Den striatala balansräkningen i narkotikamissbruk: olika roller av direkta och indirekta vävnader i nervsystemet (2011)

Front Neuroanat. 2011; 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. Epub 2011 Jul 18.

Lobo MK, Nestler EJ.

källa

Fishberg avdelningen för neurovetenskap, Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, USA.

Abstrakt

The striatum spelar en nyckelroll för att medla de akuta och kroniska effekterna av beroendeframkallande läkemedel, med missbruksmedel som orsakar långvariga molekylära och cellulära förändringar i både dorsalstriatum och kärna accumbens (ventral striatum). Trots den stora forskningen om de biologiska effekterna av missbrukade läkemedel i striatum, förblev de tydliga rollerna för striatums två huvudsakliga undertyper av medelstaka nervceller (MSN) i drogberoende svårfångade. Nya framsteg inom celltypsspecifik teknik, inklusive fluorescerande reportermöss, transgena eller knockout-möss och viralmedierad genöverföring, har avancerat fältet mot en mer omfattande förståelse av de två MSN-undertyperna i läkemedlets långsiktiga åtgärder av missbruk. Här granskar vi framstegen när det gäller att definiera de distinkta molekylära och funktionella bidragen för de två MSN-undertyperna i medieringsmissbruk.

Beskrivning

Drog av missbruk utövar potenta molekylära och cellulära förändringar i både dorsalstriatum (dStr) och ventralstriatum (nucleus accumbens, NAc), och många av dessa förändringar uppträder i medelstarka nervceller (MSN), de huvudsakliga projektionsneuronerna i dStr och NAc, vilket svara för 90-95% av alla neuroner i dessa regioner. Forskare har dock fram till nyligen inte kunnat tydligt definiera skillnaden mellan de två MSN-subtyperna i beroendeberoende fenomen. De två MSN-subtyperna differentieras genom deras anrikning av dopaminreceptor 1 (D1) eller dopaminreceptor 2 (D2) liksom flera andra gener (Gerfen och Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990, 1991; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997; Lobo et al., 2006, 2007; Heiman et al., 2008; gensat.org) och genom deras distinkta prognoser genom den kortikobasala ganglia-vägen (de direkta kontra indirekta vägarna; Gerfen, 1984, 1992). Tidigt arbete föreslog att missbruk missbrukar mest inflytande på D1+ MSN, med användning av många dopaminreceptoragonister och antagonister som ger en viktig inblick i de funktionella och molekylära rollerna för varje MSN i drogbelöningsbeteenden (Själv, 2010). Emellertid aktuella celltypspecifika metoder, inklusive fluorescerande reportermöss som uttrycker GFP under D1 eller D2 bakteriella artificiella kromosomer (BACs; Gong et al., 2003; Valjent et al., 2009; gensat.org), villkorliga musmodeller såsom användning av tetracyklinreglerade inducerbara transgena möss (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999) och transgena möss som uttrycker Cre-rekombinas med användning av D1 eller D2 BACs, jästkonstituerade kromosomer (YAC) eller knock-in-möss (Gong et al., 2007; Lemberger et al., 2007; Heusner et al., 2008; Parkitna et al., 2009; Valjent et al., 2009; Bateup et al., 2010; Lobo et al., 2010; gensat.org) såväl som celltypsspecifik viral-medierad genöverföring (Cardin et al., 2010; Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) har gett en djup ny insikt i de precisa molekylära grunden för varje MSN-subtyp och deras reglering av missbruksmissbruk (tabell 1).

TABELL 1
www.frontiersin.orgTabell 1. Effekter av celltypspecifik genetisk manipulation i D1+ och D2+ MSN i drogmissbruksmodeller.

