Exponering för tidig livslängd för en fettrik kost främjar långsiktiga förändringar i kostförhållanden och central belöningssignalering (Deltafosb minskar dopamin signaleringen) (2009)

Neuroscience. Författarmanuskript; tillgängligt i PMC september 15, 2010.
Publicerad i slutredigerad form som:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Neuroscience
Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Abstrakt

Övervikt och fetma i Förenta staterna fortsätter att växa i hög grad av epidemier på grund av överkonsumtionen av kaloritäta smakliga livsmedel. Identifiering av faktorer som påverkar långvariga preferenser för makronäringsämnen kan belysa förebyggande och beteendemodifieringspunkter. I vår nuvarande studie undersökte vi de vuxna makronäringsämnespreferenserna av möss som var akut utsatta för en fettrik diet under den tredje veckan efter födseln. Vi ansåg att konsumtion av en fettsnål diet under tidigt liv skulle förändra programmeringen av centrala vägar som är viktiga för vuxna dietpreferenser. Som vuxna visade de tidigt exponerade mössen en betydande preferens för en diet med mycket fett jämfört med kontrollerna. Denna effekt berodde inte på dietkännedom eftersom möss som exponerades för en ny diet med hög kolhydrat under samma tidiga period inte visade skillnader i makronäringsämnespreferenser som vuxna. Det ökade intaget av fett med högt fett i tidigt exponerade möss var specifikt för dietpreferenser eftersom inga förändringar detekterades för totalt kaloriintag eller kalorieffektivitet. Mekaniskt visade möss exponerade för en fetthaltig diet under tidigt liv betydande förändringar i biokemiska markörer av dopamin-signalering i nucleus accumbens, inklusive förändringar i nivåer av fosfo-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB och Cdk5. Dessa resultat stöder vår hypotes om att även en kort exponering av tidigt liv för kaloritäta smakliga dieter förändrar långsiktig programmering av centrala mekanismer som är viktiga i dietpreferenser och belöning. Dessa förändringar kan ligga till grund för den passiva överförbrukningen av livsmedel med fetthalt som bidrar till den ökande kroppsmassan i västvärlden.

Nyckelord: dopamin, striatum, makronäringsämne, utveckling

Fetmaepidemin i USA fortsätter att växa, med ny statistik som indikerar att över 60% av de amerikanska vuxna för närvarande är överviktiga eller feta (Ogden et al. 2006). En annan, lika viktig trend är den ökande andelen barnfetma (Ogden et al. 2002). Barn i västerländska samhällen utsätts förutom en ökad stillasittande livsstil för en mängd olika livsmedel med mycket fett och kalorier som bidrar till utvecklingen av fetma. Feta barn är mer benägna att bli överviktiga vuxna, kanske delvis på grund av beständigheten av vanor och programmering av dietpreferenser som utvecklats under barndomen (Serdula et al. 1993).

Studier har visat att exponering för vissa smakstimulier under spädbarn och tidig barndom kan förändra dietpreferenser hos barn år senare (Johnson et al. 1991; Kern et al. 1993; Liem och Mennella 2002; Mennella och Beauchamp 2002). Emellertid har mekanismerna för vilka sådana långvariga effekter inträffar inte belyst. Därför undersökte vi effekterna av exponering för en tidig fetthalt för en fettsnål diet på vuxna makronäringsämne preferenser hos möss. Möss utsattes för en fetthaltig diet under en vecka, från postnatala dagar 21-28 (P21-28), den tid under vilken de börjar konsumera fast mat och är inte längre beroende av damm för näring. Vid avvänjning återfördes möss till standard huschow och undersöktes med avseende på val av makronäringsämne och kaloriintag på en kronisk diet med hög fetthalt som vuxna. Baserat på tidigare studier som visar en effekt av smakliga dieter på hjärnbelöningscentra och förändringar i dopamin-signalering (Teegarden och Bale 2007; Teegarden et al. 2008) undersökte vi också biokemiska markörer i det ventrala striatumet för dessa möss. Vi ansåg att exponering för och tillbakadragande från en fettsnål diet under tidigt liv skulle leda till en ökad preferens för dieter med mycket fett i vuxen ålder via förändringar i belöningskretsar som främjar intag av energität, smakrik mat.

