Differentiellt uttryck av FosB-proteiner och potentiella målgener i utvalda hjärnregioner för missbruks- och depressionspatienter (2016)

Paula A. Gajewski,
Gustavo Turecki,
Alfred J. Robison

Publicerad: augusti 5, 2016

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355

Abstrakt

Kronisk exponering för stress eller missbruksdroger har kopplats till förändrat genuttryck i hela kroppen, och förändringar i genuttryck i diskreta hjärnregioner tros ligga bakom många psykiatriska sjukdomar, inklusive egentlig depression och drogberoende. Prekliniska modeller av dessa störningar har gett bevis för mekanismer för detta förändrade genuttryck, inklusive transkriptionsfaktorer, men bevis som stöder en roll för dessa faktorer hos mänskliga patienter har varit långsamma att dyka upp. Transkriptionsfaktorn ΔFosB induceras i prefrontal cortex (PFC) och hippocampus (HPC) hos gnagare som svar på stress eller kokain, och dess uttryck i dessa regioner tros reglera deras "top-down" kontroll av belöningskretsar, inklusive kärnan accumbens (NAc). Här använder vi biokemi för att undersöka uttrycket av FosB familj av transkriptionsfaktorer och deras potentiella genmål i PFC- och HPC-postmortemprover från deprimerade patienter och kokainmissbrukare. Vi visar att ΔFosB och andra FosB-isoformer är nedreglerade i HPC men inte PFC i hjärnan hos både deprimerade och beroende individer. Vidare visar vi att potentiella ΔFosB-transkriptionsmål, inklusive GluA2, också nedregleras i HPC men inte PFC för kokainmissbrukare. Således ger vi det första beviset på FosB genuttryck i humant HPC och PFC i dessa psykiatriska störningar, och mot bakgrund av de senaste fynden som visar HPC ΔFosBs kritiska roll i gnagarmodeller för inlärning och minne, tyder dessa data på att reducerad ΔFosB i HPC potentiellt kan ligga bakom kognitiva underskott som åtföljer kronisk kokainmissbruk eller depression.

Citation: Gajewski PA, Turecki G, Robison AJ (2016) Differentiellt uttryck av FosB-proteiner och potentiella målgener i utvalda hjärnregioner för missbruks- och depressionspatienter. PLoS ONE 11(8): e0160355. doi:10.1371/journal.pone.0160355

Redaktör: Ryan K. Bachtell, University of Colorado Boulder, USA

Mottagen: Februari 29, 2016; Accepterad: Juli 18, 2016; Publicerad: Augusti 5, 2016

Upphovsrätt: © 2016 Gajewski et al. Detta är en artikel med öppen tillgång som distribueras under villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i vilket medium som helst, förutsatt att den ursprungliga författaren och källan krediteras.

Data Tillgänglighet: Alla relevanta uppgifter finns i papperet.

finansiering: Författaren PAG fick lite lönestöd från ett bidrag till författaren AJR från Whitehall Foundation. Finansiärerna hade ingen roll i studiedesign, datainsamling och analys, beslut att publicera eller förberedelse av manuskriptet.

Konkurrerande intressen: Författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen existerar.

Beskrivning

De molekylära mekanismerna och mekanismerna på kretsnivå för psykiatriska sjukdomar som depression och missbruk är inte helt klarlagda, och denna kunskap är avgörande för rationell utveckling av nya och bättre behandlingar. Förändringar i genuttryck i nucleus accumbens (NAc) och hjärnregionerna som utövar top-down kontroll över NAc-funktion, som prefrontal cortex (PFC) och hippocampus (HPC), har varit inblandade i patogenesen av missbruk och depression av många studier i både modellorganismer och i post mortem mänsklig hjärna [1-5]. Många nuvarande behandlingar för depression fungerar genom kronisk förbättring av serotonerg och/eller dopaminerg signalering, och praktiskt taget alla missbruksdroger påverkar dopaminsignaleringen i NAc. Dessutom är missbruk och depression mycket komorbida, med nästan en tredjedel av patienterna med egentlig depression också har missbruksstörningar och samsjuklighet som ger högre risk för självmord och större social och personlig funktionsnedsättning [6, 7]. Sammantaget tyder dessa data på att kroniska missanpassningar i den mesolimbiska dopaminkretsen och anslutna strukturer kan ligga bakom både beroende och depression, och att förändringar i genuttryck sannolikt kommer att spela en avgörande roll i dessa missanpassningar.

Eftersom både depression och beroende utvecklas över tid och kan vara kopplade till kronisk exponering för stress och/eller missbruksdroger [8, 9], och eftersom typiska antidepressiva medel som riktar sig mot serotonerg och dopaminerg signalering kräver veckors behandling för att vara effektiva [10], verkar det troligt att patogenesen av dessa sjukdomar och mekanismerna för deras behandling kan vara kopplade till lång sikt förändringar i genuttryck. Sådana förändringar kan vara resultatet av epigenetiska modifieringar av genstrukturen, och bevisen ökar verkligen för en nyckelroll för DNA-metylering och histonmodifieringar i både beroende och depression [11-14]. Detta utesluter dock inte en potentiell roll för transkriptionsfaktorer i dessa processer, särskilt stabila transkriptionsfaktorer inducerade av kronisk neuronal aktivering. En sådan transkriptionsfaktor är ΔFosB [1, 15, 16], en skarvvariant framställd av FosB gen. Till skillnad från FosB-proteinet i full längd är ΔFosB anmärkningsvärt stabilt i jämförelse med andra omedelbara tidiga genprodukter (halveringstid på upp till 8 dagar i hjärnan [17]), främst på grund av trunkeringen av två degrondomäner i c-terminalen [18], samt en stabiliserande fosforylering vid Ser27 [19, 20]. ΔFosB induceras i hela gnagarhjärnan, inklusive NAc och relaterade strukturer, av stress [21-23], antidepressiva medel [22], och missbruk av droger [24]. Dessutom implicerar gnagarmodeller ΔFosB-uttryck i NAc i både beroende [20, 25] och depression [26, 27], och nyare studier tyder på en roll för ΔFosB i dessa sjukdomar i PFC [21] och HPC [28]. I NAc främjar ΔFosB-uttryck ökad psykomotorisk sensibilisering för och belöning från psykostimulanter hos gnagare [20, 25]. NAc ΔFosB fungerar också som en proresiliensfaktor i musmodellen för kronisk socialt nederlag för depression, och dess uttryck där krävs för antidepressiv funktion [26]. Däremot främjar uttryck av ΔFosB i PFC känslighet för social nederlagsstress hos möss [21], vilket tyder på att ΔFosB spelar väldigt olika roller i belöningskretsen och hjärnregionerna som innerverar den. Slutligen induceras ΔFosB i musens dorsala HPC genom inlärning och dess funktion där krävs för normal rumslig minnesbildning [28], tillhandahåller en möjlig mekanism för kognitiva brister som ofta åtföljer kronisk läkemedelsexponering och/eller depression [29-31].