Nya fakta stöder slutsatsen av en mer dominerande roll för D1+ MSNs i att producera den förstärkande och sensibiliserande effekten av missbruksmissbruk, med de mest robusta molekylära förändringarna som uppstår i dessa MSN. Exempelvis inducerar akut exponering för psykostimulanter potentiellt många signalmolekyler inklusive FosB, ERK, c-Fos och Zif268 i D1+ MSN, medan upprepad kokain företrädesvis inducerar ΔFosB och ändrar GABA-receptor och andra jonkanalunderenheter i denna celltyp också (Robertson et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Hopp et al., 1994; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Heiman et al., 2008). Vidare störar eller överuttrycker specifika molekyler, såsom ΔFosB, DARPP-32 eller Nr3c1 (glukokortikoidreceptorn) i D1+ MSNs mimar typiskt de läkemedelsrelaterade beteenden som observeras när dessa förändringar görs på ett icke-celltypsspecifikt sätt, medan de störs av sådana gener i D2+ MSN orsakar ofta ett motsatt svar (Fienberg et al., 1998; Kelz et al., 1999; Deroche-Gamonet et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Ambroggi et al., 2009; Bateup et al., 2010). Ändå kan vi inte utesluta ett viktigt bidrag från D2+ MSN i anpassningar till missbruksmissbruk, eftersom kokainexponering förändrar genuttryck i båda MSN-subtyperna (Heiman et al., 2008) och D2-receptoragonister och antagonister utövar potentiella effekter vid beteendeanalyser (Själv, 2010). Faktum är att de senaste resultaten visar att molekylära signaleringsanpassningar i D2+ MSNs modifierar potentiellt ett djurs beteendehantering mot missbruksmissbruk (Lobo et al., 2010). De senare resultaten visade att förlust av TrkB (receptorn för BDNF) i D2+ MSNs resulterar i liknande beteendemässiga svar på kokain som totalt TrkB knockout från NAc, vilket för första gången visar en selektiv dominerande roll för en molekylär väg i D2+ MSN: er för att förmedla effekterna av droger av missbruk.

Slutligen avslöjar nyligen litteratur att de två MSN: erna utövar antagonistiska effekter i drogrelaterade beteenden, där aktivering av D1+ MSN eller inhibering av D2+ MSN förbättrar ett djurs känslighet mot ett missbrukande läkemedel (Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011). Dessa resultat är förenliga med motsatta roller hos de två MSN: erna och deras direkta kontra indirekta vägar i de basala ganglierna i motoriska beteenden (Alexander et al., 1986; Albin et al., 1989; Graybiel, 2000; Kravitz et al., 2010). Denna senaste litteratur är i överensstämmelse med den allmänna idén att dopaminerg neurotransmission, som aktiveras av alla droger av missbruk, underlättar glutamatergisk aktivering av D1+ MSN medan man hämmar glutamatergisk aktivering av D2+ MSN genom sina handlingar på D1 vs. D2 dopaminreceptorer (fig 1). I den här översynen tar vi upp den nuvarande kunskapen om den distinkta molekylära signalen som uppvisas av dessa två MSN-subtyper i förhållande till deras funktionella roller och svar på missbruksmissbruk.

BILD 1
www.frontiersin.orgFigur 1. Alla missbruksmedel ökar dopamin signaleringen i striatum, som kan differentiellt modulera glutamatergisk aktivitet i de två MSN-subtyperna. I synnerhet binder kokain till dopamintransportören för att hindra dopaminupptagning i terminalerna av VTA-dopaminneuroner. Aktivering av Gs/olf kopplad D1 receptorer ökar PKA-aktivitet och förändrar Ca2+ och K+ konduktanser för att förbättra glutamatmedierat "up-state" i dessa MSN. Däremot aktiveras Gi/Go D2-receptorer minskar PKA-aktivitet och förändrar Ca2+, Na+, och K+ konduktanser för att minska den glutamatförmedlade "up-state". Detta förskjuter dessa MSNs till deras vila "nedtillstånd".

