Biolpsykiatri. Författarens manuskript; tillgänglig i PMC 2015 Oct 1.
Publicerad i slutredigerad form som:
Biolpsykiatri. 2014 Oct 1; 76 (7): 550-558.
Publicerad online 2014 Jan 8. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014
PMCID: PMC4087093
NIHMSID: NIHMS564517
Rachel J. Donahue,1 John W. Muschamp,1 Scott J. Russo,2 Eric J. Nestler,2 och William A. Carlezon, Jr.1
Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Biolpsykiatri
Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.
Abstrakt
Bakgrund
Kronisk social nederlagsspänning (CSDS) ger vidhängande beteendemässiga anpassningar hos möss. I många beteendeanalyser kan det vara svårt att avgöra om dessa anpassningar återspeglar centrala tecken på depression. Vi utformade studier för att karakterisera CSDS-effekterna på känslighet för belöning, eftersom anhedonia (minskad känslighet för belöning) är en avgörande egenskap för depressiva störningar hos människor. Vi undersökte också effekterna av striatalAFFBB-överuttryck eller N-metyl-D-aspartatantagonistketaminen, vilka båda främjar motståndskraften på CSDS-inducerade förändringar i belöningsfunktion och social interaktion.
Metoder
Vi använde intrakranial självstimulering (ICSS) för att kvantifiera CSDS-inducerade förändringar i belöningsfunktionen. Möss implanterades med laterala hypotalamiska (LH) -elektroder och ICSS-trösklar uppmättes efter varje 10-dagliga CSDS-sessioner och under en 5-dygns återhämtningsperiod. Vi undersökte också om akut administrering av ketamin (2.5-20 mg / kg, intraperitoneal) reverserar CSDS-inducerade effekter på belöning eller, i separata möss, social interaktion.
Resultat
CSDS ökade ICSS-trösklar, vilket indikerar minskningar i den givande effekten av LH-stimulering (anhedonia). Denna effekt dämpades hos möss som överuttryckte ΔFosB i striatum, i överensstämmelse med pro-fjädrande åtgärder av denna transkriptionsfaktor. Höga men inte låga doser av ketamin administrerad efter fullbordandet av CSDS-regimen dämpade social undvikande hos besegrade möss, fastän denna effekt var övergående. Ketamin blockerar inte CSDS-inducerad anhedoni i ICSS-testet.
Slutsatser
Våra resultat visar att CSDS utlöser persistent anhedonia och bekräftar att ΔFosB-överuttryck ger spänningsfasthet. De indikerar också att akut ketamin misslyckas att dämpa CSDS-inducerad anhedoni trots att andra depressionsrelaterade beteendeavvikelser reduceras.
INLEDNING
Kronisk stress är inblandad i etiologin och patofysiologin av ångest och depressiva störningar (1-3). Även om dessa sjukdomar blir allt vanligare (4) och tenderar att vara beständiga och resistenta mot nuvarande behandlingar (5,6), de mekanismer genom vilka stress utlöser dem förblir dåligt förstådda (7). Validerande depression modeller är avgörande för att bättre förstå konsekvenserna av stress, belysa neurobiologi av affektiva sjukdomar och utveckla nya anti-stress och antidepressiva behandlingar.
Djurmodeller av depression baserar sig på deras förmåga att efterlikna eller producera kärnsymptom på störningen hos människor, inklusive social undvikande och anhedoni (minskad känslighet för belöning) (8,9). Kronisk social nederlagsspänning (CSDS) är en alltmer utnyttjad modell som utnyttjar den etologiska relevansen av territoriell aggression (10,11) och producerar dessa kärnsymptom som bedömts i tester som kvantifierar social interaktion och preferenser för sackaros och andra naturliga belöningar (12-14). Vidare reverseras CSDS-effekter genom kronisk men inte akut administrering av fluoxetin eller imipramin (12,15,16), vanliga antidepressiva läkemedel som vanligen används för att behandla depressiva störningar hos människor. Däremot är standardanxiolytiska läkemedel ineffektiva (12). CSDS anses således ha konstruktions-, ansikts- och predikativ validitet (10). Det har emellertid föreslagits att CSDS-utlöst beteende har sin grund i ångest (17,18), och det som ofta tolkas som anhedonia i sackarospreferenstester kan faktiskt återspegla ångestförstärkt neofobi.