Eftersom ΔFosB är en transkriptionsfaktor, antas det vanligtvis att den utövar sina biologiska effekter genom modulering av uttrycket av utvalda målgener, och många av dessa målgener har varit inblandade i depression och beroende. ΔFosB reglerar uttrycket av multipla subenheter av glutamatreceptorer av α-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra (AMPA)- och N-metyl-D-aspartat (NMDA)-typ [25, 26, 32], och dessa receptorer har varit direkt inblandade i missbruk [33, 34], depression [35, 36], och antidepressiv funktion [36, 37]. ΔFosB reglerar också uttrycket av signalmolekyler, som kalcium/kalmodulinberoende proteinkinas II α (CaMKIIα), som har kopplats till många psykiatriska störningar [38], och vi har visat att denna reglering av CaMKII-uttryck hos möss driver psykomotorisk sensibilisering för kokain [20] och antidepressiv funktion [27]. Dessutom reglerar ΔFosB uttrycket av cyklinberoende kinas 5 (cdk5) [39], som induceras i striatum av psykostimulerande exponering och stress [40-42] och reglerar de psykomotoriska och motiverande reaktionerna på kokain [43]. Således finns det starka bevis i gnagarmodeller för att induktion av ΔFosB i flera hjärnregioner av stress, antidepressiva medel och missbruksläkemedel kan reglera beteenden relaterade till depression och beroende genom att modulera uttrycket av utvalda målgener i diskreta hjärnregioner.

Även om prekliniska modeller för missbruk och depression har varit ganska fruktbara, är det viktigt att stödja resultat från djurmodeller med bevis från mänskliga studier om vi förväntar oss att översätta potentiella molekylära mekanismer till nya behandlingsalternativ. Vi har tidigare visat att ΔFosB är uppreglerad i NAc hos mänskliga kokainmissbrukare [20] och minskat i NAc hos deprimerade människor [26]. Dock reglering av FosB genproduktuttryck i HPC och PFC, kritiska regulatorer av NAc neuronal aktivering, har inte tidigare studerats i mänsklig hjärna, och inte heller har reglering av potentiellt ΔFosB målgenuttryck. Vi undersökte därför uttrycket för FosB genprodukter, såväl som uttrycket av potentiella ΔFosB-målgener, i PFC och HPC hos patienter som lider av allvarlig depressiv sjukdom eller kokainberoende.

Material och metoder

Mänskliga prover

Post-mortem mänskliga hjärnvävnader erhölls från Douglas Bell-Canada Brain Bank (Douglas Mental Health University Institute, Montreal, Quebec, Kanada). Användningsinformation om mänskliga kokainmissbrukare, depressionspatienter och matchade kontroller finns i Tabell 1. Konserveringen av vävnad fortskred i huvudsak som beskrivits [44]. Kortfattat, efter att ha extraherats, placeras hjärnan på våt is i en frigolitlåda och rusas till Douglas Bell-Canada Brain Bank-anläggningar. Hemisfärer separeras omedelbart av ett sagittalt snitt i mitten av hjärnan, hjärnstammen och lillhjärnan. Blodkärl, tallkottkörtel, plexus choroid, halva lillhjärnan och halva hjärnstammen dissekeras vanligtvis från vänster hjärnhalva som sedan skärs koronalt i 1 cm tjocka skivor innan de fryses. Den senare halva lillhjärnan skärs sagittalt i 1 cm tjocka skivor innan den fryses. Vävnader snabbfrysas i 2-metylbutan vid -40°C under ~60 sekunder. Alla frysta vävnader förvaras separat i plastpåsar vid -80°C för långtidsförvaring. Specifika hjärnregioner dissekeras från frusna koronala skivor på en rostfri stålplatta med torris runt om för att kontrollera temperaturen i miljön. PFC-prover kommer från Brodmann-området 8/9, och HPC-prover tas från centrummassan av hippocampusformationen (Fig 1).

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (1.61 MB)

TIFF

originalbild (1.59MB)

Fig 1. Diagram över dissektionsregioner för mänskliga hjärnprover.