Dopaminreceptor Signalering i D1 vs. D2 MSN

Som redan noterat aktiverar alla missbrukande läkemedel dopaminerge ingångar till NAc och relaterade limbiska hjärnregioner (Volkow et al., 2004; Klokt, 2004; Nestler, 2005). Till exempel handlar psykostimulanter som kokain eller amfetamin direkt på den dopaminerga belöningsbanan genom att störa dopamintransportören: kokainblock transporterar transportören och amfetamin ombord transportören, båda åtgärderna resulterar i uppbyggnad av dopamin i synaps som kan aktivera nedströms dopamin receptorer på målneuroner (Figur 1). De två MSN: erna skiljer sig mest av deras anrikning av D1 vs. D2receptorer, även om RT-PCR-studier med encell avslöjar att D1+ MSN uttrycker låga nivåer av D2liknande receptor, D3 och D2+ MSN uttrycker låga nivåer av D1liknande receptor, D5 (Surmeier et al., 1996). De två MSN: erna kräver glutamatergisk innervering för att driva neural aktivitet; dopamin modulerar motsatta dessa funktionella svar via stimulering av distinkta dopaminreceptorsubtyper: genom positiv modulering av excitatorisk glutamatergisk ingång genom D1 receptorsignalering via Gs eller Golf, vilket stimulerar adenylylcyklas som leder till ökad PKA-aktivitet, medan dopamin modulerar negativt denna ingång genom D2-receptorsignalering via Gi och Go som hämmar adenylylcyklas som orsakar minskad PKA-aktivitet (Surmeier et al., 2007; Gerfen och Surmeier, 2011). I verkligheten utövar varje receptor komplexa effekter på många ytterligare nedströms signaleringsvägar. I vila hämmas de två MSN-subtyperna i allmänhet, de är i vilka forskare som kallas nere staten. Excitatorisk glutamatergisk synaptisk aktivitet kan frigöra MSN från detta nedtillstånd och förskjuta dem till ett mer depolariserat tillstånd (up-state). Dopamin modulerar motsatt det excitatoriska glutamatergiska skiftet till upptillståndet. D1 aktivering av PKA ökar Cav1 L-typ Ca2+ kanalaktivitet, minskar somatisk K+ kanalaktivitet och nedreglering av Cav2 Ca2+ kanaler som styr aktivering av Ca2+ beroende, liten konduktivitet K+ (SK) kanaler, vilket resulterar i ökad spiking i dessa MSN (Surmeier et al., 2007; Gerfen och Surmeier, 2011). Däremot D2 signalerar inhiberar upptill-tillståndsövergången, varigenom ökad spikning förhindras genom reduktion av Ca-1 L-typ Ca2+ kanalaktivitet och Nav1 Na+ kanalaktivitet samtidigt som K ökas+ kanalströmmar (Surmeier et al., 2007; Gerfen och Surmeier, 2011; Figur 1). Sådana motsatta förändringar i de två MSN: arna tyder på att ökad dopamin-signalering som framkallas av missbruksmedel bör öka glutamatergisk aktivering av D1+ MSN och reducera glutamatergisk aktivering av D2+ MSN: er. I verkligheten är sådana svar mycket mer varierade och komplexa av skäl som fortfarande är dåligt förstådda. Detta ämne kommer att behandlas ytterligare nedan.

Dopaminreceptorns roll vid drogmissbruk är komplex och ofta missbrukande (Själv, 2010). Det finns ett överflöd av litteratur om D: s roll1 och D2-receptoragonister och -antagonister i modulerande givande egenskaper och självadministrering av missbruksmedel, emellertid skiljer sig resultaten beroende på vilken typ av agonist / antagonist som används, typen av leverans (systemisk vs hjärnområdesspecifik) och tidpunkten av behandlingen (Själv, 2010). Sådana resultat fördärvas ytterligare av icke-striatala specifika effekter, såsom bidraget från presynaptisk D2-receptorer från VTA eller närvaro av D1 receptorer i många andra limbiska regioner och bristen på specificitet hos de agonister / antagonister som utnyttjas såväl som uttrycket av D1-liknande och D2-liknande receptorer i båda MSN-subtyperna som tidigare noterat. I allmänhet anses det att D1 receptorer spelar en mer dominerande roll i de främsta givande egenskaperna hos missbrukande läkemedel, medan D2-receptorer spelar en roll i läkemedelssökande mekanismer (Self et al., 1996; Själv, 2010). Studier med D1 receptor och D2-receptor-knockout-möss ger viss inblick i dessa receptors roll i de två MSN: erna. D1 knockout-möss visar en trubbig induktion av omedelbara tidiga gener (IEG) c-Fos och Zif268 som svar på kokain, ett minskat svar på psykostimulerande inducerad lokomotorisk aktivitet men utan förändringar i kokainkonditionerad platspreferens (CPP) - en indirekt mått på drogbelöning och minskad kokain självadministration och etanolförbrukning (Miner et al., 1995; Drago et al., 1996; Crawford et al., 1997; El-Ghundi et al., 1998; Caine et al., 2007). D2 knockout-mus visar minskad belöningseffekter för opiater och kokain samt minskad etanolförbrukning men ingen minskning av kokainintagning (Maldonado et al., 1997; Cunningham et al., 2000; Risinger et al., 2000; Caine et al., 2002; Chausmer et al., 2002; Elmer et al., 2002; Welter et al., 2007). Sådana data stöder viktiga roller för D1 och D2-receptorer i de två MSN: erna i flera aspekter av drogmissbruk, men knockoutsna saknar striatal specificitet och förekommer tidigt under utveckling, så man kan inte utesluta andra hjärnregioner och celltyper och utvecklingsfaktorer för att förmedla dessa beteenden. Slutligen minskade nivåerna av D2/D3 receptorer i striatum, som visualiseras genom hjärnbildning, har blivit en vanlig markör för missbruk hos humana patienter, särskilt under perioder av uttag (Volkow et al., 2009). Gnagare som erhåller virusmedierad genöverföring av D2-receptorer till NAc-displayen försvagad kokain självadministration och etanolförbrukning (Thanos et al., 2004, 2008). Dessa studier utfördes inte på ett celltypsspecifikt sätt, så vi kan inte utesluta den möjliga effekten av D2-receptoröveruttryck påverkar D1+ MSN: er. Denna insamling av data betonar behovet av att flytta till mer selektiva tillvägagångssätt, inklusive celltypsspecifika, regionspecifika och till och med temporärt specifika manipuleringar av dopaminreceptorerna för att bättre belysa deras funktionella roller i de två MSN-subtyperna vid drogmissbruk.