Experimentella procedurer

Djur och exponering för tidig diet

Möss genererades på en blandad C57Bl / 6: 129 bakgrund som en del av vår interna avelkoloni. Dessa möss har varit i en blandad bakgrundspopulation i mer än tio år (Bale et al. 2000), med introduktion av en ny genpool vartannat år genom avel med ett F1 C57Bl / 6: 129-kors. Vid 3 veckor ålder exponerades kullar för dieten med hög fetthalt (Research Diets, New Brunswick, NJ) under en vecka. Fet med hög fetthalt innehöll 4.73 kcal / g och bestod av 44.9% fett, 35.1% kolhydrat och 20% protein. Kontrollkullarna förblev på standardhuschow (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). House chow innehöll 4.00 kcal / g och bestod av 12% fett, 60% kolhydrat och 28% protein. Denna tidsperiod för exponering för diet valdes som av 3 veckor av ålder, avkommor konsumerar fast mat och är inte beroende av modern för näring. Efter avvänjning hölls alla möss (n = 16-kontroll, 14 tidig exponering med högt fett) på huschow tills 3 månaders ålder. Alla studier genomfördes enligt protokoll som godkänts av University of Pennsylvania Institutional Animal Care and Use Committee, och alla procedurer utfördes i enlighet med institutionella riktlinjer.

Macronutrient Choice Preference

För att undersöka hur tidig exponering för en macronutrient-anrikad diet skulle påverka preferenser för vuxna livsmedel, undersöktes 3 månader gamla möss med avseende på val av makronäringsämne över 10 dagar. Möss tilläts att vana till individuellt hölje för 1 wk före valpreferensen. Förvägda pellets med högt fett-, högt kolhydrat- och proteinrikt diet (Research Diets) placerades på buren. Möss och matpellets vägdes dagligen. Hög kolhydratdiet innehöll 3.85 kcal / g bestående av 10% fett, 70% kolhydrat och 20% protein. Diät med högt protein innehöll 4.29 kcal / g och bestod av 29.5% fett, 30.5% kolhydrat och 40% protein. Den använda fetthaltdieten var identisk med den som användes för tidig exponering.

För att kontrollera effekterna av dietkännedom på makronäringsämnespreferenser undersökte vi också separata kullar exponerade för högkolhydratdiet (Research Diets, som beskrivits ovan), återigen från 3-4 veckor av ålder och testade för val av makronäringsämne som vuxna (n = 6).

Vuxen kronisk exponering för hög fetthalt

Efter val av makronäringsämne, utsattes en undergrupp av möss (n = 7-kontroll, 9 tidig exponering för hög fetthalt) för fetthaltdiet ensam för 15-wks för att undersöka konsumtionen och effekterna av kronisk diet med hög fetthalt och den möjliga utvecklingen av fetma hos möss som hade utsatts för denna diet under tidigt liv. Möss vägdes varje vecka under denna period, och 24-timmar matintag mättes under en veckas period efter 6 veck av kronisk exponering. I slutet av den kroniska dieten med hög fetthalt avlivades möss genom halshuggning efter kort isofluranbedövning och fettvävnad, plasma och hjärnor samlades in för analys.

Fetthet och plasmaleptin

Vid avlivning vägdes möss och brun fettvävnad och reproduktions- och renala vita fettvävnadsdepåer avlägsnades och vägdes också. Stamblod uppsamlades i rör innehållande 50 mM EDTA och centrifugerades under 10 min vid 5000 rpm och 4 ° C för att separera plasma. Plasma lagrades vid -80 ° C tills den analyserades. Leptinnivåer bestämdes genom radioimmun analys (Linco Research, St. Charles, MO). Femtio mikroliter plasma användes per prov och alla prover kördes i duplikat. Analysens känslighet var 0.2 ng / ml och intra- och interassaykoefficienterna varians var 7.2% respektive 7.9%.

Biokemiska analyser

Vid avlägsnande avlägsnades hjärnan snabbt, ventralt striatum (ungefär 0.5 - 1.75 mm från bregma, på ett djup av 3.5 - 5.5 mm) dissekerades (Teegarden och Bale 2007) och vävnaden frystes omedelbart i flytande kväve. Western blots (n = 4-kontroll, n = 5 tidig exponering med hög fetthalt) utfördes såsom tidigare beskrivits med användning av en fosfatasinhibitorcocktail (P2850 Sigma, St. Louis, MO) för att bevara fosforyleringstillstånd (Bale et al. 2003; Teegarden och Bale 2007). Antikroppar som användes var FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), phospho-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) , fosfo-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), totalt DARPP-32 (1: 500; FoU-system, Minneapolis, MN) och mu opioidreceptor (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB skilde sig från FosB i full längd efter vikt (Nestler et al. 2001). Alla fläckar avdrevs och återupprepades för p-aktin för normalisering (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Blots analyserades med IPLab-programvara (Teegarden och Bale 2007). Optiska densitetsvärden för målproteiner delades upp med värden för p-aktin i varje prov för att korrigera för belastningsfel.