Det primära målet med de nuvarande studierna var att undersöka CSDS: s förmåga att producera anhedonia, en kärnfunktion av depressiva men inte ångeststörningar (8). Vi använde intrakraniell självstimulering (ICSS), ett operantparadigm där mus självstyrande belönar elektrisk hjärnstimulering, för att direkt bedöma effekterna av CSDS på belöningssensitivitet (19,20). ICSS-beteendet dämpas hos gnagare under förhållanden som orsakar depressiva tillstånd hos människor, inklusive återkallande av läkemedel (21-25), oförutsägbar och kronisk mild stress (26,27) och administrering av kappa-opioidreceptoragonister (28,29). Specifikt ökar dessa behandlingar tröskelfrekvensen vid vilken stimuleringsstöd svarar, en indikator på anhedoni (19). ICSS-paradigmet möjliggör dessutom studier av manipulationsinducerade förändringar i belöningssensitivitet över tiden och är ogenomtränglig för ångest- och mättnadsrelaterade faktorer som förvirrar andra paradigmer som används för att bedöma belöningssystemfunktionen (t ex sackarospreferens, kön, läkemedel av missbruk) (19).
Parallellt undersökte vi förmågan hos ketamin, en NMDA-receptorantagonist (30), för att mildra effekterna av CSDS på sociala undvikande och ICSS-tröskelvärden. Medan standardiserade antidepressiva behandlingar har fördröjd terapeutisk effekt (ofta flera veckor) visar nya studier att en enkel dos ketamin kan ge snabba (men transienta) antidepressiva reaktioner hos deprimerade patienter (31-37) - inklusive patienter som är behandlingsresistenta (32,34,38,39) Och antidepressiva effekter i många modeller av depression (40-51). För att bestämma om de terapeutiska aktionerna av ketamin åtföljs av amnestiska (inlärnings- och minnesstörande) effekter som ofta är associerade med NMDA-antagonister (52,53) eller anxiolytiska effekter (43) vi undersökte prestanda i passiv-undvikande och förhöjd plus labyrint (EPM) test. Som ett sätt att utvärdera om det är möjligt att mildra effekterna av CSDS på ICSS, inkluderade vi studier med användning av ΔFosB-överuttryckande möss, vilka är mindre känsliga (fjädrande) för CSDS (54).
MATERIAL OCH METODER
Djur och droger
Manliga C57BL / 6J-möss (6-8 veckor) köptes från Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME) och manliga CD1-möss (pensionerade uppfödare) köptes från Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Inducerbara bitransgena hanmus som överuttrycks ΔFosB genererades från korsningar av NSE-tTA (linje A) och TetOP-FosB (linje A11) möss och fullständigt backkrossad till en C57BL / 6J-bakgrund med användning av ett tetracyklinreglerat genuttryckssystem (55). ΔFosB-möss höjdes på vatten innehållande doxycyklin (DOX) (100 μg / ml) (Sigma, St. Louis, Missouri), som undertrycker transgenuttryck. Experiment utfördes ~ 8 veckor efter DOX-avbrytning, när transgenuttryck av FFB är maximal (FFB-ON-grupp) (55). Hälften av mössna kvarstod på DOX under försöksperiodens gång för att fungera som kontroller (ΔFosB-Control-grupp). Möss hade fri tillgång till mat och vatten och bibehölls på en 12-h ljus / mörk cykel. Alla förfaranden genomfördes i enlighet med National Institutes of Health och McLean Hospital policy. Ketamin erhölls från Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), upplöst i 0.9% saltlösning (Vehicle), och administrerades intraperitonealt (IP) vid 10 ml / kg. Kontrollmöss mottog identiska behandlingar som besegrade möss.
Behavioral manipulationer och test
CSDS utfördes såsom beskrivits tidigare (10,12). CD1-möss (invånare) screenades för konsekvent aggressivt beteende (attacklatenser <30 sek under tre på varandra följande screeningtester). På var och en av tio på varandra följande dagar placerades inkräktaren (besegrad) musen i hemma hos en bosatt mus och utsattes för 3 minuters social nederlagsspänning. Efter nederlagssessionen separerades mössen i buren med en perforerad plexiglasavdelare, vilket möjliggjorde kontinuerlig skyddad sensorisk exponering. Besegrade möss exponerades för en ny invånare och bur varje dag. Kontrollmöss hanterades dagligen och hölls i identiska buruppsättningar som de besegrade mössen, men mittemot en speciell mus. Separata kohorter användes för ICSS och SI-experiment (Social Interaction).