Ritningar representerar främre (A) och bakre (B) koronala sektioner av mänsklig hjärna som används för dissektion av PFC-prover och (C) HPC-prover. Röda rutor markerar dissektionsområden. SFG: överlägsen frontal gyrus; MFG: mellersta frontal gyrus; IG: insular gyrus; FuG: fusiform gyrus.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g001

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (529KB)

TIFF

originalbild (1.02MB)

Tabell 1. Substansberoende, toxikologi och användning av antidepressiv medicin hos mänskliga kokainmissbrukare, depressionspatienter och matchade kontrollgrupper.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t001

Musprover

Studien följde riktlinjer som beskrivs i Guide till vård och användning av laboratoriedjur, åttonde upplagan (Institute of Laboratory Animal Resources, 2011). Före alla tester godkändes alla experimentella procedurer av den institutionella djurvårds- och användningskommittén vid Michigan State University. Om något djur visar brist på skötsel, infektion, kraftig viktminskning eller orörlighet avlivas djuret. Inga djur behövde sådan avlivning före experimentell effektmål i den aktuella studien. Efter ankomsten till anläggningen inhystes 7 veckor gamla C57BL/6-hanmöss (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) i grupp med 4 per bur i ett kolonirum inställt på en konstant temperatur (23°C) under minst 3 dagar före experiment i en 12 h ljus/mörker cykel med ad libidum mat och vatten. Möss gavs kronisk (7 dagar) eller akut (engångsinjektion) kokain (15 mg/kg) eller steril koksaltlösning (0.9 % koksaltlösning) via en intraperitoneal (ip) injektion och avlivades genom cervikal dislokation en timme efter den slutliga injektionen. Vävnad skördades omedelbart (Fig 2) eller vid olika tidpunkter efter offer (Fig 3).

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (649KB)

TIFF

originalbild (878KB)

Fig 2. Jämförelse av FosB-proteiner från människa och mus.

(A) Western blöt av hippocampusproteiner med FosB-antikropp avslöjar flera ytterligare band i typiska humana kokainmissbrukare HPC-prov jämfört med en kronisk kokainbehandlad (15 mg/kg i 7 dagar) mus-HPC. Nya band är uppenbara vid 20 kDa, 23 kDa (vit pil) och 30 kDa (svart pil). (B) Korrelations- och linjär regressionsdiagram av proteinuttryck för varje band i de mänskliga proverna med postmortem-intervallet (tid mellan död och hjärnfrysning) för varje mänskligt prov. Prickade linjer representerar 95 % konfidensintervall; ingen linjär regressionslutning skilde sig signifikant från 0.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g002

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (214KB)

TIFF

originalbild (317KB)

Fig 3. Uttryck av FosB-proteiner i mus-HPC efter förlängda postmortem-intervall.

Hjärnan på möss som fick en akut injektion av kokain (15 mg/kg ip) fanns kvar in situ under 0, 1 eller 8 timmar efter avlivning före skörd av HPC. Western blot avslöjar uppbyggnad av ett 23 kDa-band i de 8 timmar långa djuren, men visar inte andra band som finns i humana HPC-prover.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g003

Western Blotting

Mushjärnor extraherades snabbt på is och skars sedan i 1 mm sektioner, och dorsal hippocampus avlägsnades med en 12 gauge punch och frystes omedelbart på torris. Både människo- och musprover homogeniserades genom ljussonikering i modifierad RIPA-buffert (10 mM Tris-bas, 150 mM natriumklorid, 1 mM EDTA, 0.1 % natriumdodecylsulfat, 1 % Triton X-100, 1 % natriumdeoxicholat, pH 7.4, proteas- och fosfatashämmare [Sigma Aldrich]). Koncentrationen mättes med DC Protein Assay (BioRad) och gelprover normaliserades för totalt protein. Proteiner separerades på 4–15% polyakrylamaide gradientgeler (Criterion System, BioRad), och Western blotting utfördes med användning av kemiluminescens (SuperSignal West Dura, Thermo Scientific). Totalt protein analyserades med Swift Membrane Stain (G Biosciences) och proteiner kvantifierades med hjälp av ImageJ-mjukvara (NIH). Primära antikroppar användes för att detektera FosB-isoformer (5G4; 1:500; Cell signaling, 2251), GluA2/3 (1:1,000 07; Millipore, 598–1), CaMKIIα (1,000:05 532; Millipore, 5–1), cdk1,000 (173:1 20,000; Santa cruz, sc-21185), GAPDH (XNUMX:XNUMX XNUMX; Cell Signaling, XNUMX).

Statistik

Alla statistiska analyser utfördes med Prism 6-programpaketet (GraphPad). Linjär regressionsanalys användes för att bestämma om uttrycket av FosB genprodukter korrelerades med postmortem-intervall. Lutningen för varje linjär regressionslinje testades för signifikant skillnad från noll. Elevens t-test användes för alla parvisa jämförelser mellan kontroll- och kokainberoende individer (anges i resultat där t-värdet anges). Envägs ANOVA användes för alla multipla jämförelser mellan kontroller, deprimerade individer med antidepressiva läkemedel ombord eller deprimerade individer utan antidepressiva medel (anges i resultat där F-värdet anges). Envägs ANOVAerna följdes av Tukey post hoc testet. P <0.05 ansågs betydande.

Resultat

Våra senaste studier visar att de tre huvudprodukterna av FosB genen i hjärnan, FosB i full längd (~50 kDa), ΔFosB (~35–37 kDa) och Δ2ΔFosB (~25 kDa), induceras differentiellt i mushjärnans belöningsassocierade regioner som svar på stress och antidepressiv behandling [22], och andra Fos-relaterade antigener som sannolikt produceras av FosB genen har också observerats i mushjärna [45-47]. Därför försökte vi först avgöra om mänsklig hjärna uttrycker ett mönster av FosB genprodukter som liknar de som finns i mushjärnan. Vi jämförde ett typiskt HPC-prov från en mänsklig kokainmissbrukare (Tabell 2) till HPC från en mus som gavs kroniskt kokain (15 mg/kg, ip i 7 dagar). Alla tre stora FosB genprodukter hittades i både mus och mänsklig hjärnvävnad, men ytterligare band observerades i det mänskliga provet jämfört med mus (Fig 2A). Mest framträdande var band vid ~30 kDa, ~23 kDa och ~20 kDa i mänskliga prover men observerades inte i musprover. Vi postulerade att dessa band kan representera proteolytiska produkter som härrör från nedbrytning av FosB eller ΔFosB på grund av det förlängda postmortem-intervallet (PMI) i våra mänskliga prover (Tabell 2). Men ingen korrelation hittades mellan intensiteten hos dessa nya band och PMI (Fig 2B), eller mellan PMI och de viktigaste genprodukterna, FosB, ΔFosB och Δ2ΔFosB (Fig 2B), dvs ingen av regressionslinjerna hade en lutning som skilde sig signifikant från noll. Dessa nya band kanske inte är proteolytiska nedbrytningsprodukter till följd av förlängd tid mellan död och vävnadsfrysning.