Statistik

Alla data analyserades med hjälp av studentens t-test med tidig dietbehandling som den oberoende variabeln. Alla data presenteras som medelvärdet ± SEM.

Resultat

Macronutrient Choice Preference

För att bestämma hur tidig exponering av dieten påverkade vuxna dietpreferenser undersöktes möss exponerade för en fetthaltig diet från 3-4 wks ålder med avseende på makronäringsämnesval för 10 dagar som började vid 3 månaders ålder. Preferens för dieten med fetthalt (rapporteras som procenten av den totala kalorin som konsumeras som diet med hög fetthalt; Fig. 1A) var signifikant större hos möss som hade exponerats för kosten med hög fetthalt under tidigt liv (P <0.05). Preferensen för dieten med hög proteinhalt förändrades inte signifikant genom tidig dietexponering (P = 0.17). Möss som tidigare utsatts för dieten med högt fettinnehåll konsumerade betydligt mindre av dieten med hög kolhydrat än kontrollerna (P <0.05). Det genomsnittliga dagliga kaloriintaget mellan kontroll och tidigt exponerade möss med hög fetthalt var inte annorlunda (Fig. 1B). När det dagliga intaget uttrycktes som gram konsumerat mat fanns det återigen inga signifikanta skillnader mellan grupperna (kontroll = 3.29 ± 0.13 g / dag, tidigt exponerat med högt fett = 3.15 ± 0.14 g / dag).

Figur 1 

Kort exponering för en fettsnål diet med tidigt liv resulterar i en ökad preferens för fett under vuxen ålder. (A) Möss utsatta för en fetthaltig diet omedelbart före avvänjningen (Early HF) konsumerade en betydligt större andel av sina kalorier i .

Genomsnittliga kroppsvikt skilde sig inte signifikant mellan behandlingsgrupper före eller efter val av makronäringsämne (Fig. 1C). Kalorieffektivitet beräknades som viktökning (g) / förbrukade kalorier (kcal) under experimentets gång. Det fanns ingen skillnad i kalorieffektivitet mellan grupper under val av makronäringsämne (Fig. 1D). Detta antyder att även om tidig exponering för en fetthaltig diet ökar preferensen för vuxna för en fettrik diet, leder det inte till förändringar i det totala kaloriintaget eller effektiviteten.

För att kontrollera effekterna av dietkännedom på långvarig dietpreferens, fick en separat kohort av möss den höga kolhydratdieten från 3-4 wks ålder. Dessa möss visade inga förändringar i makronäringsämnespreferenser för dieter med högt kolhydrat eller fetthalt relativt kontroller (Fig. 1E), som stöder den kraftfulla effekten som är specifik för en fettsnål diet på hjärnsystem som styr livsmedel.

Kronisk diet med hög fetthalt

Möss exponerades för en kronisk diet med hög fetthalt och matintag, kroppsvikt, fettnivå och plasmaleptinhalter mättes. Det fanns inga signifikanta skillnader i genomsnittligt daglig matintag, slutlig kroppsvikt eller kalorieffektivitet under exponering för hög fetthalt (Fig. 2A-C). Det fanns inga skillnader i de relativa mängderna kroppsfett mellan grupper efter 3 månader på diet med hög fetthalt (Fig. 2D). Vidare fanns det inga skillnader mellan grupper i plasmaleptinnivåer efter kronisk diet med hög fetthalt (Fig. 2E).

Figur 2 

Inga skillnader observerades mellan grupper för matintag och kroppsvikt under 3-månaders exponering för hög fetthalt för fett. (A) Dagligt kaloriintag skilde sig inte mellan kontroll (Ctrl) och exponerade möss med tidig fett (tidig HF) när mössen var .

Biokemi i Ventral Striatum

Efter kronisk hög fetthaltsexponering analyserades biokemiska markörer för belöningssignalering hos dessa möss. Möss som exponerades för kosten med högt fettinnehåll under det tidiga livet visade signifikant förhöjda nivåer av transkriptionsfaktorn ΔFosB (P <0.05; Fig. 3A). OsFB har visat sig inducera expression av cyklinberoende kinas 5 (Cdk5) (Bibb et al. 2001). I enlighet med denna modell uppvisade möss med tidigt hög fetthalt också exponerade förhöjda nivåer av Cdk5 i striatum (P <0.05; Fig. 3B). Cdk5 fosforylerar proteindopamin och cAMP-reglerat fosfoprotein, molekylvikt 32 kDa (DARPP-32) vid treonin 75 (Bibb et al. 1999). Möss som exponerades för en diet med högt fettinnehåll under det tidiga livet uppvisade också signifikant högre nivåer av fosfo-DARPP 32 Thr 75 (P <0.05; Fig. 3C). Dessa möss visade också en icke-signifikant trend för en motsvarande minskning av fosforylering av DARPP-32 vid Thr 34 (P <0.10; Fig. 3D). Nivåer av totalt DARPP-32-protein i striatum förändrades inte genom tidig dietbehandling (P = 0.78; Fig. 3E). Aktivering av opioidsystemet i striatum är också förknippat med ökad konsumtion av smakliga livsmedel. I synnerhet har mu opioidreceptorn varit nära kopplad till ökad konsumtion av föredragna dieter. Därför undersökte vi nivåerna av mu-receptorn i detta område (Zhang et al. 1998). Nivåerna skilde sig inte mellan kontroll och möss utsatt för tidig fetthalt diet (P = 0.90; Fig. 3F).

