Effekter av striatalAFFBB-överuttryck och ketamin på socialt nederlagsspänningsinducerad anhedoni hos möss (2014)

Biolpsykiatri. Författarens manuskript; tillgänglig i PMC 2015 Oct 1.

Publicerad i slutredigerad form som:

PMCID: PMC4087093

NIHMSID: NIHMS564517

Förlagets slutgiltiga redigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Biol Psychiatry

Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Abstrakt

Bakgrund

Kronisk social nederlagsspänning (CSDS) ger vidhängande beteendemässiga anpassningar hos möss. I många beteendeanalyser kan det vara svårt att avgöra om dessa anpassningar återspeglar centrala tecken på depression. Vi utformade studier för att karakterisera CSDS-effekterna på känslighet för belöning, eftersom anhedonia (minskad känslighet för belöning) är en avgörande egenskap för depressiva störningar hos människor. Vi undersökte också effekterna av striatalAFFBB-överuttryck eller N-metyl-D-aspartatantagonistketaminen, vilka båda främjar motståndskraften på CSDS-inducerade förändringar i belöningsfunktion och social interaktion.

Metoder

Vi använde intrakranial självstimulering (ICSS) för att kvantifiera CSDS-inducerade förändringar i belöningsfunktionen. Möss implanterades med laterala hypotalamiska (LH) -elektroder och ICSS-trösklar uppmättes efter varje 10-dagliga CSDS-sessioner och under en 5-dygns återhämtningsperiod. Vi undersökte också om akut administrering av ketamin (2.5-20 mg / kg, intraperitoneal) reverserar CSDS-inducerade effekter på belöning eller, i separata möss, social interaktion.

Resultat

CSDS ökade ICSS-trösklar, vilket indikerar minskningar i den givande effekten av LH-stimulering (anhedonia). Denna effekt dämpades hos möss som överuttryckte ΔFosB i striatum, i överensstämmelse med pro-fjädrande åtgärder av denna transkriptionsfaktor. Höga men inte låga doser av ketamin administrerad efter fullbordandet av CSDS-regimen dämpade social undvikande hos besegrade möss, fastän denna effekt var övergående. Ketamin blockerar inte CSDS-inducerad anhedoni i ICSS-testet.

Slutsatser

Våra resultat visar att CSDS utlöser persistent anhedonia och bekräftar att ΔFosB-överuttryck ger spänningsfasthet. De indikerar också att akut ketamin misslyckas att dämpa CSDS-inducerad anhedoni trots att andra depressionsrelaterade beteendeavvikelser reduceras.

Nyckelord: nederlag, stress, anhedonia, intrakranial självstimulering (ICSS), social interaktion, ketamin, antidepressiva

INLEDNING

Kronisk stress är inblandad i etiologin och patofysiologin för ångest och depressiva störningar ( ) . Även om dessa störningar blir allt vanligare ( ) och tenderar att vara ihållande och resistenta mot nuvarande behandlingar ( ), är de mekanismer genom vilka stress utlöser dem fortfarande dåligt förstådda ( ). Att validera depressionsmodeller är avgörande för att bättre förstå konsekvenserna av stress, belysa neurobiologin hos affektiva störningar och utveckla nya antistress- och antidepressiva behandlingar.

Djurmodeller av depression förlitar sig på deras förmåga att härma eller producera kärnsymptom av sjukdomen hos människor, inklusive social undvikande och anhedoni (minskad känslighet för belöning) ( , ). Kronisk social nederlagsstress (CSDS) är en alltmer använd modell som utnyttjar den etologiska relevansen av territoriell aggression ( , ) och producerar dessa kärnsymptom som bedöms i tester som kvantifierar social interaktion och preferens för sackaros och andra naturliga belöningar ( Dessutom reverseras CSDS-effekter genom kronisk men inte akut administrering av fluoxetin eller imipramin ( , , ), standard antidepressiva läkemedel som används i stor utsträckning för att behandla depressiva störningar hos människor. Däremot är standard ångestdämpande läkemedel ineffektiva ( ). Därför anses CSDS ha konstruktions-, ansikts- och predikativ validitet ( ). Det har dock föreslagits att CSDS-utlösta beteenden har sin grund i ångest ( , ), och det som ofta tolkas som anhedoni i sackarospreferenstester kan faktiskt återspegla ångestförstärkt neofobi.

Det primära målet med föreliggande studier var att undersöka CSDS förmåga att producera anhedoni, ett kärndrag i depressiva men inte ångestsyndrom ( ). Vi använde intrakraniell självstimulering (ICSS), ett operant paradigm där möss självadministrerar belönande elektrisk hjärnstimulering, för att direkt bedöma effekterna av CSDS på belöningskänslighet ( , ). ICSS-beteende försvagas hos gnagare under förhållanden som orsakar depressivliknande tillstånd hos människor, inklusive läkemedelsabstinens ( ) och administrering kappa-opioidreceptoragonister ( , ). Specifikt ökar dessa behandlingar tröskelfrekvensen vid vilken stimuleringen stödjer respons, en indikator på anhedoni ( ). Dessutom möjliggör ICSS-paradigmet studier av manipulationsinducerade förändringar i belöningskänslighet över tid, och är okänsligt för ångest- och mättnadsrelaterade faktorer som stör andra paradigmer som används för att bedöma belöningssystemets funktion (t.ex. sackarospreferens, sex, drogmissbruk) ( ).

Parallellt undersökte vi förmågan hos ketamin, en NMDA-receptorantagonist ( ), att mildra effekterna av CSDS på social undvikande och ICSS-trösklar. Medan standardbehandlingar med antidepressiva läkemedel har fördröjd terapeutisk effekt (ofta flera veckor), visar nya studier att en engångsdos ketamin kan ge snabba (om än övergående) antidepressiva svar hos deprimerade patienter ( 31–37 inklusive patienter som är behandlingsresistenta ( , , , ) – och antidepressiva-liknande effekter i ett flertal modeller av depression ( . För att avgöra om ketamins terapeutiskt liknande effekter åtföljs av amnestiska (inlärnings- och minnesstörande) effekter som ofta är förknippade med NMDA-antagonister ( , ) eller ångestdämpande effekter ( ) undersökte vi prestanda i passivt undvikande och förhöjd plusmaze (EPM)-testerna. För att utvärdera om det är möjligt att mildra effekterna av CSDS på ICSS inkluderade vi studier med möss som överuttrycker ΔFosB, vilka är mindre känsliga (motståndskraftiga) mot CSDS ( ).

MATERIAL OCH METODER

Djur och droger

Hanmöss av typen C57BL/6J (6–8 veckor gamla) köptes från Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME), och hanmöss av typen CD1 (pensionerade uppfödare) köptes från Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Inducerbara bitransgena hanmöss som överuttrycker ΔFosB genererades från korsningar av NSE-tTA (linje A) och TetOP-ΔFosB (linje A11) möss, och korsades tillbaka helt till en C57BL/6J-bakgrund med hjälp av ett tetracyklinreglerat genuttryckssystem ( ). ΔFosB-möss föddes upp på vatten innehållande doxycyklin (DOX) (100 μg/ml) (Sigma, St. Louis, Missouri), vilket hämmar transgenuttryck. Experimenten utfördes ~8 veckor efter att DOX-behandlingen avslutats, när transgenuttrycket av ΔFosB är maximalt (ΔFosB–ON-gruppen) ( ). Hälften av mössen förblev på DOX under experimentets gång för att fungera som kontroller (ΔFosB-kontrollgruppen). Mössen hade fri tillgång till mat och vatten och hölls på en 12-timmars ljus/mörker-cykel. Alla procedurer utfördes i enlighet med National Institutes of Health och McLean Hospitals policyer. Ketamin erhölls från Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), löstes i 0.9 % saltlösning (Vehicle) och administrerades intraperitonealt (IP) med 10 ml/kg. Kontrollmöss fick identiska behandlingar som de mössen som hade blivit besegrade.