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (279KB)

TIFF

originalbild (504KB)

Tabell 2. Demografi av mänskliga kokainmissbrukare, depressionspatienter och matchade kontrollgrupper.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t002

För att ytterligare undersöka detta gav vi möss en enda injektion av kokain (15 mg/kg, ip) eller saltlösning och offrade dem genom cervikal dislokation en timme senare. Hjärnorna var då kvar in situ i noll, en eller åtta timmar innan prover togs. Vi noterade några nedbrytningsprodukter (Fig 3), den mest framträdande var ~23 kDa, men det resulterande mönstret efterliknade inte det som ses i humana HPC-prover. Sammantaget indikerar dessa data att det finns ytterligare Fos-relaterade antigener i mänsklig hjärna som kan representera nya FosB genprodukter och kommer sannolikt inte att vara resultatet av proteolys av FosB eller ΔFosB.

Vi försökte därefter avgöra om kokainberoende, obehandlad depression eller depression i kombination med exponering för antidepressiv medicin är associerade med förändringar i FosB genprodukter i humant HPC eller PFC. Patienter och kontrollpersoner valdes så att det inte fanns några signifikanta skillnader i medelålder, kön, hjärnans pH eller PMI (Tabell 1). I prover från kokainberoende patienter avslöjade Western blot inga skillnader i uttrycket av någon FosB-isoform i PFC jämfört med kontroller (Fig 4A och 4B). Vi observerade dock en markant minskning av HPC för kokainberoende individer i fullängds FosB (t(35) = 2.67, p = 0.012), ΔFosB (t(31) = 2.81, p = 0.009), såväl som i alla tre nya band, 30 kDa (t(34) = 2.71, p = 0.011), 23 kDa (t(15) = 2.7, p = 0.016) och 20 kDa (t(13) = 2.43, p = 0.031), och en trend mot en minskning av Δ2ΔFosB (t(29) = 2.03, p = 0.052). På liknande sätt, i prover från patienter som lider av depression, fanns det inga skillnader i uttrycket av någon FosB-isoform i PFC, medan HPC visade minskningar i fullängds FosB (F(2,35) = 1.98, p = 0.048) och ΔFosB (F(2,30) = 1.38, p = 0.027), såväl som i 23 kDa-bandet (F(2,21) = 2.05, p = 0.022) och 20 kDa-bandet (F(2,18) = 0.97, p = 0.028) (Fig 4C och 4D). Dessa data tyder på att FosB genuttryck i HPC reduceras vid flera psykiatriska tillstånd medan PFC-uttryck är opåverkat.

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (1.19 MB)

TIFF

originalbild (1.98MB)

Fig 4. Uttryck av FosB-proteiner i HPC och PFC hos patienter med mänskligt kokainberoende och depression.

(A) Western blöt av FosB-proteiner från HPC och PFC från mänskliga kokainmissbrukare (Coc) och kontroller (Con). (B) Kvantifiering avslöjar en kokainberoende minskning av många FosB-proteiner i HPC men inte PFC (*:p<0.05, #:p = 0.05). (C) Western blöt av FosB-proteiner från HPC och PFC från humana depressionspatienter utanför (Dep) eller på antidepressiva medel (Dep + AD) och kontroller (Con). (D) Kvantifiering avslöjar en depressionsberoende minskning av vissa FosB-proteiner i HPC men inte PFC (*:p<0.05). Felstaplar indikerar medelvärde +/- SEM.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g004

Direkta bevis för genmål för ΔFosB-transkriptionsreglering i HPC är få, med endast cyklinberoende proteinkinas 5 (cdk5) ett bekräftat mål efter elektrokonvulsiv stimulering hos möss [39]. Emellertid är många andra gener kända mål för ΔFosB transkriptionsreglering i andra hjärnregioner, särskilt i NAc. Dessa inkluderar ett antal gener som är nödvändiga för hippocampus cellfunktion och synaptisk plasticitet, såsom GluA2 [48] och CaMKII [20]. Därför använde vi Western blot för att bedöma nivåerna av potentiella genmål för ΔFosB i HPC och PFC hos kokainberoende och deprimerade patienter. Vi fann inga signifikanta skillnader i proteinnivåerna för kandidatmålgenerna i PFC hos kokainberoende individer, medan HPC visade en signifikant minskning av GluA2 (t(34) = 2.31, p = 0.027) och en stark trend mot minskning av CaMKII-nivåer (t(35) = 1.99, p = 0.053) uttryck, medan cdk5 förblev oförändrad (Fig 5A och 5B). I PFC och HPC hos deprimerade patienter fanns det inga förändringar i uttrycket av ΔFosB målgener (Fig 5C och 5D). Dessa data tyder på att ΔFosB kan reglera uttrycket av potentiella målgener i humant HPC, och denna reglering kan vara hjärnregion- och sjukdomsspecifik.

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (546KB)

TIFF

originalbild (1.01MB)

Fig 5. Uttryck av möjliga ΔFosB-genmålproteiner i HPC och PFC från humant kokainberoende och depressionspatienter.