Figur 3 

Markörer av dopamin-signalering i det ventrala striatumet förändrades i möss som kort utsattes för en fetthaltig diet i tidigt liv (tidig HF). (A) Nivåerna för transkriptionsfaktorn osFB höjdes signifikant i ventralt striatum hos vuxna möss .

Diskussion

Studier av matpreferenser hos spädbarn och barn har visat att tidig exponering för olika smaker kan leda till ökad acceptans av och preferenser för dessa smaker i senare liv (Liem och Mennella 2002; Mennella och Beauchamp 2002). Eftersom barn i allt högre grad exponeras för livsmedel med mycket fett under det tidiga livet, är det viktigt att bestämma hur exponering för vissa dieter under denna tid kan påverka matpreferenser under vuxen ålder och vara en möjlig bidragande faktor till det ökade intaget av energitäta smakliga livsmedel. I den aktuella studien undersökte vi hur exponering för en fetthaltig diet under periweaningperioden (3-4 wks of age), när möss konsumerar fast mat och inte längre är beroende av dammet för näring, skulle påverka vuxna makronäringsämnen preferenser, matintag och viktökning.

I ett 10-dagars val av företrädesvis makronäringsämne, visade möss med hög fetthalt för tidig exponering en betydligt större preferens för en fettsnål diet som vuxna, mätt som andelen av det totala dagliga kaloriintaget. Som en kontroll för dietkännedom visade möss som exponerats för dieten med hög kolhydrat under tidigt liv inga skillnader i vuxna makronäringsämnespreferenser, vilket tyder på att förändringar i vuxens preferens inte bara är ett resultat av tidigare erfarenhet av kosten. Förändringar i materns diet har förknippats med förändrade preferenser för makronäringsämnen, med både lågprotein- och fetthaltdieter som ökar preferensen för diet med hög fetthalt i tidiga åldrar, även om dessa skillnader minskar med åldern (Bellinger et al. 2004; Kozak et al. 2005). Emellertid sker dessa manipulationer under graviditet och amning när hjärnan fortfarande utvecklas och därför är det osannolikt att de är ansvariga för effekterna som observerats här. Intressant nog har exponering för en ny söt behandling (Froot Loops spannmål) från P22-27 visat sig öka konsumtionen av denna artikel i vuxen ålder (Silveira et al. 2008). Slutsatser från detta arbete föreslog emellertid vidare att förändringarna i konsumtionen berodde mer på den begränsade tillgången och den nya miljön där maten presenterades än på någon förändring i råttornas inneboende preferens för den. Genom att använda en näringsmässigt komplett, makronäringsrik diet som presenterades ad libitum i hemmets burmiljö, kunde vi bedöma förändringar i globala kostpreferenser. Eftersom tidpunkten för dietpresentationen inträffade för sent i utvecklingen är det mindre troligt att förändringar i neurala ledningar i utfodring och belöningskretsar är ansvariga för de observerade förändringarna i beteende, och att andra mekanismer, såsom epigenetiska förändringar, kan vara närvarande.

Trots det ökade proportionella intaget av dieten med hög fetthalt som observerades i de tidigt exponerade mössen fanns det inga skillnader i det totala dagliga kaloriintaget eller viktökningen under valet av val av makronäringsämne. Möss som konsumerar mer av dieten med hög fetthalt kompenserade för överskottet av kalorier genom att minska deras intag av andra macronutrient-anrikade dieter, särskilt den höga kolhydratdieten. Sammantaget tyder dessa resultat på att inverkan av den tidiga exponeringen är enbart på preferenser och inte på det totala livsmedelsintaget eller ämnesomsättningen. Det är möjligt att om längden på det makronäringsämne som valde preferenstestet hade ökats, skulle skillnader i kroppsvikt och kalorieffektivitet ha framkommit på grund av den mer långvariga ökningen av intaget av dietfett. Under den kroniska exponeringen för hög fetthaltdiet observerade vi emellertid inte skillnaderna mellan grupper i intag, viktökning eller fett, vilket ytterligare stödde en effekt av exponering för tidig livspecifika specifikt för dietpreferenser.