Behavioral manipulationer och test

CSDS utfördes enligt tidigare beskrivning ( , ). CD1-möss (residenter) screenades för ihållande aggressivt beteende (attacklatenser <30 sekunder under 3 på varandra följande screeningtester). Under var och en av 10 på varandra följande dagar placerades den inkräktande (besegrade) musen i en residentsbur och utsattes för 10 minuters social stress. Efter besegringssessionen separerades mössen i buren med en perforerad plexiglasavdelare, vilket möjliggjorde kontinuerlig skyddad sensorisk exponering. Besegrada möss exponerades för en ny resident och bur varje dag. Kontrollmöss hanterades dagligen och hölls i identiska buruppsättningar som de besegrade mössen, men mittemot en konspecifik mus. Separata kohorter användes för ICSS- och social interaktionsexperiment (SI).

ICSS utfördes enligt tidigare beskrivning ( , ). Kortfattat implanterades möss (25–30 g) med monopolära elektroder riktade mot den laterala hypotalamus (LH). Mössen tränades med en fallande serie (eller "pass") av 15 stimuleringsfrekvensförsök (0.05 log 10 enhetssteg), 4 per dag, vid den minsta effektiva strömmen. CSDS- och kontrollgrupperna hade ekvivalenta minimiströmmar (~75 μA). ICSS-trösklar (Theta-0) beräknades med hjälp av en minstakvadratanalys ( , ). Efter att stabila baslinjetrösklar hade fastställts (+/− 15 % under 5 dagar i följd; BL1-5), utsattes mössen för CSDS i 10 dagar (D1-10). Möss delades initialt in i två grupper för att testa om effekterna av CSDS på ICSS-trösklar beror på tidsintervallet mellan besegradsessionen och ICSS-testningen: möss i gruppen med långt intervall (LInt) testades i ICSS ~16 timmar efter besegraden, medan möss i gruppen med kort intervall (ShInt) testades i ICSS ~6 timmar efter besegraden ( Figur 1A ). Efter CSDS återfördes mössen till sina hemmaburar och testades efter besegraden i ICSS i 5 dagar (P1-5). För ketaminexperimenten fick mössen antingen vehikel eller ketamin (20 mg/kg) 1 timme efter den sista besegradsessionen.

Figur 1 

Kronisk social nederlagsspänning (CSDS) ökar belöningsgränserna i intrakraniell självstimulering (ICSS) -test. (A) Experimentell design; LInt = långt intervall (16 hr) mellan en nederlag och ICSS test, ShInt = kort intervall (6 hr). (B) CSDS ökar .

För att bedöma ketamins effekter på SI fick mössen vehikel, en låg (2.5 mg/kg) eller en hög (20 mg/kg) dos ketamin 24 timmar före den första dagen av CSDS (dag 0) eller 1 timme efter den sista besegrasessionen (dag 10). Mössen vande sig vid interaktionsarenan i rött ljus i 15 minuter på dag 8-10 av CSDS. Tjugofyra timmar efter den sista besegrasessionen (dag 11) bedömdes socialt närmandebeteende i närvaro av en okänd CD-1 innesluten i en metallbur enligt tidigare beskrivning ( , ), med mindre modifieringar. SI-poäng definierades som den tid musen tillbringade nära en inhägnad innehållande en CD-1 (socialt mål) under en 2.5-minutersperiod jämfört med när målinhägnaden var tom. Eftersom kontrollmöss tillbringar mer tid med att interagera med ett närvarande socialt mål, användes en SI-poäng på 1 (lika tid nära socialt mål kontra tom inhägnad) som gränsvärde: SI-poäng >1 ansågs vara "stressmotståndskraftiga" och poäng <1 ansågs vara "stresskänsliga" ( ). Uppdelningen av besegrade möss i mottagliga och motståndskraftiga subpopulationer stöds av omfattande beteendemässiga, neurobiologiska och elektrofysiologiska analyser ( , ).

Passiv undvikandekonditionering utfördes i en Gemini Avoidance System-apparat (San Diego Instruments, San Diego CA) enligt tidigare beskrivning ( ) med mindre modifieringar. Under träningen fick mössen 1 minuts acklimatisering till ljusutrymmet innan de fick tillgång till det mörka utrymmet. När en korsning hade gjorts till det mörka utrymmet konditionerades mössen med två på varandra följande 2 sekunders (oundvikliga) fotstötar (0.2 mA), följt av en 1 minuts timeout. Mössen fick antingen vehikel eller ketamin (20 mg/kg) 1 timme efter konditionering. Steg-through-latenser mättes 24 timmar senare. För att bedöma effekterna av vår ketamin på ångestliknande beteende fick en separat kohort av möss antingen vehikel eller ketamin (20 mg/kg) 24 timmar före EPM-testning. Möss placerades i mitten av en upphöjd pluslabyrint (varje arm 33 cm lång och 5 cm bred, med 2 motsatta armar stängda av 16.5 cm höga väggar, labyrinten upphöjd 81 cm från golvet) i rött ljus och fick utforska i 5 minuter.

Statistisk analys

Två- och trevägs upprepade mätningar ANOVA utfördes för CSDS, ICSS och data från passivt undvikande. Signifikanta ANOVA:er analyserades vidare med Bonferroni post hoc-tester. Effekterna av ketamin på SI analyserades med förplanerade kontraster (Bonferroni-tester) mellan kontrollmöss och möss med nederlag inom varje behandlingsgrupp, baserat på en specifik a priori- hypotes att ketaminbehandling skulle mildra depressivt beteende hos möss med nederlag. Effekter på EPM-beteende analyserades med Students t-test. SI- och EPM-testerna videofilmades och poängsattes av bedömare som inte var blinda för behandlingsförhållandena.