ICSS utfördes som tidigare beskrivits (19,28). I korthet implanterades möss (25-30 g) med monopolära elektroder riktade mot lateral hypotalamus (LH). Mössen utbildades med en nedstigande serie (eller "pass") av 15-stimuleringsfrekvensförsök (0.05-logg10 enhetssteg), 4 per dag, med den minsta effektiva strömmen. CSDS och kontrollgrupper hade ekvivalenta minsta strömmar (~ 75 μA). ICSS-tröskelvärden (Theta-0) beräknades med användning av en minsta kvadrera linje av bästa passningsanalys (19,56). Efter att stabila baslinje trösklar fastställdes (+/- 15% för 5 på varandra följande dagar, BL1-5), möss utsattes för CSDS för 10 dagar (D1-10). Möss separerades initialt i två grupper för att testa huruvida effekterna av CSDS på ICSS-tröskelvärden beror på tidsintervallet mellan nederlagssessionen och ICSS-testningen: möss i gruppen med lång intervall (LInt) testades i ICSS ~ 16 timmar efter nederlag, medan möss i gruppen med kort intervall (ShInt) testades i ICSS ~ 6 timmar efter nederlag (Figur 1A). Efter CSDS återvände möss till sina hemburar och testades efter nederlag i ICSS för 5 dagar (P1-5). För ketaminförsök mottog möss antingen vehikel eller ketamin (20 mg / kg) 1-tim efter den slutliga nederlagssessionen.
För att bedöma ketamin-effekter på SI mottog möss vehikel, en låg (2.5 mg / kg) eller en hög (20 mg / kg) dos av ketamin 24 timmar före den första dagen av CSDS (Day 0) eller 1 hr efter den slutliga nederlagssession (dag 10). Möss habituerade till interaktionsarenan i rött ljus för 15 min på dagar 8-10 av CSDS. Tjugofyra timmar efter det slutliga nederlagssessionen (Day 11) bedömdes socialt beteendebeteende i närvaro av en okänd CD-1, som var innesluten i en trådbur, som tidigare beskrivits (12, 57), med mindre ändringar. SI-poäng definierades som den tid som musen tillbringade nära en inneslutning innehållande en CD-1 (socialt mål) under en 2.5-minutersperiod jämfört med när målhöljet var tomt. Eftersom kontrollmöss spenderar mer tid på att interagera med ett socialt mål närvarande, användes en SI-poäng på 1 (lika tid nära socialt mål jämfört med tomt hölje) som en avskärning: SI-poäng> 1 ansågs "stressresistent" och poäng < 1 ansågs ”stresskänsliga” (13). Segregeringen av besegrade möss i mottagliga och fjädrande subpopuleringar stöds av omfattande beteendemässiga, neurobiologiska och elektrofysiologiska analyser (13,54).
Passiv-undvikande konditionering utfördes i en Gemini Avoidance System-apparat (San Diego Instruments, San Diego CA) som tidigare beskrivits (50) med mindre ändringar. Under träning fick möss 1 min acclimation till ljusutrymmet före åtkomst till det mörka rummet. När ett kors gjordes till det mörka facket, möppades mössen med två i följd 2 sek (oundvikliga) fotstötar (0.2 mA) följt av en 1 min-time-out. Möss gavs antingen vehikel eller ketamin (20 mg / kg) 1-tim efter konditionering. Genomgångslatenheter mättes 24 timmar senare. För att bedöma effekterna av vår ketamin på ångestliknande beteende gavs en separat kohort av möss antingen 20 eller vehikel- eller ketamin (24 mg / kg) 33 timmar före EPM-testning. Mössen placerades i mitten av en förhöjd plus labyrint (varje arm 5 cm lång och 2 cm bred, med 16.5 motsatta armar som stängdes av 81 cm höga väggar, labyrint förhöjd 5 cm från golv) i rött ljus och fick undersöka för XNUMX min .
