Neuroplasticitet i beroende: cellulära och transkriptionella perspektiv (2012)

Fram Mol Neurosci. 2012; 5: 99.

Publicerad online 2012 November 12.. doi:  10.3389 / fnmol.2012.00099
PMCID: PMC3495339

Abstrakt

Narkotikamissbruk är en kronisk, återkommande hjärnstörning som består av kompulsiva mönster för läkemedelssökning och tar som inträffar på bekostnad av andra aktiviteter. Övergången från tillfällig till kompulsiv drogbruk och den varaktiga benägenheten att återfalla antas vara grundad av långvariga neuroadaptationer i specifika hjärnkretsar, som är jämförbara med de som ligger till grund för långvarig minnesbildning. Forskning som sträcker sig över de senaste två decennierna har gjort stora framsteg när det gäller att identifiera cellulära och molekylära mekanismer som bidrar till läkemedelsinducerad förändring i plasticitet och beteende.

Förändringar i synaptisk överföring inom de mesokortikolimbiska och kortikostriatala vägarna och förändringar i transkriptionspotentialen hos celler genom epigenetiska mekanismer är två viktiga medel vid vilka missbrukande droger kan inducera varaktiga förändringar i beteende.

I den här översynen ger vi en sammanfattning av nyare forskning som har fördjupat vår förståelse av läkemedelsinducerad neuroplastisk förändring både på synapsnivå och på transkriptionsnivå och hur dessa förändringar kan relatera till den mänskliga sjukdomen av missbruk.

Nyckelord: beroende, plasticitet, CREB, deltaFosB, epigenetik, histon-modifiering, DNA-metylering, mikroRNA

Beskrivning

Narkotikamissbruk är en kronisk återfallssyndrom som kännetecknas av okontrollerad, tvångsmässig droganvändning som kvarstår trots allvarliga negativa konsekvenser. En av de mest smygande funktionerna i missbruk är den varaktiga känsligheten för återfall som visas av användare trots månader eller till och med år av avhållsamhet (O'Brien, 1997). Viktigt är att inte alla som använder droger blir beroende, och huruvida en person gör denna övergång kan påverkas av ett komplext samspel mellan genetiska och miljömässiga faktorer (Goldman et al., 2005; Kendler et al., 2007). Ökningen av narkotikamissbruk från tillfällig till kompulsiv och den ihållande sårbarheten för återfall antas understödjas av långvariga neuroadaptationer i hjärnbelöningskretsar (Thomas et al., 2008; Luscher och Malenka, 2011; Robison och Nestler, 2011). Eallmänt missbrukande läkemedel utövar sina akuta förstärkningsegenskaper via den mesokortikolimbiska dopaminvägen, som omfattar dopaminneuroner som härrör från det ventrala tegmentala området (VTA) och projicerar till striatum och andra limbiska områden inklusive prefrontal cortex (PFC), amygdala och hippocampus (Di Chiara och Imperato, 1988; Le Moal och Simon, 1991).

Den striatum erhåller också glutamatergisk inmatning från PFC, och medan mesolimbisk dopamin utan tvekan är viktig för de inledande stadierna av läkemedelsbehandling och förstärkning, blir en roll för kortikostriatal glutamatöverföring i tvångs och beständig natur av ökad insikt (Kalivas, 2009; Kalivas et al., 2009). Ett stort fokus för forskning för närvarande ligger i att karakterisera de cellulära och molekylära förändringarna som uppstår inom denna motivationskrets för att bidra till utveckling och uthållighet av beroende. I laboratoriet kan olika beteendefaktorer av missbruk undersökas med hjälp av djurmodeller (sammanfattad i tabell Table1).1). Syftet med denna översyn är att ge en översikt över de neuroplastiska förändringarna som uppträder både vid synaps och på gentranskriptionens nivå som bidrar till beroendeberoende beteenden.

Tabell 1

Modelleringsberoende hos djur.

Lokomotorisk sensibilisering: Lokomotorisk sensibilisering beskriver den progressiva ökningen av lokomotorisk aktivitet som vanligtvis följer upprepad, intermittent läkemedelsexponering. Sensibilisering kan bestå i månader eller till och med år efter tillbakadragande och anses som en indikation på varaktig läkemedelsinducerad plasticitet (Steketee, 2003). Även om det är vanligast studerat i förhållande till psykostimulanter har sensibilisering också karakteriserats som svar på opiater, nikotin och etanol (Shuster et al., 1977; Kalivas och Duffy, 1987; Robinson et al., 1988; Benwell och Balfour, 1992; Cunningham och Noble, 1992). Kors-sensibilisering mellan olika missbruksmedel har också visat sig existera, vilket tyder på att gemensamma mekanismer ligger till grund för utvecklingen av detta fenomen trots att dessa läkemedel har distinkta farmakologiska åtgärder i hjärnan (Vezina och Stewart, 1990; Itzhak och Martin, 1999; Beyer et al., 2001; Cadoni et al., 2001). 
Konditionerad platspreferens (CPP): CPP är en indirekt åtgärd av läkemedelsbelöning baserat på klassiska (Pavlovian) konditioneringsprinciper (Tzschentke, 1998). CPP-apparaten består av två distinkta miljöer, varav den ena är kopplad till ett läkemedel, och med upprepad koppling förvärvar den läkemedelsparade miljön sekundära motivationsegenskaper som kan framkalla beteendebeteende. Ett djur sägs ha fått en platspreferens om den spenderar mer tid i drogparametern när det ges ett val. Detta paradigm används för att mäta konditionerad drogbelöning och associativt lärande.   

 

Operant självadministration:Djur kan utbildas för att själv administrera de flesta droger som vanligtvis missbrukas av människor. Detta uppnås vanligtvis med användning av operantlådor där en instrumental uppgift, såsom en hävstryck eller näshopp, resulterar i leverans av en drog eller naturlig belöning. Belöningsleverans kan kombineras med en diskret kue, såsom en ton eller ljus eller passiva kontextuella signaler.  
Utrotning / åter: Extinction beskriver en minskning av konditionerat drogsökande beteende efter det att det upprepas icke-förstärkt (Myers och Davis, 2002). Extinktion kan utföras i samband med CPP, där ett djur upprepas utsätts för den läkemedelsparade miljön i frånvaro av läkemedlet. När en CPP släckts, kan den återställas av läkemedelsprimering (Mueller och Stewart, 2000) eller exponering för stressorer (Sanchez och Sorg, 2001; Wang et al., 2006). Operativt självadministrationsbeteende kan också släckas genom att läkemedelsförstärkningen avlägsnas och därefter återställas genom icke-kontingent exponering för läkemedlet (Dewit och Stewart, 1981), exponering för indikeringar eller kontext som tidigare associerats med läkemedlet (Meil and See, 1996; Weiss et al., 2000; Crombag och Shaham, 2002) eller exponering för stress (Shaham och Stewart, 1995; Erb et al., 1996; Shepard et al., 2004). Dessa samma faktorer är kända för att fälla ut läkemedelsbehov och återfall hos mänskliga missbrukare, och som sådan försöker återinförandet att modellera återfallssignalt beteende hos djur.
 
Modelleringsberoende hos djur.

Synaptiska plasticitetsmekanismer: beroende som en patologisk form av lärande och minne

Observationen att drogen och återfallet är ganska ofta direkt kopplade till exponering för läkemedelsrelaterade signaler visar på vikten av associativa inlärningsmekanismer i missbruk (Wikler och Pescor, 1967; Tiffany och Drobes, 1990; O'Brien et al., 1998). Steven Hyman gjorde poängen att "minnesstörningar ofta anses som förhållanden som innebär minnesförlust, men vad händer om hjärnan minns för mycket eller för kraftigt registrerar patologiska föreningar?" (Hyman, 2005). I detta sammanhang, beroende kan uppfattas, åtminstone delvis, som en patologisk form av lärande och minne. Till stöd för denna hypotes har forskning under det senaste decenniet visat att missbruksmedel verkligen modifierar synaptisk plasticitet i mesokortikolimbiska och kortikostriatala kretsar genom liknande mekanismer som ligger till grund för långvarig minnesbildning. Vad dessa modifikationer faktiskt representerar när det gäller beteende och missbruk mer allmänt är en annan, kanske mer utmanande fråga. I följande avsnitt kommer vi att se över de synaptiska anpassningar som orsakas av missbruksmissbruk, som mäts elektrofysiologiskt i samband med djurmodeller och deras relevans för det beroende tillståndet.

Det var Santiago Ramon y Cajal, som för över 100 år sedan övervägde tanken att förändringar i styrkan hos synaptiska kopplingar mellan neuroner kan vara hur hjärnan lagrar information (Cajal, 1894). Upptäckten av långsiktig potentiering (LTP) i hippocampus i 1973 gav det första beviset att detta kan vara fallet (Bliss och Lomo, 1973). LTP är förbättringen av synaptisk styrka som är resultatet av synkron skjutning av anslutande neuroner, medan dess motparts långsiktiga depression (LTD) är försvagningen av synaptisk styrka (Citri och Malenka, 2008). Dessa förfaranden involverar vanligtvis N-metyl-D-aspartat (NMDA) -receptormedierad handel med a-amino-3-hydroxyl-5-metyl-4-isoxazol-propionat (AMPA) receptorer till och från cellytan (Kauer och Malenka, 2007). En NMDA-receptormedierad ökning av kalciumnivåer i den postsynaptiska cellen krävs för induktionen av LTP och LTD, med mängden kalcium som bestämmer händelsens sekvenss. Stora ökning av kalcium aktiverar proteinkinaser företrädesvis och resulterar i LTP, som uttryckligen uttrycks som förbättrad överföring vid postsynaptiska AMPA-receptorer.

I motsats härtill aktiverar mer blygsamma ökningar av kalcium företrädesvis proteinfosfataser och producerar LTD, vilket uttrycks som en minskning av AMPA-receptoröverföring (Kauer och Malenka, 2007). WHile LTP och LTD studerades initialt i förhållande till lärande och minne i hippocampus, de är nu kända för att uppstå högst excitatoriska synapser i hela centrala nervsystemet och är viktiga för många former av erfarenhetsberoende plasticitet (Malenka och Björn, 2004; Kauer och Malenka, 2007).

Drug-framkallad potentiering vid excitatoriska synapser i VTA

En banbrytande studie av Ungless och kollegor i 2001 visade att en enda exponering för kokain orsakade en förbättring av synaptisk styrka vid excitatoriska synapser på VTA DA-neuroner när mätt 24 h senare i hjärnskivor (Ungless et al., 2001). Detta uppmättes som en ökning av förhållandet mellan AMPA-medierade excitatoriska postsynaptiska strömmar (EPSC) över NMDA-medierade EPSC (benämnt AMPA / NMDA-förhållandet). Efterföljande elektriskt framkallad LTP visades vara ockluderad vid exciterande VTA-synapser i kokainbehandlade möss medan LTD var förstärkt. Dessa observationer såväl som ett antal andra elektrofysiologiska åtgärder indikerade att förändringen i plasticitet observerade potentiellt delade liknande mekanismer för synaptiskt framkallad LTP (Ungless et al., 2001). Det har sedan dess visat sig att administrering av andra missbruksmedel inklusive amfetamin, morfin, etanol, nikotin och bensodiazepiner också kan ge upphov till ökad synaptisk styrka i VTA, en effekt som inte ses med psykoaktiva läkemedel som inte har missbrukspotential (Saal et al., 2003; Gao et al., 2010; Tan et al., 2010). Denna observation demonstrerar en konvergens av cellulära svar inom VTA av alla missbrukade läkemedel och tillhandahåller en möjlig neuromekanism genom vilken initiala neuroadaptationer som ligger till grund för beroende kan utlösas.

Effekten av icke-kontingent läkemedelsadministration på VTA-synaptisk plasticitet uttrycks transientt, varande åtminstone 5 men mindre än 10 dagar och har visat sig positivt korrelera med den initiala utvecklingen av beteendssensibilisering men inte med dess uttryck (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). Om kokain är självadministrerat är resultatet ganska annorlunda eftersom plasticiteten i VTA blir persistent och kan detekteras även 90 dagar i uttag (Chen et al., 2008).

Förstärkningen av glutamatergiska synapser på VTA DA-celler är antagligen kopplad till förmågan hos missbrukande läkemedel att förbättra extracellulär DA i NAc (Di Chiara och Imperato, 1988) för attnd representerar potentiellt initieringen av "patologisk" belöningsinlärning där en "stämpling i" av läkemedelsföreningar förekommer. I själva verket har NMDA-receptorberoende ökningar i glutamatergisk synaptisk styrka rapporterats i VTA DA-neuroner under förvärv av en cue-reward association (Stuber et al., 2008) och nyligen bekräftades att kokain selektivt ökar AMPA / NMDA-förhållandet av VTA-neuroner som projekt till NAc i motsats till PFC (Lammel et al., 2011); Det är väl etablerat att dopaminöverföring inom NAc är avgörande för förvärvet av en Pavlovian-förening (Kelley, 2004). Således kan det vara att denna förstärkning av VTA DA-neuroner kan representera neuralkodning liknande LTP, eventuellt en associativ inlärningsprocess, som kan vara väsentlig för tidiga kokaininducerade beteendemässiga svar och har kapacitet att utlösa långsiktiga anpassningar som ligger till grund för missbruk, men representerar inte det beroende nävan själv. Som föreslagits av andra kan det vara så att beroendeframkallande läkemedel samtycker till hjärnbelöningskretsar för att "överlösa" värdet av ett läkemedel till organismen (Kauer och Malenka, 2007).

Ursprungen för de relevanta glutamatergiska projiceringarna till VTA som är involverad i läkemedelsinducerad plasticitet förblir fullständigt upplyst. En studie har visat att VTA-glutamatergiska synapser riktade mot prognoser från både själva VTA och pedunculopontin-kärnan (PPN) visar förbättrad potentiering från kokain men endast synapserna som mottar inmatning från PPN-afferenter förstärks med Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) (Good and Lupica, 2010). Det verkar sålunda att de specifika glutamatergiska afferenterna som är involverade i läkemedelsinducerad potensiering kan variera beroende på det aktuella läkemedlet och det kan också vara så att en speciell utskjutning är gemensam för all läkemedelsframkallad excitatorisk plasticitet i VTA; sistnämnda är ännu inte bestämd. Than tar emot omfattande prognoser från flera hjärnregioner, inklusive PFC, amygdala och subthalamic kärnan (Geisler and Wise, 2008), av vilka många har visat sig påverka bristning av VTA DA neuroner (Grillner och Mercuri, 2002). Framtida experiment som utnyttjar optogenetiska tekniker kan hjälpa till att bestämma de speciella projektioner som är ansvariga för läkemedelsframkallad potentiering vid VTA-synapser observerade som svar på olika missbrukande droger och på så sätt avslöja den exakta naturen hos denna neuroadaptation.