RESULTAT

Effekterna av sociala nederlag på ICSS-tröskelvärden utvärderades efter varje episod av nederlag, vilket möjliggör för oss att spåra förändringar i responsen över hela CSDS-regimen (Figur 1A, B). LInt och ShInt-data presenteras tillsammans för att underlätta en sida vid sida jämförelse av intervallvaraktighetseffekter på ICSS-tröskelvärdena (Figur 1B, C). Effekterna av CSDS på ICSS-tröskelvärden berodde på grupp [F (2,22) = 13.53, p<0.001] och dag [F (15,330) = 2.98, p<0.001], med en marginalgrupp X-dagars interaktion (p= 0.054). CSDS ökade signifikant genomsnittliga ICSS-trösklar (uttryckt som% baseline) i både LInt och ShInt-besegrade möss jämfört med kontroller vid den andra dagen av nederlaget (LInt: p<0.05, ShInt: p<0.001). ShInt-möss hade högre tröskelvärden jämfört med LInt-möss endast på P1 (p<0.05) (Figur 1B). En liten andel möss var elastisk mot effekterna av CSDS på anhedonia i ICSS (ej visad), i överensstämmelse med resultaten i andra test (). Eftersom det inte fanns några övergripande skillnader i ICSS-tröskelvärden mellan kontrollmöss i LInt- och Shin-grupperna (data ej visade), konsoliderades dessa data. När data uttrycks som enstaka medel för BL1-5, D1-10 och P1-5 för varje grupp, berodde effekterna av CSDS på ICSS-tröskelvärden på nederlag [F (2,22) = 9.68, p<0.01], dag [F (2,44) = 21.57, p<0.001] och en nederlags-X-dag-interaktion [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (Figur 1C). Inom gruppjämförelser visade sig att ICSS-tröskelvärdena ökades i både LInt och ShInt-besegrade möss på D1-10 och P1-5 jämfört med BL1-5 (p<0.001). Mellan gruppjämförelser avslöjade att ICSS-tröskelvärdena ökade signifikant hos möss med LInt och ShInt på D1-10 (p<0.001) och i besegrade ShInt-möss på P1-5 (p<0.01), jämfört med kontroller (Figur 1C). Rådata från enskilda representativa kontroller och besegrade (LInt) möss illustrerar hur CSDS kan orsaka en högerväxling i ICSS-frekvensfrekvensfunktioner på D1-10 jämfört med BL1-5 (Figur 1D).

Eftersom möss som inducerbart överuttrycker ΔFosB i striatala regioner är motståndskraftiga mot CSDS ( ) och stressliknande förhållanden ( ), antog vi att ΔFosB-ON-möss, men inte ΔFosB-kontrollmöss, skulle vara motståndskraftiga mot effekterna av CSDS på ICSS-trösklar. När data uttrycks som enkla medelvärden för BL1-5, D1-10 och P1-5 för varje grupp, berodde effekterna av ΔFosB-överuttryck på CSDS-medierade förändringar i ICSS-trösklar på DOX-behandling [F(1,4)=13.25, p <0.05], dag [F(2,8)=23.89, p <0.001] och en DOX-behandling X-dag-interaktion [F(2,8)=16.40, p <0.01] ( Figur 2 ). CSDS ökade ICSS-trösklarna hos ΔFosB-kontrollmöss på D1-10 och P1-5 jämfört med BL1-5 ( p <0.001) och på D1-10 och P1-5 jämfört med ΔFosB-ON-möss ( p <0.05), medan ΔFosB-ON-möss var motståndskraftiga mot de anhedoniska effekterna av CSDS. ΔFosB-överuttryck hade ingen effekt på minimiströmmar, vilket bekräftar att ökad ΔFosB i sig inte påverkar känsligheten för LH-stimulering ( ).

Figur 2  

Inducerbar ΔFosB-överuttryck i striatum blockerar de anhedoniska effekterna av CSDS i ICSS-testet. ΔFosB-Control-möss (n = 3), men inte ΔFosB-ON-möss (n = 3) testade 8 veckor efter stopp av DOX, visar ökningar i ICSS-tröskelvärden .

CSDS producerade social undvikande hos besegrade möss behandlade med vehikel eller en låg dos ketamin (2.5 mg/kg) ( p <0.05) men inte hos besegrade möss behandlade med en hög dos ketamin (20 mg/kg) ( Figur 3A ); det fanns en huvudeffekt av grupp [F(1,60) = 15.75, p <0.001], men ingen huvudeffekt av dos eller dos X gruppinteraktion. Ett diagram över individuella SI-poäng för besegrade möss visar att ett litet antal möss behandlade med vehikel (n = 3/12) eller en låg dos ketamin (n = 2/10) uppvisade resiliens, medan en större andel möss behandlade med en hög dos ketamin (n = 8/11) uppvisade resiliens ( Figur 3A , infälld bild ). Det fanns inga signifikanta skillnader i vare sig tillryggalagd sträcka eller hastighet under SI-testet ( Figur 3B, C ). Mössen testades om 1 vecka senare för att avgöra om de antidepressiva-liknande effekterna av den höga dosen ketamin, mätt i SI-testet, är ihållande. Både besegrade möss som fick vehikel och besegrade möss som fick ketamin (20 kg/kg) uppvisade social undvikande när de testades om 1 vecka senare (vehikel: p <0.001, ketamin: p <0.05) ( Figur 3D ); det fanns en huvudeffekt av grupp [F(1,36)=21.10, p <0.0001], men ingen huvudeffekt av dos- eller dos X-gruppinteraktion. En engångsadministrering av ketamin (20 mg/kg) 24 timmar före den första dagen av CSDS dämpade inte social undvikande. CSDS producerade social undvikande hos besegrade möss som tidigare behandlats med vehikel eller en hög dos ketamin (20 mg/kg) ( p <0.05) ( Figur 3E ); Det fanns en huvudeffekt av grupp [F(1,21)=1.57, p <0.001], men ingen huvudeffekt av dos eller dos X-gruppinteraktion.

Figur 3  

Ketamin dämpar CSDS-inducerad social undvikning. (A) En hög (20 mg / kg) men inte låg (2.5 mg / kg) dos av ketamin givet 1 timmar efter det slutliga nederlaget (Day 10) dämpar social undvikning i besegrade möss. Inset: Individuella SI poäng i besegrade möss .

För att avgöra om ketamins effekter på CSDS-inducerad social undvikande kunde bero på amnestiska effekter av denna dos, jämförde vi minnesretention för passivt undvikande i en separat kohort av vehikel- och ketaminbehandlade möss. Alla möss uppvisade ökade genomgångslatenser på minnesretentionstestdagen [F(1,28)=22.82, p <0.0001] ( Figur 4A ). Det fanns ingen huvudeffekt av behandlingen på retention av rädslominne [F(1,28)=0.14, ns] eller behandlingsinteraktion dag X [F(1,28)=0.24, ns]. I EPM fanns det inga skillnader mellan vehikel- och ketaminbehandlade möss i öppen arm-tid (t( )=0.61, ns) ( Figur 4B ) eller antal öppna arm-inträden (t( )=0.34, ns) (visas ej).

Figur 4  

(A) Ketamin, vid den effektiva dosen (20 mg / kg) som används i SI-testet, påverkar inte räddningshållfasthet i det passiva undvikande testet. Alla möss, oavsett behandling med vehikel eller ketamin 1 tim efter träningsdagen, undviker att komma in i .

Mössen fick ketamin eller vehikel efter den sista besegradssessionen och fortsatte ICSS-testning efter behandling (D10, P1-5). ICSS-trösklar erhållna på dagarna före behandling (D1-9) sammanställdes för varje grupp. Trösklar på D10 och P1-5 analyserades för att bedöma de tidsmässiga effekterna av ketamin. Samma dos ketamin (20 mg/kg) som dämpade social undvikande hos besegrada möss i SI-testet dämpade inte anhedoni i ICSS-testet ( Figur 5 ); det fanns en huvudeffekt av grupp [F(1,45)=48.65, p <0.0001], men ingen signifikant interaktion under grupp X behandling X dag. ICSS-elektrodplaceringarna kunde inte skiljas från de som tidigare beskrivits ( ).