Mekaniskt undersökte vi de möjliga bidragande faktorerna för den ökade dietfettpreferensen. Tidpunkten för exponeringen för dieten i den aktuella studien gjorde det osannolikt att direkta effekter på hypotalamus var ansvariga för fenotypen. Kretsarna för den bågformiga kärnan, det primära centrumet för livsmedelsintaget, bildas till stor del under den andra veckan i livet, med anslutningarna som liknar den hos det vuxna djuret av P18 (Bouret et al. 2004). Uttryck av de viktigaste orexigena och anorexigena peptiderna, neuropeptid Y (NPY) och pro-opiomelanocortin (POMC), förändras också under den tidiga utvecklingen efter födseln och når vuxenivåer under den tredje veckan i livet (Ahima och Hileman 2000; Grove et al. 2003; Leibowitz et al. 2005). Arcuate neuroner blir känsliga för leptin och ghrelin mellan två och fyra veckor efter födseln (Mistry et al. 1999; Proulx et al. 2002). De flesta studier av effekterna av tidig näring hos gnagare involverar kostmanipulationer under graviditet och / eller amning för att dra nytta av denna period av plasticitet i gnagarehypothalamus. Vid den fjärde veckan i livet, när vår exponering för hög fetthalt diet inleddes, är hypotalamisk utveckling i stort sett fullbordad. Det finns emellertid vissa bevis för begränsad plasticitet i vuxenhypothalamus (Horvath 2005; Kokoeva et al. 2005). Vi kan inte utesluta eventuella bidrag av sådana förändringar till vår slutfenotyp.

Inställningar för smakliga dieter har varit nära kopplade till belöningssystem, med intag av föredragna livsmedel som har djupa effekter på frisättning av dopamin (DA) i nucleus accumbens och förändringar i DA-funktion som leder till förändringar i foderbeteende (Blum et al. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard et al. 2006). Dessutom har tidiga näringsmanipulationer eller exponering för givande stimuli hos gnagare visat sig påverka DA-systemets långsiktiga funktion (Sato m.fl. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley och Rowan 2004). Vi har tidigare rapporterat att tillbakadragande från en fettsnål diet kan ha djupa och långvariga effekter på DA-systemet (Teegarden och Bale 2007; Teegarden et al. 2008). I den aktuella studien antog vi således att belöningssignaler kan förändras hos möss som utsatts för en fetthaltig diet under tidigt liv. För att testa denna hypotes avlivades möss efter kronisk exponering med hög fetthalt och undersökningar av belöningssignaler i det ventrala striatum undersöktes. Vi fann att möss exponerade för diet med hög fetthalt under tidigt liv hade signifikant högre nivåer av transkriptionsfaktorn FosB i ventral striatum efter kronisk exponering för hög fetthalt i vuxen ålder. Δ FosB induceras i nucleus accumbens efter kronisk exponering för missbruk och naturliga belöningar (Nestler et al. 2001; Teegarden och Bale 2007; Wallace et al. 2008). Möss som överuttrycker ΔFosB i dynorphin-positiva ackumulerade medelstora neuroner visar en ökad motivation att få en livsmedelsbelöning på grund av en basal dysregulering av DA-signalering (Olausson et al. 2006; Teegarden et al. 2008). Vårt eget arbete har visat att dessa möss är mer sårbara för uttag av fetthalt och visar dramatiska förändringar i markeringarna av DA-signalering efter exponering med hög fetthaltdiet (Teegarden et al. 2008). Vi observerade också en signifikant ökning av cyklinberoende kinas 5 (Cdk5) och dopamin och cAMP-reglerat fosfoprotein, molekylvikt 32 kDa (DARPP-32) fosforylerat vid treonin 75, samt en trend för en motsvarande reduktion av pDARPP-XNX Thr 32. I utvecklingen av signalering efter belöningsupplevelse och förhöjning av osFosB börjar nivåerna av Cdk34 att stiga (Bibb et al. 2001). Som en negativ regulator av DA-neurotransmission och neuronal excitabilitet (Chergui et al. 2004; Benavides et al. 2007Cdk5 fosforylater DARPP-32 vid treonin 75 (Bibb et al. 1999). Intressant nog dämpar fosforylering av DARPP-32 på denna plats D1 DA-receptoraktivitet via direkt hämning av proteinkinas A och hämmar fosforylering vid Thr 34 (Benavides och Bibb 2004). Sammantaget tyder dessa biokemiska åtgärder mycket på en minskning av DA-signaltransduktion i striatum under exponering med hög fetthalt hos möss som tidigare exponerats för och sedan dras tillbaka från en fetthaltig diet under tidigt liv. Vi antar att den minskade DA-signaleringen som observerats under exponering för hög fetthalt diet sannolikt bidrar till den ökade preferensen för diet med hög fetthalt under valet av makronäringsämnen. Under kronisk exponering för hög fetthalt är det troligt att intaget begränsas av den totala kaloriförbrukningen, och därför observerades inga beteendemässiga skillnader. Våra data är i linje med kliniska rapporter som antyder minskad DA-signalering hos överviktiga patienter (Wang et al. 2001). Ökningen i preferens för diet med hög fetthalt i vuxen ålder kan vara ett kompensationssvar från organismen för att normalisera dopaminerg ton (Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