Mekanismer som ligger bakom läkemedelsframkallad synaptisk plasticitet vid excitatorisk synaps i VTA

Precis som med elektriskt inducerad LTP i midbrain DA neuroner har ökningen av synaptisk styrka i VTA inducerad av både kokain och nikotin visat sig vara beroende av NMDA-receptoraktivering (Bonci och Malenka, 1999; Ungless et al., 2001; Mao et al., 2011). Däremot visade sig underhållet av kokain-framkallad potensiering nyligen att kräva aktiviteten av proteinkinas Mζ (Ho et al., 2012), en autonomt aktiv proteinkinas C (PKC) isoform, medan spikttidsberoende LTP i VTA DA-neuroner av narkotika-naiva möss beror på konventionella PKC-isoformer (Luu och Malenka, 2008). När det gäller nikotin kräver VTA-synaptisk potentiering exciteringen av DA-neuroner medierade av somatodendritiska a4P2 nikotinacetylkolinreceptorer (nAChR) (Mao et al., 2011). Nikotininducerad ökning av presynaptisk glutamatfrigöring bidrar också till induktionen av denna speciella synaptiska plasticitet, sannolikt genom ökad aktivering av NMDA-receptorer (Mao et al., 2011).

Relativt mer är känt om de mekanismer som ligger till grund för kokainframkallad synaptisk plasticitet än den underliggande plasticitet som induceras av andra droger av missbruk. Kokainapplikation till mellanslagskivor resulterar i förstärkning av NMDA-receptoröverföring inom några minuter och föreslås vara via införande av NR2B-innehållande NMDAR i synapser genom en mekanism som kräver aktivering av D5 receptorer och ny proteinsyntes (Schilstrom et al., 2006; Argilli et al., 2008). Orexin A har också visat sig vara nödvändigt för både snabb kokaininducerad införing av NR2B-innehållande receptorer och ökade AMPA / NMDA-förhållanden; följaktligen orexin1 receptorantagonisten SB334867 har visat sig förhindra utvecklingen av sensibilisering mot kokain (Borgland et al., 2006). Förutom förändringar i NMDA-receptorsubunitsuttryck har ökade nivåer av GluR1-innehållande (GluR2-bristande) AMPA-receptorer vid synapser observerats så snart 3 h efter kokainexponeringe (Argilli et al., 2008). Denna observation kombinerad med andra nya bevis har lett till hypotesen att synaptisk införing av högledande GluR2-bristande receptorer bidrar till uttryck av kokaininducerad synaptisk potentiering i VTA (Dong et al., 2004; Bellone och Luscher, 2006; Mameli et al., 2007; Brown et al., 2010; Mameli et al., 2011), för recensioner se (Kauer och Malenka, 2007; Wolf och Tseng, 2012). Denna införing av GluR2-bristande AMPA-receptorer beror på NMDA-receptoröverföring i VTA DA-neuroner eftersom det saknas hos möss som saknar funktionella NMDA-receptorer i DA-neuroner (Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009). jagnsertion av GluR2-bristande AMPA-receptorer är signifikant eftersom de har unika egenskaper; de är kalciumpermeabla, har större enkanalledningsförmåga än GluR2-innehållande receptorer och har därför en stor förmåga att förändra synaptisk överföring (Isaac et al., 2007). Därför representerar införandet av GluR2-bristande AMPA-receptorer i VTA en möjlig mekanism genom vilken missbrukande läkemedel kan instantiera plastanpassningarna som ligger till grund för de inledande stadierna av narkotikamissbruk.

Införandet av GluR2-sakande AMPA-receptorer i VTA-excitatoriska synapser har nu visat sig inträffa som svar på administrering av läkemedel från multipla klasser, såsom nikotin och morfin, såväl som vid optogenetisk aktivering av DA VTA-neuroner (Brown et al., 2010). Thans har lett till förslaget att införandet av kalciumpermeabla GluR2-bristande AMPA-receptorer representerar en universell mekanism som kan ligga till grund för läkemedelsframkallad potentiering av VTA-synapser (Brown et al., 2010), även om data för amfetamin inte nödvändigtvis överensstämmer med denna hypotes (Faleiro et al., 2004). Eftersom GluR2-bristande AMPA-receptorer är inåtriktande och därigenom utför mycket liten ström vid + 40 mV kan deras insättning inte ens förklara läkemedelsutvecklade ökningar i AMPA / NMDA-förhållanden. En nyligen genomförd studie som uppmätta enhetliga synaptiska reaktioner framkallade av en mycket lokaliserad glutamatkälla (tvåfoton-fotolys av burkglutamat) visade, förutom att påverka AMPA-receptormedierade EPSC, också kokainexponering också enstaka NMDA-receptormedierade EPSC (Mameli et al., 2011), vilket ger en möjlig mekanism genom vilken AMPA / NMDA-kvoter kan ökas i detta scenario (genom att sänka nämnaren av förhållandet). Detta ska ännu inte undersökas med andra droger.

Den läkemedelsinducerade utbytet av GluR2-innehållande med GluR2-bristande AMPA-receptorer kan reverseras genom aktivering av mGluR1-receptorer i VTA (Bellone och Luscher, 2006; Mameli et al., 2007). Således tillhandahåller mGluR1-medierad utbyte av AMPA-receptorer en mekanism som kan förklara varför läkemedelsframkallad potentiering av VTA-synapser är övergående i naturen, varande 5 men inte 10-dagar (Ungless et al., 2001; Mameli et al., 2007). Faktum är att om mGluR1-funktionen i VTA reduceras 24 h före kokainadministration, fortsätter kokaininducerad inåtriktning efter 7-dagar (Mameli et al., 2007, 2009). Därför kan en möjlig förklaring till varför kokainframkallad synaptisk förstärkning fortsätter i VTA efter självadministration av kokain (till skillnad från följande icke-kontingentadministration) kan vara att kokain självadministration leder till depression av mGluR1-signalering i VTA.

Drug-framkallad synaptisk plasticitet vid hämmande synapser i VTA

Excitatory synapser är inte den enda typen synaps i VTA DA neuroner som påverkas av icke-kontingent administrering av missbruksmedel. Hämmande synapser i VTA har också en avgörande roll för att kontrollera brännhastigheten hos DA neuroner, sålunda har plasticitet vid GABAergiska synapser förmågan att dramatiskt påverka DA-överföring. Faktum är att kokain, morfin och etanol alla kan påverka hämmande synaptisk plasticitet i VTA (Melis et al., 2002; Liu et al., 2005; Nugent et al., 2007). Upprepad kokainexponering in vivo- för 5-7-dagar orsakar en minskning av amplituder av GABA-medierade synaptiska strömmar, varigenom LTP-induktion i VTA-celler underlättas genom att reducera styrkan av GABAergisk inhibering (Liu et al., 2005). Efterföljande studier avslöjar mekanismen för denna hämning att vara endokannabinoidberoende LTD vid GABAergiska synapser involverande aktivering av ERK1 / 2 (Pan et al., 2008, 2011). GABAA receptorsynapser på VTA-dopaminneuroner uppvisar också robust NMDA-beroende LTP (benämnd LTPGABA) som svar på högfrekvensstimulering (Nugent et al., 2007). Denna LTPGABA är frånvarande i VTA-skivor 2 och / eller 24 h efter in vivo- administrering av morfin, nikotin, kokain eller etanol (Nugent et al., 2007; Guan och Ye, 2010; Niehaus et al., 2010). När det gäller etanol, förebyggande av LTPGABA medieras av μ-opioidreceptorn (Guan och Ye, 2010) Tillsammans med synaptisk potentiering vid excitatoriska synapser, denna förlust av LTPGABA bör öka bränningen av VTA DA neuroner efter exponering av läkemedel.

Långsam GABA-överföring har också nyligen visat sig vara påverkad av missbruksmissbruk. Således är en enstaka dos av metamfetamin eller kokain tillräcklig för att avsevärt försvaga förmågan hos GABAB receptorer för att kontrollera VTA GABA-neuronbränning när de mäts ex vivo 24 h senare (Padgett et al., 2012). Den metamfetamininducerade förlusten av den långsamma inhiberande postsynaptiska potentialen (IPSC) uppstår genom en reduktion av GABAB receptor-G-proteinkopplade inåtriktade kaliumkanalströmmar (GIRK), på grund av förändringar i proteinhandel och åtföljs av en signifikant minskning av känsligheten hos presynaptisk GABAB receptorer i GABA-neuroner i VTA. Till skillnad från läkemedelsinducerad påverkan på GABAA synapserar denna depression av GABABR-GIRK-signaler fortsätter dagar efter injektionen (Padgett et al., 2012).

Beteendekorrelater av läkemedelsframkallad potentiering i VTA DA-celler

Som nämnts tidigare uttrycks effekten av icke-kontingent läkemedelsadministration på synaptisk plasticitet i VTA DA-neuroner transientt, varande åtminstone 5 men mindre än 10 dagar och har visat sig positivt korrelera med den initiala utvecklingen av beteendssensibilisering men inte med dess uttryck (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). Till stöd för hypotesen att läkemedelsframkallad potentiering av VTA-synaps representerar induktion av beteendssensibilisering, reducerar intra-VTA-administrering av glutamatantagonister och viralt förmedlad GluR1 uppreglering ökar de lokomotoriska sensibiliserande egenskaperna hos läkemedel (Carlezon et al., 1997; Carlezon och Nestler, 2002). Starkt bevis på NR2A- och B-innehållande NMDA-receptorinblandning tillhandahålls genom observationen att farmakologisk inhibering antingen förhindrar både utvecklingen av sensibilisering och associerade kokaininducerade ökningar i AMPA / NMDA-förhållanden (Schumann et al., 2009). Emellertid uppvisar möss med målinriktad deletion av NR1 eller GluR1 (selektiva till midbrain DA neuroner) eller global GluR1 deletion intakt beteendssensibilisering och visar ändå försämrade AMPA-receptorströmmar efter kokainbehandling (Dong et al., 2004; Engblom et al., 2008). En ytterligare twist tillhandahålls av observationen att CPP och konditionerat lokomotoriskt beteende är frånvarande i GluR1 knockout-möss (Dong et al., 2004) och utrotning av kokain CPP är frånvarande hos möss med GluR1-deletion riktade mot midbrain DA neuroner (Engblom et al., 2008), medan i NR1-knockout-möss dämpas återinförandet av kokain-CPP och expression av beteendets sensibilisering (Engblom et al., 2008; Zweifel et al., 2008). Således är det även möjligt med att de neurala processerna som reglerar läkemedelsframkallad potentiering av DA-neuroner och beteendssensibilisering dissocieras, även med hänsyn till eventuell utvecklingsskompensation i mutanta möss och / eller eventuellt ofullständig deletion. Snarare kan det vara att förstärkning av VTA-synapser kan bidra till tillskrivningen av incitamentsalience till läkemedelsrelaterade signaler.

Mätning av synaptiska förändringar efter icke-kontingent läkemedelsadministration är begränsad med avseende på att informera om det faktiska sjukdomsstaten av missbruk. Mer relevant för det mänskliga tillståndet är studier där förändringar i synaptisk plasticitet mäts efter kontingent administrering av läkemedel, t.ex. operativ självadministration. I detta avseende är synaptisk förstärkning av VTA DA-celler inducerad genom självadministrering av kokain enastående, varaktig 3 månader i avhållsamhet och visat sig vara resistent mot utrotningsträning (Chen et al., 2008). Således framgår det att initialt föreslagna att vara en övergående händelse, men det framgår att läkemedelsframkallad plasticitet i VTA har kapacitet att vara långvarig, vilket visar att administreringsmetoden (kontingent kontra icke-kontingent) är en kritisk determinant av dess livslängd . Detta stöds av observationen att yoked kontroller i denna studie inte visade en liknande ökning i AMPA / NMDA-förhållandet; föreslår att det är lärandet av cue-belöning eller action-resultat association som driver plasticitet. Däremot ger självadministration av mat eller sackaros med liknande parametrar ökningar i AMPA / NMDA-förhållanden som kvarstår för 7 men inte 21-dagar i abstinens, uppenbart övergående jämfört med det som induceras av kokain (Chen et al., 2008). Bristen på persistens av livsmedelsinducerad plasticitet visar att förändringen i synaptisk styrka som induceras av kokain inte bara är en neural representation av de instrumentala eller cue-belönade lärprocesserna involverade i det operativa självadministrationsparadigmet per se, snarare en drogspecifik effekt som potentiellt representerar en patologisk förstärkning av läkemedelsföreningar. Som tidigare nämnts har man också visat att signaler som förutsäger belöning orsakar en ökning av AMPA / NMDA-förhållandena i VTA, men inte lika ihållande, som stöder en roll för denna modifiering av excitatorisk synaptisk funktion i belöningsinlärning (Stuber et al., 2008).

Intressant är storleken på ökningen i AMPA / NMDA-förhållandet likartat oberoende av antalet injektioner (singel vs. multipel), administrationsprotokoll (kontingent vs icke-kontingent) och åtkomstlängd (begränsad åtkomst vs. utökad åtkomst) (Borgland et al., 2004; Chen et al., 2008; Mameli et al., 2009). Detta indikerar att ökningen av AMPA / NMDA-förhållandet observerat i VTA DA-celler potentiellt är en permissiv händelse, som kanske signalerar "salience" i motsats till att man initierar en underliggande neuropatologi som antagligen skulle öka med fortsatt exponering.

Drug-framkallad plasticitet vid excitatoriska synapser i NAc

Till skillnad från VTA orsakar en enda kokaininjektion inte ökningar i synaptisk styrka i NAc när den mäts 24 h senare (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007). Denna observation och dubbelriktad tidsskala som följer med upprepad administrering och uttag demonterar att läkemedelsinducerad plasticitet i NAc är markant annorlunda än den som observerats i VTA. Verkligen, när upprepade injektioner av kokain administreras (för att inducera beteendssensibilisering) observeras en minskning av AMPA / NMDA-förhållandet vid NAc-skalsynaps när mätt 24 h efter den sista administrationenn (Kourrich et al., 2007). Denna synaptiska depression från upprepad kokain verkar vara kopplad till plasticitet i VTA; Vid selektiv störning av mGluR1-funktionen i VTA krävs endast en enda injektion av kokain för att orsaka samma fördjupning av NAc-synapser (Mameli et al., 2009). Than författare av denna studie postulerar att förbättrad excitation av VTA-projektioner kan underlätta sammanfallande frisättning av DA och glutamat i NAc genom en förbättrad frisättning av DA. Detta kan då flytta tröskeln för induktionen av lokal plasticitet i NAc genom att påverka kretsens excitabilitet eller genom att integrera intracellulära signalprocesser (Mameli et al., 2009).

Den funktionella betydelsen av depression av NAc-synapser vid akut uttag är oklart vid detta stadium. En möjlig förklaring kan vara att depression av NAc-medium snygga neuroner (MSN) minskar deras svar på naturliga givande stimuli, vilket bidrar till den anhedoni som upplevs under akut uttag. Det kan också vara att den minskning som observeras i AMPA / NMDA-förhållandet kan vara resultatet av membraninsättning av NR2B-innehållande NMDA-receptorer (därmed ökar nämnaren av förhållandet), eftersom nya tysta synapser förekommer i NAc-skalet vid kokainexponering (Huang et al., 2009). Tysta glutamatergiska synapser, som uttrycker funktionella NMDA-receptormedierade strömmar i frånvaro av AMPA-receptormedierade strömmar, antas ha en ökad förmåga att genomgå förstärkning av synaptisk överföring (Isaac et al., 1995). När de är genererade kan dessa tysta synapser underlätta rekrytering av AMPA-receptorer och därigenom öka excitatorisk synaptisk överföring. Detta ger en möjlig mekanism för att förklara ökningar i ytnivå hos AMPA-receptorer och efterföljande AMPAR / NMDAR-förhållande observerat i NAc under långvarig uttagning (Boudreau och Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Conrad et al., 2008). NR2B-innehållande NMDA-receptorer i NAc kunde också ha varit inblandade i bildandet av läkemedels-kontextföreningar, eftersom siRNA-knockdown av denna subenhet förhindrar morfin CPP hos möss men inte beteendssensibilisering (Kao et al., 2011).