Figur 5  

Ketamin (20 mg / kg) administrerad 1 tim efter det slutliga nederlaget boutar inte de anhedoniska effekterna av CSDS i ICSS-testet på D10 eller P1-5. Grå bakgrund representerar tröskelvärdena som erhållits efter behandlingen. Mössen besegrades för 10 dagar (LInt schema) .

DISKUSSION

CSDS producerar anhedoni i ICSS-paradigmet hos möss. Mer specifikt visar vi att CSDS minskar den belönande effekten av LH-stimulering, mätt genom förhöjningar av ICSS-trösklar ( ), med effekter som kvarstår upp till 5 dagar efter CSDS. Dessa resultat överensstämmer i stort sett med resultaten från tidigare studier på råttor ( ) och hamstrar ( ), som använde andra metoder för att kvantifiera hjärnstimuleringens belöningsstyrka. Som förväntat på basis av tidigare arbete ( ), som visade att möss som överuttrycker ΔFosB är motståndskraftiga mot utveckling av social undvikande och sackarospreferensunderskott, fann vi att möss också var motståndskraftiga mot de anhedoni-inducerande effekterna av CSDS i ICSS-testet . Dessutom undersökte vi de antidepressiva-liknande egenskaperna hos ketamin i CSDS-paradigmet. Akut ketaminbehandling hos besegrade möss dämpade social undvikande i SI-testet. Denna akuta effekt är anmärkningsvärd med tanke på att liknande effekter endast observeras efter kronisk behandling med fluoxetin eller imipramin ( , ). Akut ketamin hade dock ingen effekt på anhedoni i ICSS-testet. Våra resultat kompletterar tidigare arbete som visar att CSDS minskar preferensen för naturliga belöningar ( , , ), och indikerar att ICSS är en känslig, tillförlitlig och kvantifierbar metod för att detektera anhedoniska effekter av CSDS över tid hos möss. Resultaten visar också att ketamin har snabba antidepressiva-liknande effekter på vissa – men inte alla – CSDS-inducerade beteendeavvikelser.

I CSDS-paradigmet visar mottagliga möss underskott i sackarospreferens som ofta tolkas som anhedoni. Men många faktorer komplicerar användningen av sackaros test som ett mått på anhedonia. För det första saknar de tillförlitlighet: CSDS har rapporterats minska (-), öka (,) eller har ingen effekt (,) på sackarospreferens, med liknande avvikelser som rapporterats med användning av det kroniska milda stressparadigmet (,). För det andra kan sackarostest skämmas av nyheten av sackaroslösningen, eftersom kroniska stressorer kan orsaka neofobi (,). Slutligen är deras translationella relevans oklart, eftersom det inte finns några skillnader i preferensen för söta lösningar mellan individer med stor depressiv sjukdom och friska kontroller (,) och depression och kronisk stress kan resultera i både viktminskning eller vinst (,-). Dessa faktorer tyder på att sackarospreferens och konsumtestester ensamma inte kan utgöra ett ansiktsgiltigt tillvägagångssätt för bedömning av anhedon. Även om våra ICSS-studier inte tar upp om dessa sackarosrelaterade test återspeglar belöningsfunktionen, bekräftar de att CSDS verkligen producerar anedoni.

En fördel med ICSS-testet är att det möjliggör dagliga mätningar av belöningsfunktionen, vilket möjliggör exakt analys av mängden CSDS som krävs för att producera anhedoni. Upprepade tester är inte genomförbara i SI- eller sackarospreferenstester, eftersom erfarenhet kan påverka resultaten. Här visar vi att CSDS börjar höja ICSS-tröskelvärdena signifikant vid den andra nederlagssessionen. Tröskelvärdena förblev förhöjda under hela CSDS-perioden och i upp till en vecka efter dess avslutande, vilket visar på ihållande anhedoni. Dessa tröskelhöjningar överensstämmer med effekterna av andra prodepressiva behandlingar, inklusive kronisk oförutsägbar stress ( , ) läkemedelsabstinens ( ) och kappa-opioidreceptoragonister ( , ). Även om tröskelvärdena hos kontrollmöss förblev stabila under D1-10, kan de nominella höjningarna under P1-5 bero på en egenhet i den experimentella designen. Mer specifikt hölls kontrollmöss mittemot en avskiljare från en artegen under D1-10, men (liksom alla försökspersoner) isolerades socialt under P1-5. Det är fastställt att social isolering av vuxna gnagare producerar anhedonirelaterade tecken ( ).

Viktigt är att vi visar att det är möjligt att mildra CSDS-inducerad anhedoni i ICSS-testet. Möss som överuttrycker ΔFosB i D1-typ medelstora taggiga neuroner i striatum ( ) är mindre känsliga för CSDS-inducerade ökningar av ICSS-trösklar. Detta överensstämmer med tidigare rapporter om att de också är mindre känsliga för CSDS-inducerad social undvikande ( ) och för de tröskelhöjande effekterna av U50488 , en kappa-opioidreceptoragonist känd för att producera dysfori ( ). Förmågan hos ΔFosB-överuttryck att blockera de anhedoniska effekterna av både CSDS- och KOR-agonister tyder på potentiell överlappning i molekylära mekanismer, som tidigare föreslagits ( , ). En möjlig mekanism genom vilken ΔFosB kan mediera stressresiliens är via induktion av GluR2 i nucleus accumbens (NAc), vilket dämpar glutamaterg tonus ( ). Även om ΔFosB-kontrollmöss uppvisar större ökningar i ICSS-trösklar jämfört med de som ses hos C57BL/6J-möss, kan detta bero på olika bakgrund hos grundstammarna; ΔFosB-kontrollmöss är faktiskt också mer känsliga för CSDS-inducerad social undvikande ( ).

Det är möjligt att de akuta smärtsamma effekterna av CSDS bidrar till förhöjningar av ICSS-trösklar, med tanke på att akut smärta kan öka ICSS-trösklar ( ). Det verkar dock osannolikt att de observerade ICSS-tröskelökningarna enbart beror på smärta, av flera anledningar. För det första producerar exponering för stressiga stimuli, inklusive CSDS, ofta stressinducerad smärtlindring ( , ). För det andra förblev ICSS-trösklarna förhöjda efter att nederlaget avslutats, vilket indikerar att effekterna av CSDS är långvariga och oberoende av akut smärta. För det tredje uppvisar möss som "bevittnar" sociala nederlagssessioner depressiva beteenden trots avsaknaden av fysisk kontakt ( ). Slutligen misslyckades CSDS med att producera anhedoni hos möss som överuttrycker ΔFosB i striatum, där det medierar stressmotståndskraft ( ). De aktuella resultaten tyder på att CSDS producerar anpassningar inom hjärnans belöningsvägar ( , , , ) som resulterar i den anhedoniska fenotypen.