Mekanismen bakom dessa förändringar i dopamin-signalering återstår att belysas. Det är viktigt att notera att förändringar i opioidsignaleringen i det ventrale striatum också har varit nära kopplade till förändringar i smakbar utfodring och dopaminerg signalering. I synnerhet leder stimulering av mu opioidreceptorn till en kraftig ökning av intaget av en diet med mycket fett (Zhang et al. 1998) och exponering för en fettsnål diet kan förändra opioidsignaler (Blendy et al. 2005; Jain et al. 2004). Vi observerade emellertid inga skillnader i nivåer av mu opioidreceptorn i striatum mellan kontroll och möss som utsatts för snabb fetthalt. Även om detta inte utesluter en roll för mu-receptorsignalering eller andra opiodergiska faktorer, tyder våra data på att förändringen i dietpreferens beror på förändringar i dopaminsignalering som inte har samband med förändringar i mu opioidreceptornivåer.

I råttan föds dopaminneuroner runt embryonal dag 12 (E12) och börjar förlänga processer vid E13. Innervering av striatum sträcker sig till den första veckan efter födseln och omorganisationen fortsätter åtminstone till den tredje veckan efter födseln (Van den Heuvel och Pasterkamp 2008). Följaktligen kommer inte dietmanipulationsparadigmet i den aktuella studien sannolikt att förändra den initiala bildningen av det mesolimbiska dopaminsystemet. Förändringar i fettsyranivåer under utveckling och senare liv kan också påverka DA- och DA-receptornivåer i främre cortex hos vuxna råttor (Delion et al. 1994; Delion et al. 1996; Zimmer et al. 1998) och konsumtion av mat med hög fetthalt kan förändra DA-systemets funktion hos vuxna avkommor, vilket kan leda till desensibilisering av dopaminreceptorer (Naef et al. 2008). Även om dieterna som användes i vår nuvarande studie innehöll en balanserad variation av fettsyror, finns det fortfarande möjligheten att subtila variationer i fettinnehållet i kosten kan förändra DA-signalering på lång sikt. Dessutom är det inte troligt att direkta utvecklingseffekter som kan observeras i modeller av modersdietmanipulation är ansvariga för de aktuella resultaten på grund av den sena tidpunkten för exponeringen för diet, vilket antyder att epigenetiska mekanismer kan spela en roll. Plastisitet i nucleus accumbens observeras också efter behandling med missbruk. Kokain, nikotin och amfetamin ökar ryggdensiteten i detta område (Robinson och Kolb 2004). Dessa förändringar pågår i månader efter den senaste läkemedelseksponeringen och kan endast orsakas av en enda upplevelse (Kolb et al. 2003). Vi har tidigare visat att borttagande från en fettsnål diet hos vuxna ger förändringar i stress och belöningsvägar hos möss (Teegarden och Bale 2007). Därför är det möjligt att den korta exponeringen och borttagandet av denna diet under tidigt liv ger liknande effekter som omprogrammerar dessa kretsar. Slutligen är en annan kandidat för att förmedla långvariga förändringar i genuttryck epigenetisk reglering. Kostmanipulation kan också leda till långvarig programmering av genuttryck via förändringar i DNA-metylering eller histonacetylering. Förändringar i metylering av gener i DA-systemet har kopplats till psykiatriska och humörstörningar samt missbruk (Abdolmaleky et al. 2008; Hillemacher et al. 2008). Även om dessa studier inte direkt tar upp effekterna av en diet med hög fetthalt på DA-systemets plasticitet, höjer de den spännande möjligheten att detta systems funktion kan förändras på lång sikt av en naturlig belöning under tidigt liv. Dessa mekanismer kan undersökas vidare i framtida studier.