Till skillnad från kokain resulterar en upprepad behandling av intermittent etanolexponering i en potentiering av synapser som svar på ett tidigare LTD-inducerande stimuleringsprotokoll när mätt 24 h efter den senaste exponeringen (Jeanes et al., 2011). Denna NMDA-beroende potentiering är övergående eftersom efter en ytterligare 48 h av uttag har den försvunnit och varken LTP eller LTD kan induceras (Jeanes et al., 2011). Författarna tolkar sådana robusta förändringar i NAc-plasticitet som en indikator på den potentiella betydelsen av denna process i etanolinducerade neuroadaptationer. Dessutom kan, till skillnad från psykostimulerande medel, etanol fungera vid NMDA-receptorer, så har därför förmågan att direkt påverka glutamatergisk signalering.

Synaptisk potentiering observerad i NAc efter en period av uttag

I motsats till den depression som observerats vid akut avstängning observeras förstärkning av NAc-skalsynapser efter 10-14-dagar med avdrag från upprepad kokain eller morfinadministration (Kourrich et al., 2007; Wu et al., 2012). Vidare, efter 7-dygns återtagande från en enda administrering av kokain, finns en ökning i amplituden av mEPSC samt en förlust av LTP inducerad av högfrekvensstimulering (HFS) i både kärn- och skal-NAc-neuroner som uttrycker dopamin D1 receptor (Pascoli et al., 2012). Thans förändring i förmågan att inducera synaptisk plasticitet kallas metaplasticitet. Kokaininducerad metaplasticitet observeras också efter avdrag från kokain självadministration. Råttor som har självstyrt kokain följt av 3-veckor med antingen utrotning eller avhållande visar sålunda en markerad in vivo- underskott i förmågan att utveckla LTP i NAc-kärnan efter stimulering av PFC. Denna observation åtföljdes av en vänsterväxling i ingångs-utgångskurvan som föreslår förstärkning av fEPSP-amplitude (Moussawi et al., 2009). Potentiering av NAc-synapser observeras även i form av ökade AMPA-medierade strömmar efter en förlängd period av abstinens efter självadministrering (Conrad et al., 2008). Sammantaget tyder dessa data på att synaptisk potentiering i NAc utvecklas antingen som en funktion av varaktigheten av uttag eller som en funktion av tiden sedan den första administrationen av kokain. En ny studie stöder den sistnämnda tolkningen, eftersom liknande ökning av frekvensen av mEPSCs observerades i D1 receptoruttryckande MSN i möss trots frånvaro eller närvaro av en långvarig återtagningsperiod efter upprepad kokainadministration (Dobi et al., 2011). Det verkar därför som händelser som leder till förändringarna i glutamatergisk överföring i NAc tar lite tid att utvecklas.

Bidraget från specifika AMPA-receptorunderenheter till denna förändring varierar beroende på uttagssteget och administreringssättet; 10-21-dagar i uttag från både passiva och självadministrerade GluR2-innehållande AMPA-receptorer verkar vara ansvariga för förändringar i AMPA-överföring (Boudreau och Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010) medan bortom 21-dagar tillsätts GluR2-bristande AMPA-receptorer till synapser. Det senare resultatet förefaller vara fallet endast när kokain administreras själv (Conrad et al., 2008; McCutcheon et al., 2011), men se (Mameli et al., 2009). Med tanke på den ökade konduktansen hos GluR2-sakna AMPA-receptorer kan det vara att deras införande sker som svar på depression av NAc-synapser som orsakas av självständig administration av kokain, vilket resulterar i ökad MSN-respons för excitatoriska ingångar som utlöser kokainsökning i framtiden. I själva verket förhindrar blockering av GluR2-bristande AMPA-receptorer i NAc uttrycket av inkuberad cueinducerad kokainsökning (Conrad et al., 2008) och kokainsökning inducerad av antingen AMPA eller kokain blockeras också genom injektioner av antisenseoligonukleotider av GluR1 mRNA i NAc (Ping et al., 2008).

Drogutmaning efter utslag återvänder synaptisk potentiering till depression

Ökningen i synaptisk hållfasthet och ytuttryck av AMPA-receptor-subenheter inducerad av kokain i NAc efter avdrag från icke-kontingent administrering reverseras därefter vid administrering av ytterligare kokaininjektioner (återutmaning) (Thomas et al., 2001; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010). Sålunda observeras synaptisk depression återigen i NAc-skalet när mätt 24 h efter denna kokaininjektion (Thomas et al., 2001), men se (Pascoli et al., 2012). Beteende verkar detta korrelera med uttrycket av sensibilisering, och i fallet med amfetamin har det visat sig vara clathrinmedierad och beroende av GluR2-beroende endocytos av postsynaptiska AMPA-receptorer (Brebner et al., 2005). Minskningen i ytuttryck av AMPA-receptorer efter kokainutmaning är övergående, eftersom ytuttrycket inom 7-dagar återhämtar sig till nivåer som är jämförbara med obestämda kokain-förbehandlade råttor (Ferrario et al., 2010). Som sådan verkar det som om historien om kokainexponering och uttag kan lätt ändra riktningen av synaptisk plasticitet i NAc.

En direkt länk gjordes nyligen mellan förstärkning av cortico-accumbal synapser på D1 receptor-positiva celler efter 7-dygns uttagning och uttrycket av sensibilisering. Såsom nämnts tidigare, efter 7-dygns avdrag från en enda administrering av kokain, befinns dessa synapser att potentieras i både kärnan och skalet (mätt med en ökning av mEPSC-amplitude) och LTP inducerad av HFS reduceras. Samma sak hittades inte för synapser på D2 receptor-positiva celler (Pascoli et al., 2012). När reverseras optogenetiskt in vivo- via ett protokoll som är känt för att inducera LTD, cortico-accumbal synapser på D1-receptor-positiva celler visade reducerade mEPSCs och uttrycket av lokomotorisk sensibilisering förebyggdes. Viktigt är att HFS förmåga att inducera LTP återställdes till dessa neuroner (Pascoli et al., 2012), vilket sålunda visar en direkt länk mellan denna speciella synaptiska anpassning vid cortico-ackumbal synapser och uttrycket av sensibilisering mot kokain.

Persistenta försämringar i NAc-kärnplasticitet ligger till grund för övergången till missbruk

Som nämnts ovan framgår det att kokain inducerar metaplastiska förändringar i NAc-MSN: er. Uttrycket "metaplasticitet" ursprungligen gjordes av Abraham och Björn för att beskriva förändringen i synapses förmåga att genomgå framtida plasticitet (Abraham och Björn, 1996). Sålunda observeras en förlust av LTD i både NAc-kärnan och skalet 24 h efter slutet av kokain självadministrering; men efter 21-dygns avhållande hittas detta underskott uteslutande i kärnan (Martin et al., 2006). Samma underskott återfinns inte hos yoked djur eller djur som har självförvaltad mat, vilket visar att den är specifik för frivillig självadministration av kokain och inte associerad med instrumental learning eller kokainexponering per se (Martin et al., 2006), thus som höjer möjligheten att läkemedelsinducerad metaplasticitet i NAc-kärnan kan ligga till grund för övergången från tillfällig användning till kompulsivt läkemedelssökande beteende. Nedsättningen i NAc-synapser inducerad av kokainens självadministrering kan uppenbaras hos drogmissbrukare som oförmåga att hämma sitt beteende och därigenom förhindra tvångsmedel.

Efterföljande in vivo- elektrofysiologiska experiment stödjer denna hypotes. Självadministrerat kokain följt av utrotningsträning visade sig inducera metaplasticitet som försämrade förmågan hos PFC-stimulering att producera LTP eller LTD i NAc-kärnan MSN (Moussawi et al., 2009). Vidare administrering av N-acetylcystein, ett läkemedel som normaliserar glutamatnivåer och reducerar begär hos missbrukare (Amen et al., 2011), befanns reversera denna kokaininducerad metaplasticitet och återställa förmågan att framkalla LTP eller LTD (Moussawi et al., 2009). Dessa fynd har utvidgats till en djurmodell av återfall, återställningsmodellen (se tabell Table1).1). Behandling med N-acetylcystein visades att dämpa återinförandet av läkemedelssökning inducerad av antingen cue eller prime, en effekt som kvarstod 2 veckor efter att behandlingen avslutats. Viktigt var att denna dämpning var kopplad till dess förmåga att återställa synaptisk styrka till kortikosakkumma synapser (Moussawi et al., 2011).

TDessa data ger ett möjligt orsakssamband mellan kokaininducerad plasticitet vid cortico-ackumbal synapser och mottaglighet för återfall, i överensstämmelse med en glutamathemostostteori om beroende. Således kan ett misslyckande av PFC för att kontrollera läkemedelssökande beteenden kopplas till en bestående obalans mellan synaptisk och icke-synaptisk glutamat (Kalivas, 2009). Kronisk kokain resulterar i reducerade basala nivåer av glutamat på grund av nedreglering av cystin-glutamatväxlaren. Detta tar bort tonen från presynaptiska mGlu2 / 3-receptorer som ligger vid cortico-striatalsynapser som normalt fungerar för att begränsa glutamatfrisättning (Kalivas, 2009). N-acetylcystein inhiberar läkemedelssökning genom att aktivera cystin-glutamatväxlaren, därigenom ökning av extrasynaptiskt glutamat och stimulerande presynaptiska mGluR2 / 3-receptorer för att minska glutamatfrisättningen associerad med läkemedelssökning (Kalivas, 2009). Med tanke på den starka kopplingen mellan mGluR2 / 3-reglering av både synaptisk glutamatfrisättning och läkemedelssökande, överensstämmer förmågan hos mGluR2 / 3-antagonisten att hämma N-acetylcystein-restaurering av LTP att möjligheten att normalisera cortico-accumbal plasticitet är lindrande när det gäller återfall (Moussawi et al., 2009).

Ytterligare bevis som stöder en nyckelroll för anpassningar av NAc-glutamatergiska synapser i läkemedelssökande beteende framgår av observationer att uppreglering av GluR2-bristande AMPA-receptorer medierar inkubationen av kokainbehov sedd efter förlängd avhållsamhet från kokain (Conrad et al., 2008) och störa handel med GluR2-innehållande AMPA-receptorer i antingen NAc-kärnan eller -höljet dämpar kokainskapaciteten för att återställa släckt läkemedelssökande beteende (Famous et al., 2008). Förhöjd AMPA-receptor-medierad överföring verkar vara särskilt relevant för läkemedelssökande. Således främjar intra-NAc-kärnadministrering av en AMPA-receptoragonist medan en antagonist hämmar kokain-sökande (Cornish och Kalivas, 2000) och liknande resultat finns för både heroin (Lalumiere och Kalivas, 2008) och alkohol (Backstrom och Hyytia, 2004). Faktum är att ökad AMPA-medierad överföring överensstämmer med en kritisk roll för prefrontal glutamatfrigörande NAc-kärna vid förmedling av återinförande av läkemedelssökande beteende (McFarland et al., 2003; Kalivas et al., 2005).

Med tanke på denna etablerade roll för ökat AMPA-medierat glutamat i läkemedelssökande beteende är det potentiellt inte överraskande att primedåterställande av heroin-sökande hos råttor nyligen visat sig kräva LTP-liknande ökar synaptisk styrka vid kortikosakkumba synapser (Shen et al ., 2011). Denna ökning av synaptisk styrka åtföljdes av förändringar i ryggradsmodellering och erforderlig uppreglering av NR2B-subenheten hos NMDA-receptorn (Shen et al., 2011). Ytterligare studier som undersöker synaptisk förstärkning som ett resultat av läkemedelssökning i frånvaro av en läkemedelsprioritering kommer att ge insikt i de exakta synaptiska förändringarna som framkallas av det läkemedelssökande beteendet i sig.

Genom att undersöka synaptiska förändringar i samband med modeller av kronisk självadministration och drogsökande beteende efter utrotning eller avhållande är det mer troligt att experimentella resultat kommer att återspegla de förändringar som uppstår i drogmissbrukarnas hjärnor i motsats till att det är resultatet av drogexponering ensam. Trots att det är uppenbart att läkemedels självadministration inducerar långvariga förändringar i synaptisk överföring, är det okänt om dessa är icke-specifika anpassningar som uppträder hos alla individer utsatta för droger eller om dessa förändringar sker specifikt hos individer som utvecklar missbruk. Pionjärarbete från Piazza-laboratoriet tog upp denna fråga genom att jämföra synaptisk överföring i NAc hos råttor som klassificerats som antingen "missbrukare" eller "icke-missbrukare" med användning av DSM-IV-kriterier (Kasanetz et al, 2010). Kokain som självförvaltande råttor klassificerades som "missbrukare" om de uppvisade svårigheter att begränsa kokainintag, ökad motivation att söka kokain och fortsatt användning trots negativa konsekvenser. Det visade sig att efter råtta av XNAXX dagar av kokain självadministration uppvisade både "missbrukare" och "icke-beroendeframkallande" råttor undertryckande av NMDA-receptorberoende LTD i NAc. Efter 17-dagar av kokain självadministration, återställdes NMDA-receptorberoende LTD i "icke-beroendeframkallande" råttor, men dessa försämringar kvarstod i råttorna "missbrukare", trots att ingen skillnad i mängden kokain var dessa två grupper utsatta för Kasanetz et al. (2010). Dessa experiment ger övertygande bevis på att övergången till missbruk kan associeras med en form av "anaplasticitet" eller en oförmåga att motverka läkemedelsinducerad försämring i synaptisk plasticitet.

Det framgår av de bevis som nämnts ovan att exponering för missbrukande läkemedel kan inducera långvariga förändringar i synaptisk styrka i hjärnregioner och kretsar associerade med läkemedelsbelöning (Hyman et al., 2006; Kauer och Malenka, 2007; Kalivas och O'Brien, 2008; Luscher och Malenka, 2011). Förutom VTA och NAc har synaptiska anpassningar vid exponering för läkemedel också karakteriserats i andra komponenter i mesolimbic-systemet innefattande PFC, bäddkärnan i stria-terminalen och central amygdala (Dumont et al., 2005; Fu et al., 2007; Van Den Oever et al., 2008). Men med tanke på ovanstående resultat framgår det att specifika underskott i cortico-accumbal synapser av MSN är mest relevanta för missbruk hos människor.

Transkriptionsmekanismer av läkemedelsinducerad plasticitet

Även om det är uppenbart att missbruk av droger kan modifiera synaptisk överföring i mesokortikolimbiska systemet, för att stabila förändringar i neuronfunktionen ska uppnås, de novo proteinsyntes krävs (Kandel, 2001). Faktum är att upprepad drogexponering resulterar i regionspecifika förändringar i genuttryck och det har postulerats att dessa förändringar kan ligga till grund för några av de varaktiga beteendemässiga abnormiteterna som karakteriserar missbruk (McClung och Nestler, 2003; Chao och Nestler, 2004). Det finns ett antal mekanismer genom vilka missbruksmedel kan reglera genuttryck, inklusive aktivering och undertryckning av transkriptionsfaktorer, epigenetiska mekanismer och induktion av icke-kodande RNA.