(A) Western blöt av potentiella ΔFosB-genmålproteiner från HPC och PFC från mänskliga kokainmissbrukare (Coc) och kontroller (Con). (B) Kvantifiering avslöjar en kokainberoende minskning av all GluA2 och CaMKII i HPC men inte PFC (*:p<0.05, #:p = 0.05). (C) Western blöt av potentiella ΔFosB-genmålproteiner från HPC och PFC från humana depressionspatienter utanför (Dep) eller på antidepressiva medel (Dep + AD) och kontroller (Con). (D) Kvantifiering avslöjar inga depressionsberoende förändringar. Felstaplar indikerar medelvärde +/- SEM.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g005

Diskussion

Här presenterar vi den första sammanställningen av FosB genprodukt och ΔFosB-målproteinanalys i hippocampus och prefrontala cortex hos kokainmissbrukare och deprimerade patienter. Dessa hjärnregioner är kända för att spela nyckelroller i patofysiologin för dessa sjukdomar, och användningen av humana obduktionsprover gör det möjligt för oss att: 1) avgöra om de molekylära förändringarna som finns i välstuderade gnagarmodeller av dessa sjukdomar återskapas hos människor ; 2) identifiera nya vägar för studier i gnagarmodeller för potentiell terapeutisk intervention. Våra analyser fokuserade på uttrycket av FosB genprodukter, eftersom deras uttryck i dessa regioner har föreslagits spela en roll vid depression och induceras av kokainexponering i gnagarmodeller [21, 22, 24]. När vi initialt undersökte FosB-proteinnivåerna i våra mänskliga prover, var det tydligt att vår FosB-antikropp upptäckte fler band än vad som tidigare rapporterats i hjärnprover från gnagare av vår grupp och många andra [1, 22]. Eftersom mänskliga hjärnor fryses timmar efter döden medan musprover tas bort och fryses inom två minuter efter offer, lämnade vi mushjärnor in situ efter uppoffring i upp till åtta timmar för att avgöra om liknande band skulle dyka upp. Men eftersom vi inte observerade samma mönster av FosB-proteiner som hittades i de mänskliga proverna, och eftersom vi inte heller hittade någon korrelation mellan längden på PMI och nivåerna av de olika banden i mänskliga prover, drog vi slutsatsen att många av banden i det är osannolikt att de mänskliga hjärnproverna är resultatet av proteolytisk nedbrytning av större FosB-isoformer. Även om vi inte kan utesluta skillnader i det proteolytiska maskineriet mellan arter, skulle vi föreslå att några av de mänskliga banden kan bero på differentiell splitsning av FosB-mRNA, och framtida studier från vår grupp kommer att ta itu med denna fråga.

Tidigare resultat från gnagarstudier har funnit en ökning av FosB-isoformer i HPC och PFC efter kronisk kokain [24]. Men från vår kohort av kokainberoende individer fann vi en minskning av alla FosB-isoformer i HPC, utan någon förändring i PFC jämfört med kontrollindivider. Vi tror att detta kan bero på de inneboende skillnaderna mellan gnagarstudier och fall av mänskligt beroende. Studier av kokainberoende varar bara under en liten del av gnagarens liv, och inga ΔFosB-induktionsstudier har hittills gått utöver 14 dagars kontinuerlig exponering för kokain [1, 20]. Mänskliga kokainanvändare kan vara beroende under mycket längre tidsperioder, vilket kan inducera homeostatiska effekter som orsakar FosB gen som ska undertryckas i HPC. Dessutom har många studier visat att långvarigt beroende av psykostimulantia åtföljs av nedsatt kognitiv funktion [9, 49]. Vårt senaste arbete visar att HPC ΔFosB spelar en avgörande roll i lärande [28] och därmed minskningen av HPC FosB genuttryck hos kokainmissbrukare som visas här kan representera en mekanism för kognitiv nedgång i psykostimulerande missbruk. Med minskat uttryck av FosB gen i HPC, observerade vi också en minskning av proteinnivåerna för kandidat-ΔFosB målgener GluA2 och CaMKII, och båda dessa molekyler är också kritiska för HPC-funktion och inlärning [50] och har tidigare kopplats till missbruk [38, 51].

I HPC för deprimerade patienter observerade vi en minskning av flera FosB-proteiner, beroende på om patienterna tog antidepressiva medel. Detta kan tyda på att antidepressiva medel har olika effekter på skarvningen eller stabiliteten av FosB genprodukter, även om våra tidigare studier på gnagare inte avslöjade några sådana skillnader [22]. Det fanns dock inga skillnader i uttrycket av potentiella målgener i varken HPC eller PFC hos dessa patienter. Även om allvarlig depression ofta åtföljs av kognitiva problem [52], är det troligt att HPC ΔFosB inte är den enda faktorn som förändras som svar på depression. Medan kokainmissbrukarna visade förändringar i HPC ΔFosB och i målgenuttryck, kan depression leda till olika kompensatoriska mekanismer som förhindrar minskning av GluA2- eller CaMKII-uttryck. Således kommer framtida studier att klargöra om förändringar i HPC-genuttryck vid depression och beroende uppstår från liknande mekanismer.

Det är viktigt att notera att de mänskliga populationerna som används för denna studie saknar homogeniteten hos prekliniska gnagar- eller primatmodeller. Till exempel led fem av de deprimerade patienterna av alkoholism, och två hade opiater ombord vid tidpunkten för döden. På samma sätt hade sex av de kokainberoende individerna använt antidepressiva medel under de tre månaderna före döden. Även om detta inte är förvånande, eftersom depression och beroende har en hög nivå av samsjuklighet [6, 7], det komplicerar tolkningen av resultaten. Vi observerar ingen signifikant skillnad i någon av våra biokemiska mått mellan kokainberoende försökspersoner som hade antidepressiva läkemedel ombord och de som inte hade det, och vi observerar inte heller skillnader mellan deprimerade patienter som hade substansberoende och de som inte hade det (data visas inte ). Detta utesluter dock överlappande eller synergistiska effekter av depression och beroende på våra åtgärder. Tvärtom, eftersom vi observerar liknande minskningar i HPC FosB isoform uttryck med depression och beroende, är det möjligt att minskning av HPC FosB genuttryck är en gemensam mekanism mellan de två tillstånden och kan bidra till komorbiditet. Utredning av denna hypotes kommer att kräva mycket större kohorter av mänskliga försökspersoner och ytterligare prekliniska studier.