Även om vanliga antidepressiva medel kan reversera beteendemässiga effekter av CSDS krävs kronisk behandling (,). Eftersom akut ketamin har snabba antidepressiva effekter hos människor (-), bedömde vi om akut ketaminbehandling reverserar effekterna av CSDS hos möss. Vi fann att en enstaka dos av ketamin (20 mg / kg, IP) orsakar snabba (~ 24-timmar) antidepressiva effekter i SI-testet efter exponering för CSDS. Detta överensstämmer med många studier som beskriver de snabba effekterna (inom timmar) av subanestetiska doser av ketamin hos människor (-), även hos patienter med behandlingsresistent depression (,,,). Ketamin har också snabba antidepressiva effekter i andra djurmodeller, bland annat det tvingade svampprovet (FST) och svansupphängningstestet (TST) (,,,,,,), lärt sig hjälplöshetsparadigm (,,) och kroniskt mildt stressparadigm (,,). Varken CSDS eller akut ketamin påverkad lokomotorisk aktivitet, en viktig faktor för att utesluta icke-specifika effekter på bruttotillverkning som kan komplicera datatolkning. Med tanke på att ketamin producerar amnestiska effekter hos gnagare (,), bedömde vi möjligheten att ketamin stör stressrelaterat lärande och minne. I överensstämmelse med tidigare arbete () fann vi att 20 mg / kg ketamin inte stör prestanda i det passiva undvikande testet, vilket tyder på att de antidepressiva effekterna av läkemedlet i våra studier inte beror på minnesbrist. Vi visar vidare att akut ketaminbehandling som minskar social undvikning inte påverkar beteendet i EPM, även om tidigare rapporter är otillräckliga (,). Tillsammans tyder våra resultat på att effekterna av ketamin i SI-testet kan differentieras från effekter på inlärning och minne eller ångest.

Intressant var att en enda injektion av 20 mg / kg ketamin 24 tim före dag ett av CSDS inte hade någon effekt på social undvikning, vilket tyder på att det inte är möjligt att förhindra utvecklingen av upprepade stressinducerade anpassningar, åtminstone med denna enda dos. Dessutom var de antidepressiva effekterna av ketamin i SI-testet inte beständiga: möss som re-testades 1 vecka senare visade inte fortsatt dämpning av CSDS-inducerad social undvikning. Detta resultat är i stort sett förenligt med kliniska studier som rapporterar att patienter som svarar på akut ketamin ofta upplever återfall inom flera dagar (,,) och med prekliniska rapporter om akuta men inte ihållande antidepressiva effekter av ketamin i FST och TST hos möss (,,), även om det finns rapporter om långlivade effekter (,,,). Dessa skillnader kan bero på intensiteten eller typen av stress (t.ex. social stress mot FST eller TST) eller stamskillnader (). Upprepad ketaminbehandling kan vara nödvändig för att framkalla tillförlitliga långlivade effekter. Det rapporterades nyligen att upprepad ketaminbehandling hos råttor var nödvändig för att producera en långvarig elastisk fenotyp i det kroniska oförutsägbara stressparadigmet (). Vidare finns det bevis för att kronisk ketaminadministration inducerar antidepressiva-liknande effekter vid doser som inte är akuta effektiva (). Det finns rapporter om att upprepade infusioner hos patienter med behandlingsresistent depression kan leda till ett mer hållbart antidepressivt svar jämfört med en enda infusion (-). Den utbredda användningen av ketamin som terapeutisk behandling kan emellertid begränsas av missbrukansvar och andra biverkningar (-). Att karakterisera tiden för ketamin effekter i djurmodeller kan bidra till att optimera kliniska behandlingsregimer.

Trots dess effekter på social undvikande misslyckades akut ketamin med att blockera de anhedoniska effekterna av CSDS i ICSS-testet. Detta var oväntat med tanke på tidigare rapporter om att ketamin reverserar stressrelaterade minskningar av sackarospreferens ( , ) och ökar dopaminutflödet i NAc ( ), en effekt som ofta förknippas med förhöjt humör ( ). Såvitt vi vet finns det inga rapporter om förmågan hos vanliga antidepressiva medel att reversera effekterna av CSDS på ICSS. Vi kan inte utesluta möjligheten att ketaminbehandling kan reversera CSDS-inducerad anhedoni i ICSS-testet med hjälp av andra behandlingsregimer (t.ex. olika doser, upprepad administrering) eller musstammar, även om sådana studier ligger utanför ramen för denna rapport med tanke på antalet möjliga permutationer i experimentell design. Djurstudier som involverar upprepad ketaminadministrering kan dock vara av begränsat värde för att förstå varför läkemedlet är kliniskt effektivt efter akut administrering hos människor ( ).

CSDS inducerar också robusta ångestliknande beteenden mätt i explorativa analyser såsom den förhöjda plusmazeen eller det öppna fältet ( , ). En viktig egenskap hos CSDS-paradigmet är dock att det kan skilja dessa ångestliknande mått från mer depressiva tecken såsom social undvikande eller sackarospreferensunderskott. Mer specifikt behandlas social undvikande och sackarospreferensunderskott effektivt med vanliga antidepressiva medel men inte ångestdämpande medel ( ). Dessutom uppvisar möss som uppvisar en resilient fenotyp (dvs. de som saknar social undvikande och sackarospreferensunderskott) motsvarande nivåer av ångestliknande beteende ( ), vilket ses hos möss som överuttrycker ΔFosB ( ). På liknande sätt visar vi att akut ketamin (20 mg/kg) påverkade en dimension av depressivt beteende (social undvikande), men inte andra (anhedoni, ångest, inlärning och minne), vilket tyder på att dessa beteenden representerar distinkta domäner som regleras av separata, men överlappande kretsar i hjärnan ( ). De molekylära mekanismerna genom vilka ketamin producerar dessa antidepressiva-liknande effekter är inte väl förstådda, men kan innebära förändringar i glutamatfunktion eller proteinsyntes inom hjärnregioner inklusive hippocampus och frontala cortex ( , , , ).

Erkännanden

Denna forskning finansierades med bidrag från National Institute of Health (MH063266 till WC; R01MH51399 och P50MH096890 till EJN; MH090264 till SJR). RJD stöddes av ett utbildningsbidrag (T32MH020017) från National Institute of Health.

fotnoter

 

FINANSIELLA UPPGIFTER

Författarna rapporterar inga biomedicinska ekonomiska intressen eller potentiella intressekonflikter.

 

 

Utgivarens ansvarsfriskrivning: Detta är en PDF-fil av ett oredigerat manuskript som har godkänts för publicering. Som en service till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå korrekturläsning, typsättning och granskning av det resulterande korrekturet innan det publiceras i sin slutliga citerbara form. Observera att fel kan upptäckas under produktionsprocessen som kan påverka innehållet, och alla juridiska ansvarsfriskrivningar som gäller för tidskriften gäller.