Transkriptionsfaktorer

Transkriptionsfaktorer är proteiner som binder till specifika DNA-sekvenser för att reglera gentranskription genom att interagera med RNA-polymeras II-komplexet (Mitchell och Tjian, 1989). Transkriptionsfaktorer kan induceras eller undertryckas som svar på miljöstimuli, vilket resulterar i förändringar i genuttryck och slutligen neuronfunktion. Ett antal transkriptionsfaktorer har identifierats för deras potentiella roll i missbruk eftersom deras uttryck och aktivering regleras i den mesokortikolimbiska vägen vid exponering för missbruksmedel. ΔFosB är en sådan transkriptionsfaktor som har fått särskild uppmärksamhet på grund av dess ovanliga stabilitet. ΔFosB är en trunkerad splitsningsvariant av FosB-genen, och den delar homologi med andra Fos-familjemedlemmar inklusive c-Fos, FosB, Fra1 och Fra2 som alla heterodimeriseras med Jun-familjeproteiner (c-Jun, JunB eller JunD) för att bilda aktivatorprotein-1 (AP-1) transkriptionsfaktorer (Morgan och Curran, 1995). Dessa andra Fos-familjemedlemmar induceras snabbt i striatumet som svar på akut administrering av psykostimulanter, men på grund av deras instabilitet är detta uttryck övergående och återgår till basala nivåer inom timmar (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991; Hope et al., 1992). Omvänt ackumuleras ΔFosB i striatumet efter kronisk läkemedelsadministration och dess uttryck fortsätter i flera veckor efter den senaste läkemedelsexponeringen (Hope et al., 1994; Nye et al., 1995; Nye och Nestler, 1996; Pich et al., 1997; Muller och Unterwald, 2005; McDaid et al., 2006). Data från beteendexperiment stöder en roll för ΔFosB i några av de bestående effekterna som uppkommer av missbruksmissbruk. Överuttryck av ΔFosB i striatumet resulterar i ökade lokomotoriska reaktioner på både akut och kronisk kokain och ökar förstärkningsegenskaperna hos både kokain och morfin (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006), medan hämning av ΔFosB ger de motsatta beteendeeffekterna (Peakman et al., 2003). På grund av dess förmåga att öka de incitament motiverande egenskaperna av missbruk missbruk har denna transkriptionsfaktor föreslagits att representera en "molekylär växel" som underlättar övergången till missbruk (Nestler, 2008).

cAMP-responselementbindande protein (CREB) är en annan transkriptionsfaktor som har varit i fokus för en avsevärd mängd forskning på grund av sin föreslagna roll i läkemedelsinducerad plasticitet (McPherson och Lawrence, 2007). CREB uttrycks allmänt i hjärnan och kan aktiveras av en mängd intracellulära signalvägar som kulminerar i sin fosforylering vid serin 133 (Mayr och Montminy, 2001). Fosforylerad CREB (pCREB) stimulerar rekryteringen av CREB-bindande protein (CBP) som underlättar transkriptionen av olika nedströmsgener (Arias et al., 1994). pCREB induceras snabbt i striatumet vid exponering för psykostimulanter (Konradi et al., 1994; Kano et al., 1995; Walters och Blendy, 2001; Choe et al., 2002) och detta antyds att representera en homeostatisk mekanism som motverkar beteendemässiga svar på missbruksmissbruk (McClung och Nestler, 2003; Dong et al., 2006). I överensstämmelse med detta reducerar överuttryck av CREB i NAc-skalet de belöningsegenskaper hos kokain i ett CPP-paradigm med konditionerat platspreparat, medan motsatsen observeras vid hämning av CREB i denna region (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001). På samma sätt ger genetisk knockdown eller inhibering av CREB i dorsalstriatum ökad känslighet mot psykostimulansers rörelsesaktiverande egenskaper, vilket ytterligare stöd till denna hypotes (Fasano et al., 2009; Madsen et al., 2012).

Medan data från CPP-experiment stöder ideen om CREB som en negativ modulator av läkemedelsbelöning, åtminstone med avseende på kokain, kan detta vara en förenkling. Ett antal studier med olika tekniker för att ändra CREB-funktionen i NAc-skalet har visat att hämning av CREB minskar kokainförstärkning i ett självadministrationsparadigm (Choi et al., 2006; Green et al., 2010; Larson et al., 2011), medan kokainförstärkning förstärks med CREB-överuttryck i denna region (Larson et al., 2011). Dessa divergerande resultat beror förmodligen på grundläggande skillnader mellan instrumental och Pavlovian konditioneringsförfaranden samt frivillig vs. ofrivillig läkemedelsadministration. CPP involverar associativa inlärningsprocesser, och anses vara en indirekt mätning av de medicinska egenskaperna hos ett läkemedel i stället för läkemedelsförstärkning per se (Bardo och Bevins, 2000). Frivillig läkemedels självadministration kan påverkas av ett antal emotionella faktorer och förmågan hos CREB-aktivitet i NAc att minska responsen på anxiogena stimuli (Barrot et al., 2002) och dämpa depressivt beteende (Pliakas et al., 2001) kan påverka benägenheten att själv administrera drog. Intressant är att borttagning av CREB från PFC resulterar i minskad motivation för att själv administrera kokain (McPherson et al., 2010), vilket visar att effekten av CREB-manipulation på beteende också varierar för olika hjärnregioner. Detta är kanske inte överraskande med tanke på att CREB-transkriptomet skiljer sig markant i enlighet med celltypen (Cha-Molstad et al., 2004) och det skulle därför vara viktigt att identifiera förändringar i genuttryck som uppträder nedströms CREB som bidrar till dessa fenotyper. Komplicerande saker vidare är observationen att CREB i NAc-skalet är avgörande för nikotin-CPP (Brunzell et al., 2009), vilket tyder på att mekanismerna bakom konditionerad nikotinbelöning skiljer sig från de underliggande kokainen och morfinen, vilka båda förbättras genom CREB-inhibering i NAc-skalet (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Barrot et al., 2002).

Epigenetiska mekanismer

Epigenetik har ett antal definitioner, men i neurovetenskap definieras det vanligen som förändringar i genuttryck som uppträder genom modulering av kromatin som inte orsakas av förändringar i den underliggande DNA-sekvensen (McQuown och Wood, 2010). Kromatin beskriver DNA-tillståndet när det förpackas i cellen. Den grundläggande upprepande enheten för kromatin är nukleosomen, vilken består av 147-baspar av DNA som är omslagen runt en oktamer bestående av par av de fyra kärnhistonen (H2A, H2B, H3 och H4) (Luger et al., 1997). De aminoterminala svansarna hos dessa kärnhistoner kan genomgå ett antal posttranslationella modifieringar innefattande acetylering, metylering, fosforylering, ubiquitination och sumoylering (Berger, 2007). Tillsatsen och avlägsnandet av dessa funktionella grupper från histon-svansar utförs av ett stort antal histon-modifierande enzymer, innefattande acetyltransferaser, deacetylaser, metyltransferaser, demetylaser och kinaser (Kouzarides, 2007). Dessa histonförändringar tjänar till att signalera rekrytering av transkriptionsfaktorer och andra proteiner som är involverade i transkriptionsreglering och förändra kromatinkonformation för att göra DNA mer eller mindre tillgängligt för transkriptionsmaskineriet (Strahl and Allis, 2000; Kouzarides, 2007; Taverna et al., 2007). Epigenetiska mekanismer representerar därför ett viktigt medel för att miljömässiga stimuli kan reglera genuttryck och slutligt beteende.

Nyligen har kromatinmodifiering erkänts som en viktig mekanism som ligger till grund för läkemedelsinducerad förändring i plasticitet och beteende (Renthal och Nestler, 2008; Bredy et al., 2010; McQuown och Wood, 2010; Maze and Nestler, 2011; Robison och Nestler, 2011). Det första beviset för detta härrörde från experiment från Kumar och kollegor som använde chromatinimmunutfällning (ChIP) -analyser för att visa att kokain inducerar histon-modifikationer vid specifika genpromotorer i striatumen (Kumar et al., 2005). Specifikt resulterade akut administrering av kokain i H4-hyperacetylering av cFos promotor, medan kronisk administrering resulterade i H3-hyperacetylering av BDNF och Cdk5 promotorer. Histonacetylering involverar enzymatisk överföring av en acetylgrupp till en histons grundläggande N-terminala svans, vilket neutraliserar den elektrostatiska interaktionen mellan histonen och det negativt laddade DNA: t, vilket gör den mer tillgänglig för transkriptionsapparaten (Loidl, 1994). Detta överensstämmer med förmågan hos kokain att öka uttrycket av Fos familjetransskriptionsfaktorer akut (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991), medan BDNF och Cdk5 induceras endast vid kronisk exponering (Bibb et al., 2001; Grimm et al., 2003).

Ett histon-hyperacetylerat tillstånd kan också uppnås experimentellt genom administrering av histon-deacetylas (HDAC) -hämmare, och dessa läkemedel har använts för att undersöka effekterna av globala ökningar av histon-acetylering vid beteendemässiga reaktioner mot missbruksmedel. Systemisk administrering av HDAC-hämmare ökar synergistiskt hyperacetyleringen observerad som svar på kokain i striatumet (Kumar et al., 2005), och detta förstärker kokaininducerad lokomotion och kokainbelöning (Kumar et al., 2005; Sun et al., 2008; Sanchis-Segura et al., 2009). HDAC-hämning kan också öka lokomotorisk sensibilisering mot etanol och morfin och underlätta morfin-CPP (Sanchis-Segura et al., 2009). Likväl har HDAC-hämmare också visat sig förhindra utvecklingen av sensibilisering för en enda morfinexponering (Jing et al., 2011), och minska motivationen för att själv administrera kokain (Romieu et al., 2008). Dessa kontrasterande fynd kan spegla skillnader i administrationsprotokoll, och viktigare visar de att HDAC-hämmare inte indiscriminellt förstärker beteendemässiga svar på droger under alla förhållanden.

På grund av sin permissiva effekt på gentranskription kan HDAC-hämmare också verka för att underlätta vissa typer av lärande (Bredy et al., 2007; Lattal et al., 2007). Det har nyligen visats att administrering av en HDAC-hämmare efter återexponering mot en tidigare kokainparameter kan underlätta utrotning av kokaininducerad CPP, och detta är troligen relaterat till ökad histon-H3-acetylering i NAc (Malvaez et al., 2010). Infusion av HDAC-hämmaren suberoylanilidhydroxamsyra (SAHA) direkt in i NAc under konditioneringsfasen av CPP ökar konditionering av kokain (Renthal et al., 2007), vilket indikerar att HDAC-hämning i denna region kan underlätta både belöningsrelaterat inlärnings- och utlärningsinlärning, beroende på det sammanhang där läkemedlet administreras. Ytterligare experiment har avslöjat en roll för HDAC5, och endogen HDAC uttryckte högt i NAc i modulering av kokainbelöning. Kokainadministration ökar HDAC5-funktionen genom att reglera dess fosforylering och efterföljande nukleär import, och defosforylering av HDAC5 i NAc påverkar utvecklingen av en kokain-CPP (Taniguchi et al., 2012). På samma sätt dämpar överuttrycket av HDAC5 i NAc under konditioneringsfasen av CPP kokainbelöning, och denna effekt reverseras vid uttryck av en mutant form av HDAC5 i NAc (Renthal et al., 2007). Det är möjligt att HDAC5 utövar dessa effekter genom att hämma läkemedelsinducerad gentransskription som normalt ökar de givande egenskaperna hos kokain.

Genomgående analys av kromatinändringar som inträffar i NAc som ett resultat av kokainexponering har visat en mängd kromatinmodifieringar vid promotorregionerna av gener nedströms av både CREB och ΔFosB (Renthal et al., 2009). Denna analys avslöjade också uppreglering av två sirtuiner, SIRT1 och SIRT2, som är proteiner som har HDAC-aktivitet och kan också deacetylera andra cellulära proteiner (Denu, 2005). Induktion av SIRT1 och SIRT2 är förknippad med ökad H3-acetylering och ökad bindning av FosB vid deras genpromotorer, vilket tyder på att de är downstream-mål för ΔFosB (Renthal et al., 2009). Uppreglering av SIRT1 och SIRT2 antas ha beteenderelevans; sirtuins minskar excitabiliteten hos NAc MSNs vitro, och farmakologisk inhibering av sirtuiner minskar kokainbelöningen, medan deras aktivering ökar belöna svar på kokain (Renthal et al., 2009).

Förutom den funktionella rollen för HDAC, har genetiska studier också visat en roll för histon-acetyltransferaser (HAT) för att förmedla några av de beteendemässiga svaren på missbruksmissbruk. Förmodligen är den viktigaste mekanismen genom vilken CBP kan förbättra gentranskription via sin egen HAT-aktivitet (Bannister och Kouzarides, 1996), och nya fynd inneburit CBP: s HAT-aktivitet i några av de epigenetiska förändringarna som härrör från drogexponering. Som svar på akut kokain rekryteras CBP till FosB promotor där den acetylerar histon H4 och ökar uttrycket av FosB (Levine et al., 2005). Vid möss som är haploinsäker för CBP rekryteras mindre CBP till promotorn vilket resulterar i minskad histon-acetylering och FosB-expression. Detta motsvarar också mindre ackumulering av ΔFosB i striatumen och inte överraskande uppvisar dessa möss minskad sensibilisering som svar på en kokainutmaning (Levine et al., 2005). Nyligen undersökte Malvaez och kollegor med hjälp av cre-lox-rekombinationssystemet rollen av CBP-aktivitet, som specifikt befann sig i NAc på kokaininducerad gentranskription och beteende (Malvaez et al., 2011). Det rapporterades att riktad borttagning av CBP i NAc resulterade i minskad histon-acetylering och c-Fos-uttryck och nedsatt lokomotorisk aktivering som svar på både akut och kronisk kokain (Malvaez et al., 2011). Skickad kokainbelöning hämmades också i dessa möss, vilket gav den första bevisen att CBP-aktivitet i NAc är viktig för bildandet av läkemedelsrelaterade minnen (Malvaez et al., 2011).

Nyligen har experiment från Kandel-laboratoriet visat att epigenetiska mekanismer kan ligga till grund för nikotins hypotes om förmåga att fungera som ett "gateway-läkemedel". Möss som kroniskt förbehandlats med nikotin före kokainexponering uppvisade förbättrad rörelsesensibilisering och kokainbelöning jämfört med nikotinnaiva möss (Levine et al., 2011). Dessutom resulterade nikotinbehandling i ökad kokaininducerad depression av LTP i excitatoriska synapser i NAc-kärnan, en effekt som inte sågs med nikotin ensam. Analys av histon-modifikationer inducerad genom 7-dygns nikotineksponering avslöjade ökad H3- och H4-acetylering vid FosB promotor i striatum, en effekt som inte var lika uttalad som svar på 7-dagars kokainadministration. HDAC-aktivitet minskade i striatum hos nikotinbehandlade möss, men oförändrad hos möss behandlade med kokain. Det är anmärkningsvärt att infusion av en HDAC-hämmare direkt i NAc kunde efterlikna effekterna av nikotinförbehandling för att förstärka kokaineffekterna. Ingen av dessa förändringar observerades när möss behandlades med kokain före nikotin, vilket bekräftade den temporala specificiteten för dessa effekter. Denna eleganta uppsättning experiment har gett en möjlig epigenetisk förklaring till varför cigarettrökning nästan alltid föregår kokainanvändning i den mänskliga befolkningen (Kandel, 1975; Kandel et al., 1992).

