Påverkan av ΔFosB i Nucleus Accumbens på Naturligt Reward-relaterat beteende (2008)

KOMMENTARER: Delta FosB är en av de främsta missbruksmolekylerna. Det stiger, eller ackumuleras, under en missbruksprocess, vilket förstärker beroendeframkallande beteende och omkoppling av hjärnan. Det stiger om missbruket är kemiskt eller beteendemässigt. Denna studie visar att det ackumuleras under sexuell aktivitet och konsumtion av socker. Forskare fann också att sexuell aktivitet ökade konsumtionen av socker. Delta FosB kan vara inblandad i ett beroende som förstärker ett annat beroende. Frågan är - hur påverkar "överkonsumtion" av porr Delta FosB? Eftersom det är dopamin som sparkar i DeltaFosB, beror allt på din hjärna.

Fullständig studie: Påverkan av ΔFosB i Nucleus Accumbens på naturligt belöningsrelaterat beteende

J Neurosci. 2008 oktober 8; 28 (41): 10272-10277.

doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 och Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +

+ Författare Notes

DL Wallaces nuvarande adress: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

TL Carle-Florens nuvarande adress: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.

DL Grahams nuvarande adress: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.

TA Greens nuvarande adress: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.

EJ Nestlers nuvarande adress: Institutionen för neurovetenskap, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.

Abstrakt

Transkriptionsfaktorn deltaFosB (ΔFosB), inducerad i nukleär accumbens (NAc) genom kronisk exponering för missbruksmissbruk har visat sig förmedla sensibiliserade svar på dessa läkemedel. Det är emellertid mindre känt om en roll för ΔFosB vid reglering av svar på naturliga belöningar. Här visar vi att två kraftfulla naturliga belöningsbeteenden, sackarosdryck och sexuellt beteende ökar nivåerna av ΔFosB i NAc. Vi använder sedan viral-medierad genöverföring för att studera hur en sådan ΔFosB-induktion påverkar beteendemässiga svar på dessa naturliga belöningar. Vi visar att överuttryck av ΔFosB i NAc ökar sackarosintaget och främjar aspekter av sexuellt beteende. Dessutom visar vi att djur med tidigare sexuell erfarenhet, som uppvisar ökade ΔFosB-nivåer, också visar en ökning av sackarosförbrukningen. Detta arbete tyder på att ΔFosB inte bara induceras i NAc genom missbruk, men också av naturliga givande stimuli. Dessutom visar våra resultat att kronisk exponering för stimuli som inducerar ΔFosB i NAc kan öka konsumtionen av andra naturliga belöningar.

Beskrivning

ΔFosB, en Fos-familjetransskriptionsfaktor, är en trunkerad produkt av fosB-genen (Nakabeppu och Nathans, 1991). Det uttrycks i relativt låga nivåer jämfört med andra Fos-familjeproteiner som svar på akuta stimuli, men ackumuleras till höga nivåer i hjärnan efter kronisk stimulering på grund av dess unika stabilitet (Nestler, 2008). Denna ackumulering sker på ett regionspecifikt sätt som svar på många typer av kronisk stimulering, inklusive kronisk administrering av missbruk, anfall, antidepressiva läkemedel, antipsykotiska läkemedel, neuronala skador och flera typer av stress [se översikt, se Cenci (2002 ) och Nestler (2008)].

De funktionella konsekvenserna av ΔFosB-induktion förstås bäst för missbrukande läkemedel, som inducerar proteinet mest framträdande i nucleus accumbens (NAc), ett svar rapporterat för praktiskt taget alla typer av missbruksdroger (Muller och Unterwald, 2005; McDaid et al. , 2006; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). NAc är en del av ventralt striatum och är ett viktigt neuralt substrat för de givande handlingarna för missbrukade droger. Följaktligen antyder ökande bevis att ΔFosB-induktion i denna region ökar ett djurs känslighet för de givande effekterna av missbruksdroger och kan också öka motivationen att få dem. Således orsakar överuttryck av ΔFosB i NAc djuren att utveckla ställpreferenser framför kokain eller morfin, eller självadministrera kokain vid lägre läkemedelsdoser, och förstärker spakpressning för kokain i ett paradigm med progressivt förhållande (Kelz et al., 1999 ; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006).

