Serumresponsfaktor och cAMP-responselementbindande protein är båda nödvändiga för kokaininduktion av Delta FosB (2012)

J Neurosci. 2012 kan 30; 32 (22): 7577-84.

Vialou V, Feng J, Robison AJ, Ku SM, Ferguson D, Scobie KN, Mazei-Robison MS, Mouzon E, Nestler EJ.

källa

Fishberg Institutionen för neurovetenskap och Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029.

Abstrakt

Den molekylära mekanismen som ligger till grund för induktion av kokain av ΔFosB, en transkriptionsfaktor som är viktig för missbruk, förblir okänd. Här visar vi en nödvändig roll för två transkriptionsfaktorer, cAMP-responselementbindande protein (CREB) och serumresponsfaktor (SRF), för att förmedla denna induktion inom muskelkärnan accumbens (NAc), en nyckelhjälnebelöningsregion. CREB och SRF aktiveras båda i NAc av kokain och binder till fosB-genpromotorn. Genom att använda viralt medierat Cre rekombinasuttryck i NAc av enkel- eller dubbelfloxade möss visar vi att borttagning av båda transkriptionsfaktorerna från denna hjärnområde fullständigt blockerar kokaininduktion av ΔFosB i NAc, medan radering av endera faktorn ensam inte har någon effekt. Vidare gör borttagning av både SRF och CREB från NAc djur mindre känsliga för de givande effekterna av måttliga doser kokain när de testas i CPP-proceduren (CPP) och blockerar även lokomotorisk sensibilisering mot högre doser kokain. Radering av CREB ensam har motsatt effekt och förbättrar både kokain CPP och lokomotorisk sensibilisering. Till skillnad från ΔFosB induktion av kokain, ΔFosB induktion i NAc av kronisk social stress, vilket vi har visat tidigare kräver aktivering av SRF, är opåverkad av strykningen av CREB enbart. Dessa överraskande upptäckter visar inblandningen av distinkta transkriptionsmekanismer vid medie ΔFosB induktion inom denna samma hjärnregionen genom kokain versus stress. Våra resultat etablera också en komplex läge för reglering av ΔFosB induktion som svar på kokain, vilket kräver samordnade aktiviteter både SRF och CREB.