Statistisk analys
Två- och trevägsrepeterande åtgärder ANOVA utfördes för CSDS, ICSS och passiv-undvikande data. Betydande ANOVAs analyserades vidare med Bonferroni post hoc-tester. Effekter av ketamin på SI analyserades med förplanerade kontraster (Bonferroni-test) mellan kontroll- och besegrade möss inom varje behandlingsgrupp, baserat på en specifik a priori hypotesen att ketaminbehandling skulle mildra depressivt-liknande beteende hos besegrade möss. Effekter på EPM-beteende analyserades med hjälp av studentens t-test. SI- och EPM-testerna var videoupptagna och betygsatta av raters blinda till behandlingsbetingelser.
RESULTAT
Effekterna av sociala nederlag på ICSS-tröskelvärden utvärderades efter varje episod av nederlag, vilket möjliggör för oss att spåra förändringar i responsen över hela CSDS-regimen (Figur 1A, B). LInt och ShInt-data presenteras tillsammans för att underlätta en sida vid sida jämförelse av intervallvaraktighetseffekter på ICSS-tröskelvärdena (Figur 1B, C). Effekterna av CSDS på ICSS-tröskelvärden berodde på grupp [F (2,22) = 13.53, p<0.001] och dag [F (15,330) = 2.98, p<0.001], med en marginalgrupp X-dagars interaktion (p= 0.054). CSDS ökade signifikant genomsnittliga ICSS-trösklar (uttryckt som% baseline) i både LInt och ShInt-besegrade möss jämfört med kontroller vid den andra dagen av nederlaget (LInt: p<0.05, ShInt: p<0.001). ShInt-möss hade högre tröskelvärden jämfört med LInt-möss endast på P1 (p<0.05) (Figur 1B). En liten andel möss var elastisk mot effekterna av CSDS på anhedonia i ICSS (ej visad), i överensstämmelse med resultaten i andra test (13). Eftersom det inte fanns några övergripande skillnader i ICSS-tröskelvärden mellan kontrollmöss i LInt- och Shin-grupperna (data ej visade), konsoliderades dessa data. När data uttrycks som enstaka medel för BL1-5, D1-10 och P1-5 för varje grupp, berodde effekterna av CSDS på ICSS-tröskelvärden på nederlag [F (2,22) = 9.68, p<0.01], dag [F (2,44) = 21.57, p<0.001] och en nederlags-X-dag-interaktion [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (Figur 1C). Inom gruppjämförelser visade sig att ICSS-tröskelvärdena ökades i både LInt och ShInt-besegrade möss på D1-10 och P1-5 jämfört med BL1-5 (p<0.001). Mellan gruppjämförelser avslöjade att ICSS-tröskelvärdena ökade signifikant hos möss med LInt och ShInt på D1-10 (p<0.001) och i besegrade ShInt-möss på P1-5 (p<0.01), jämfört med kontroller (Figur 1C). Rådata från enskilda representativa kontroller och besegrade (LInt) möss illustrerar hur CSDS kan orsaka en högerväxling i ICSS-frekvensfrekvensfunktioner på D1-10 jämfört med BL1-5 (Figur 1D).
Eftersom möss som inducerar överuttryckt ΔFosB i striatala regioner är fjädrande mot CSDS (54) och stressliknande förhållanden (58), antog vi att ΔFosB-ON-möss, men inte FosB-Control-möss, skulle vara elastiska mot effekterna av CSDS på ICSS-tröskelvärden. När data uttrycks som enstaka medel för BL1-5, D1-10 och P1-5 för varje grupp, berodde effekterna av ΔFosB-överuttryck på CSDS-medierade förändringar i ICSS-tröskelvärden på DOX-behandling [F (1,4) = 13.25, p<0.05], dag [F (2,8) = 23.89, p<0.001] och en DOX-behandling X-dagars interaktion [F (2,8) = 16.40, p<0.01] (Figur 2). CSDS ökade ICSS-tröskelvärden i ΔFosB-Control-möss på D1-10 och P1-5 jämfört med BL1-5 (p<0.001) och på D1-10 och P1-5 jämfört med ΔFosB-ON-möss (p<0.05), medan ΔFosB-ON-möss var elastiska mot de anhedoniska effekterna av CSDS. ΔFosB-överuttryck hade ingen effekt på minsta ström, vilket bekräftade att ökad ΔFosB i sig inte påverkar känsligheten för LH-stimulering (58).