Sammanfattningsvis finner vi att flera FosB genprodukter är nedreglerade i HPC, men inte PFC, för människor som lider av missbruk och depression. Även om vi inte kan göra ett etiologiskt samband mellan detta fenomen och sjukdomstillstånden, är det möjligt att minskningar av HPC ΔFosB och/eller andra FosB-isoformer delvis kan ligga bakom de kognitiva bristerna som är förknippade med depression och beroende, eller bidra till samsjukligheten hos dessa psykiatriska störningar.

Erkännanden

Författarna vill tacka Kenneth Moon för utmärkt teknisk assistans.

Författarbidrag

Upptäckt och utformat experimenten: AJR PAG.
Utförde experimenten: AJR GT PAG.
Analyserade data: PAG AJR.
Bidragna reagenser/material/analysverktyg: GT.
Skrev skrivet: PAG AJR.

Referensprojekt

1. Robison AJ, Nestler EJ. Transkriptionella och epigenetiska mekanismer för beroende. Nat Rev Neurosci. 2011;12(11):623–37. Epub 2011/10/13. doi: 10.1038/nrn3111 nrn3111 [pii]. pmid:21989194; PubMed Central PMCID: PMC3272277.
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
2. Fass DM, Schroeder FA, Perlis RH, Haggarty SJ. Epigenetiska mekanismer vid humörstörningar: inriktning på neuroplasticitet. Neurovetenskap. 2014;264:112–30. doi: 10.1016/j.neuroscience.2013.01.041 pmid:23376737; PubMed Central PMCID: PMC3830721.
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
3. Menard C, Hodes GE, Russo SJ. Patogenes av depression: Insikter från studier på människor och gnagare. Neurovetenskap. 2015. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.05.053 pmid:26037806.
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
Visa artikel
PubMed / NCBI
Google Scholar
4. Keralapurath MM, Briggs SB, Wagner JJ. Självadministrering av kokain inducerar förändringar i synaptisk transmission och plasticitet i ventral hippocampus. Beroendebiologi. 2015. doi: 10.1111/adb.12345 pmid:26692207.
5. Loureiro M, Kramar C, Renard J, Rosen LG, Laviolette SR. Cannabinoidöverföring i Hippocampus aktiverar Nucleus Accumbens neuroner och modulerar belöning och aversionsrelaterad känslomässig framgång. Biologisk psykiatri. 2015. doi: 10.1016/j.biopsych.2015.10.016 pmid:26681496.
6. Davis L, Uezato A, Newell JM, Frazier E. Major depression och komorbida substansmissbruksrubbningar. Aktuell uppfattning inom psykiatrin. 2008;21(1):14–8. doi: 10.1097/YCO.0b013e3282f32408 pmid:18281835.
7. Samsjuklighet: Beroende och andra psykiska sjukdomar. I: Services USDoHaH, redaktör.: National Institute on Drug Abuse; 2010.
8. Tafet GE, Nemeroff CB. Länkarna mellan stress och depression: Psykoneuroendokrinologiska, genetiska och miljömässiga interaktioner. Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences. 2015:appineuropsych15030053. doi: 10.1176/appi.neuropsych.15030053 pmid:26548654.
9. Cadet JL, Bisagno V. Neuropsykologiska konsekvenser av kronisk droganvändning: relevans för behandlingsmetoder. Gränser inom psykiatrin. 2015;6:189. doi: 10.3389/fpsyt.2015.00189 pmid:26834649; PubMed Central PMCID: PMC4713863.
10. Blier P. Farmakologin hos förmodade antidepressiva strategier med tidigt inträde. Eur Neuropsychopharmacol. 2003;13(2):57–66. pmid:12650947. doi: 10.1016/s0924-977x(02)00173-6
11. Januar V, Ancelin ML, Ritchie K, Saffery R, Ryan J. BDNF-promotormetylering och genetisk variation vid depression i sena livet. Translationell psykiatri. 2015;5:e619. doi: 10.1038/tp.2015.114 pmid:26285129; PubMed Central PMCID: PMCPMC4564567.
12. Covington HE 3rd, Maze I, LaPlant QC, Vialou VF, Ohnishi YN, Berton O, et al. Antidepressiva effekter av histon-deacetylashämmare. J Neurosci. 2009;29(37):11451–60. Epub 2009/09/18. 29/37/11451 [pii] doi: 10.1523/JNEUROSCI.1758-09.2009 pmid:19759294; PubMed Central PMCID: PMC2775805.
13. Maze I, Covington HE 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, et al. Viktig roll för histonmetyltransferas G9a i kokaininducerad plasticitet. Vetenskap. 2010;327(5962):213–6. Epub 2010/01/09. 327/5962/213 [pii] doi: 10.1126/science.1179438 pmid:20056891; PubMed Central PMCID: PMC2820240.
14. Massart R, Barnea R, Dikshtein Y, Suderman M, Meir O, Hallett M, et al. Roll av DNA-metylering i nucleus accumbens vid inkubation av kokainbegär. The Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience. 2015;35(21):8042–58. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3053-14.2015 pmid:26019323.
15. Ruffel JK. Molekylär neurobiologi av missbruk: vad handlar (Delta)FosB om? Den amerikanska tidskriften för drog- och alkoholmissbruk. 2014;40(6):428–37. doi: 10.3109/00952990.2014.933840 pmid:25083822.
16. Nestler EJ. FosB: En transkriptionell regulator av stress och antidepressiva svar. Eur J Pharmacol. 2014. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.10.034 pmid:25446562.
17. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosforylering av DeltaFosB förmedlar dess stabilitet in vivo. Neurovetenskap. 2009;158(2):369–72. Epub 2008/12/02. S0306-4522(08)01596-0 [pii] doi: 10.1016/j.neuroscience.2008.10.059 pmid:19041372; PubMed Central PMCID: PMC2734485.
18. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, et al. Proteasomberoende och -oberoende mekanismer för FosB-destabilisering: identifiering av FosB-degrondomäner och implikationer för DeltaFosB-stabilitet. Eur J Neurosci. 2007;25(10):3009–19. Epub 2007/06/15. EJN5575 [pii] doi: 10.1111/j.1460-9568.2007.05575.x pmid:17561814.
19. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Reglering av DeltaFosB-stabilitet genom fosforylering. J Neurosci. 2006;26(19):5131–42. Epub 2006/05/12. 26/19/5131 [pii] doi: 10.1523/JNEUROSCI.4970-05.2006 pmid:16687504.
20. Robison AJ, Vialou V, Mazei-Robison M, Feng J, Kourrich S, Collins M, et al. Beteendemässiga och strukturella svar på kronisk kokain kräver en feedforward-loop som involverar DeltaFosB och kalcium/kalmodulinberoende proteinkinas II i Nucleus Accumbens-skalet. J Neurosci. 2013;33(10):4295–307. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5192-12.2013 pmid:23467346.
21. Vialou V, Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D, Robison AJ, Dietz DM, et al. Prefrontal kortikal krets för depressions- och ångestrelaterade beteenden medierade av kolecystokinin: DeltaFosB:s roll. J Neurosci. 2014;34(11):3878–87. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1787-13.2014 pmid:24623766; PubMed Central PMCID: PMC3951691.
22. Vialou V, Thibault M, Kaska S, Cooper S, Gajewski P, Eagle A, et al. Differentiell induktion av FosB-isoformer i hela hjärnan av fluoxetin och kronisk stress. Neurofarmakologi. 2015;99:28–37. doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.07.005 pmid:26164345.
23. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Induktion av deltaFosB i belöningsrelaterade hjärnstrukturer efter kronisk stress. J Neurosci. 2004;24(47):10594–602. Epub 2004/11/27. 24/47/10594 [pii] doi: 10.1523/JNEUROSCI.2542-04.2004 pmid:15564575.
24. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. Distinkta mönster av DeltaFosB-induktion i hjärnan av droger. Synaps. 2008;62(5):358–69. Epub 2008/02/23. doi: 10.1002/syn.20500 pmid:18293355; PubMed Central PMCID: PMC2667282.
25. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA Jr., Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Uttryck av transkriptionsfaktorn deltaFosB i hjärnan styr känsligheten för kokain. Natur. 1999;401(6750):272–6. Epub 1999/09/28. doi: 10.1038/45790 pmid:10499584.
26. Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. DeltaFosB i hjärnans belöningskretsar förmedlar motståndskraft mot stress och antidepressiva reaktioner. Nat Neurosci. 2010;13(6):745–52. Epub 2010/05/18. nn.2551 [pii] doi: 10.1038/nn.2551 pmid:20473292; PubMed Central PMCID: PMC2895556.
27. Robison AJ, Vialou V, Sun HS, Labonte B, S AG, Dias C, et al. Fluoxetin ändrar epigenetiskt CaMKIIalpha-promotorn i Nucleus Accumbens för att reglera DeltaFosB-bindande och antidepressiva effekter. Neuropsykofarmakologi. 2013. doi: 10.1038/npp.2013.319 pmid:24240473.
28. Eagle AL, Gajewski PA, Yang M, Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ, et al. Erfarenhetsberoende induktion av Hippocampus DeltaFosB kontrollerar inlärning. J Neurosci. 2015;35(40):13773–83. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2083-15.2015 pmid:26446228.
29. Papakostas GI, Culpepper L. Att förstå och hantera kognition hos en deprimerad patient. J Clin Psykiatri. 2015;76(4):418–25. doi: 10.4088/JCP.13086ah1c pmid:25919832.
30. Evans VC, Iverson GL, Yatham LN, Lam RW. Förhållandet mellan neurokognitiv och psykosocial funktion vid allvarlig depressiv sjukdom: en systematisk översikt. J Clin Psykiatri. 2014;75(12):1359–70. doi: 10.4088/JCP.13r08939 pmid:25551235.
31. Wood S, Sage JR, Shuman T, Anagnostaras SG. Psykostimulerande medel och kognition: ett kontinuum av beteendemässig och kognitiv aktivering. Pharmacol Rev. 2014;66(1):193–221. doi: 10.1124/pr.112.007054 pmid:24344115; PubMed Central PMCID: PMC3880463.
32. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Viktig roll för fosB-genen i molekylära, cellulära och beteendemässiga handlingar av kroniska elektrokonvulsiva anfall. J Neurosci. 1998;18(17):6952–62. Epub 1998/08/26. pmid:9712664.
33. Pierce RC, Wolf ME. Psykostimulant-inducerade neuroadaptationer i nucleus accumbens AMPA-receptoröverföring. Cold Spring Harbor perspektiv inom medicin. 2013;3(2):a012021. doi: 10.1101/cshperspect.a012021 pmid:23232118; PubMed Central PMCID: PMC3552338.
34. Luscher C. Kokainframkallad synaptisk plasticitet av excitatorisk överföring i det ventrala tegmentala området. Cold Spring Harbor perspektiv inom medicin. 2013;3(5):a012013. doi: 10.1101/cshperspect.a012013 pmid:23637310; PubMed Central PMCID: PMC3633178.
