom områden som NAc har ännu inte rapporterats. Det kan vara mer produktivt att fokusera uppmärksamhet på andra områden som är starkare kopplade till OFC och som också är starkt inblandade i motorstyrning. STN är ett särskilt lovande mål, eftersom inte bara lesioner av STN och OFC ger liknande effekter på impulsivitet och Pavlovsk lärande (Baunez och Robbins, 1997; Chudasama et al., 2003; Uslaner och Robinson, 2006; Winstanley et al., 2005a), men psykostimulerande inducerad lokomotorisk sensibilisering är associerad med en ökning av c-Fos-uttryck i denna region (Uslaner et al., 2003). Framtida experiment som syftar till att undersöka hur läkemedelsinducerad förändring i genuttryck inom OFC påverkar funktionen av nedströmsområden som STN är berättigade. OFC skickar också en mindre projektion till det ventrala tegmentområdet (Geisler et al., 2007), en region som är känd för att vara kritiskt inblandad i utvecklingen av lokomotorisk sensibilisering. Det är möjligt att överuttryck av ΔFosB i OFC därför kan påverka lokomotorisk sensibilisering genom denna väg.

Den exakta karaktären hos förhållandet mellan läkemedelsinducerad förändring i kognitiv funktion och lokomotorisk sensibilisering är för närvarande oklart och vi har hittills fokuserat på OFC. Med tanke på dessa fynd är det möjligt att förändringar i genuttryck i samband med utvecklingen av lokomotorisk sensibilisering i andra hjärnregioner kan omvänt få viss inverkan på det kognitiva svaret på kokain. Experiment som undersöker samspelet mellan kortikala och subkortiska områden efter administrering av beroendeframkallande läkemedel kan kasta nytt ljus på hur det beroende tillståndet genereras och upprätthålls, och de interaktiva roller som spelas av sensibilisering och tolerans i denna process.