CSDS producerade social undvikning i besegrade möss behandlade med vehikel eller en låg dos av ketamin (2.5 mg / kg) (p s<0.05) men inte hos besegrade möss som behandlats med en hög dos av ketamin (20 mg / kg) (Figur 3A); det fanns en huvudverkan av gruppen [F (1,60) = 15.75, p<0.001], men ingen huvudeffekt av dos eller gruppinteraktion med dos X. En kurva av individuella SI-poäng för besegrade möss visar att ett litet antal möss som behandlats med vehikel (n = 3/12) eller en låg dos av ketamin (n = 2/10) uppvisade motståndskraft, medan en större andel möss behandlade med en hög dos av ketamin (n = 8/11) uppvisade motståndskraft (Figur 3A, infälld). Det fanns inga signifikanta skillnader i antingen avstånd eller hastighet under SI-testet (Figur 3B, C). Möss testades 1 vecka senare för att bestämma om de antidepressiva effekterna av den höga dosen av ketamin, som uppmätta i SI-testet, är beständiga. Båda besegrade mössen som mottog vehikel och besegrade möss som fick ketamin (20 kg / kg) uppvisade social undvikning när den testades 1 vecka senare (vehikel: p<0.001, ketamin: p<0.05) (Figur 3D); det fanns en huvudverkan av gruppen [F (1,36) = 21.10, p<0.0001], men ingen huvudeffekt av dos eller gruppinteraktion med dos X. En enda administrering av ketamin (20 mg / kg) 24 timmar före CSDS första dag försvagade inte social undvikande. CSDS producerade social undvikande hos besegrade möss som tidigare behandlats med vehikel eller en hög dos av ketamin (20 mg / kg) (p s<0.05) (Figur 3E); det fanns en huvudverkan av gruppen [F (1,21) = 1.57, p<0.001], men ingen huvudeffekt av dos eller gruppinteraktion med dos X.
För att bestämma om ketamin-effekter på CSDS-inducerad social undvikning kan bero på amnestiska effekter av denna dos jämförde vi passiv undvikande minnesretention i en separat kohort av vehikel- och ketaminbehandlade möss. Alla möss uppvisade ökade genomgångslatenheter på minnetretentionstestdagen [F (1,28) = 22.82, p<0.0001] (Figur 4A). Det fanns ingen huvudsaklig effekt av behandlingen vid retention av rädsla minne [F (1,28) = 0.14, ns] eller dag X behandlingsinteraktion [F (1,28) = 0.24, ns]. I EPM fanns inga skillnader mellan vehikel- och ketaminbehandlade möss i öppen armen (t (20) = 0.61, ns) (Figur 4B) eller antal öppna armposter (t (20) = 0.34, ns) (ej visad).
Möss fick ketamin eller vehikel efter den slutliga nederlagssessionen och fortsatt ICSS-testning efter behandling (D10, P1-5). ICSS-tröskelvärden erhållna på förbehandlingsdagar (D1-9) sammanställdes för varje grupp. Tröskelvärdena på D10 och P1-5 analyserades för att utvärdera de temporära effekterna av ketamin. Samma dos av ketamin (20 mg / kg) som dämpade social undvikning i slagen möss i SI-testet dämpade inte anhedonia i ICSS-testet (Figur 5); det fanns en huvudverkan av gruppen [F (1,45) = 48.65, p<0.0001], men ingen signifikant grupp X-behandling X dagars interaktion. ICSS-elektrodplaceringar kunde inte särskiljas från de som avbildats tidigare (28).