Slutligen har det nyligen rapporterats att D2-GFP-homozygote BAC-transgena möss visar ökade expressionsnivåer av D2-receptor i striatum och förbättrad beteendekänslighet och dopamin-signalering till D2 agonister. Dessutom uppvisar både homozygoter och hemizygoter trubbiga beteendehanteringar mot kokain (Kramer et al., 2011). Denna studie belyser behovet av att utföra en grundlig karaktärisering av D1 och D2 fluorescerande reporter och Cre drivrutiner. Flertalet data som samlats in i denna studie använde emellertid homozygoter, vilket inte är den ideala experimentella genotypen eftersom 5-10% av transgenintegrationer resulterar i införande mutationer (Meisler, 1992); därför är hemizygotgenotypen den mer tillförlitliga experimentella genotypen. Dessutom använde denna studie inte litteratur vildtypskontroller men använde kontroller på en liknande bakgrund (Swiss Webster) erhållen från Taconic, medan deras transgena linjer erhölls från GENSAT och MMRRC. Slutligen har en annan grupp visat normala kokainlokomotoriska beteendesvar i D2-GFP hemizygoter (Kim et al., 2011). Således måste framtida studier som använder lämpliga kontroller och lämpliga genotyper utföras för att fullständigt karakterisera de olika celltypsspecifika transgena ledningarna som är tillgängliga.

Glutamat och GABA Signalering i D1 vs. D2 MSN

Medellånga nervösa neuroner får glutamatergisk ingång från flera hjärnregioner, inklusive prefrontal cortex, amygdala och hippocampus, och GABAergic-inmatning från lokala interneuroner och kanske säkerhetsinsatser från andra MSN. Netto excitatorisk och hämmande reglering av MSN är utan tvekan avgörande för reglering av det narkotikamissbrukade tillståndet och det finns nu en växande litteratur om de komplexa sätten på vilka missbruksmedel förändrar glutamatergisk neurotransmission, särskilt i NAcPierce et al., 1996; Thomas et al., 2001; Beurrier och Malenka, 2002; Kourrich et al., 2007; Bachtell och Self, 2008; Bachtell et al., 2008; Conrad et al., 2008; Kalivas, 2009; Wolf, 2010). Fastän MSNs tros primärt existerar i ett inhiberat nedtillstånd under basala tillstånd med glutamatdrivande aktivitet hos båda celltyperna, förblir det begränsad information med avseende på distinkt reglering som förekommer i D1 vs. D2 MSN.