Förutom sin roll i att mediera läkemedelsbelöning har NAc varit inblandad i att reglera svaren på naturliga belöningar, och det senaste arbetet har föreslagit en relation mellan naturliga belöningar och ΔFosB också. Frivilligt hjulkörning har visat sig öka ΔFosB-nivåerna i NAc, och överuttryck av ΔFosB inom denna hjärnområde medför en stadig ökning av löpning, vilket varar i flera veckor jämfört med kontrolldjur, vars löpplattor över 2-veckor (Werme et al ., 2002). På liknande sätt inducerar en fetthalt ΔFosB i NAc (Teegarden och Bale, 2007), medan ΔFosB-överuttryck i denna region ökar instrumental respons för matbelöning (Olausson et al., 2006). Dessutom är fosB-genen inblandad i moderns beteende (Brown et al., 1996). Det finns dock liten information om förhållandet mellan ΔFosB och sexuellt beteende, en av de starkaste naturliga belöningarna. Dessutom är mindre tydligt fortfarande det möjliga medverkan av ΔFosB i mer kompulsiva, till och med "beroendeframkallande" modeller av naturligt belöningsbeteende. Till exempel har flera rapporter visat en beroendeframkallande aspekt i sackarosintag paradigmer (Avena et al., 2008).

För att utöka vår kunskap om ΔFosB-åtgärder i naturliga belöningsbeteenden undersökte vi induktionen av ΔFosB i NAc i sackarosdryck och sexuellt beteende. Vi bestämde också hur överexpression av ΔFosB i NAc modifierar beteendehantering mot dessa naturliga belöningar, och om tidigare exponering för en naturlig belöning kan förbättra andra naturligt givande beteenden.

Material och metoder

Alla djurprocedurer godkändes av Institutionen för djurvård och användning av kommittén vid University of Texas Southwestern Medical Center.

Sexuellt beteende.

Sexuellt erfarna Sprague Dawley-råttor från män (Charles River) genererades genom att låta dem träffa mottagliga honor tills utlösning, ~1-2 gånger per vecka under 8-10-veckor för totalt 14-sessioner. Sexuellt beteende bedömdes som beskrivits tidigare (Barrot et al., 2005). Kontrollmanar genererades genom exponering för samma arena och sängkläder, i samma tid som erfarna män. Kvinnor introducerades aldrig till arenan med dessa kontrollmän. I ett separat experiment genererades en ytterligare experimentell grupp: män introducerades till en hormonbehandlad kvinna som ännu inte hade kommit in i estrus. Dessa män försökte monteringar och intromissioner; Men eftersom kvinnor var icke-receptiva uppnåddes inte sexuellt beteende i denna grupp. Arton timmar efter den sista sessionen, perfekterades eller dekapiterades djuren, och hjärnor togs för vävnadsbehandling. För en annan djurgrupp, ~5 d efter 14th sessionen testades sukrospreferensen som beskrivs nedan. För ytterligare detaljer, se kompletterande metoder (tillgänglig på www.jneurosci.org som kompletterande material).

Sackarosförbrukning.

I det första experimentet (Fig. 1a) fick råttor obegränsat tillträde till två flaskor vatten för 2 d följt av en flaska vardera av vatten och sackaros för 2 d vid ökande sackarokoncentrationer (0.125-50%). En 6 d-period av två flaskor följdes bara, sedan 2 d av en flaska vatten och en flaska 0.125% sackaros. I det andra experimentet (Fig. 1b, c, 2) fick råttor obegränsad tillgång till en flaska vardera av vatten och 10% sackaros för 10 d. Kontrolldjur fick endast två flaskor vatten. Djur perfunderades eller snabbt halshuggades och hjärnor uppsamlades för vävnadsbehandling.

Tvåflaskans valprov.

Ett tvåflaskans valparadigm utfördes såsom tidigare beskrivits (Barrot et al., 2002). Före operation, för att kontrollera för möjliga individuella skillnader, försöks djur under den första 30-minen i den mörka fasen för ett val av två flaskor mellan vatten och 1% sackaros. Tre veckor efter virusmedierad genöverföring (se nedan) och före ytterligare beteendestestning, testades djuren som endast gavs vatten för en 30 min-tvåflaskans valprocedur mellan vatten och 1% sackaroslösningen.

Sexuellt erfarna och kontrolldjur hade inte ett fördjupningsförfarande före sexuellt beteende. Fem dagar efter 14th-sessionen av sexuellt (eller kontroll) beteende gavs djur ett val av två flaskor mellan vatten och en 1% sackaroslösning under den första 30-minen i deras mörkljuscykel. Separata grupper av sexuellt erfarna och kontrolldjur användes för att mäta ΔFosB-nivåer efter sexuellt beteende och för att studera effekten av sexuellt beteende på sackarospreferensen.

Western blotting.