Förutom histon-acetylering har histon-metylering också nyligen erkänts som en beteenderelevant kromatinmodifikation som inducerats av missbrukande läkemedel (Laplant et al., 2010; Maze et al., 2010, 2011). Histonmetylering innefattar enzymatisk tillsats av en, två eller tre metylgrupper till lysin- eller argininrester vid N-terminalen av histon-svansar och är associerad med antingen transkriptionell aktivering eller repression beroende på modifieringen (Rice and Allis , 2001). De första studierna för att undersöka histonmetylering inducerad av kokain ledde till identifieringen av två histonmetyltransferaser, G9a och G9a-liknande protein (GLP), som var ihållande nedreglerade i NAc 24 h efter både icke-kontingent kokainexponering och kokain själv administrering (Renthal et al., 2009; Maze et al., 2010). Denna nedreglering var kopplad till liknande minskningar av histon H3 lysin 9 (H3K9) och 27 (H3K27) metylering. Därefter påvisades G9a-överuttryck i NAc för att minska kokaininducerad expression av valda gener, minska kokainbelöning, mätt av CPP, och hämma ökningarna i dendritisk ryggradsdensitet som normalt observerades som svar på upprepad kokain (Maze et al., 2010). Det motsatta inträffade när G9a-uttrycket i NAc hämmades, vilket resulterade i ökad dendritisk ryggradsdensitet och förbättrad kokainbelöning. Det finns bevis för att dessa kokaininducerade förändringar i G9a-uttryck och efterföljande minskningar i H3K9 och H3K27 regleras av ΔFosB (Maze et al., 2010). Sammantaget identifierade dessa experiment en viktig roll för histon-metylering av G9a i några av de långsiktiga beteendemässiga och biokemiska konsekvenserna av upprepad exponering för kokain.

Nyligen visade sig trimetylering av histon H3 lysin 9 (H3K9me3), som tidigare ansågs vara ett relativt stabilt heterokromatiskt märke, att regleras dynamiskt i NAc genom akut och kronisk kokainexponering (Maze et al., 2011). Upprepad kokain resulterade i ihållande minskningar av repressiv H3K9me3-bindning som särskilt berikades i icke-kodande genomiska regioner (Maze et al., 2011). Dessa initiala fynd tyder på att upprepad kokainexponering kan leda till osilkning av vissa retrotransposerbara element i NAc-neuroner, och det skulle vara av stor intresse att fastställa beteendekonsekvenserna av dessa nya epigenetiska anpassningar.

Med tanke på den beroende naturens beroende, har den senaste forskningen också undersökt rollen av DNA-metylering, vilket är en mer stabil epigenetisk anpassning jämfört med histon-modifiering. DNA-metylering innebär tillsättning av metylgrupper till cysteinbaser i DNA, och det är generellt associerat med transkriptionellt förtryck (Stolzenberg et al., 2011). Analys av hjärnor hos råttor som fick passiva kokaininjektioner under 7-dagar eller att självförvaltad kokain över 13-dagar visade nedreglering av DNA-metyltransferas DNMT3a i NAc 24 h efter den senaste kokainexponeringen (Laplant et al., 2010). Omvänt efter en mer kronisk kokainexponering (både passiv och självadministrerad under 3-veckor eller mer) och en 28-dag, dnmt3a mRNA befanns vara signifikant förbättrad i NAc (Laplant et al., 2010). Inhibering av DNA-metylering / DNMT3a specifikt i NAc visades därefter öka både CPP och lokomotorisk sensibilisering mot kokain, medan motsatt observerades efter överuttryck av DNMT3a i denna region. Dessutom hindrade inhibering av DNMT3a i NAc också kokaininducerad ökning av dendritisk ryggradensitet (Laplant et al., 2010). Den beteendemässiga relevansen av kokaininducerade förändringar i NAc-ryggradens densitet är fortfarande inte väl förstådd. Manipuleringar som inhiberar läkemedelsinducerad ryggradinduktion har visat sig minska de givande egenskaperna hos kokain (Russo et al., 2009; Maze et al., 2010); Andra studier har dock funnit att hämning av spinogenes potentierar kokainbelöning (Pulipparacharuvil et al., 2008; Laplant et al., 2010). Eftersom kokain verkar framkalla en mycket komplex reglering av olika dendritiska spines under exponerings- och uttagningsperioden (Shen et al., 2009) har det föreslagits att dessa skillnader kan bero på typen av dendritiska spines som förändras (Laplant et al., 2010).

Ur experimenten som beskrivs häri är det tydligt att läkemedelsinducerad reglering av cellens transkriptionspotential representerar en nyckelmekanism som påverkar beteendemässiga svar på läkemedel och belöningsrelaterad inlärning. Ett viktigt nästa steg skulle vara att identifiera vilken av dessa epigenetiska förändringar som är mest relevanta för missbrukets humana sjukdomstillstånd. Med tanke på att enbart exponering för droger inte är tillräcklig för att producera "missbruk" hos både människor och djur, kommer införandet av modeller som närmare mäter beteendemässiga kännetecken för missbruk, såsom tvångsmedicin och återfall, att vara av betydande värde.

MicroRNAs

MicroRNAs representerar ännu ett viktigt sätt för att missbruk av droger kan reglera genuttryck. MikroRNA är små, icke-kodande RNA-transkript som verkar för att inhibera gen-translation på post-transkriptionell nivå genom att rikta den 3'-otranslaterade regionen (3'UTR) (Bartel, 2004). Senaste arbete av Paul Kennys grupp har lett till identifiering av transkriptionsreglering av mikroRNA som förekommer specifikt hos råttor med utökad tillgång till kokain-självadministration (Hollander et al., 2010; Im et al., 2010). Förlängda åtkomstmodeller fäller upp eskalerande, kompulsiva mönster för läkemedelsintag som anses vara påminnande om den okontrollerade läkemedelsanvändningen som karaktäriserar mänsklig missbruk (Ahmed och Koob, 1998; Deroche-Gamonet et al., 2004; Vanderschuren och Everitt, 2004). Vid råttor med en historia av ökad tillgång till kokain var mikroRNA miR-212 uppreglerad i dorsalstriatum (Hollander et al., 2010), en hjärnregion som gradvis engageras i långvarig läkemedelserfarenhet (Letchworth et al., 2001; Porrino et al., 2004). Viralt förmedlat överuttryck av miR-212 i dorsalstriatum minskade motivationen att konsumera kokain, men endast under längre tillträdesförhållanden (Hollander et al, 2010). Inhibering av miR-212-signalering i denna region gav den motsatta effekten och underlättat kompulsiv kokain självadministration. miR-212 induceras som svar på CREB-signalering (Vo et al., 2005) och utövar dess effekter genom att potentiera aktiviteten hos CREB (Hollander et al., 2010), vilket avslöjar en ny frammatningsmekanism för att miR-212 tydligen kan skydda mot utveckling av tvångsmässigt kokainintag.

Uttrycket av transkriptionsfaktorn MeCP2 ökar också specifikt i dorsalstriatum hos råttor efter förlängd tillgång till kokain (Im et al., 2010). Förstöring av MeCP2-aktivitet i dorsalstriatum förhindrar eskalering av läkemedelsintag som normalt ses hos utökade råttor och resulterar i en progressiv minskning av svaren på kokain. Till skillnad från CREB och ΔFosB är MeCP2 en transkriptionell repressor, som utövar sina effekter genom att rekrytera HDAC och andra transkriptionella repressorer för att tysta målgener (Nan et al., 1998). MeCP2 verkar förtrycka uttryck av miR-212 i dorsalstriatumet på ett aktivitetsberoende sätt och styr också uttrycket av hjärnavledande neurotrofisk faktor (BDNF), ett protein med en etablerad roll i modulering av kokainrelaterade beteenden (Horger et al ., 1999; Graham et al., 2007). miR-212 kan också återkoppla för att undertrycka uttryck av MeCP2, och dessa två transkriptionsregulatorer är involverade i en negativ hemostatisk balansningsakt (Im et al., 2010).

Dessa studier belyser komplexiteten av transkriptionsreglering som uppstår som en följd av självbehandling av läkemedel och föreslår att frivilligt läkemedelsintag kontrolleras av en fin balans mellan motstående molekylära regulatorer som verkar för att underlätta eller inhibera tvångsmedicin. Det skulle vara av stor intresse att undersöka om transkriptionsreglering av miR-212 / MeCP2 är involverad i mekanismen för "återhämtning" observerad hos icke-missbrukande råttor (Kasanetz et al., 2010), och detta kan föra oss närmare förståelsefaktorer som ligger till grund för både sårbarhet och motståndskraft mot missbruk (Ahmed, 2012).

Slutsatser

Forskning under det senaste decenniet har gett insikt om missbrukarnas förmåga att modifiera synaptisk överföring inom mesokortikolimbiska och kortikostriatala kretslopp, och vi börjar nu avlägsna beteendemässig betydelse av några av dessa förändringar. På senare tid har det växande området av epigenetik belysat några av de mekanismer genom vilka missbruksmissbruk reglerar cellens transkriptionspotential, för att initiera varaktiga förändringar i genuttryck. Denna forskning har öppnat flera potentiella terapeutiska vägar. Upptäckten att N-acetylcystein är kapabel att återställa synaptiska underskott som induceras av självbehandling av kokain och hämmar återinförandet av läkemedelssökande erbjudanden, lovar "rehabiliterade" missbrukare (Moussawi et al. 2011). HDAC-hämmare uppmärksammar deras förmåga att förbättra vissa typer av lärande och den senaste upptäckten att natriumbutyrat kan underlätta utrotning av en kokaininducerad CPP och dämpa återinförandet av läkemedelssökning är lovande (Malvaez et al., 2010). Ett viktigt nästa steg skulle vara att ifrågasätta förmågan hos HDAC-hämmare att underlätta utrotning av operant självadministration, vilket mer exakt modellerar frivillig narkotikakonsumtion hos människor. Slutligen är identifieringen av faktorer som reglerar eskalerande läkemedelsanvändning både på synaptisk nivå (t.ex. ihållande försämringar i NMDAR-beroende LTD i NAc) och på molekylär nivå (t.ex. striatala signalvägar som involverar miR-212 och MeCP2) oss närmare förstå de mekanismer som ligger till grund för övergången till missbruk (Hollander et al., 2010; Im et al., 2010; Kasanetz et al., 2010). Dessa studier belyser vikten av att undersöka neuroplastiska förändringar som orsakas av frivillig läkemedels självadministration snarare än passiv drogexponering. Att flytta framåt skulle vara viktigt för mer forskning att införliva dessa självadministrationsmodeller som mer efterliknar beteendepatologin som ses hos mänskliga missbrukare.