35. Graybeal C, Kiselycznyk C, Holmes A. Stress-inducerade brister i kognition och emotionalitet: en roll av glutamat. Curr Top Behav Neurosci. 2012;12:189–207. doi: 10.1007/7854_2011_193 pmid:22261703; PubMed Central PMCID: PMC3877736.
36. Duman RS. Patofysiologi av depression och innovativa behandlingar: ombyggnad av glutamaterga synaptiska anslutningar. Dialoger Clin Neurosci. 2014;16(1):11–27. pmid:24733968; PubMed Central PMCID: PMC3984887.
37. Zarate C, Duman RS, Liu G, Sartori S, Quiroz J, Murck H. Nya paradigm för behandlingsresistent depression. Ann NY Acad Sci. 2013;1292:21–31. doi: 10.1111/nyas.12223 pmid:23876043; PubMed Central PMCID: PMC3936783.
38. Robison AJ. Framväxande roll för CaMKII i neuropsykiatrisk sjukdom. Trender Neurosci. 2014;37(11):653–62. doi: 10.1016/j.tins.2014.07.001 pmid:25087161.
39. Chen J, Zhang Y, Kelz MB, Steffen C, Ang ES, Zeng L, et al. Induktion av cyklinberoende kinas 5 i hippocampus genom kroniska elektrokonvulsiva anfall: AFosBs roll. J Neurosci. 2000;20(24):8965–71. Epub 2000/01/11. 20/24/8965 [pii]. pmid:11124971.
40. Mlewski EC, Krapacher FA, Ferreras S, Paglini G. Övergående förstärkt uttryck av Cdk5-aktivator p25 efter akut och kronisk administrering av d-amfetamin. Ann NY Acad Sci. 2008;1139:89–102. doi: 10.1196/annals.1432.039 pmid:18991853.
41. Bignante EA, Rodriguez Manzanares PA, Mlewski EC, Bertotto ME, Bussolino DF, Paglini G, et al. Involvering av septal Cdk5 i uppkomsten av överdriven ångest inducerad av stress. European neuropsychopharmacology: tidskriften för European College of Neuropsychopharmacology. 2008;18(8):578–88. doi: 10.1016/j.euroneuro.2008.02.007 pmid:18406108.
42. Seiwell AP, Reveron ME, Duvauchelle CL. Ökat accumbens Cdk5-uttryck hos råttor efter kort tillgång till självadministrerad kokain, men inte efter långa sessioner. Neurosci Lett. 2007;417(1):100–5. doi: 10.1016/j.neulet.2007.02.043 pmid:17339080; PubMed Central PMCID: PMC1876973.
43. Taylor JR, Lynch WJ, Sanchez H, Olausson P, Nestler EJ, Bibb JA. Hämning av Cdk5 i nucleus accumbens förstärker de rörelseaktiverande och motiverande effekterna av kokain. Proc Natl Acad Sci US A. 2007;104(10):4147–52. Epub 2007/03/16. 0610288104 [pii] doi: 10.1073/pnas.0610288104 pmid:17360491; PubMed Central PMCID: PMC1820723.
44. Quirion R, Robitaille Y, Martial J, Chabot JG, Lemoine P, Pilapil C, et al. Människans hjärna receptor autoradiografi med sektioner av hela hemisfären: en allmän metod som minimerar vävnadsartefakter. Synaps. 1987;1(5):446–54. Epub 1987/01/01. doi: 10.1002/syn.890010508 pmid:2850625.
45. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Induktion av ett långvarigt AP-1-komplex bestående av förändrade Fos-liknande proteiner i hjärnan genom kronisk kokain och andra kroniska behandlingar. Nervcell. 1994;13(5):1235–44. Epub 1994/11/01. 0896-6273(94)90061-2 [pii]. pmid:7946359. doi: 10.1016/0896-6273(94)90061-2
46. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakologiska studier av regleringen av kronisk FOS-relaterad antigeninduktion av kokain i striatum och nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(3):1671–80. Epub 1995/12/01. pmid:8531143.
47. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Kroniska Fos-relaterade antigener: stabila varianter av deltaFosB inducerade i hjärnan av kroniska behandlingar. J Neurosci. 1997;17(13):4933–41. Epub 1997/07/01. pmid:9185531.
48. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Uttryck av transkriptionsfaktorn AFosB i hjärnan styr känsligheten för kokain. Natur. 1999;401(6750):272–6. http://www.nature.com/nature/journal/v401/n6750/suppinfo/401272a0_S1.html. pmid:10499584
49. Buchta-VM, Riegel AC. Kroniskt kokain stör mesokortikala inlärningsmekanismer. Brain Res. 2015;1628(Pt A):88–103. doi: 10.1016/j.brainres.2015.02.003 pmid:25704202; PubMed Central PMCID: PMC4739740.
50. Shonesy BC, Jalan-Sakrikar N, Cavener VS, Colbran RJ. CaMKII: ett molekylärt substrat för synaptisk plasticitet och minne. Framsteg inom molekylärbiologi och translationell vetenskap. 2014;122:61–87. doi: 10.1016/B978-0-12-420170-5.00003–9 pmid:24484698.
51. Loweth JA, Tseng KY, Wolf ME. Anpassningar i AMPA-receptoröverföring i nucleus accumbens bidrar till inkubation av kokainbegär. Neurofarmakologi. 2014;76 Pt B:287–300. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.04.061 pmid:23727437; PubMed Central PMCID: PMC3836860.
52. Culpepper L. Inverkan av obehandlad egentlig depression på kognition och daglig funktion. J Clin Psykiatri. 2015;76(7):e901. doi: 10.4088/JCP.13086tx4c pmid:26231021.

Differentiell Expression av FosB Proteiner och Potentiella Målgener i Select Brainregioner av Addiction and Depression Patients (2016)

Abstrakt

Snabblänkar