NAc-dissektioner erhållna genom stansdissektion analyserades genom Western blotting såsom beskrivits tidigare (Perrotti et al., 2004), med användning av en kaninkolyklonal anti-FosB-antikropp [för antikroppskarakterisering, se Perrotti et al. (2004)] och en monoklonal antikropp mot glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics), som fungerade som ett kontrollprotein. ΔFosB-proteinnivåer normaliserades till GAPDH, och försöks- och kontrollprover jämfördes. För ytterligare detaljer, se kompletterande metoder (tillgänglig på www.jneurosci.org som kompletterande material).

Immunohistokemi.

Djur perfunderades och hjärnvävnader behandlades med användning av publicerade immunhistokemistiska metoder (Perrotti et al., 2005). Eftersom den senaste exponeringen för givande stimuli inträffade 18-24 h före analys, ansåg vi all FosB-liknande immunoreaktivitet som detekterades med en Pan-FosB-antikropp (SC-48; Santa Cruz Biotechnology) för att återspegla ΔFosB (Perrotti et al., 2004 , 2005). För ytterligare detaljer, se kompletterande metoder (tillgänglig på www.jneurosci.org som kompletterande material).

Viral-medierad genöverföring.

Kirurgi utfördes på manliga Sprague Dawley-råttor. Adeno-associerade virus (AAV) -vektorer injicerades bilateralt, 1.5 / il per sida, i NAc såsom beskrivits tidigare (Barrot et al., 2005). Korrekt placering verifierades efter experiment på 40 ^ m cresyl-violettfärgade sektioner. Vektorer innefattade en kontroll som uttryckte endast grönt fluorescerande protein (GFP) (AAV-GFP) eller en AAV som uttrycker vildtyp ΔFosB och GFP (AAV-AFosB) (Zachariou et al., 2006). Baserat på tidsförloppet av transgenuttryck inom NAc testades djuren för beteendet 3-4 veckor efter injektion av AAV-vektorer när transgenuttryck är maximal (Zachariou et al., 2006). För ytterligare detaljer, se kompletterande metoder (tillgänglig på www.jneurosci.org som kompletterande material).

Statistisk analys.

Betydelsen mättes med två-faktor upprepade mått ANOVAs såväl som Student's t-test, som korrigerades där det noterades för flera jämförelser. Data uttrycks som medel ± SEM. Statistisk signifikans definierades som p <0.05.

Resultat

Kronisk exponering för sackaros inducerar ökat sackarosintag och sensibiliseringsliknande beteende

Vi genomförde ett parflaskans valparadigm där koncentrationen av sackaros ungefär fördubblades varje 2 d efter 2 d av två flaskor vatten. Sackarokoncentrationen startade vid 0.125% och ökade till 50%. Djur visade inte en sackarospreferens till 0.25% sackaros, och drack sedan mer sackaros än vatten vid alla högre koncentrationer. Från och med 0.25% -koncentrationen drackade djur ökade volymer sackaros tills en maximal sackarosvolym uppnåddes vid 5 och 10%. Vid 20% och högre började de minska sackarosvolymen för att upprätthålla stabila nivåer av total sackarosförbrukning (Fig. 1a, inset). Efter detta paradigm spenderade djur 6 d endast med två flaskor vatten och presenterades sedan med ett val av en 0.125% sackarosflaska eller vatten för 2 d. Djur drack mer sackaros än vatten vid denna koncentration och uppvisade en signifikant sackarospreferens jämfört med avsaknaden av preferens observerad efter initial exponering för denna sackaroskoncentration på dag 1.

Figur 1.

Tvåflaskiga sackarosvalparadigmer visar ökande sackarosförbrukning. a, Ökande koncentrationer av sackaros leder till "inverterad U-form" intag beteende, tillsammans med återfall-liknande och sensibilisering-liknande beteende efter en period av tillbakadragande [signifikant skillnad mellan vatten och sackaros intag per 2 d vid varje koncentration av 0.25% och efterföljande sackarosexponering (t (30) = 4.81; p <0.001; n = 8, korrigerad för flera jämförelser)]. Insats representerade intaget som totalt gram sackaros intaget vid varje koncentration över 2 d, vilket indikerar stabiliserat intag vid högre koncentrationer. b, Djur på 10 d av tvåflaskaparadigm visar ökande mängder sackarosintag under dag 1 (intag visas endast under en dag). Tvåfaktors upprepade mått ANOVA avslöjade en huvudeffekt av dag (F (3,27) = 42.3; p <0.001), sackaros (F (1,9) = 927.2; p <0.001) och sackaros × dag (F (3,27) = 44.8; p <0.001; n = 10 / grupp). c, Ökad viktökning jämfört med kontrolldjur (endast vatten) med sackarosexponering. Tvåfaktors upprepade mått ANOVA visar en signifikant huvudeffekt av dag (F (5,70) = 600; p <0.001) varvid båda grupperna går upp i vikt över tiden och en signifikant interaktion mellan sackaros och dag (F (5,70) ) = 17.1; p <0.001; n = 10 / grupp), vilket tyder på att sackarosgruppen får mer vikt över tiden.