ΔFosB överuttryck i D1+ MSN (se nedan för mer information) ökar de givande effekterna av kokain och ökar nivåerna av Ca2+-impermeabel glutamatreceptor-subenhet, GluR2, i NAc. Vidare ökar viralmedierad genöverföring av GluR2 till NAc på samma sätt de belöningseffekter av kokain (Kelz et al., 1999). Det är emellertid inte känt huruvida induktionen av GluR2 ses som svar på ΔFosB-överuttryck i D1+ MSNs är också specifika för dessa neuroner, och den virala överuttrycket av GluR2 är inte celltypsspecifik. Därför kan vi inte dra slutsatser om GluR2-funktionen i dessa två MSN i läkemedelsbelöning. Heusner och Palmiter (2005) bedömde rollen av NMDA glutamatergisk konduktans vid kokainbeteenden genom att uttrycka en NR1-subenhet som innehåller en mutation i porerna som reducerar kalciumflödet selektivt i D1+ MSN: er. Denna grupp visade att brist på NMDA-konduktans i D1+ MSN förhindrar kokaininducerad CPP- och kokainlokomotorisk sensibilisering, vilket framhäver nödvändigheten av NMDA-signalering i D1+ MSN för de givande och sensibiliserande effekterna av kokain (Heusner och Palmiter, 2005). Vidare konstaterades det nyligen att man slog ut NR1-subenheten i D1+ MSN sänker amfetamin sensibilisering och denna fenotyp räddades genom att resupplera NR1 subenheten till D1+ MSNs specifikt i NAc (Beutler et al., 2011). Slutligen knockdown av mGluR5-subenheten, med användning av RNA-interferens, i D1+ MSN har ingen effekt på de initiala belöningsegenskaperna hos kokain men minskar cue-inducerad återinställning av kokainsökande (Novak et al., 2010). Medan dessa data avslöjar tvingande roller för glutamatergisk signalering i D1+ MSN, framtida arbete behövs för att studera glutamatergiska system i D2+ MSN: er. Framtida forskning bör också utvärdera hur modulering av dessa glutamatreceptor-subenheter i de två MSN-subtyperna påverkar de strukturella synaptiska förändringarna observerade i NAc efter missbruksmissbruk (Dietz et al., 2009; Russo et al., 2010), särskilt de dendritiska förändringar som observerats efter kokainexponering selektivt i D1+ MSN (Lee et al., 2006; Kim et al., 2011) som kan associeras med ökningen av miniatyr excitatoriska postsynaptiska strömmar observerade i D1+ MSN (Kim et al., 2011). Intressant är att AFosB induktion i D1+ MSN har varit relaterat direkt till sådana dendritiska anpassningar efter kronisk kokain (Maze et al., 2010).

I motsats till glutamat saknas undersökning om GABA-funktionen i de två MSN: erna i missbruksmodeller, vilket är överraskande med tanke på både etanol och bensodiazepiner förbättrar effekterna av GABA och de två MSN: erna får täta GABAergic-ingångar enligt ovan. Det finns också betydande bevis som pekar på ökad hämning i NAc minst efter kronisk kokainexponering (White et al., 1995; Peoples et al., 1998; Zhang et al., 1998; Thomas et al., 2001; Beurrier och Malenka, 2002). Heiman et al. (2008) utförde genomsökning med hög genomströmning i de två MSN: erna efter kronisk kokainexponering och, intressant, den mest förändrade biologiska processen i D1+ MSN var GABA-signalering. I synnerhet var det potent uppreglering av GABAA receptorsubenheter Gabra1 och Gabra4 såväl som GABAB receptor subunit Gabrb3, och denna grupp fann att kronisk kokain ökar frekvensen av små amplitud GABAergic mini-hämmande postsynaptiska strömmar (mIPSCs) i D1+ MSN (Heiman et al., 2008). Å andra sidan visade en annan grupp nyligen att kronisk kokain resulterar i ett motsatt svar med minskad frekvens och amplitud av mIPSCs i D1 + MSNs (Kim et al., 2011). Den senare gruppen visade emellertid minskad membranupphetsning i D1+ MSN efter kronisk kokain, vilket kan återspegla förbättrad GABA-ton och överensstämmer med fältets bedömning av ökad hämning i NAc efter exponering för kronisk kokain. Vidare kan sådana skillnader mellan de två grupperna helt enkelt bero på tidpunkten för kokainexponering och uttag. I allmänhet finns det ett behov av att studera glutamatergisk och GABAerg funktion i de två MSN som svar på missbruksmissbruk och fältet är nu utrustat med de resurser som gör en sådan celltyp- och regionsspecifik studie möjlig.