Intresset om intressekonflikter

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

referenser

  • Abraham WC, Bear MF (1996). Metaplasticitet: plasticiteten hos synaptisk plasticitet. Trender Neurosci. 19, 126–130. doi: 10.1007/978-3-540-88955-7_6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ahmed SH (2012). Vetenskapen om att göra drogmissbrukare. Neuroscience 211, 107-125. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2011.08.014. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ahmed SH, Koob GF (1998). Övergång från måttligt till alltför stort läkemedelsintag: förändring i hedonisk börvärde. Vetenskap 282, 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298. [PubMed] [Cross Ref]
  • Amen SL, Piacentine LB, Ahmad ME, Li S.-J., Mantsch JR, Risinger RC, et al. (2011). Upprepad N-acetylcystein minskar kokainsökning hos gnagare och begär hos kokainberoende människor. Neuropsychopharmacology 36, 871-878. doi: 10.1038 / npp.2010.226. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, England PM, Bonci A. (2008). Mekanism och tidskurs av kokaininducerad långsiktig potentiering i ventral tegmentalområdet. J. Neurosci. 28, 9092-9100. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Arias J. Alberts AS, Brindle P., Claret FX, Smeal T., Karin M., et al. (1994). Aktivering av cAMP och mitogen responsiva gener är beroende av en gemensam kärnfaktor. Natur 370, 226-229. doi: 10.1038 / 370226a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Backstrom P., Hyytia P. (2004). Ionotropa glutamatreceptorantagonister modulerar cue-inducerad återinställning av etanol-sökande beteende. Alkohol. Clin. Exp. Res. 28, 558-565. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000122101.13164.21. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bannister AJ, Kouzarides T. (1996). CBP-co-aktivatorn är ett histon-acetyltransferas. Natur 384, 641-643. doi: 10.1038 / 384641a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bardo MT, Bevins RA (2000). Villkorad platspreferens: vad lägger den till vår prekliniska förståelse av läkemedelsbelöning? Psychopharmacology 153, 31-43. [PubMed]
  • Barrot M., Olivier JDA, Perrotti LI, Dileone RJ, Berton O., Eisch AJ, et al. (2002). CREB-aktivitet i kärnan accumbens skal kontrollerar gating av beteendemässiga svar på emotionella stimuli. Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 99, 11435-11440. doi: 10.1073 / pnas.172091899. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bartel DP (2004). MikroRNA: genomik, biogenes, mekanism och funktion. Cell 116, 281–297. doi: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bellone C., Luscher C. (2006). Kokainutlösning av AMPA-receptoromvandling är omvänd in vivo- av mGluR-beroende långvarig depression. Nat. Neurosci. 9, 636-641. doi: 10.1038 / nn1682. [PubMed] [Cross Ref]
  • Benwell MEM, Balfour DJK (1992). Effekterna av akut och upprepad nikotinbehandling på kärn-accumbens dopamin och lokomotorisk aktivitet. Br. J. Pharmacol. 105, 849-856. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Berger SL (2007). Det komplicerade språket för kromatinreglering under transkription. Natur 447, 407-412. doi: 10.1038 / nature05915. [PubMed] [Cross Ref]
  • Beyer CE, Stafford D., Lesage MG, Glowa JR, Steketee JD (2001). Upprepad exponering för inhalerad toluen inducerar beteendets och neurokemisk kors-sensibilisering mot kokain hos råttor. Psychopharmacology 154, 198-204. [PubMed]
  • Bibb JA, Chen J., Taylor JR, Svenningsson P., Nishi A., Snyder GL, et al. (2001). Effekter av kronisk exponering för kokain regleras av neuronproteinet Cdk5. Natur 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bliss TV, Lomo T. (1973). Långvarig förstärkning av synaptisk överföring i dentatområdet hos den bedövade kaninen efter stimulering av den perforanta vägen. J. Physiol. 232, 331-356. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Bonci A., Malenka RC (1999). Egenskaper och plasticitet hos excitatoriska synapser på dopaminerga och GABAerga celler i det ventrala tegmentala området. J. Neurosci. 19, 3723-3730. [PubMed]
  • Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004). Akut och kronisk kokaininducerad förstärkning av synaptisk styrka i det ventrala tegmentala området: elektrofysiologiska och beteendekorrelater i enskilda råttor. J. Neurosci. 24, 7482-7490. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1312-04.2004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Borgland SL, Taha SA, Sarti F., Fields HL, Bonci A. (2006). Orexin A i VTA är kritisk för induktionen av synaptisk plasticitet och beteendets sensibilisering mot kokain. Neuron 49, 589-601. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.01.016. [PubMed] [Cross Ref]
  • Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M., Wolf ME (2007). Cell-AMPA-receptorer i råttkärnans accumbens ökar under kokainuttagning men internaliseras efter kokainutmaning i samband med förändrad aktivering av mitogenaktiverade proteinkinaser. J. Neurosci. 27, 10621-10635. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2163-07.2007. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Boudreau AC, Wolf ME (2005). Behavioral sensibilisering mot kokain är associerad med ökat AMPA-receptor ytauttryck i kärnan accumbens. J. Neurosci. 25, 9144-9151. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2252-05.2005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Brebner K., Wong TP, Liu L., Liu Y., Campsall P., Gray S., et al. (2005). Nucleus accumbens långsiktig depression och uttrycket av beteende sensibilisering. Vetenskap 310, 1340-1343. doi: 10.1126 / science.1116894. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bredy TW, Sun YE, Kobor MS (2010). Hur epigenomen bidrar till utvecklingen av psykiatriska störningar. Dev. Psychobiol. 52, 331-342. doi: 10.1002 / dev.20424. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bredy TW, Wu H., Crego C., Zellhoefer J., Sun YE, Barad M. (2007). Histonförändringar kring enskilda BDNF-genpromotorer i prefrontal cortex är associerade med utrotning av konditionerad rädsla. Lära sig. MINNE. 14, 268-276. doi: 10.1101 / lm.500907. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Brown MTC, Bellone C., Mameli M., Labouebe G., Bocklisch C., Balland B., et al. (2010). Drug-driven AMPA receptor-omfördelning efterliknades genom selektiv dopamin neuron stimulering. PLoS ONE 5: E15870. doi: 10.1371 / journal.pone.0015870. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Brunzell DH, Mineur YS, Neve RL, Picciotto MR (2009). Nucleus accumbens CREB-aktivitet är nödvändig för nikotinbetingad platspreferens. Neuropsychopharmacology 34, 1993-2001. doi: 10.1038 / npp.2009.11. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cadoni C., Pisanu A., Solinas M., Acquas E., Di Chiara G. (2001). Behandlingssensibilisering efter upprepad exponering för Delta 9-tetrahydrocannabinol och kors-sensibilisering med morfin. Psychopharmacology 158, 259-266. doi: 10.1007 / s002130100875. [PubMed] [Cross Ref]
  • Cajal SR (1894). La fin struktur des centers nerveux. Proc. R. Soc. Lond. B Bio. 55, 444-468.
  • Carlezon WA, Jr., Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, et al. (1997). Sensibilisering till morfin inducerad av virusmedierad genöverföring. Vetenskap 277, 812-814. doi: 10.1126 / science.277.5327.812. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Nestler EJ (2002). Förhöjda nivåer av GluR1 i mitten: En utlösare för sensibilisering mot missbruksmedel? Trender Neurosci. 25, 610–615. doi: 10.1016/S0166-2236(02)02289-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Thome J., Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N., et al. (1998). Reglering av cocaine belöning av CREB. Vetenskap 282, 2272-2275. doi: 10.1126 / science.282.5397.2272. [PubMed] [Cross Ref]
  • Cha-Molstad H., Keller DM, Yochum GS, Impey S., Goodman RH (2004). Celltypsspecifik bindning av transkriptionsfaktorn CREB till cAMP-responselementet. Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 101, 13572-13577. doi: 10.1073 / pnas.0405587101. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chao J., Nestler EJ (2004). Molekylär neurobiologi av narkotikamissbruk. Annu. Rev. Med. 55, 113-132. doi: 10.1146 / annurev.med.55.091902.103730. [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, et al. (2008). Kokain men inte naturlig belöning självadministration eller passiv kokaininfusion producerar bestående LTP i VTA. Neuron 59, 288-297. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.024. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Choe ES, Chung KT, Mao L., Wang JQ (2002). Amfetamin ökar fosforylering av extracellulära signalreglerade kinas- och transkriptionsfaktorer i råttstriatum via grupp I metabotropa glutamatreceptorer. Neuropsychopharmacology 27, 565–575. doi: 10.1016/S0893-133X(02)00341-X. [PubMed] [Cross Ref]
  • Choi KH, Whisler K., Graham DL, Self DW (2006). Antisense-inducerad reduktion i kärnan accumbens cykliskt AMP-responselementbindande protein dämpar kokainförstärkning. Neuroscience 137, 373-383. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.10.049. [PubMed] [Cross Ref]
  • Citri A., Malenka RC (2008). Synaptisk plasticitet: flera former, funktioner och mekanismer. Neuropsychopharmacology 33, 18-41. doi: 10.1038 / sj.npp.1301559. [PubMed] [Cross Ref]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Striatal celltypsspecifik överuttryck av DeltaFosB ökar incitamentet för kokain. J. Neurosci. 23, 2488-2493. [PubMed]
  • Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., et al. (2008). Bildning av accumbens GluR2-bristande AMPA-receptorer medierar inkubation av kokainbehov. Natur 454, 118-121. doi: 10.1038 / nature06995. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cornish JL, Kalivas PW (2000). Glutamatöverföring i kärnan accumbens medierar återfall i kokainberoende. J. Neurosci. 20, RC89. [PubMed]
  • Crombag HS, Shaham Y. (2002). Förnyelse av läkemedelssökning med kontextuella signaler efter långvarig utrotning hos råttor. Behav. Neurosci. 116, 169-173. [PubMed]
  • Cunningham CL, Noble D. (1992). Konditionerad aktivering inducerad av etanol - roll i sensibilisering och konditionerad platspreferens. Pharmacol. Biochem. Behav. 43, 307-313. [PubMed]
  • Denu JM (2005). Sir 2-familjen av proteindacetylaser. Curr. Opin. Chem. Biol. 9, 431-440. doi: 10.1016 / j.cbpa.2005.08.010. [PubMed] [Cross Ref]
  • Deroche-Gamonet V., Belin D., Piazza PV (2004). Bevis för beroendeframkallande beteende hos råtta. Vetenskap 305, 1014-1017. doi: 10.1126 / science.1099020. [PubMed] [Cross Ref]
  • Dewit H., Stewart J. (1981). Återupptagande av kokainförstärkt respons i råttan. Psychopharmacology 75, 134-143. [PubMed]
  • Di Chiara G., Imperato A. (1988). Läkemedel som missbrukas av människor ökar företrädesvis synaptiska dopaminkoncentrationer i mesolimbic-systemet med fritt rörliga råttor. Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 85, 5274-5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Dobi A., Seabold GK, Christensen CH, Bock R., Alvarez VA (2011). Kokaininducerad plasticitet i nukleär accumbens är cellspecifik och utvecklas utan långvarig återtagning. J. Neurosci. 31, 1895-1904. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5375-10.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dong Y., Green T., Saal D., Marie H., Neve R., Nestler EJ, et al. (2006). CREB modulerar excitabilitet hos nukleär accumbens neuroner. Nat. Neurosci. 9, 475-477. doi: 10.1074 / jbc.M706578200. [PubMed] [Cross Ref]
  • Dong Y., Saal D., Thomas M., Faust R., Bonci A., Robinson T., et al. (2004). Kokaininducerad förstärkning av synaptisk styrka i dopaminneuroner: beteendekorrelat i GluRA (- / -) möss. Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 101, 14282-14287. doi: 10.1073 / pnas.0401553101. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dumont EC, Mark GP, Mader S., Williams JT (2005). Självadministration ökar excitatorisk synaptisk överföring i stria terminalis sängkärnan. Nat. Neurosci. 8, 413-414. doi: 10.1038 / nn1414. [PubMed] [Cross Ref]
  • Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B., et al. (2008). Glutamatreceptorer på dopaminneuroner kontrollerar persistensen av kokainsökande. Neuron 59, 497-508. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.07.010. [PubMed] [Cross Ref]
  • Erb S., Shaham Y., Stewart J. (1996). Stress återställer kokainsökande beteende efter långvarig utrotning och en drogfri period. Psychopharmacology 128, 408-412. [PubMed]
  • Faleiro LJ, Jones S., Kauer JA (2004). Snabb synaptisk plasticitet av glutamatergiska synapser på dopaminneuroner i det ventrala tegmentala området som svar på akut amfetamininjektion. Neuropsychopharmacology 29, 2115-2125. doi: 10.1038 / sj.npp.1300495. [PubMed] [Cross Ref]
  • Berömd KR, Kumaresan V., Sadri-Vakili G., Schmidt HD, Mierke DF, Cha J.-HJ, et al. (2008). Fosforyleringsberoende handel med GluR2-innehållande AMPA-receptorer i kärnan accumbens spelar en kritisk roll vid återinförandet av kokainsökning. J. Neurosci. 28, 11061-11070. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1221-08.2008. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fasano S., Pittenger C., Brambilla R. (2009). Hämning av CREB-aktivitet i den dorsala delen av striatum ökar beteendemässiga reaktioner på missbruksmissbruk. Främre. Behav. Neurosci. 3:29. doi: 10.3389 / neuro.08.029.2009. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ferrario CR, Li X., Wang X., Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). Rollen av glutamatreceptorfördelning i lokomotorisk sensibilisering mot kokain. Neuropsychopharmacology 35, 818-833. doi: 10.1038 / npp.2009.190. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fu Y., Pollandt S., Liu J., Krishnan B., Genzer K., Orozco-Cabal L., et al. (2007). Långtidsförstärkning (LTP) i den centrala amygdalaen (CeA) förbättras efter långvarig återtagning från kronisk kokain och kräver CRF1-receptorer. J. Neurophysiol. 97, 937-941. doi: 10.1152 / jn.00349.2006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gao M., Jin Y., Yang K., Zhang D., Lukas RJ, Wu J. (2010). Mekanismer involverade i systemisk nikotininducerad glutamatergisk synaptisk plasticitet på dopaminneuroner i det ventrala tegmentala området. J. Neurosci. 30, 13814-13825. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1943-10.2010. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Geisler S., Wise RA (2008). Funktionella konsekvenser av glutamatergiska utsprång i ventral tegmentalområdet. Rev. Neurosci. 19, 227-244. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Goldman D., Oroszi G., Ducci F. (2005). Genetiken av missbruk: upptäcka generna. Nat. Rev. Genet. 6, 521-532. doi: 10.1038 / nrg1635. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bra CH, Lupica CR (2010). Afferent-specifik AMPA-receptorunderenhetskomposition och reglering av synaptisk plasticitet i dopaminneuron i midhjärnan av missbrukade droger. J. Neurosci. 30, 7900-7909. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1507-10.2010. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Graham DL, Edwards S., Bachtell RK, Dileone RJ, Rios M., Self DW (2007). Dynamisk BDNF-aktivitet i kärnan accumbens med kokainanvändning ökar självadministration och återfall. Nat. Neurosci. 10, 1029-1037. doi: 10.1038 / nn1929. [PubMed] [Cross Ref]
  • Graybiel AM, Moratalla R., Robertson HA (1990). Amfetamin och kokain inducerar drogspecifik aktivering av c-fos-genen i striosomatriksfack och limbiska delavdelningar av striatumet. Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 87, 6912-6916. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grön TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DEH, Birnbaum SG, et al. (2010). Miljöanrikning ger en beteendemässig fenotyp medierad av låg cyklisk adenosinmonofosfatresponselementbindande (CREB) aktivitet i kärnan accumbens. Biol. Psykiatri 67, 28-35. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grillner P., Mercuri NB (2002). Intrinsiska membranegenskaper och synaptiska ingångar som reglerar dopaminneurons eldningsaktivitet. Behav. Brain Res. 130, 149–169. doi: 10.1016/S0166-4328(01)00418-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Grimm JW, Lu L., Hayashi T., Hope BT, Su T.-P., Shaham Y. (2003). Tidsberoende ökningar i hjärnavledda neurotrofiska proteinkoncentrationer inom mesolimbisk dopamin-systemet efter uttag från kokain: konsekvenser för inkubation av kokainbehov. J. Neurosci. 23, 742-747. [PubMed]