Eftersom maximal volymintag uppnåddes vid en 10% -koncentration fick naiva djur val mellan en flaska vatten och en flaska 10% sackaros för 10 d och jämfördes med en kontrollgrupp som endast gav två flaskor vatten. Sackarosdjur byggda till högre nivåer av sackarosintag vid dag 10 (Fig. 1b). De fick också betydligt mer vikt efter fortsatt sackaroseksponering jämfört med kontrolldjur, med skillnaden i viktökning över tiden (Fig. 1c).

Sackarosdryck ökar ΔFosB-nivåerna i NAc

Vi analyserade dessa djur på 10% sackaros paradigm för nivåer av FFosB i NAc med användning av Western blotting (Fig. 2a) och immunhistokemi (Fig. 2b). Båda metoderna avslöjade induktion av ΔFosB-protein i denna hjärnområde i sackaros upplevd jämfört med kontrolldjur. Eftersom hela ΔFosB-proteinsekvensen är innehållen inom den hos FosB med full längd, känner igen antikroppar som används för att detektera FosB-liknande immunreaktivitet båda proteinerna (Perrotti et al., 2004, 2005). Western blotting avslöjade dock att endast ΔFosB inducerades signifikant genom sackarosdryckning. Detta indikerar att skillnaden i signal observerad genom immunhistokemi representerar ΔFosB. Ökningen observerad i figur 2b hittades i NAc-kärnan och skalet, men inte dorsalt striatum (data ej visad).

Figur 2.

Sackaroskonsumtion och sexuellt beteende ökar ΔFosB-uttrycket i NAc. a, Kronisk konsumtion av 10% sackaros i ett paradigm med två flaskor, liksom sexuellt beteende, ökar ΔFosB-uttrycket i NAc med Western blot (sackaros, t (11) = 2.685; * p = 0.021; n = 5– 8; sexuellt beteende, t (12) = 2.351; * p = 0.037; n = 6-8). Olfaktionskontroller hanar skiljer sig inte signifikant från män utan kontrollkön (t (10) = 0.69; p> 0.50; n = 4-8). NS, obetydlig. b, Hjärnavsnitt från sackarosupplevda djur visar ökad ΔFosB-immunreaktivitet jämfört med kontrolldjur i NAc genom immunhistokemi. Bilder (10 ×) är representativa för flera hjärnsektioner från sex råttor i varje behandlingsgrupp. AC, främre kommission. c, Hjärnsnitt från sexuellt upplevda djur visar ökad ΔFosB-immunreaktivitet jämfört med kontrollmotsvarigheter i NAc genom immunhistokemi. Bilder (10 ×) är representativa för flera hjärnsektioner från sex till åtta råttor i varje behandlingsgrupp.

Sexuellt beteende ökar ΔFosB nivåerna i NAc

Vi undersökte därefter effekterna av kroniskt sexuellt beteende på induktion av ΔFosB i NAc. Sexuellt erfarna manråttor fick obegränsat tillträde med en mottaglig kvinna tills utlösning för 14-sessioner under en 8-10-veckotid. Betydande var att kontrolldjur inte var hemburskontroller, utan i stället genererades av liknande hantering på testdagar och exponering för öppen arena och sängkläder där sampulering inträffade under samma tid men utan exponering för en mottaglig kvinna som kontrollerade för olfaction och hanteringseffekter. Med användning av Western blotting fann vi att sexuell upplevelse väsentligt ökade nivåerna av ΔFosB jämfört med kontrollgruppen (Fig. 2a), utan detekterbara nivåer av full längd FosB observerades. I överensstämmelse med dessa data avslöjade immunohistokemi en ökning av ΔFosB-färgning i både kärna och skal av NAc (Fig. 2c), men inte dorsalstriatum (data ej visad).

För att säkerställa att ökningen av ΔFosB observerad hos de sexuellt upplevda djuren inte var hänförlig till social interaktion eller någon annan icke-parningrelaterad stimulans, genererade vi icke-moderna män som utsattes för hormonbehandlade kvinnor men inte tillåtet att copulera. Dessa män uppvisade ingen skillnad i ΔFosB-nivåer jämfört med en separat uppsättning kontroller av olfaction-arena (Fig. 2a), vilket tyder på att ΔFosB-induktion uppträder som svar på sexuellt beteende och inte sociala eller icke-matande signaler.