Annan Receptorsignalering i D1 vs. D2 MSN-undertyper

De två MSN: erna berikas differentiellt i andra G-proteinkopplade receptorer förutom dopaminreceptorer. D1+ MSN: er uttrycker högre nivåer av acetylkolinmuskarinreceptorn 4 (M4; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997) och D2+ MSNs berikas i både adenosinreceptorn 2A (A2A; Schiffmann et al., 1991; Schiffmann och Vanderhaeghen, 1993) och G-proteinkopplad receptor 6 (Gpr6; Lobo et al., 2007; gensat.org). M4 är kopplad till Gi / o, vilket skulle ge ett motsatt svar jämfört med D1 receptorer, i D1+ MSN: er genom inhibering av cAMP / PKA-aktivitet. Faktum är en D1+ MSN-selektiv M4 knockout visade förbättrad beteendessensibilisering mot kokain och amfetamin (Jeon et al., 2010). Vidare visade nyligen studier med användning av en designerreceptor som uteslutande aktiverades av ett syntetiskt läkemedel (DREADD) att aktivering av den DREADD Gi / o-kopplade humana M4 receptor (hM4D) i D1+ MSN: s minskad beteende sensibilisering till amfetamin, med motsatt svar sedd i D2+ MSN (Ferguson et al., 2011). Sådana data avslöjar M: s antagoniserande roll4 receptorer i D1+ MSN i drogmissbruk. Dessutom, sedan hM4D-receptor hämmar potentiellt dessa MSN, data ger insikt i effekten av förändrad aktivitet hos dessa två MSN i drogmissbruk, vilket kommer att diskuteras ytterligare nedan.

Båda A2A och Gpr6 är positivt kopplade till Gs/Golf proteiner, vilket medför deras roll i att antagonisera D2-receptor i D2+ MSN: er. Faktum är att stimulering av A2A receptorer har visat sig minska både utveckling och uttryck av kokain sensibilisering (Filip et al., 2006), försämrar initiering av kokain självadministration (Knapp et al., 2001) och motverkar återinförandet av kokain som sökes framkallat av kokain, D2-receptorstimulering eller kokain-konditionerade indikatorer (Bachtell och Self, 2009). Eftersom Gpr6 också berikas i D2+ MSN (Lobo et al., 2007), bör dess roll i betadelsfunktioner hos striatum utvärderas. Hittills har det visat sig påverka instrumental learning (Lobo et al., 2007) men dess roll i drogmissbruk modeller är ännu inte känd.

Cannabinoidreceptorn 1 (CB1) uttrycks ubiquitöst genom centrala nervsystemet (Mackie, 2008), varför det är svårt att dissekera den exakta rollen av specifika hjärnregioner och celltyper vid förmedling av Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) beroende. Nyligen radering av CB1 från D1+ MSNs visade sig måttligt påverka beteendemässiga svar på THC, inklusive stupade effekter i THC-inducerad hypolocomotion, hypotermi och analgesi (Monory et al., 2007). Det skulle vara intressant att utvärdera cannabinoidreceptorfunktionen i D2+ MSNs eftersom dessa MSN uttrycker endocannabinoid-medierad långsiktig depression (eCB-LTD), vilket kräver dopamin D2-receptoraktivering (Kreitzer och Malenka, 2007).

Glukokortikoidreceptorn, Nr3c1, uttrycks också i stor utsträckning i CNS och periferi. Stressinducerad glukokortikoidsekretion kan öka maladaptiv beteende inklusive narkotikamissbruk (Frank et al., 2011). I synnerhet störning av glukokortikoidsignalering i D1+ MSN: er genom att radera Nr3c1 minskade motivationen för dessa musvisningar för att själv administrera kokain, och detta överensstämmer med tidigare data där Nr3c1 raderades från hela hjärnan (Ambroggi et al., 2009). Dessa data överensstämmer med andra fynd som beskrivs i denna översyn, vilket visar en dominerande roll för D1+ MSN: er för att förmedla många av effekterna av missbrukande droger.