 

Referensprojekt

1. Finlay-Jones R, Brown GW. Typer av stressfull livshändelse och uppkomsten av ångest och depression. Psychol Med. 1981; 11: 803-15. [PubMed]
2. Keller MC, Neale MC, Kendler KS. Förening av olika negativa livshändelser med olika mönster av depressiva symtom. Am J Psykiatri. 2007; 164: 1521-1529. [PubMed]
3. Kendler KS, Karkowski LM, Prescott CA. Orsakssamband mellan stressiga livshändelser och uppkomsten av större depression. Am J Psykiatri. 1999; 156: 837-48. [PubMed]
4. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jim R, Merikangas KR, Walters EE. Lifetime Prevalence och Age-of-Start Distribution of DSM-IV Disorders i National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 593-602. [PubMed]
5. Keller MB, Boland RJ. Inverkan på att inte uppnå framgångsrik långvarig underhållsbehandling av återkommande unipolär huvuddepression. Biolpsykiatri. 1998; 44: 348-360. [PubMed]
6. Nemeroff CB. Förekomst och hantering av behandlingsresistent depression. J Clin Psychiatry. 2007; 68: 17-25. [PubMed]
7. Krishnan V, Nestler EJ. Den molekylära neurobiologin av depression. Natur. 2008; 455: 894-902. [PMC gratis artikel] [PubMed]
8. American Psychiatric Association. Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar. 5. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
9. Nestler EJ, Hyman SE. Djurmodeller av neuropsykiatriska störningar. Nat Neurosci. 2010; 13: 1161-1169. [PMC gratis artikel] [PubMed]
10. Golden SA, Covington HE, III, Berton O, Russo SJ. Ett standardiserat protokoll för upprepad social nederlagsspänning hos möss. Nat Protoc. 2011; 6: 1183-1191. [PMC gratis artikel] [PubMed]
11. Huhman KL. Sociala konfliktmodeller: kan de informera oss om mänsklig psykopatologi? Horm Behav. 2006; 50: 640-646. [PubMed]
12. Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, et al. BDNF: s viktig roll i den mesolimbiska dopaminvägen i social nederlagsspänning. Vetenskap. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
13. Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, et al. Molekylära anpassningar som ligger bakom känslighet och motstånd mot socialt nederlag i hjärnbelöningsregioner. Cell. 2007; 131: 391-404. [PubMed]
14. Kudryavtseva NN, Bakshtanovskaya IV, Koryakina LA. Social modell av depression hos möss av C57BL / 6J-stam. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 38: 315-320. [PubMed]
15. Cao JL, Covington HE, III, Friedman AK, Wilkinson MB, Walsh JJ, Cooper DC, et al. Mesolimbic dopaminneuroner i hjärnbelöningskretsen medger mottaglighet för socialt nederlag och antidepressiva åtgärder. J Neurosci. 2010; 30: 16453-16458. [PMC gratis artikel] [PubMed]
16. Covington HE, III, Maze I, LaPlant QC, Vialou VF, Yoshinori ON, Berton O, et al. Antidepressiva verkningar av histon-deacetylasinhibitorer. J Neurosci. 2009; 29: 11451-11461. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. Chaouloff F. Sociala stressmodeller i depressionsforskning: vad säger de till oss? Cellvävnad Res. 2013: 1-12. [PubMed]
18. Kalueff AV, Avgustinovich DF, Kudryavtseva NN, Murphy DL. BDNF i ångest och depression. Vetenskap. 2006; 312: 1598-1599. [PubMed]
19. Carlezon WA, Jr, Chartoff EH. Intrakranial självstimulering (ICSS) hos gnagare för att studera neurobiologi av motivation. Nat Protoc. 2007; 2: 2987-2995. [PubMed]
20. Der-Avakian A, Markou A. Neurobiologi av anhedonia och andra belöningsrelaterade underskott. Trender Neurosci. 2012; 35: 68-77. [PMC gratis artikel] [PubMed]
21. Barr AM, Markou A, Phillips AG. En kollisionskurs på psykostimulantuttag som en modell av depression. Trends Pharmacol Sci. 2003; 23: 475-482. [PubMed]
22. Epping-Jordaniens MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatiska minskningar i hjärnbelöningsfunktionen under nikotinuttag. Natur. 1998; 393: 76-79. [PubMed]
23. Johnson PM, Hollander JA, Kenny PJ. Minskad hjärnbelöningsfunktion vid nikotinuttag i C57BL6-möss: Bevis från intrakraniell självstimulering (ICSS) -studier. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 409-415. [PMC gratis artikel] [PubMed]
24. Liu J, Schulteis G. Hjärnbelöningsunderskott åtföljer naloxonutfällt tillbakadragande från akut opioidberoende. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 101-108. [PubMed]
25. Markou A, Hauger RL, Koob GF. Desmetylimipramin dämpar kokainuttaget hos råtta. Psykofarmakologi (Berl) 1992; 109: 305-314. [PubMed]
26. Lin D, Bruijnzeel AW, Schmidt P, Markou A. Exponering för kronisk mild stress ändrar tröskelvärden för lateral hypotalamisk stimulansbelöning och efterföljande respons för amfetamin. Neuroscience. 2002; 114: 925-933. [PubMed]
27. Moreau JL, Jenck F, Martin JR, Mortas P, Haefely WE. Antidepressiv behandling förhindrar kronisk oförutsägbar mild stressinducerad anhedoni som bedömts av ventral tegmentum självstimuleringsbeteende hos råttor. Eur J Neuropsychopharmacol. 1992; 2: 43-49. [PubMed]
28. DiNieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Förändrad känslighet för givande och aversiva läkemedel hos möss med inducerande störning av cAMP-responselementbindande proteinfunktion inom kärnan accumbens. J Neurosci. 2006; 29: 1855-1859. [PMC gratis artikel] [PubMed]
29. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Effekter av kappa-opioidligander på intrakranial självstimulering hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2004; 172: 463-470. [PubMed]
30. Martin D, Lodge D. Ketamin verkar som en icke-konkurrenskraftig N-metyl-d-aspartatantagonist på groda ryggmärgen in vitro. Neuro. 1985; 24: 999-1003. [PubMed]
31. Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, et al. Antidepressiva effekter av ketamin hos deprimerade patienter. Biolpsykiatri. 2000; 47: 351-354. [PubMed]
32. Carlson PJ, Diazgranados N, Nugent AC, Ibrahim L, Luckenbaugh DA, Brutsche N, et al. Neurala korrelater av snabbt antidepressivt svar på ketamin i behandlingsresistent unipolär depression: En preliminär positronemissionstomografistudie. Biolpsykiatri. 2013; 73: 1213-1221. [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Correll GE, Futter GE. Två fallstudier av patienter med stor depressiv sjukdom gav låga doser (subanestetiska) ketamininfusioner. Smärta Med. 2006; 7: 92-95. [PubMed]
34. Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, Newberg A, Kronstein P, Khalife S, et al. En randomiserad tilläggsförsök av en N-metyl-D-aspartatantagonist i behandlingsresistent bipolär depression. Arch Gen Psychiatry. 2010; 67: 793-802. [PMC gratis artikel] [PubMed]