Överuttryck av ΔFosB i NAc ökar sackarosintaget

Med hjälp av ett viralmedierat överuttryckssystem, vilket möjliggör ett stabilt uttryck av ΔFosB under flera veckor (Zachariou et al., 2006) (Fig. 3a) undersökte vi påverkan av högre nivåer av ΔFosB, specifikt inriktad på NAc, på sackarosdryck beteende (bild 3b). Vi försäkrade oss först om att det inte fanns några skillnader i sackarosbeteendet vid baslinjen före operation med ett förprov av sackarosintag (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB, 6.22 ± 0.621 ml; n = 15 / grupp; p> 0.80). Tre veckor efter operationen, när ΔFosB-uttryck hade varit stabilt under ~ 10 d, fick djuren ett postkirurgiskt sackarostest. AAV-ΔFosB-gruppen drack signifikant mer sackaros än AAV-GFP-kontrollgruppen (fig. 3b). Det fanns ingen skillnad i mängden vattenintag mellan de två grupperna (AAV-GFP, 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB, 0.95 ± 0.007 ml; n = 15 / grupp; p> 0.15), vilket tyder på att effekten av ΔFosB är specifik för sackaros.

Figur 3.

Överuttryck av ΔFosB i NAc reglerar aspekter av naturligt belöningsbeteende. a, Avbildning av NAc-målplatsen genom bilateral viral-medierad genetisk överföring och exempel på ΔFosB-uttryck, detekterat genom immunohistokemi, efter AAV-ΔFosB-injektion. b, Injektion av AAV-ΔFosB i NAc resulterar i ökat sackarosintag jämfört med AAV-GFP-injicerade kontroller (t (28) = 2.208; * p = 0.036; n = 15 / grupp). Likaså ökar 10 veckor av sexuellt beteende, jämfört med sexuellt naiva kontroller, sackarosintag (t (14) = 2.240; * p = 0.042; n = 7-9). c, ΔFosB-överuttryck minskar antalet intromissioner som krävs för att nå utlösning hos sexuellt naiva djur jämfört med GFP-kontroller (t (30) = 2.145; * p = 0.04; n = 15-17) och resulterar i en trend för minskat postejaculationsintervall t (30) = 1.916; #p = 0.065; n = 15-17).

Överuttryck av ΔFosB i NAc påverkar sexuellt beteende

Därefter undersökte vi om ΔFosB-överuttryck i NAc reglerar sexuellt beteende hos naiva och erfarna djur. Även om vi inte hittade några skillnader i parametrar för sexuellt beteende mellan AAV-ΔFosB- och -GFP-behandlade erfarna djur (se kompletterande tabell S1, tillgänglig på www.jneurosci.org som kompletterande material) överuttryck av ΔFosB hos naiva djur minskade betydligt antalet intromissioner som krävdes för att nå utlösning för första sexuella beteendeupplevelsen (Fig. 3c). Det fanns också en trend för en minskning av postejaculatoriskt intervall för ΔFosB-gruppen efter den första sexuella upplevelsen (Fig. 3c). Däremot observerades inga skillnader i latenser för montering, intromissioner eller ejakulation hos antingen naiva eller erfarna djur (se kompletterande tabell S1, tillgänglig på www.jneurosci.org som kompletterande material). På samma sätt observerades ingen skillnad för intromissionsförhållandet [antal intromissioner / (antal intromisser + antal fästen)], även om detta kan bero på den stora variationen i antalet fästen i varje grupp.

Sexuell erfarenhet ökar sackarosintaget

Eftersom vi fann en ökning av ΔFosB-nivåerna i NAc efter både sackarosdryck och sexuell erfarenhet och ΔFosB-överuttryck påverkar beteendemässiga svar på båda belöningarna, var det av intresse att undersöka om tidigare exponering för en av belöningarna väsentligt påverkat beteendehantering mot den andra . Före sexuell erfarenhet tilldelades naiva djur slumpmässigt till kontroll- eller könsförhållanden. Djur utsattes sedan för sexuella upplevelser eller kontrollbetingelser, såsom beskrivits tidigare, under 8-10 veckor. Fem dagar efter den sista könssessionen utsattes djur för ett 30-min-flervalsparamigram mellan en flaska vatten och en sackaros. Vi fann att de sexuellt erfarna djuren drack betydligt mer sackaros än kontroller (Fig. 3b). Ingen skillnad mellan sexuellt erfarna och kontrolldjur observerades med vattenintag (kontroll, 1.21 ± 0.142 ml, sex erfaren, 1.16 ± 0.159 ml; n = 7-9; p = 0.79), vilket tyder på att effekten är specifik för sackaros.