Sammanfattningsvis visar den aktuella studien att en kort exponering för en smakrik, fettsnål diet under tidiga livsprogram en ökad preferens för denna diet under vuxen ålder som inte är baserad på dietkännedom. Mekaniskt kan minskad DA-signalöverföring i det ventrala striatumet hos dessa möss resultera i en ökad preferens för dieten med hög fetthalt i ett försök att normalisera DA-nivåer. Uppgifterna tyder sedan på att exponering för en smakrik diet med mycket fetthalt under tidigt liv kan leda till långvarig omprogrammering av belöningssystemet, vilket lämnar organismen i riskzonen inte bara för missanpassade matvanor utan kanske också till andra störningar i belöningssystemet.

Erkännanden

Vi tackar K. Carlin för hjälp med djuruppfödning och uppfödning. Detta arbete stöds av University of Pennsylvania Institute of Diabetes, Obesity and Metabolism, DK019525.

Lista över förkortningar

  • P
  • postnatal dag
  • Cdk5
  • cyklinberoende kinas 5
  • DARPP-32
  • dopamin och cykliskt adenosinmonofosfatreglerat fosfoprotein, molekylvikt 32 kDa
  • Thr
  • treonin
  • NPY
  • neuropeptid Y
  • POMC
  • proopiomelanokortin
  • DA
  • dopamin
  • E
  • embryonal dag

fotnoter

Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.