DISKUSSION
CSDS producerar anhedonia i ICSS-paradigmet hos möss. Specifikt visar vi att CSDS minskar den givande effekten av LH-stimulering, mätt med höjningar i ICSS-tröskelvärdena (19), med effekter som kvarstår till 5 dagar efter CSDS. Dessa resultat är i stort sett förenliga med resultaten från tidigare studier på råttor (59) och hamstrar (60), som utnyttjade andra metoder för att kvantifiera hjärnstimuleringsbelöningsstyrkan. Som förväntat på grundval av tidigare arbete (54), vilket visade att möss som överuttrycker ΔFosB är fjädrande mot utvecklingen av sociala undvikande och sackarospreferensunderskott, fann vi att möss också var elastiska mot de anhedonala inducerande effekterna av CSDS i ICSS-testet. Dessutom undersökte vi de antidepressiva egenskaperna hos ketamin i CSDS-paradigmet. Akut ketaminbehandling i besegrade möss dämpade social undvikning i SI-testet. Denna akuta effekt är anmärkningsvärd med tanke på att liknande effekter endast observeras efter kronisk behandling med fluoxetin eller imipramin (12,16). Akut ketamin hade emellertid ingen effekt på anhedonia i ICSS-testet. Våra resultat kompletterar tidigare arbete som visar att CSDS minskar preferensen för naturliga belöningar (12,13,15) och indikerar att ICSS är en känslig, tillförlitlig och kvantifierbar metod för att detektera anhedoniska effekter av CSDS över tiden i möss. Resultaten visar också att ketamin har snabba antidepressiva-liknande effekter på vissa, men inte all-CSDS-inducerade beteendeavvikelser.
I CSDS-paradigmet visar mottagliga möss underskott i sackarospreferens som ofta tolkas som anhedoni. Men många faktorer komplicerar användningen av sackaros test som ett mått på anhedonia. För det första saknar de tillförlitlighet: CSDS har rapporterats minska (14-18), öka (61,62) eller har ingen effekt (63,64) på sackarospreferens, med liknande avvikelser som rapporterats med användning av det kroniska milda stressparadigmet (65,66). För det andra kan sackarostest skämmas av nyheten av sackaroslösningen, eftersom kroniska stressorer kan orsaka neofobi (67,68). Slutligen är deras translationella relevans oklart, eftersom det inte finns några skillnader i preferensen för söta lösningar mellan individer med stor depressiv sjukdom och friska kontroller (69,70) och depression och kronisk stress kan resultera i både viktminskning eller vinst (8,71-73). Dessa faktorer tyder på att sackarospreferens och konsumtestester ensamma inte kan utgöra ett ansiktsgiltigt tillvägagångssätt för bedömning av anhedon. Även om våra ICSS-studier inte tar upp om dessa sackarosrelaterade test återspeglar belöningsfunktionen, bekräftar de att CSDS verkligen producerar anedoni.
En fördel med ICSS-testet är att det möjliggör dagliga mätningar av belöningsfunktionen, vilket möjliggör en exakt analys av mängden CSDS som krävs för att producera anhedonia. Upprepade tester är inte genomförbara vid SI- eller sackarospreferensprov, eftersom erfarenheten kan påverka resultaten. Här visar vi att CSDS börjar öka ICSS-tröskelvärdet avsevärt vid den andra nederlagssessionen. Trösklarna förblir förhöjda under CSDS-perioden och i upp till en vecka efter det att den upphörde, vilket visar vidhäftande anhedoni. Dessa tröskelhöjningar överensstämmer med effekterna av andra pro-depressiva behandlingar inklusive kronisk oförutsägbar stress (26,27), återkallande av läkemedel (22-25) och kappa-opioidreceptoragonister (29,58). Trots att trösklarna i kontrollmössen var stabila under D1-10, kan de nominella höjningarna under P1-5 bero på en idiosynkracy av experimentell design. Specifikt hölls kontrollmöss över en delare från en konspecifik under D1-10, men (som alla ämnen) isolerades socialt under P1-5. Det är uppenbart att social isolering av vuxna gnagare producerar anhedonia-relaterade tecken (74).