Diskussion

Denna studie överbryggar en tidigare lucka i litteraturen för att belysa ΔFosBs roll i naturliga belöningsbeteenden relaterade till kön och sackaros. Vi bestämde oss först för att bestämma huruvida ΔFosB ackumuleras i NAc, en avgörande hjärnbelöningsregion, efter kronisk exponering för naturliga belöningar. Ett viktigt inslag i detta arbete var att ge djuren ett val i sitt beteende, analogt med läkemedels självadministrationsparadigmer. Detta var för att säkerställa att någon effekt på ΔFosB-nivåer var relaterad till frivillig konsumtion av belöningen. Sackarosmodellen (Fig. 1) visar aspekter av beroendeframkallande beteende jämfört med andra sackarosintagsmodeller: ett val mellan belöning och kontroll, en inverterad U-formad dosresponskurva, ett sensibiliserat svar efter uttag och överdriven intag. Denna modell ger också ökad viktökning, inte sett i andra modeller, såsom den dagliga intermittenta sockermodellen (Avena et al., 2008).

Våra data visar för första gången att två viktiga typer av naturliga belöningar, sackaros och kön ökar båda ΔFosB-nivåerna i NAc. Dessa ökningar observerades genom Western blotting och immunohistokemi; med användning av båda metoderna försäkrar att den observerade proteinprodukten faktiskt är FosB och inte full längd FosB, en annan produkt av fosB-genen. Den selektiva induktionen av ΔFosB genom sackaros och kön liknar den selektiva induktionen av FosB i NAc efter kronisk administrering av praktiskt taget alla typer av missbruksmedel (se Introduktion). Det är dock observerat att graden av ΔFosB induktion i NAc observerad här som svar på naturliga belöningar är mindre än vad som ses för läkemedelsfördelar: sackarosdryck och sexuellt beteende gav en ökning av 40-60% i ΔFosB-nivåer i kontrast till den mångfaldiga induktionen som ses med många missbruksmedel (Perrotti et al., 2008).

Det andra syftet med denna studie var att undersöka den funktionella konsekvensen av ΔFosB-induktion i NAc på naturliga belöningsrelaterade beteenden. Mycket av vårt tidigare arbete med inflytandet ΔFosB på drogbelöning har utnyttjat inducerbara bitransgena möss, där ΔFosB-uttryck riktas mot NAc och dorsalstriatum. Dessa ΔFosB-överuttryckta möss visar förbättrade beteendemässiga svar på kokain och opiater, samt ökat hjulkörning och instrumental respons för mat (se Introduktion). I denna studie använde vi ett nyutvecklat virusmedierat genöverföringssystem för att stabilt överuttrycka ΔFosB i målinriktade hjärnregioner av hanrotter (Zachariou et al., 2006). Vi fann här att ΔFosB-överuttryck ökade sackarosintaget när det jämfördes med kontrolldjur utan skillnader i vattenintag mellan de två grupperna.

Vi undersökte också hur ΔFosB påverkar sexuellt beteende. Vi visade att ΔFosB-överuttryck i NAc minskar antalet intromissioner som krävs för utlösning hos sexuellt naiva djur. Detta överensstämde inte med andra skillnader i naivt sexuellt beteende, inklusive förändringar i mount, intromission eller ejaculation latencies. Dessutom påverkade ΔFosB-överuttryck inte någon aspekt av sexuellt beteende hos sexuellt erfarna djur. Förmågan hos en manipulering i NAc att påverka sexuellt beteende är inte förvånande med tanke på det växande beviset att denna hjärnbelöningsregion reglerar sexuellt beteende (Balfour et al., 2004; Hull and Dominguez, 2007). Den ΔFosB-inducerade minskningen av antalet intromissioner kan återspegla en förbättring av sexuellt beteende, eftersom naiva djur med ΔFosB-överuttryck i NAc beter sig mer som erfarna djur. Till exempel, i test av upprepad sexuell erfarenhet, kräver djur färre intromissioner för att nå utlösning (Lumley and Hull, 1999). Dessutom återspeglar trenden för en minskning av postejakulatoriskt intervall med ΔFosB-överexpression beteenden som observerats hos mer sexuellt motiverade, erfarna män (Kippin och van der Kooy, 2003). Tillsammans tyder dessa resultat på att ΔFosB-överuttryck i naiva djur kan underlätta sexuellt beteende genom att göra naiva djur liknar mer erfarna eller sexuellt motiverade djur. Å andra sidan observerade vi inte en signifikant effekt av ΔFosB-överuttryck på upplevt sexuellt beteende. Mer komplicerade beteendestudier av sexuellt beteende (t.ex. konditionerad platspreferens) kan bättre diskriminera eventuella effekter av ΔFosB.