  • Guan Y.-Z., Ye J.-H. (2010). Etanol blockerar långsiktig potentiering av GABAerga synapser i det ventrala tegmentala området som involverar mu-opioidreceptorer. Neuropsychopharmacology 35, 1841-1849. doi: 10.1038 / npp.2010.51. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ho S.-Y., Chen C.-H., Liu T.-H., Chang H.-F., Liou J.-C. (2012). Proteinkinasmzeta är nödvändigt för kokaininducerad synaptisk potentiering i det ventrala tegmentala området. Biol. Psykiatri 71, 706-713. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.10.031. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hollander JA, Im H. -I., Amelio AL, Kocerha J., Bali P., Lu Q., et al. (2010). Striatal microRNA kontrollerar kokainintag genom CREB-signalering. Natur 466, 197-202. doi: 10.1038 / nature09202. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hopp B., Kosofsky B., Hyman SE, Nestler EJ (1992). Reglering av omedelbart tidigt genuttryck och AP-1-bindning i råttkärnan accumbens av kronisk kokain. Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 89, 5764-5768. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hoppas BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. (1994). Induktion av ett långvarigt AP-1-komplex bestående av förändrade Fos-liknande proteiner i hjärnan genom kronisk kokain och andra kroniska behandlingar. Neuron 13, 1235–1244. doi: 10.1016/0896-6273(94)90061-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Förbättring av lokomotorisk aktivitet och konditionerad belöning till kokain genom hjärnavledande neurotrofisk faktor. J. Neurosci. 19, 4110-4122. [PubMed]
  • Huang YH, Lin Y., Mu P., Lee BR, Brown TE, Wayman G., et al. (2009). In vivo kokain erfarenhet genererar tysta synapser. Neuron 63, 40-47. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.06.007. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hyman SE (2005). Addiction: en sjukdom av lärande och minne. Am. J. Psychiatry 162, 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neurala mekanismer för missbruk: rollen som belöningsrelaterad inlärning och minne. Annu. Rev. Neurosci. 29, 565-598. doi: 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009. [PubMed] [Cross Ref]
  • Im H.-I., Hollander JA, Bali P., Kenny PJ (2010). MeCP2 kontrollerar BDNF-uttryck och kokainintag genom hemostatiska interaktioner med microRNA-212. Nat. Neurosci. 13, 1120-1127. doi: 10.1038 / nn.2615. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995). Bevis för tysta synapser: konsekvenser för uttryck av LTP. Neuron 15, 427–434. doi: 10.1016/0896-6273(95)90046-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007). GluR2-subenhetens roll i AMPA-receptorfunktionen och synaptisk plasticitet. Neuron 54, 859-871. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Itzhak Y., Martin JL (1999). Effekter av kokain-, nikotin-, dizociplin- och alkoholpåverkan på möss lokomotorisk aktivitet: Kokosalkohol-kors-sensibilisering innefattar uppreglering av bindningsställen för bindande dopamintransportörer. Brain Res. 818, 204–211. doi: 10.1016/S0006-8993(98)01260-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Jeanes ZM, Buske TR, Morrisett RA (2011). In vivo kronisk intermittent etanolexponering reverserar polariteten av synaptisk plasticitet i nukleär accumbens skalet. J. Pharmacol. Exp. Ther. 336, 155-164. doi: 10.1124 / jpet.110.171009. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Jing L., Luo J., Zhang M., Qin W.-J., Li Y.-L., Liu Q., et al. (2011). Effekt av histon-deacetylasinhibitorerna på beteendssensibilisering till en enda morfinexponering hos möss. Neurosci. lett. 494, 169-173. doi: 10.1016 / j.neulet.2011.03.005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW (2009). Glutamathemostosthypotesen om missbruk. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. doi: 10.1038 / nrn2515. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Duffy P. (1987). Sensibilisering för upprepad morfininjektion i råtta - eventuellt involvering av A10-dopaminneuroner. J. Pharmacol. Exp. Ther. 241, 204-212. [PubMed]
  • Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L., Shen H. (2009). Glutamatöverföring i beroende. Neuro 56Suppl. 1, 169-173. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Narkotikamissbruk som en patologi av iscensatt neuroplasticitet. Neuropsychopharmacology 33, 166-180. doi: 10.1038 / sj.npp.1301564. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Omanövrerad motivation i beroende: en patologi i prefrontal-accumbens glutamatöverföring. Neuron 45, 647-650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kandel D. (1975). Stage i ungdomars engagemang i narkotikamissbruk. Vetenskap 190, 912-914. doi: 10.1126 / science.1188374. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kandel DB, Yamaguchi K., Chen K. (1992). Stadier av progression i läkemedelsinvolvering från tonåren till vuxenlivet - ytterligare bevis för gateway-teorin. J. Stud. Alkohol 53, 447-457. [PubMed]
  • Kandel ER (2001). Den molekylära biologin för minneslagring: en dialog mellan gener och synapser. Vetenskap 294, 1030-1038. doi: 10.1126 / science.1067020. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kano T., Suzuki Y., Shibuya M., Kiuchi K., Hagiwara M. (1995). Kokaininducerad CREB-fosforylering och c-Fos-uttryck är undertryckta i Parkinsonism-modellmöss. Neuroreport 6, 2197-2200. [PubMed]
  • Kao J.H., Huang EY-K., Tao P.-L. (2011). NR2B-subenheten av NMDA-receptorn vid nucleus accumbens är involverad i morfinlönande effekt genom siRNA-studie. Drogalkohol Beroende. 118, 366-374. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.04.019. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kasanetz F., Deroche-Gamonet V., Berson N., Balado E., Lafourcade M., Manzoni O., et al. (2010). Övergång till missbruk är förknippad med en bestående försämring i synaptisk plasticitet. Vetenskap 328, 1709-1712. doi: 10.1126 / science.1187801. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kauer JA, Malenka RC (2007). Synaptisk plasticitet och beroende. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kelley AE (2004). Ventral striatal kontroll av appetitiv motivation: roll i upptagande beteende och belöningsrelaterat lärande. Neurosci. Biobehav. Varv. 27, 765-776. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.015. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. (1999). Uttryck av transkriptionsfaktorn deltaFosB i hjärnan styr känsligheten för kokain. Natur 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kendler KS, Myers J., Prescott CA (2007). Specificitet av genetiska och miljömässiga riskfaktorer för symtom på cannabis, kokain, alkohol, koffein och nikotinberoende. Båge. Gen. Psykiatri 64, 1313-1320. doi: 10.1001 / archpsyc.64.11.1313. [PubMed] [Cross Ref]
  • Konradi C., Cole RL, Heckers S., Hyman SE (1994). Amfetamin reglerar genuttryck i råttstriatum via transkriptionsfaktor CREB. J. Neurosci. 14, 5623-5634. [PubMed]
  • Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokainerfarenhet kontrollerar dubbelriktad synaptisk plastisitet i kärnans accumbens. J. Neurosci. 27, 7921-7928. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1859-07.2007. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kouzarides T. (2007). Kromatin modifieringar och deras funktion. Cell 128, 693-705. doi: 10.1016 / j.cell.2007.02.005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kumar A., ​​Choi K.-H., Renthal W., Tsankova NM, Theobald DEH, Truong H.-T., et al. (2005). Chromatin remodeling är en nyckelmekanism som ligger bakom kokaininducerad plasticitet i striatum. Neuron 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lalumiere RT, Kalivas PW (2008). Glutamatfrisättning i kärnan accumbens kärna är nödvändig för heroin söker. J. Neurosci. 28, 3170-3177. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Projektionsspecifik modulering av synap av dopaminneuron genom aversiv och givande stimuli. Neuron 70, 855-862. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.03.025. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Laplant Q., Vialou V., Covington HE, 3rd., Dumitriu D., Feng J., Warren BL, et al. (2010). Dnmt3a reglerar känslomässigt beteende och ryggradsplastik i kärnans accumbens. Nat. Neurosci. 13, 1137-1143. doi: 10.1038 / nn.2619. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Larson EB, Graham DL, Arzaga RR, Buzin N., Webb J., Green TA, et al. (2011). Överuttryck av CREB i nucleus accumbens skal ökar kokainförstärkning i självförvaltande råttor. J. Neurosci. 31, 16447-16457. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3070-11.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lattal KM, Barrett RM, Wood MA (2007). Systemisk eller intrahippocampal tillförsel av histon-deacetylasinhibitorer underlättar rädslautrotning. Behav. Neurosci. 121, 1125-1131. doi: 10.1037 / 0735-7044.121.5.1125. [PubMed] [Cross Ref]
  • Le Moal M., Simon H. (1991). Mesokortikolimbiskt dopaminergt nätverk: funktionella och regulatoriska roller. Physiol. Varv. 71, 155-234. [PubMed]
  • Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001). Progression av förändringar i dopamintransportörens bindningsställdensitet som ett resultat av kokain självadministration i rhesus apor. J. Neurosci. 21, 2799-2807. [PubMed]
  • Levine A., Huang Y., Drisaldi B., Griffin EA, Jr., Pollak DD, Xu S., et al. (2011). Molekylär mekanism för ett gateway-läkemedel: epigenetiska förändringar initierade av nikotinproteinuttryck av kokain. Sci. Övers. Med. 3, 107ra109. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003062. [PubMed] [Cross Ref]
  • Levine AA, Guan Z, Barco A., Xu S., Kandel ER, Schwartz JH (2005). CREB-bindande protein kontrollerar respons på kokain genom acetylering av histoner vid fosB-promotorn i musstriatumen. Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 102, 19186-19191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Liu Q.-S., Pu L., Poo M.-M. (2005). Upprepad kokainexponering in vivo- underlättar LTP-induktion i dopaminneuron i midhjärnan. Natur 437, 1027-1031. doi: 10.1038 / nature04050. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Loidl P. (1994). Histonacetylering: fakta och frågor. Chromosoma 103, 441-449. [PubMed]
  • Luger K., Mader AW, Richmond RK, Sargent DF, Richmond TJ (1997). Kristallstruktur av nukleosomkärnpartikeln vid 2.8 A-upplösning. Natur 389, 251-260. doi: 10.1016 / j.bbagrm.2009.11.018. [PubMed] [Cross Ref]
  • Luscher C., Malenka RC (2011). Läkemedelsframkallad synaptisk plasticitet i beroende: från molekylära förändringar till kretsreformering. Neuron 69, 650-663. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017. [PubMed] [Cross Ref]
  • Luu P., Malenka RC (2008). Spike-timingberoende långsiktig potentiering i dopaminceller från ventral tegmental area kräver PKC. J. Neurophysiol. 100, 533-538. doi: 10.1152 / jn.01384.2007. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Madsen HB, Navaratnaraja S., Farrugia J., Djouma E., Ehrlich M., Mantamadiotis T., et al. (2012). CREB1 och CREB-bindande protein i striatalmedia snygga neuroner reglerar beteendemässiga reaktioner på psykostimulantia. Psychopharmacology 219, 699–713. doi: 10.1007/s00213-011-2406-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Malenka RC, Bear MF (2004). LTP och LTD: en skam för rikedomar. Neuron 44, 5-21. doi: 10.1016 / j.nlm.2007.11.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Malvaez M., Mhillaj E., Matheos DP, Palmery M., Wood MA (2011). CBP i kärnan accumbens reglerar kokaininducerad histonacetylering och är kritisk för kokainrelaterade beteenden. J. Neurosci. 31, 16941-16948. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2747-11.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Malvaez M., Sanchis-Segura C., Vo D., Lattal KM, Wood MA (2010). Modulering av kromatinmodifiering underlättar utrotning av kokaininducerad konditionerad platspreferens. Biol. Psykiatri 67, 36-43. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.07.032. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mameli M., Balland B., Lujan R., Luscher C. (2007). Snabbsyntes och synaptisk införing av GluR2 för mGluR-LTD i det ventrala tegmentala området. Vetenskap 317, 530-533. doi: 10.1126 / science.1142365. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mameli M., Bellone C., Brown MTC, Luscher C. (2011). Kokaininverts regler för synaptisk plasticitet av glutamatöverföring i det ventrala tegmentalområdet. Nat. Neurosci. 14, 414-416. doi: 10.1038 / nn.2763. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., et al. (2009). Kokain-framkallad synaptisk plasticitet: Persistens i VTA utlöser anpassningar i NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036-1041. doi: 10.1038 / nn.2367. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mao D., Gallagher K., McGehee DS (2011). Nikotinförstärkning av excitatoriska ingångar till ventral-tegmental area-dopaminneuroner. J. Neurosci. 31, 6710-6720. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). Kokain självadministration avskaffar selektivt LTD i kärnan av kärnan accumbens. Nat. Neurosci. 9, 868-869. doi: 10.1038 / nn1713. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mayr B., Montminy M. (2001). Transkriptionell reglering av fosforyleringsberoende faktor CREB. Nat. Rev. Mol. Cellbiol. 2, 599-609. doi: 10.1038 / 35085068. [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Covington HE, 3rd., Dietz DM, Laplant Q., Renthal W., Russo SJ, et al. (2010). Viktig roll för histon-metyltransferas G9a i kokaininducerad plasticitet. Vetenskap 327, 213-216. doi: 10.1126 / science.1179438. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Feng J., Wilkinson MB, Sun H., Shen L., Nestler EJ (2011). Kokain reglerar dynamiskt heterochromatin och repetitivt element unsilencing i nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 108, 3035-3040. doi: 10.1073 / pnas.1015483108. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Nestler EJ (2011). Det epigenetiska landskapet av missbruk. Ann. NY Acad. sci. 1216, 99-113. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05893.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). Reglering av genuttryck och kokainbelöning av CREB och DeltaFosB. Nat. Neurosci. 6, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Cross Ref]
  • McCutcheon JE, Wang X., Tseng KY, Wolf ME, Marinelli M. (2011). Kalciumpermeabla AMPA-receptorer är närvarande i nukleinsymboler efter långvarig återtagning från kokain självadministrering men inte kokain som administrerats av experiment. J. Neurosci. 31, 5737-5743. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0350-11.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • McDaid J., Graham MP, Napier TC (2006). Metamfetamininducerad sensibilisering förändrar differentiellt pCREB och DeltaFosB på olika sätt genom däggdjurshjärnans limbiska krets. Mol. Pharmacol. 70, 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051. [PubMed] [Cross Ref]
  • McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontal glutamat frisättning i kärnan av kärnan accumbens medierar kokain-inducerad återinställning av läkemedelssökande beteende. J. Neurosci. 23, 3531-3537. [PubMed]
  • McPherson CS, Lawrence AJ (2007). Nukleär transkriptionsfaktor CREB: Medverkan i missbruk, radering och ser fram emot. Curr Neuropharm 5, 202-212. doi: 10.2174 / 157015907781695937. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • McPherson CS, Mantamadiotis T., Tan S.-S., Lawrence AJ (2010). Deletion av CREB1 från dorsal telencephalon reducerar motivationsegenskaperna hos kokain. Cereb. Bark 20, 941-952. doi: 10.1093 / cercor / bhp159. [PubMed] [Cross Ref]
  • McQuown SC, Wood MA (2010). Epigenetisk reglering vid störningar i substans. Curr. Psykiatri Rep. 12, 145–153. doi: 10.1007/s11920-010-0099-5. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Meil WM, Se RE (1996). Konditionerad cued återhämtning av att reagera efter långvarig återtagande från självadministrerad kokain hos råttor: en djurmodell av återfall. Behav. Pharmacol. 7, 754-763. [PubMed]
  • Melis M., Camarini R., Ungless MA, Bonci A. (2002). Långvarig förstärkning av GABAerga synapser i dopaminneuroner efter en enda in vivo- etanol exponering. J. Neurosci. 22, 2074-2082. [PubMed]
  • Mitchell PJ, Tjian R. (1989). Transkriptionsreglering i däggdjursceller genom sekvensspecifika DNA-bindande proteiner. Vetenskap 245, 371-378. doi: 10.1126 / science.2667136. [PubMed] [Cross Ref]
  • Morgan JI, Curran T. (1995). Omedelbara tidiga gener: tio år på. Trender Neurosci. 18, 66–67. doi: 10.1016/0166-2236(95)80022-T. [PubMed] [Cross Ref]