referenser

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Epigenetiska förändringar av det dopaminergiska systemet vid stora psykiatriska störningar. Metoder Mol Biol. 2008; 448: 187-212. [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Postnatal reglering av hypotalamisk neuropeptiduttryck med leptin: implikationer för energibalans och kroppsviktreglering. Regul Pept. 2000; 92 (13): 1-7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Guld LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Möss som är bristfälliga för kortikotropinfrisläppande hormonreceptor-2 visar ångestliknande beteende och är överkänsliga för stress. Nat Genet. 2000; 24 (4): 410-4. [PubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Kortikotropinfrisättande faktorreceptor-2-bristande möss visar onormala homeostatiska svar på utmaningar med ökat fett och förkylning i kosten. Endokrinologi. 2003; 144 (6): 2580-7. [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Prenatal exponering för en diet med låg proteiner kostar en preferens för fettsnål mat hos den unga vuxna råtta. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 513-20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Rollen av Cdk5 i missbruk och plasticitet. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335-44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Minskad nikotinbelöning i fetma: korsjämförelse hos människa och mus. Psychopharmacology. 2005; 180 (2): 306-15. [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 modulerar kokainbelöning, motivation och Striatal Neuron Excitability. J Neurosci. 2007; 27 (47): 12967-12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Effekterna av kronisk exponering för kokain regleras av det neuronala proteinet Cdk5. Natur. 2001; 410 (6826): 376-80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. Fosforylering av DARPP-32 av Cdk5 modulerar dopamin-signalering i neuroner. Natur. 1999; 402 (6762): 669-71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Hållare JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Comings DE. Belöningsbristsyndrom: en biogenetisk modell för diagnos och behandling av impulsivt, beroendeframkallande och tvångsmässigt beteende. J Psykoaktiva droger. 2000; 32 (Suppl iiv): 1 – 112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simlier RB. Bildande av projektionsvägar från den bågformiga kärnan i hypotalamus till hypotalamiska regioner som är inblandade i den neurala kontrollen av matningsbeteende hos möss. J Neurosci. 2004; 24 (11): 2797-805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Möss med kroniskt förhöjd dopamin uppvisar ökad motivation, men inte lärande, för en matbelöning. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (7): 1362-70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. Cyklinberoende kinas 5 reglerar dopaminerg och glutamatergisk transmission i striatum. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101 (7): 2191 – 6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Bevis på att intermittent, överdrivet sockerintag orsakar endogent opioidberoende. Obes Res. 2002; 10 (6): 478-88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Överdriven sockerintag förändrar bindningen till dopamin- och mu-opioidreceptorer i hjärnan. Neuroreport. 2001; 12 (16): 3549-52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. alpha-Linolenic acid dietary deficiency förändrar åldersrelaterade förändringar av dopaminerg och serotoninerg neurotransmission i råttens främre cortex. J Neurochem. 1996; 66 (4): 1582-91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Kronisk alfa-linolensyrabrist i dieten förändrar dopaminerg och serotoninerg neurotransmission hos råttor. J Nutr. 1994; 124 (12): 2466-76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Postnatal utveckling av det hypotalamiska neuropeptid-systemet. Neuroscience. 2003; 116 (2): 393-406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Promotorspecifik metylering av dopamintransportgenen förändras i alkoholberoende och associeras med begär. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. Svårigheterna med fetma: en mjuktrådad hypotalamus. Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 561-5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Påverkan av sötsmakande lösningar på opioiduttag. Brain Res Bull. 2004; 64 (4): 319-22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Konditionerade preferenser: små barn föredrar smaker associerade med högt fett i kosten. Physiol Behav. 1991; 50 (6): 1245-51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Långvarig, låg nivå ungdomlig nikotinexponering ger dosberoende förändringar i kokainkänslighet och belöning hos vuxna möss. Int J Dev Neurosci. 2004; 22 (56): 339-48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. De postestiva konsekvenserna av preferenser för fetttillstånd för smaker associerade med högt fett i kosten. Physiol Behav. 1993; 54 (1): 71-6. [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neurogenes i hypotalamus hos vuxna möss: potentiell roll i energibalansen. Vetenskap. 2005; 310 (5748): 679-83. [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamin eller kokain begränsar förmågan att senare uppleva att främja strukturell plasticitet i neocortex och nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100 (18): 10523 – 8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Persistenta förändringar i neuropeptid Y frisätter i den paraventrikulära kärnan hos råttor utsatta för dietmanipulation under tidigt liv. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10): 2887-92. [PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashvili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, Wang J, Chang GQ. Funktion hos neuropeptid Y och agouti-relaterat protein vid avvänjning: relation till kortikosteron, dietkolhydrat och kroppsvikt. Brain Res. 2005; 1036 (12): 180-91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Söta och sura preferenser under barndomen: roll för tidiga upplevelser. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4): 388-95. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Smakupplevelser under formelmatning är relaterade till preferenser under barndomen. Early Hum Dev. 2002; 68 (2): 71-82. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. Leptin förändrar metabolismhastigheterna innan de anorektiska effekterna förvärvs vid utveckling av nyfödda möss. Am J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742 – 7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. Mat med hög fetthalt under den perinatala perioden förändrar mesocorticolimbic dopamin hos vuxna råtta avkomma: minskning av beteendemässiga svar på upprepad amfetaminadministration. Psykofarmakologi (Berl) 2008; 197 (1): 83 – 94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: en långvarig molekylär switch för missbruk. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (20): 11042 – 6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Prevalens av övervikt och fetma i USA, 1999-2004. Jama. 2006; 295 (13): 1549-55. [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Prevalens och trender i övervikt bland amerikanska barn och ungdomar, 1999-2000. Jama. 2002; 288 (14): 1728-32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB i Nucleus Accumbens reglerar livsmedelsförstärkt instrumentbeteende och motivation. Journal of Neuroscience. 2006; 26 (36): 9196-9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD. Leptin reglerar aptitrelaterade neuropeptider i hypotalamus hos utvecklande råttor utan att det påverkar matintaget. Endokrinologi. 2002; 143 (12): 4683-92. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Strukturell plasticitet i samband med exponering för missbruk. Neuro. 2004; 47 (Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Sukrosfoder vid avvänjning förändrar preferensen för sackaros i tonåren. Exp Clin Endocrinol. 1991; 98 (3): 201-6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. Blir överviktiga barn överviktiga vuxna? En genomgång av litteraturen. Föregående Med. 1993; 22 (2): 167-77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Både infantil stimulering och exponering för söt mat leder till ett ökat intag av söt mat i vuxenlivet. Physiol Behav. 2008; 93 (45): 877-82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Minskade kostråd ger ökad känslomässighet och risk för återfall av dieten. Biol Psychiatry. 2007; 61 (9): 1021-9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Delta FosB-medierade förändringar i dopaminsignalisering normaliseras genom en smakrik diet med hög fetthalt. Biol Psychiatry. 2008; 64 (11): 941-50. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Ansluta till dopaminsystemet. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1): 75-93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. DeltaFosBs inflytande i kärnan uppstår på naturligt belöningsrelaterat beteende. J Neurosci. 2008; 28 (41): 10272-7. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Hjärndopamin och fetma. Lansett. 2001; 357 (9253): 354-7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Likhet mellan fetma och drogberoende bedöms genom neurofunktionell avbildning: en konceptgranskning. J Addict Dis. 2004; 23 (3): 39-53. [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Intaget av fettrik mat förbättras selektivt genom mu opioidreceptorstimulering i nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2): 908-14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Kronisk n-3 fleromättad fettsyradiet-brist verkar på dopaminmetabolism i råttens främre cortex: en mikrodialysstudie. Neurosci Lett. 1998; 240 (3): 177-81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Förändrad verkan av dopamin och kolecystokinin på laterala hypotalamiska nervceller hos råttor odlade under olika utfodringsförhållanden. Behav Brain Res. 2003; 147 (12): 89-94. [PubMed]