35. Larkin GL, Beautrais En preliminär naturalistisk studie av lågdosketamin för depression och självmordsideation i akutavdelningen. Int J Neuropsychopharmacol. 2011; 14: 1127-1131. [PubMed]
36. Phelps LE, Brutsche N, Moral JR, Luckenbaugh DA, Manji HK, Zarate CA., Jr Familjens historia av alkoholberoende och initialt antidepressivt svar på en N-metyl-D-aspartatantagonist. Biolpsykiatri. 2009; 65: 181-184. [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. Salvadore G, Cornwell BR, Sambataro F, Latov D, Colon-Rosario V, Carver F, et al. Anterior cingulerad desynkronisering och funktionell anslutning med amygdala under en arbetsminneuppgift förutsäger snabbt antidepressivt svar på ketamin. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 1415-1422. [PMC gratis artikel] [PubMed]
38. Pris RB, Nock MK, Charney DS, Mathew SJ. Effekter av intravenös ketamin på explicita och implicita självmordsåtgärder i behandlingsresistent depression. Biolpsykiatri. 2009; 66: 522-526. [PMC gratis artikel] [PubMed]
39. Zarate CA, Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, et al. En randomiserad studie av en N-metyl-D-aspartatantagonist i behandlingsresistent huvuddepression. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 856-864. [PubMed]
40. Autry AE, Adachi M, Nosyreva E, Na ES, Los MF, Cheng PF, et al. NMDA-receptorblockering i vila utlöser snabba beteendemässiga antidepressiva reaktioner. Natur. 2011; 475: 91-95. [PMC gratis artikel] [PubMed]
41. Bechtholt-Gompf AJ, Smith KL, John CS, KangHH, Carlezon WA, Jr, Cohen BM, et al. CD-1 och Balb / cJ-möss visar inte uthålliga antidepressiva effekter av ketamin vid test av akut antidepressiv effekt. Psychopharmacology. 2011; 215: 689-695. [PubMed]
42. Da Silva FC, gör Carmo de Oliveira Cito M, da Silva MI, Moura BA, de Aquino Neto MR, Feitosa ML, et al. Behavioral förändringar och prooxidant effekt av en enkel ketaminadministration till möss. Brain Res Bull. 2010; 83: 9-15. [PubMed]
43. Engin E, Treit D, Dickson CT. Anxiolytiska och antidepressiva egenskaper hos ketamin i beteendemässiga och neurofysiologiska djurmodeller. Neuroscience. 2009; 161: 359-369. [PubMed]
44. Garcia LS, Comim CM, Valvassori SS, Réus GZ, Barbosa LM, Andreazza AC, et al. Akut administrering av ketamin inducerar antidepressiva-liknande effekter i det tvingade simningstestet och ökar BDNF-nivåerna i råttahippocampus. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych. 2008; 32: 140-144. [PubMed]
45. Koike H, Iijima M, Chaki S. Inblandning av AMPA-receptor i både de snabbt och vidhäftande antidepressiva effekterna av ketamin i djurmodeller av depression. Behav Brain Res. 2011; 224: 107-111. [PubMed]
46. Li N, Liu RJ, Dwyer JM, Banasr M, Lee B, Son H, et al. Glutamat-N-metyl-D-aspartatreceptorantagonister reverserar snabbt beteendemässiga och synaptiska underskott som orsakas av kronisk stressexponering. Biolpsykiatri. 2011; 69: 754-761. [PMC gratis artikel] [PubMed]
47. Li N, Lee B, Lui RJ, Banasr M, Dwyer JM, Iwata M, et al. mTOR-beroende synapsbildning ligger till grund för de snabba antidepressiva effekterna av NMDA-antagonister. Vetenskap. 2010; 329: 959-964. [PMC gratis artikel] [PubMed]
48. Lindholm JSO, Autio H, Vesa L, Antila H, Lindemann L, Hoener MC, et al. De antidepressiva effekterna av glutamatergiska läkemedel ketamin och AMPA-receptorpotentiatorer LY 451646 bevaras i bdnf (+/-) heterozygotiska nollmöss. Neuro. 2012; 62: 391-397. [PubMed]
49. Ma XC, Dang YH, Jia M, Ma R, Wang F, Wu J, et al. Langvarig antidepressiv verkan av ketamin, men inte glykogensyntaskinas-3-hämmare SB216763, i den kroniska milda stressmodellen hos möss. PLOS One. 2013; 8: e56053. [PMC gratis artikel] [PubMed]
50. Maeng S, Zarate CA, Jr, Du J, Schloesser RJ, McCammon J, Chen G, et al. Cellmekanismer som ligger bakom de antidepressiva effekterna av ketamin: Rollen av alfa-amino-3-hydroxi-5-metylisoxazol-4-propionsyra-receptorer. Biolpsykiatri. 2008; 63: 349-352. [PubMed]
51. Popik P, Kos T, Sowa-Kucma M, Nowak G. Brist på vedhållande effekter av ketamin i gnagaremodeller av depression. Psykofarmakologi (Berl) 2008; 198: 421-430. [PubMed]
52. Boultadakis A, Pitsikas N. Anestetikketamin påverkar råttornas återkallande av tidigare information: Nitrogenoxid-syntasinhibitoren N-nitro-L-argininmetylester antagoniserar detta ketamininducerade minnesunderskott för erkännande. Anestesiologi. 2011; 114: 1345-1353. [PubMed]
53. Wang JH, Fu Y, Wilson FAW, Ma YY. Ketamin påverkar minneskonsolidering: differentiella effekter i T-labyrint och passiva undvikande paradigmer hos möss. Neuroscience. 2006; 140: 993-1002. [PubMed]
54. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. ΔFosB i hjärnbelöningskretsar medierar motståndskraft mot stress och antidepressiva reaktioner. Nat Neurosci. 2010; 13: 745-752. [PMC gratis artikel] [PubMed]
55. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Uttryck av transkriptionsfaktorn FosB i hjärnan styr känsligheten för kokain. Natur. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
56. Miliaressis E, Rompre PP, Labiolette P, Philippe L, Coulombe D. Kurvväxlingsparadigmet i självstimuleringsmetodik. Physiol Behav. 1986; 37: 85-91. [PubMed]
57. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. Selektiv p383 MAPK-deletion i serotonerga neuroner ger stressmotståndskraft i modeller av depression och beroende. Nervcell. 2011; 71: 498-511. [PMC gratis artikel] [PubMed]
58. Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB ökar de givande effekterna av kokain samtidigt som de pro-depressiva effekterna av kappa-opioidreceptoragonisten U50488 reduceras. Biolpsykiatri. 2012; 71: 44-50. [PMC gratis artikel] [PubMed]
59. Der-Avakian A, Markou A. Neonatal mödrarseparation förvärrar den belöningshöjande effekten av akut amfetaminadministration och den anhedonala effekten av upprepade sociala nederlag hos vuxna råttor. Neuroscience. 2010; 170: 1189-1198. [PMC gratis artikel] [PubMed]
60. Kureta Y, Watanabe S. Påverkan av social dominans på självstimulationsbeteende hos manliga gyllene hamstrar. Physiol Behav. 1996; 59: 621-624. [PubMed]
61. Dubreucq S, Kambire S, Conforzi M, Metna-Laurent M, Cannich A, Soria-Gomez E, et al. Cannabinoid typ 1 receptorer lokaliserade på enstaka 1-uttryckande neuroner styr emotionella beteenden. Neuroscience. 2012; 204: 230-244. [PubMed]