Det är viktigt att vi visar att det är möjligt att mildra CSDS-inducerad anhedoni i ICSS-testet. Möss som överexpressar ΔFosB i D1-typ medium spiny neuroner av striatum (55) är mindre känsliga för CSDS-inducerad ökning i ICSS-tröskelvärden. Detta överensstämmer med tidigare rapporter att de också är mindre känsliga för CSDS-inducerad social undvikning (54) och till tröskelökande effekter av U50488, en kappa-opioidreceptoragonist känd för att producera dysfori (58). Förmågan hos ΔFosB-överexpression för att blockera de anhedonala effekterna av både CSDS- och KOR-agonister föreslår potentiell överlappning i molekylära mekanismer, såsom föreslagits tidigare (75,76). En möjlig mekanism genom vilken ΔFosB kan mediera spännings-motståndskraft är via induktion av GluR2 i nukleär accumbens (NAc) som dämpar glutamatergisk ton (54). Även om ΔFosB-Control-möss uppvisar större ökar i ICSS-tröskelvärden jämfört med de som ses i C57BL / 6J-möss, kan detta bero på olika bakgrund av grundstammarna; ja ΔFosB-Control-möss är också mer känsliga för CSDS-inducerad social undvikning (54).
Det är möjligt att de akuta smärtsamma effekterna av CSDS bidrar till förhöjningar i ICSS-tröskelvärden, med tanke på att akut smärta kan öka ICSS-tröskelvärdena (77). Det verkar osannolikt att de observerade ICSS-tröskelhöjningarna beror på smärta ensam, dock av flera anledningar. För det första producerar exponering för stressiga stimuli inklusive CSDS ofta stressinducerad analgesi (75,78). För det andra förblir ICSS-trösklarna upphöjda efter avslutad nederlag, vilket indikerar att effekterna av CSDS är förlängda och oberoende av akut smärta. För det tredje, möss som "vittnar" sociala nederlag sessioner uppvisar depressiv-liknande beteenden trots bristen på fysisk kontakt (79). Slutligen misslyckades CSDS att producera anhedonia hos möss som överuttrycker ΔFosB i striatum, där det medierar spänningsfasthet (54). De nuvarande resultaten tyder på att CSDS producerar anpassningar inom hjärnbelöningsbanor (12,13,15,54) som resulterar i den anhedoniska fenotypen.
Även om vanliga antidepressiva medel kan reversera beteendemässiga effekter av CSDS krävs kronisk behandling (12,16). Eftersom akut ketamin har snabba antidepressiva effekter hos människor (31-39), bedömde vi om akut ketaminbehandling reverserar effekterna av CSDS hos möss. Vi fann att en enstaka dos av ketamin (20 mg / kg, IP) orsakar snabba (~ 24-timmar) antidepressiva effekter i SI-testet efter exponering för CSDS. Detta överensstämmer med många studier som beskriver de snabba effekterna (inom timmar) av subanestetiska doser av ketamin hos människor (31-39), även hos patienter med behandlingsresistent depression (32,34,38,39). Ketamin har också snabba antidepressiva effekter i andra djurmodeller, bland annat det tvingade svampprovet (FST) och svansupphängningstestet (TST) (40,41,42,43,44,48,50), lärt sig hjälplöshetsparadigm (45,50,51) och kroniskt mildt stressparadigm (46,47,49). Varken CSDS eller akut ketamin påverkad lokomotorisk aktivitet, en viktig faktor för att utesluta icke-specifika effekter på bruttotillverkning som kan komplicera datatolkning. Med tanke på att ketamin producerar amnestiska effekter hos gnagare (52,53), bedömde vi möjligheten att ketamin stör stressrelaterat lärande och minne. I överensstämmelse med tidigare arbete (50) fann vi att 20 mg / kg ketamin inte stör prestanda i det passiva undvikande testet, vilket tyder på att de antidepressiva effekterna av läkemedlet i våra studier inte beror på minnesbrist. Vi visar vidare att akut ketaminbehandling som minskar social undvikning inte påverkar beteendet i EPM, även om tidigare rapporter är otillräckliga (42,43). Tillsammans tyder våra resultat på att effekterna av ketamin i SI-testet kan differentieras från effekter på inlärning och minne eller ångest.