Senast undersökte vi hur tidigare exponering för en naturlig belöning påverkar beteendemässiga reaktioner mot en annan. Specifikt bestämde vi effekten av tidigare sexuell upplevelse på sackarosintaget. Även om både kontroll- och sexuellt erfarna djur visade en stark preferens för sackaros, drack de sexuellt erfarna djuren mycket mer sackaros, utan någon förändring i vattenförbrukningen. Detta är ett intressant resultat, eftersom det antyder att tidigare exponering för en belöning kan höja det givande värdet av en annan givande stimulans, som man kan förvänta sig om det fanns en delvis delad molekylär grund (t.ex. ΔFosB) av belöningskänslighet. I likhet med denna studie uppvisade kvinnliga hamstrar som tidigare utsatts för sexuellt beteende ökad känslighet för kokainens beteendeeffekter (Bradley och Meisel, 2001). Dessa resultat stöder uppfattningen om plasticitet inom hjärnans belöningskretsar genom att det upplevda värdet av nuvarande belöningar bygger på tidigare belöningsexponeringar.

Sammanfattningsvis ger arbetet som presenteras här bevis för att naturliga belöningar, förutom missbrukande droger, inducerar ΔFosB-nivåer i NAc. På samma sätt reglerar överuttryck av ΔFosB i denna hjärnregion ett djurs beteendemässiga svar på naturliga belöningar, vilket har observerats tidigare för läkemedelsbelöningar. Dessa resultat tyder på att ΔFosB spelar en mer allmän roll i regleringen av belöningsmekanismer och kan hjälpa till att förmedla den korssensibilisering som observerats över många typer av läkemedel och naturliga belöningar. Dessutom ökar våra resultat möjligheten att ΔFosB-induktion i NAc kan förmedla inte bara viktiga aspekter av narkotikamissbruk, utan också aspekter av så kallade naturliga missbruk som involverar tvångsmässig konsumtion av naturliga belöningar.

fotnoter

• Detta arbete stöddes av bidrag från National Institute of Mental Health och National Institute on Drug Abuse och från National Alliance for Research in Schizophrenia and Depression.

• Korrespondens ska adresseras till Carlos A. Bolanos på ovanstående adress. [e-postskyddad]

• Copyright © 2008 Society for Neuroscience 0270-6474 / 08 / 2810272-06 $ 15.00 / 0

Föregående avsnitt

referenser

1. ↵

1. Avena NM,

2. Rada P,

3. Hoebel BG

(2008) Bevis för sockerberoende: beteendemässiga och neurokemiska effekter av intermittent, alltför stort sockerintag. Neurosci Biobehav Rev 32: 20-39.

CrossRefMedline

2. ↵

1. Balfour ME,

2. Yu L,

3. Kyl LM

(2004) Sexuellt beteende och sexrelaterade miljöanpassningar aktiverar mesolimbic systemet hos hanrotter. Neuropsykofarmakologi 29: 718-730.

CrossRefMedline

3. ↵

1. Barrot M,

2. Olivier JD,

3. Perrotti LI,

4. DiLeone RJ,

5. Berton O,

6. Eisch AJ,

7. Impey S,

8. Storm DR,

9. Neve RL,

10. Yin JC,

11. Zachariou V,

12. Nestler EJ

(2002) CREB-aktivitet i kärnans accumbens skal kontrollerar gating av beteendemässiga svar på känslomässiga stimuli. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435-11440.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

4. ↵

1. Barrot M,

2. Wallace DL,

3. Bolaños CA,

4. Graham DL,

5. Perrotti LI,

6. Neve RL,

7. Chambliss H,

8. Yin JC,

9. Nestler EJ

(2005) Reglering av ångest och initiering av sexuellt beteende av CREB i kärnan accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8357-8362.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

5. ↵

1. Bradley KC,

2. Meisel RL

(2001) Sexuellt beteende induktion av c-Fos i kärnans accumbens och amfetaminstimulerad lokomotorisk aktivitet är sensibiliserad av tidigare sexuell erfarenhet hos kvinnliga syriska hamstrar. J Neurosci 21: 2123-2130.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

6. ↵

1. Brown JR,

2. Ye H,

3. Bronson RT,

4. Dikkes P,

5. Greenberg ME

(1996) En defekt i vårdande hos möss som saknar den omedelbara tidiga genen fosB. Cell 86: 297-309.

CrossRefMedline

7. ↵

1. Cenci MA

(2002) Transkriptionsfaktorer involverade i patogenesen av L-DOPA-inducerad dyskinesi i en råttmodell av Parkinsons sjukdom. Aminosyror 23: 105–109.