62. Dubreucq S, Matias I, Kardinal P, Häring M, Lutz B, Marsicano G, et al. Genetisk dissektion av cannabinoid-typ-1-receptorns roll i de känslomässiga konsekvenserna av upprepad social stress hos möss. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 1885-1900. [PMC gratis artikel] [PubMed]
63. Croft AP, Brooks SP, Cole J, Little HJ. Socialt nederlag ökar alkoholpreferensen hos C57BL / 10-stammus; effekt som förhindras av en CCKB-antagonist. Psychopharmacology. 2005; 183: 163-170. [PubMed]
64. Hollis F, Wang H, Dietz D, Gunjan A, Kabbaj M. Effekterna av upprepade sociala nederlag på långvarigt depressivt liknande beteende och kortvariga histonförändringar i hippocampus hos manliga Sprague-Dawley-råttor. Psychopharmacology. 2010; 211: 69-77. [PubMed]
65. Moreau JL. Tillförlitlig övervakning av hedoniska underskott i kronisk mild stressmodell av depression. Psychopharmacology. 1997; 134: 357-358. [PubMed]
66. Willner P. Kronisk mild stress (CMS) revisited: konsistens och beteendemässig neurobiologisk överensstämmelse i effekterna av CMS. Neuro. 2005; 52: 90-110. [PubMed]
67. Bondar NP, Kovalenko IL, Avgustinovich DF, Smagin DA, Kudryavtseva NN. Anhedonia i skuggan av kronisk social nederlag stress, eller när experimentella sammanhanget betyder. Öppna Behav Sci J. 2009; 3: 17-27.
68. Fil SE. Faktorer som kontrollerar åtgärder av ångest och svar på nyhet i musen. Behav Brain Res. 2013; 125: 151-157. [PubMed]
69. Berlin I, Givry-Steiner L, Lecrubier Y, Puech AJ. Åtgärder av anhedonia och hedoniska reaktioner på sackaros hos depressiva och schizofrena patienter jämfört med friska individer. Eur psykiatri. 1998; 13: 303-309. [PubMed]
70. Dichter GS, Smoski MJ, Kampov Polevoy AB, Gallop R, Garbutt JC. Unipolär depression modererar inte svar på söt smakprov. Depress ångest. 2010; 27: 859-863. [PMC gratis artikel] [PubMed]
71. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, La Fleur SE, Gomez F, Houshyar H, et al. Kronisk stress och fetma: en ny syn på "komfortmat" Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 11696-11701. [PMC gratis artikel] [PubMed]
72. Dallman MF, Pecoraro NC, La Fleur SE. Kronisk stress och komfortmat: självmedicin och abdominal fetma. Brain Behav Immun. 2005; 19: 275-280. [PubMed]
73. Heiskanena TH, Koivumaa-Honkanena HT, Niskanenb LK, Lehtoa SM, Honkalampie KM. Depression och större viktökning: En prognostisk uppföljning av polikliniken i 6-året. Compr Psykiatri 2013 [PubMed]
74. Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V, Iñiguez SD, et al. CREB-reglering av kärnans accumbens excitability medierar sociala isolationsinducerade beteendeunderskott. Nat Neurosci. 2009; 12: 200-209. [PMC gratis artikel] [PubMed]
75. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Sociala besvärsspänningsinducerade beteendesvar medieras av det endogena kappa opioidsystemet. Neuropsychopharmacology. 2005; 31: 1241-1248. [PMC gratis artikel] [PubMed]
76. Van't Veer A, Carlezon WA., Jr Roll av kappa-opioidreceptorer i stress och ångestrelaterat beteende. Psychopharmacology. 2013; 229: 435-452. [PMC gratis artikel] [PubMed]
77. Pereira Do Carmo G, Stevenson GW, Carlezon WA, Negus SS. Effekter av smärta och analgesi-relaterade manipulationer på intrakraniell självstimulering hos råttor: Ytterligare studier av smärt deprimerat beteende. Smärta. 2009; 144: 170-177. [PMC gratis artikel] [PubMed]
78. Butler RK, Finn DP. Stressinducerad analgesi. Prog Neurobiol. 2009; 88: 184-202. [PubMed]
79. Warren BL, Vialou VF, Iñiguez SD, Alcantara LF, Wright KN, Feng J, et al. Neurobiologiska följder för att bevittna stressiga händelser hos vuxna möss. Biolpsykiatri. 2013; 73: 7-14. [PMC gratis artikel] [PubMed]
80. Ibrahim L, Diazgranados N, Franco-Chaves J, Brutsche N, Henter ID, Kronstein P, et al. Förbättrad behandling av depressiva symtom på en enda intravenös infusion av ketamin vs add-on riluzole: Resultat från en dubbelblind, placebokontrollerad studie med 4-veckan. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 1526-1533. [PMC gratis artikel] [PubMed]
81. Parise EM, Alcantara LF, Warren Bl, Wright KN, Hadad R, Sial OK, et al. Upprepad ketaminexponering inducerar en bestående fjädrande fenotyp hos ungdomar och vuxna råttor. Biolpsykiatri. 2013; 74: 750-759. [PMC gratis artikel] [PubMed]
82. Yilmaz A, Schulz D, Aksoy A, Canbeyli R. Långvarig effekt av en narkosdos av ketamin på beteendestörning. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 71: 341-344. [PubMed]
83. Garcia LS, Comim CM, Valvassori SS, Réus GZ, Andreazza AC, Stertz L, et al. Kronisk administrering av ketamin framkallar antidepressiva-liknande effekter hos råttor utan att påverka hippocampala hjärnavledda neurotrofa faktorproteinivåer. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2008; 103: 502-506. [PubMed]
84. aan het Rot M, Collins KA, Murrough JW, Perez AM, Reich DL, Charney DS, et al. Säkerhet och effekt av upprepad dos intravenös ketamin för behandlingsresistent depression. Biolpsykiatri. 2010; 67: 139-145. [PubMed]
85. Murrough JW, Perez AM, Pillemer S, Stern J, Parides MK, aan het Rot M et al. Snabba och långsiktiga antidepressiva effekter av upprepad ketamininfusion i behandlingsresistent huvuddepression. Biolpsykiatri. 2012; 74: 250-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
86. Rasmussen KG, Lineberry TW, Galardy CW, Kung S, Lapid MI, Palmer BA, et al. Seriösa infusioner av lågdosketamin för större depression. J Psychopharmacol. 2013; 27: 444-450. [PubMed]
87. de la Peña IJ, Lee HL, de la Peña I, Shin CY, Sohn AR, et al. Föreexponering för besläktade substanser inducerade föredrag och självadministrering av NMDA-receptorantagonisten-bensodiazepinkombinationen, zoletil. Behav Pharmacol. 2013; 24: 20-28. [PubMed]
88. Herberg LJ, Rose IC. Effekten av MK-801 och andra antagonister av glutamatreceptorer av NMDA-typ på hjärnstimuleringsbelöning. Psychopharmacology. 1989; 99: 87-90. [PubMed]
89. Morgan CJA, Mofeez A, Brandner B, Bromley L, Curran HV. Ketamin försämrar responsinhibering och förstärker positivt hos friska frivilliga: en dosresponsstudie. Psychopharmacology. 2004; 172: 298-308. [PubMed]
90. Hancock PJ, Stamford JA. Stereospecifika effekter av ketamin på dopaminutflöde och upptag i råttkärnans accumbens. Br J Anaesth. 1999; 82: 603-608. [PubMed]
91. Wise RA. Dopamin och belöning: anhedonia hypotesen 30 år på. Neurotox Res. 2008; 14: 169-183. [PMC gratis artikel] [PubMed]
92. Morris SE, Cuthbert BN. Forskningsdomänkriterier: kognitiva system, neurala kretsar och dimensioner av beteende. Dialoger Clin Neurosci. 2012; 14: 29-37. [PMC gratis artikel] [PubMed]