Intressant var att en enda injektion av 20 mg / kg ketamin 24 tim före dag ett av CSDS inte hade någon effekt på social undvikning, vilket tyder på att det inte är möjligt att förhindra utvecklingen av upprepade stressinducerade anpassningar, åtminstone med denna enda dos. Dessutom var de antidepressiva effekterna av ketamin i SI-testet inte beständiga: möss som re-testades 1 vecka senare visade inte fortsatt dämpning av CSDS-inducerad social undvikning. Detta resultat är i stort sett förenligt med kliniska studier som rapporterar att patienter som svarar på akut ketamin ofta upplever återfall inom flera dagar (31,39,80) och med prekliniska rapporter om akuta men inte ihållande antidepressiva effekter av ketamin i FST och TST hos möss (41,51,81), även om det finns rapporter om långlivade effekter (45,49,50,82). Dessa skillnader kan bero på intensiteten eller typen av stress (t.ex. social stress mot FST eller TST) eller stamskillnader (41). Upprepad ketaminbehandling kan vara nödvändig för att framkalla tillförlitliga långlivade effekter. Det rapporterades nyligen att upprepad ketaminbehandling hos råttor var nödvändig för att producera en långvarig elastisk fenotyp i det kroniska oförutsägbara stressparadigmet (81). Vidare finns det bevis för att kronisk ketaminadministration inducerar antidepressiva-liknande effekter vid doser som inte är akuta effektiva (83). Det finns rapporter om att upprepade infusioner hos patienter med behandlingsresistent depression kan leda till ett mer hållbart antidepressivt svar jämfört med en enda infusion (84-86). Den utbredda användningen av ketamin som terapeutisk behandling kan emellertid begränsas av missbrukansvar och andra biverkningar (87-89). Att karakterisera tiden för ketamin effekter i djurmodeller kan bidra till att optimera kliniska behandlingsregimer.
Trots dess effekter på social undvikning misslyckades akut ketamin att blockera de anhedoniska effekterna av CSDS i ICSS-testet. Detta var oväntat med tanke på tidigare rapporter om att ketamin reverserar stressrelaterade minskningar i sackarospreferensen (45,48) och ökar dopaminutflödet i NAc (90), en effekt som ofta förknippas med förhöjt humör (91). Så vitt vi vet finns det inga rapporter om förmågan hos standard antidepressiva läkemedel att reversera effekterna av CSDS på ICSS. Vi kan inte utesluta möjligheten att ketaminbehandling kan reversera CSDS-inducerad anhedoni i ICSS-testet med andra behandlingsregimer (t.ex. olika doser, upprepad administrering) eller musstammar, även om sådana studier ligger utanför ramen för denna rapport med tanke på antalet möjliga permutationer i experimentell design. Djurstudier med upprepad ketaminadministration kan dock vara av begränsat värde för att förstå varför läkemedlet är kliniskt effektivt efter akut administrering hos människor (31).
CSDS inducerar också robusta ångestliknande beteenden som mäts i undersökande analyser såsom den förhöjda plus labyrinten eller öppna fältet (12,13). Ett viktigt inslag i CSDS-paradigmet är emellertid att det kan skilja dessa ångestliknande åtgärder från mer deprimerande tecken såsom social undvikande eller sackarospreferensunderskott. Specifikt behandlas sociala undvikande och sackarospreferensunderskott effektivt med vanliga antidepressiva medel men inte anxiolytika (12). Dessutom visar möss som uppvisar en fjädrande fenotyp (dvs. de som saknar social undvikande och sackarospreferensunderskott) uppvisar ekvivalenta nivåer av ångestliknande beteende (15), vilket ses hos möss som överuttrycker ΔFosB (54). På samma sätt visar vi att akut ketamin (20 mg / kg) påverkade en dimension av depressivt beteende (social undvikning), men inte andra (anhedonia, ångest, lärande och minne), vilket tyder på att dessa beteenden representerar distinkta domäner som regleras av separata men ändå överlappande kretsar i hjärnan (92). De molekylära mekanismerna genom vilka ketamin producerar dessa antidepressiva-liknande effekter är inte väl förstådda, men kan innebära förändringar i glutamatfunktionen eller proteinsyntesen inom hjärnområdena inklusive hippocampus och frontal cortex (45,46,47,50).
Erkännanden
Denna forskning finansierades med bidrag från National Institute of Health (MH063266 till WC; R01MH51399 och P50MH096890 till EJN; MH090264 till SJR). RJD stöddes av ett utbildningsbidrag (T32MH020017) från National Institute of Health.
fotnoter
FINANSIELLA UPPGIFTER
Författarna rapporterar inga biomedicinska ekonomiska intressen eller potentiella intressekonflikter.
Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.
Referensprojekt