CrossRefMedline

8. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Själv DW

(2003) Striatal celltypsspecifik överuttryck av DeltaFosB ökar incitamentet för kokain. J Neurosci 23: 2488-2493.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

9. ↵

1. Hull EM,

2. Dominguez JM

(2007) Sexuellt beteende hos manliga gnagare. Horm Behav 52: 45-55.

CrossRefMedline

10. ↵

1. Kelz MB,

2. Chen J,

3. Carlezon WA Jr.,

4. Whisler K,

5. Gilden L,

6. Beckmann AM,

7. Steffen C,

8. Zhang YJ,

9. Marotti L,

10. Själv DW,

11. Tkatch T,

12. Baranauskas G,

13. Surmeier DJ,

14. Neve RL,

15. Duman RS,

16. Picciotto MR,

17. Nestler EJ

(1999) Uttryck av transkriptionsfaktorn deltaFosB i hjärnan styr känsligheten för kokain. Natur 401: 272-276.

CrossRefMedline

11. ↵

1. Kippin TE,

2. van der Kooy D

(2003) Excitotoxiska lesioner av tegmental pedunculopontin-kärnan försämrar sammansättningen i naiva hanrotter och blockerar de givande effekterna av sampulering hos erfarna hanrotter. Eur J Neurosci 18: 2581-2591.

CrossRefMedline

12. ↵

1. Lumley LA,

2. Hull EM

(1999) Effekter av en D1-antagonist och av sexuell erfarenhet på copulationsinducerad Fos-liknande immunreaktivitet i den mediala preoptiska kärnan. Brain Res 829: 55-68.

CrossRefMedline

13. ↵

1. McDaid J,

2. Graham MP,

3. Napier TC

(2006) Metamfetamininducerad sensibilisering förändrar differentiellt pCREB och DeltaFosB genom hela limbic-kretsen i däggdjurshjärnan. Mol Pharmacol 70: 2064-2074.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

14. ↵

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

(2005) D1 dopaminreceptorer modulerar deltaFosB-induktion i råttstriatum efter intermittent morfinadministration. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

15. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

(1991) En naturligt förekommande trunkerad form av FosB som hämmar Fos / Jun transkriptionsaktivitet. Cell 64: 751-759.

CrossRefMedline

16. ↵

1. Nestler EJ

(2008) Transkriptionsmekanismer för missbruk: ΔFosBs roll. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

17. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve RL,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

(2006) DeltaFosB i nucleus accumbens reglerar matförstärkt instrumentalt beteende och motivation. J Neurosci 26: 9196-9204.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

18. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery PG,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

(2004) Induktion av deltaFosB i belöningsrelaterade hjärnstrukturer efter kronisk stress. J Neurosci 24: 10594-10602.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

19. ↵

1. Perrotti LI,

2. Bolaños CA,

3. Choi KH,

4. Russo SJ,

5. Edwards S,

6. Ulery PG,

7. Wallace DL,

8. Själv DW,

9. Nestler EJ,

10. Barrot M

(2005) DeltaFosB ackumuleras i en GABAergic cellpopulation i den bakre svansen av det ventrala tegmentala området efter psykostimulerande behandling. Eur J Neurosci 21: 2817-2824.

CrossRefMedline

20. ↵

1. Perrotti LI,

2. Weaver RR,

3. Robison B,

4. Renthal W,

5. Maze I,

6. Yazdani S,

7. Elmore RG,

8. Knapp DJ,

9. Selley DE,

10. Martin BR,

11. Sim-Selley L,

12. Bachtell RK,

13. Själv DW,

14. Nestler EJ

(2008) Distinkta mönster av DeltaFosB induktion i hjärnan genom missbruk. Synapse 62: 358-369.

CrossRefMedline

21. ↵

1. Teegarden SL,

2. Balle TL

(2007) Effekter av stress på kostförhållanden och intag är beroende av åtkomst och stresskänslighet. Biolpsykiatri 61: 1021-1029.

CrossRefMedline

22. ↵

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

(2002) DeltaFosB reglerar hjullöpning. J Neurosci 22: 8133-8138.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

23. ↵

1. Zachariou V,

2. Bolanos CA,

3. Selley DE,

4. Theobald D,

5. Cassidy MP,

6. Kelz MB,

7. Shaw-Lutchman T,

8. Berton O,

9. Sim-Selley LJ,

10. Dileone RJ,

11. Kumar A,

12. Nestler EJ

(2006) En viktig roll för DeltaFosB i kärnan accumbens i morfinåtgärd. Nat Neurosci 9: 205-211.

CrossRefMedline