referenser

  • Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Reglering av fosB- och DeltafosB-mRNA-uttryck: in vivo och in vitro studier. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • American Psychiatric Association. Diagnostisk och statistisk handbok IV ". Washington DC: American Psychiatric Association; 1994.
  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Effekter av intra-nucleus accumbens skal administrering av dopaminagonister och antagonister på kokain-och kokain-sökande beteenden i råttan. Psykofarmakologi (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
  • Baunez C, Robbins TW. Bilaterala lesioner av subthalamuskärnan inducerar multipla underskott i en försiktighetsuppgift hos råttor. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
  • Bechara A. Beslutsfattande, impulskontroll och förlust av viljestyrka för att motstå droger: ett neurokognitivt perspektiv. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Topografisk organisation och relation med ventral striatala fack av prefrontala kortikostriatala utsprång i råttan. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, et al. Reglering av cocaine belöning av CREB. Science. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hopp BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Kroniska Fos-relaterade antigener: stabila varianter av deltaFosB inducerad i hjärnan genom kroniska behandlingar. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
  • Chudasama Y, et al. Dissocierbara aspekter av prestanda på 5-valets seriella reaktionstid uppgift efter lesioner av den dorsala främre cingulära, infralimbiska och orbitofrontala cortexen i råtta: differentialeffekter på selektivitet, impulsivitet och kompulsivitet. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Upprepad kokain förändrar glutamatreceptorns subenhetsnivåer i kärnans accumbens och ventral tegmentala område hos råttor som utvecklar beteendssensibilisering. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal celltypsspecifik överuttryck av DeltaFosB ökar incitamentet för kokain. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
  • Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Lokomotorisk hyperaktivitet orsakad av dopamininfusion i kärnans accumbens av råtthjärna: specificitet av verkan. Psykofarmakologi (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Prefrontal kortikal dopaminutarmning ökar responsen hos mesolimbiska dopaminneuroner för stress. Brain Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Narkotika av missbruk och stress ökar uttrycket av GluR1 och NMDAR1 glutamatreceptor-subenheter i råtta ventral tegmental-området: vanliga anpassningar mellan kors-sensibiliserande medel. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Garavan H, Hester R. Kognitiv kontrolls roll i kokainberoende. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
  • Geisler S, Derst C, Ford RW, Zahm DS. Glutamatergiska afferenter i det ventrala tegmentala området i råttan. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Green TA, et al. Induktion av ICER-uttryck i kärnan accumbens genom stress eller amfetamin ökar beteende respons på emotionella stimuli. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
  • Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Belöningsrelaterade beslutsunderskott och förhöjd impulsivitet bland MDMA och andra droganvändare. Drogalkohol Beroende. 2008
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Lokal genknockdown i hjärnan med användning av viralt medierad RNA-störning. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
  • Hopp B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reglering av omedelbart tidigt genuttryck och AP-1-bindning i råttkärnan accumbens av kronisk kokain. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89: 5764-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivitet som orsakas av frontostriatal dysfunktion vid drogmissbruk: konsekvenser för kontroll av beteende genom belöningsrelaterade stimuli. Psychopharmacology. 1999;146: 373-90. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Dopaminöverföring vid initiering och uttryck av läkemedels- och stressinducerad sensibilisering av motorisk aktivitet. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am J Psykiatri. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Kokaininducerad CREB-fosforylering och c-Fos-uttryck är undertryckta i Parkinsonism-modellmöss. Neuroreport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
  • Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Kokain beteende sensibilisering och de excitatoriska aminosyrorna. Psykofarmakologi (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
  • Kelz MB, et al. Uttryck av transkriptionsfaktorn deltaFosB i hjärnan styr känsligheten för kokain. Nature. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Klebaur JE, et al. Förmågan hos amfetamin att framkalla båg (Arg 3.1) mRNA-uttryck i caudatet, kärnans accumbens och neocortex moduleras av miljökontext. Brain Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
  • Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Amfetamin reglerar genuttryck i råttstriatum via transkriptionsfaktor CREB. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
  • Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Uttryck av hjärnavledad neurotrofisk faktor, aktivitetsreglerad cytoskelettprotein-mRNA och förbättring av vuxen hippocampal neurogenes hos råttor efter subkronisk och kronisk behandling med trippelmonoaminreceptionshämmaren tesofensin. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
  • Lejuez CW, Bornovalova MA, Döttrar SB, Curtin JJ. Skillnader i impulsivitet och sexuellt riskbeteende bland inhemska sprick- / kokainanvändare och heroinanvändare. Drogalkohol Beroende. 2005;77: 169-75. [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Metoder. Vol. 25. San Diego, Kalifornien: 2001. Analys av relativ genuttrycksdata med användning av realtids kvantitativ PCR och 2 (-Delta Delta C (T)) -metoden; pp. 402-8.
  • McClung CA, Nestler EJ. Reglering av genuttryck och kokainbelöning av CREB och deltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
  • Mitchell JB, Gratton A. Delvis dopaminutarmning av prefrontal cortex leder till förbättrad mesolimbisk dopaminfrisättning framkallad av upprepad exponering för naturligt förstärkande stimuli. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
  • Moeller FG, et al. Minskad främre corpus callosum vit substans integritet är relaterad till ökad impulsivitet och minskad diskriminering hos kokainberoende ämnen: diffusion tensor avbildning. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
  • Nestler EJ. Transkriptionsmekanismer för missbruk: deltaFosB: s roll. Philos Trans R Soc London, Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Nye HE, Hopp BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakologiska studier av reglering av kronisk FOS-relaterad antigeninduktion av kokain i striatum och kärnan accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
  • Parkinson JA, et al. Nukleär accumbens dopaminutarmning försämrar både förvärv och prestanda av appetitivt Pavlovian-beteendebeteende: konsekvenser för mesoaccumbens dopaminfunktion. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Råtthjärnan i stereotaxiska koordinater. Sydney: Academic Press; 1998.
  • Peakman MC, et al. Inducerbart hjärnområde-specifikt uttryck av en dominant negativ mutant av c-Jun i transgena möss minskar känsligheten för kokain. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. En kretsmodell av uttrycket av beteendessensibilisering till amfetaminliknande psykostimulanter. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Den neurala grunden för läkemedelsbehov: En incitament-sensibiliseringsteori av beroende. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Rogers RD, et al. Dissocierbara underskott i beslutsfattande erkännande av kroniska amfetaminmissbrukare, opiatmissbrukare, patienter med brännskada på prefrontal cortex och tryptofanutarmade normala frivilliga: Bevis för monoaminerge mekanismer. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Den orbitala cortexen hos råttor projekterar topografiskt till centrala delar av caudate-putamen-komplexet. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontal cortex, beslutsfattande och narkotikamissbruk. Trender Neurosci. 2006;29: 116-24. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Själv DW, et al. Inblandning av cAMP-beroende proteinkinas i kärnan accumbens i kokain självadministration och återfall av kokain-sökande beteende. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
  • Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Basolaterala amygdala-lesioner avskaffar orbitofrontalberoende återförsvagningar. Neuron. 2007;54: 51-8. [PubMed]
  • Steketee JD. Neurotransmittorsystem i medial prefrontal c006Frtex: Potentiell roll i sensibilisering mot psykostimulanter. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
  • Steketee JD, Walsh TJ. Upprepade injektioner av sulpirid i medial prefrontal cortex inducerar sensibilisering mot kokain hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
  • Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Gene-uttryck relaterat till synaptogenes, neuritogenes och MAP-kinas i beteendessensibilisering till psykostimulerande medel. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. Kokaininducerad psykomotorisk aktivitet är associerad med dess förmåga att inducera c-fos mRNA-uttryck i subthalamuskärnan: effekter av dos och upprepad behandling. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
  • Uslaner JM, Robinson TE. Subthalamins kärnskador ökar impulsiv verkan och minskar impulsivt val - medling genom ökad incitament motivation? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
  • van Zundert B, Yoshii A, Constantine-Paton M. Receptor compartmentalization och handel med glutamatesynapser: ett utvecklingsförslag. Trender Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
  • Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Kognitiv impulsivitet hos missbrukare av kokain och heroin. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Addiction, en sjukdom av tvång och körning: involvering av orbitofrontal cortex. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. Ökad impulsivitet vid uttag från kokain självadministration: roll för DeltaFosB i orbitofrontal cortex. Cereb Cortex. 2008 Jun 6; Elektronisk publikation före tryck.
  • Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Lesionerna till subthalamuskärnan minskar impulsivt val men försvårar autoshapning hos råttor: betydelsen av de basala ganglierna i Pavlovian konditionering och impulskontroll. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Interaktioner mellan serotonin och dopamin vid kontroll av impulsivt val hos råttor: Terapeutiska konsekvenser för impulskontrollsjukdomar. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. DeltaFosB-induktion i orbitofrontal cortex medger tolerans mot kokaininducerad kognitiv dysfunktion. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
  • Wolf ME. Den roll som excitatoriska aminosyror i beteendessensibilisering till psykomotoriska stimulanser. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
  • Yao WD, et al. Identifiering av PSD-95 som en regulator av dopaminmedierad synaptisk och beteendetsplasticitet. Neuron. 2004;41: 625-38. [PubMed]
  • Zachariou V, et al. En viktig roll för DeltaFosB i kärnan accumbens i morfin åtgärder. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]