  • Moussawi K., Pacchioni A., Moran M., Olive MF, Gass JT, Lavin A., et al. (2009). N-acetylcystein omvandlar kokaininducerad metaplasticitet. Nat. Neurosci. 12, 182-189. doi: 10.1038 / nn.2250. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Moussawi K., Zhou W., Shen H., Reichel CM, Se RE, Carr DB, et al. (2011). Återföring av kokaininducerad synaptisk potentiering ger varaktigt skydd mot återfall. Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 108, 385-390. doi: 10.1073 / pnas.1011265108. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mueller D., Stewart J. (2000). Kokaininducerad konditionerad platspreferens: återinställning genom priminginjektioner av kokain efter utrotning. Behav. Brain Res. 115, 39–47. doi: 10.1016/S0166-4328(00)00239-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Muller DL, Unterwald EM (2005). D1 dopaminreceptorer modulerar deltaFosB-induktion i råttstriatum efter intermittent morfinadministration. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 148-154. doi: 10.1124 / jpet.105.083410. [PubMed] [Cross Ref]
  • Myers KM, Davis M. (2002). Behavioral och neural analys av utrotning. Neuron 36, 567–584. doi: 10.1016/S0896-6273(02)01064-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nan X., NgHH, Johnson CA, Laherty CD, Turner BM, Eisenman RN, et al. (1998). Transkriptionell repression av metyl-CpG-bindande proteinet MeCP2 involverar ett histon-deacetylas-komplex. Natur 393, 386-389. doi: 10.1038 / 30764. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2008). Recension. Transkriptionsmekanismer för missbruk: DeltaFosBs roll. Fil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. sci. 363, 3245-3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Niehaus JL, Murali M., Kauer JA (2010). Läkemedel av missbruk och stress försämrar LTP vid hämmande synapser i det ventrala tegmentala området. Eur. J. Neurosci. 32, 108-117. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nugent FS, Penick EC, Kauer JA (2007). Opioider blockerar långsiktig potentiering av hämmande synapser. Natur 446, 1086-1090. doi: 10.1038 / nature05726. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nye HE, Hopp BT, Kelz MB, Iadarola M., Nestler EJ (1995). Farmakologiska studier av reglering av kronisk FOS-relaterad antigeninduktion av kokain i striatum och kärnan accumbens. J. Pharmacol. Exp. Ther. 275, 1671-1680. [PubMed]
  • Nye HE, Nestler EJ (1996). Induktion av kroniska Fos-relaterade antigener i råtthjärna genom kronisk morfinadministration. Mol. Pharmacol. 49, 636-645. [PubMed]
  • O'Brien CP (1997). En rad forskningsbaserade farmakoterapier för missbruk. Vetenskap 278, 66-70. doi: 10.1126 / science.278.5335.66. [PubMed] [Cross Ref]
  • O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R., Robbins SJ (1998). Konditioneringsfaktorer i drogmissbruk: kan de förklara tvång? J. Psychopharmacol. 12, 15-22. doi: 10.1177 / 026988119801200103. [PubMed] [Cross Ref]
  • Padgett CL, Lalive AL, Tan KR, Terunuma M., Munoz MB, Pangalos MN, et al. (2012). Metamfetamin-framkallad depression av GABA (B) -receptorsignalering i GABA-neuroner i VTA. Neuron 73, 978-989. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.12.031. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pan B., Hillard CJ, Liu Q.-S. (2008). Endokannabinoid signalerar medierar kokaininducerad hämmande synaptisk plasticitet i dopaminneurons. J. Neurosci. 28, 1385-1397. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4033-07.2008. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pan B., Zhong P., Sun D., Liu Q.-S. (2011). Extracellulär signalreglerad kinasignalering i det ventrala tegmentområdet förmedlar kokaininducerad synaptisk plasticitet och givande effekter. J. Neurosci. 31, 11244-11255. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1040-11.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascoli V., Turiault M., Luscher C. (2012). Återföring av kokainframkallad synaptisk potentiering återställer läkemedelsinducerat adaptivt beteende. Natur 481, 71-75. doi: 10.1038 / nature10709. [PubMed] [Cross Ref]
  • Peakman MC, Colby C., Perrotti LI, Tekumalla P., Carle T., Ulery P., et al. (2003). Inducerbart hjärnområde-specifikt uttryck av en dominant negativ mutant av c-Jun i transgena möss minskar känsligheten för kokain. Brain Res. 970, 73–86. doi: 10.1016/S0006-8993(03)02230-3. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pich EM, Pagliusi SR, Tessari M., Talabot-Ayer D., Hoff Van Huijsduijnen R., Chiamulera C. (1997). Vanliga neurala substrat för de beroendeframkallande egenskaperna hos nikotin och kokain. Vetenskap 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ping A., Xi J., Prasad BM, Wang M.H., Kruzich PJ (2008). Bidrag från kärnan accumbens kärna och skal GluR1 innehållande AMPA-receptorer i AMPA- och kokainprimerad återupptagande av kokainsökande beteende. Brain Res. 1215, 173-182. doi: 10.1016 / j.brainres.2008.03.088. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Ändrad responsivitet mot kokain och ökad immobilitet i det tvångsvimmade testet associerat med förhöjt cAMP-responselementbindande proteinuttryck i kärnan accumbens. J. Neurosci. 21, 7397-7403. [PubMed]
  • Porrino LJ, Lyons D., Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004). Kokain självadministration ger ett progressivt inblandning av limbiska, associerings- och sensorimotoriska striatala domäner. J. Neurosci. 24, 3554-3562. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5578-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pulpparacharuvil S., Renthal W., Hale CF, Taniguchi M., Xiao G., Kumar A., ​​et al. (2008). Kokain reglerar MEF2 för att kontrollera synaptisk och beteendets plasticitet. Neuron 59, 621-633. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.06.020. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Renthal W., Kumar A., ​​Xiao G., Wilkinson M., Covington HE, 3rd., Maze I., et al. (2009). Genomgående analys av kromatinreglering av kokain avslöjar en roll för sirtuiner. Neuron 62, 335-348. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.03.026. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Renthal W., Maze I., Krishnan V., Covington HE, 3rd., Xiao G., Kumar A., ​​Russo SJ, et al. (2007). Histondeacetylas 5 kontrollerar epigenetiskt beteendemässiga anpassningar till kroniska känslomässiga stimuli. Neuron 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032. [PubMed] [Cross Ref]
  • Renthal W., Nestler EJ (2008). Epigenetiska mekanismer i narkotikamissbruk. Trender Mol. Med. 14, 341-350. doi: 10.1016 / j.molmed.2008.06.004. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ris JC, Allis CD (2001). Histonmetylering kontra histonacetylering: Ny insikt i epigenetisk reglering. Curr. Opin. Cellbiol. 13, 263–273. doi: 10.1016/S0955-0674(00)00208-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM (1988). Ihållande sensibilisering av dopaminneurotransmission i ventral striatum (nucleus accumbens) producerad av tidigare erfarenhet av (+) - amfetamin - en mikrodialysstudie hos fritt rörliga råttor. Brain Res. 462, 211–222. doi: 10.1016/0006-8993(88)90549-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Robison AJ, Nestler EJ (2011). Transkriptionella och epigenetiska mekanismer för missbruk. Nat. Rev. Neurosci. 12, 623-637. doi: 10.1038 / nrn3111. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Romieu P., värd L., Gobaille S., Sandner G., Aunis D., Zwiller J. (2008). Histon-deacetylasinhibitorerna minskar kokain men inte sackaros självadministration hos råtta. J. Neurosci. 28, 9342-9348. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0379-08.2008. [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Wilkinson MB, Mazei-Robison MS, Dietz DM, Maze I., Krishnan V., et al. (2009). Kärnfaktor kappa B-signalering reglerar neuronmorfologi och kokainbelöning. J. Neurosci. 29, 3529-3537. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6173-08.2009. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC (2003). Narkotika av missbruk och stress utlöser en vanlig synaptisk anpassning i dopaminneuroner. Neuron 37, 577–582. doi: 10.1016/S0896-6273(03)00021-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sanchez CJ, Sorg BA (2001). Conditioned rädsla stimuli återställa kokain-inducerad konditionerad plats preferens. Brain Res. 908, 86–92. doi: 10.1016/S0006-8993(01)02638-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sanchis-Segura C., Lopez-Atalaya JP, Barco A. (2009). Selektiv förstärkning av transkriptionella och beteendemässiga svar på läkemedel av missbruk av histon-deacetylasinhibering. Neuropsychopharmacology 34, 2642-2654. doi: 10.1038 / npp.2009.125. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schilstrom B., Yaka R., Argilli E., Suvarna N., Schumann J., Chen BT, et al. (2006). Kokain ökar NMDA-receptormedierade strömmar i ventrala tegmentala area-celler via dopamin D5-receptorberoende omfördelning av NMDA-receptorer. J. Neurosci. 26, 8549-8558. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5179-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schumann J., Matzner H., Michaeli A., Yaka R. (2009). NR2A / B-innehållande NMDA-receptorer medierar kokaininducerad synaptisk plasticitet i VTA och kokainpsyomotorisk sensibilisering. Neurosci. lett. 461, 159-162. doi: 10.1016 / j.neulet.2009.06.002. [PubMed] [Cross Ref]
  • Shaham Y., Stewart J. (1995). Stress återställer heroin-sökande i drogfria djur: en effekt som efterliknar heroin, inte tillbakadragande. Psychopharmacology 119, 334-341. [PubMed]
  • Shen H., Moussawi K., Zhou W., Toda S., Kalivas PW (2011). Heroin-återfall kräver långsiktig potentieringliknande plasticitet som medieras av NMDA2b-innehållande receptorer. Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 108, 19407-19412. doi: 10.1073 / pnas.1112052108. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shen H.W., Toda S., Moussawi K., Bouknight A., Zahm DS, Kalivas PW (2009). Ändrad dendritisk ryggradsplasticitet i kokainuttagna råttor. J. Neurosci. 29, 2876-2884. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5638-08.2009. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shepard JD, Bossert JM, Liu SY, Shaham Y. (2004). Den anxiogena läkemedlet yohimbin återinför metamfetamin som söker i en råttmodell av läkemedelsreaktion. Biol. Psykiatri 55, 1082-1089. doi: 10.1016 / j.biopsych.2004.02.032. [PubMed] [Cross Ref]
  • Shuster L., Yu G., Bates A. (1977). Sensibilisering mot kokainstimulering hos möss. Psychopharmacology 52, 185-190. [PubMed]
  • Steketee JD (2003). Neurotransmittorsystem i medial prefrontal cortex: potentiell roll i sensibilisering mot psykostimulantia. Brain Res. Varv. 41, 203–228. doi: 10.1016/S0165-0173(02)00233-3. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stolzenberg DS, Grant PA, Bekiranov S. (2011). Epigenetiska metoder för beteendeforskare. Horm. Behav. 59, 407-416. doi: 10.1016 / j.yhbeh.2010.10.007. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Strahl BD, Allis CD (2000). Språket för kovalenta histon-modifikationer. Natur 403, 41-45. doi: 10.1038 / 47412. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stuber GD, Klanker M., De Ridder B., Bowers MS, Joosten RN, Feenstra MG, et al. (2008). Belönings-prediktiva signaler förbättrar excitatorisk synaptisk styrka på midbrain dopamin neuroner. Vetenskap 321, 1690-1692. doi: 10.1126 / science.1160873. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sun J., Wang L., Jiang B., Hui B., Lv Z., Ma L. (2008). Effekterna av natriumbutyrat, en hämmare av histon-deacetylas, på kokain- och sackarosunderhållen självadministration hos råttor. Neurosci. lett. 441, 72-76. doi: 10.1016 / j.neulet.2008.05.010. [PubMed] [Cross Ref]
  • Tan KR, Brown M., Labouebe G., Yvon C., Creton C., Fritschy J.-M., et al. (2010). Neurala baser för beroendeframkallande egenskaper hos bensodiazepiner. Natur 463, 769-774. doi: 10.1038 / nature08758. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Taniguchi M., Carreira MB, Smith LN, Zirlin BC, Neve RL, Cowan CW (2012). Histondeacetylas 5 begränsar kokainbelöning genom cAMP-inducerad nukleär import. Neuron 73, 108-120. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.032. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Taverna SD, Li H., Ruthenburg AJ, Allis CD, Patel DJ (2007). Hur kromatinbindande moduler tolkar histonförändringar: lektioner från professionella pocketplockare. Nat. Struct. Mol. Biol. 14, 1025-1040. doi: 10.1038 / nsmb1338. [PubMed] [Cross Ref]
  • Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Långsiktig depression i kärnan accumbens: ett neuralt korrelat av beteendets sensibilisering mot kokain. Nat. Neurosci. 4, 1217-1223. doi: 10.1038 / nn757. [PubMed] [Cross Ref]
  • Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. (2008). Neuroplasticitet i mesolimbic dopaminsystemet och kokainberoende. Br. J. Pharmacol. 154, 327-342. doi: 10.1038 / bjp.2008.77. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Tiffany ST, Drobes DJ (1990). Imagery och rökning uppmanar: manipulation av affektivt innehåll. Missbrukare. Behav. 15, 531-539. [PubMed]
  • Tzschentke TM (1998). Mäta belöning med det konditionerade platspreferensparadigmet: en omfattande översyn av läkemedelseffekter, senaste framsteg och nya problem. Prog. Neurobiol. 56, 613–672. doi: 10.1016/S0301-0082(98)00060-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Unglösa MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Enkelt kokainexponering in vivo- inducerar långsiktig potentiering i dopaminneuroner. Natur 411, 583-587. doi: 10.1038 / 35079077. [PubMed] [Cross Ref]
  • Van Den Oever MC, Goriounova NA, Li KW, Van der Schors RC, Binnekade R., Schoffelmeer ANM, et al. (2008). Preplastisk cortex AMPA-receptorplasticitet är avgörande för cue-inducerad återfall till heroin-sökande. Nat. Neurosci. 11, 1053-1058. doi: 10.1038 / nn.2165. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Everitt BJ (2004). Drogsökande blir tvångsmässigt efter långvarig kokain självadministration. Vetenskap 305, 1017-1019. doi: 10.1126 / science.1098975. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vezina P., Stewart J. (1990). Amfetamin administrerad till det ventrala tegmentala området men inte till kärnan accumbens sensibiliserar råttor till systemisk morfin: brist på konditionerade effekter. Brain Res. 516, 99–106. doi: 10.1016/0006-8993(90)90902-N. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vo N., Klein ME, Varlamova O., Keller DM, Yamamoto T., Goodman RH, et al. (2005). Ett cAMP-responselementbindande proteininducerat mikroRNA reglerar neuronal morfogenes. Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 102, 16426-16431. doi: 10.1073 / pnas.0508448102. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Walters CL, Blendy JA (2001). Olika krav på bindningsprotein för cAMP-responselement i positiva och negativa förstärkande egenskaper hos missbruksmedel. J. Neurosci. 21, 9438-9444. [PubMed]
  • Wang J., Fang Q., Liu Z., Lu L. (2006). Regionspecifika effekter av hjärnkortortotropin-frisättande faktorreceptortyp 1-blockad vid fotstötstress- eller läkemedelspriming-inducerad återinställning av morfinkonditionerad platspreferens hos råttor. Psychopharmacology 185, 19–28. doi: 10.1007/s00213-005-0262-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Weiss F., Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. (2000). Kontroll av kokainsökande beteende genom läkemedelsrelaterade stimuli hos råttor: effekter på återvinning av släckta operantreaktioner och extracellulära dopaminnivåer i amygdala och kärnan accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 97, 4321-4326. doi: 10.1073 / pnas.97.8.4321. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wikler A., ​​Pescor FT (1967). Klassisk konditionering av ett morfinavhållande fenomen, förstärkning av opioiddryckbeteende och "återfall" i morfinberoende råttor. Psychopharmacologia 10, 255-284. [PubMed]
  • Wolf ME, Tseng KY (2012). Calcium-permeabla AMPA-receptorer i VTA och kärnan accumbens efter kokainexponering: när, hur och varför? Främre. Mol. Neurosci. 5:72. doi: 10.3389 / fnmol.2012.00072. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wu X., Shi M., Wei C., Yang M., Liu Y., Liu Z., et al. (2012). Potentiering av synaptisk styrka och intrinsisk excitabilitet i kärnan accumbens efter 10-dagar med morfinuttag. J. Neurosci. Res. 90, 1270-1283. doi: 10.1002 / jnr.23025. [PubMed] [Cross Ref]
  • Young ST, Porrino LJ, Iadarola MJ (1991). Kokain inducerar striatal c-fosimmunoreaktiva proteiner via dopaminerga D1-receptorer. Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 88, 1291-1295. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Zachariou V., Bolanos CA, Selley DE, Theobald D., Cassidy MP, Kelz MB, et al. (2006). En viktig roll för DeltaFosB i kärnan accumbens i morfin åtgärder. Nat. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636. [PubMed] [Cross Ref]
  • Zweifel LS, Argilli E., Bonci A., Palmiter RD (2008). Roll av NMDA-receptorer i dopaminneuroner för plasticitet och beroendeframkallande beteenden. Neuron 59, 486-496. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.028. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]