Slutligen störde vi nyligen BDNF-signalering i de två MSN: erna genom att ta bort sin TrkB-receptor selektivt från varje MSN-subtyp. Vi observerade motsatta effekter på kokainframkallad beteende: kokaininducerad lokomotorisk aktivitet och induktion av kokain-CPP förstärktes efter TrkB-borttagning från D1+ MSN, men dämpas efter deletion från D2+ MSN (Lobo et al., 2010). Intressant är att deletion av TrkB från D2+ MSN-mimikar effekterna av total deletion av TrkB från NAc samt störning av BDNF-signalering från VTA (Horger et al., 1999; Graham et al., 2007, 2009; Bahi et al., 2008; Crooks et al., 2010). Dessa fynd visar således för första gången en övervägande roll för en signaleringskaskad i D2+ MSN: er för att förmedla effekterna av ett missbruk. Den dominerande rollen som D2+ MSN i att mediera BDNFs effekter på kokainframkallad beteende är inte överraskande med tanke på både TrkB mRNA och protein berikas i D2+ MSN (Lobo et al., 2010; Baydyuk et al., 2011). De beteendeförändringar som observerades i dessa möss åtföljdes av förbättrad neuronaktivitet i D2+ MSN på en selektiv knockout av TrkB. Dessa resultat ledde oss till att använda optogenetisk teknik för att selektivt manipulera MSN-aktivitet i kokainbelöning (se nedan).

Transkriptionsfaktorer i D1 vs. D2 MSN

Det mest övertygande beviset på D: s starkare roll1+ MSNs i drogmissbruk kommer från litteratur som utvärderar induktion av intracellulära signalmolekyler. Som nämnts ovan inducerar akuta doser av psykostimulerande medel IEG-uttryck, inklusive c-Fos, Zif268 (Egr1) och FosB huvudsakligen i D1+ MSN i NAc och dStr (Robertson et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Bertran-Gonzalez et al., 2008). Denna induktion kräver aktivering av D1 receptorer och celltypspecifikiteten hos IEG-induktionen som svar på akut kokain bekräftades nyligen med användning av D1-GFP och D2-GFP-reportermöss (Bertran-Gonzalez et al., 2008). Intressant är bekräftelsen av kokainens induktion av c-Fos främst i D1-GFP genom hela striatum med en liten induktion i D2-GFP MSNs endast i dStr bekräftades med användning av ett kontextberoende paradigm (möss injicerades i en ny miljö utanför sin hembur). Vidare en tidigare studie med in situ hybridisering hos möss visade också induktion av c-Fos i D1+ och D2+ MSN i dStr, även om det i denna studie visar representativa stapeldiagram ett större antal D1+ c-Fos positiva neuroner (Ferguson et al., 2006). Intressant visar denna studie signifikant förbättrad c-Fos-induktion i D2+ MSN i dStr efter förlust av ERK1, som parallellerar våra resultat av förbättrad c-Fos induktion i D2+ MSNs specifikt i NAc-skalet efter störning av BDNF-signalering vilket är känt för att förbättra ERK-aktivitet (Lobo et al., 2010). Emellertid observerades motsatta beteenderesponser mot kokain i varje studie, vilket kan återspegla induktion av c-Fos i D2+ MSN i dStr vs NAc-skal. Slutligen, tidigare litteratur med in situ hybridisering / immunhistokemi hos råttor har visat akuta psykostimulanter kan inducera c-Fos lika i båda MSN när läkemedlet ges i en ny miljö (Badiani et al., 1999; Uslaner et al., 2001a,b; Ferguson och Robinson, 2004) och kronisk administrering av amfetamin rapporteras att selektivt inducera c-Fos i D2+ MSN (Mattson et al., 2007). Dessa olika resultat kan vara en återspegling av de experimentella procedurer som används (in situ hybridisering vs GFP-reportermöss) eller till och med bero på den djurart som användes som de senare experimenten användes råttor.

Nyligen profilerade forskare genetiskt de kokain-kontextberoende, c-Fos-aktiverade neuronerna hos råttor som använde immunomärkt fluorescensaktiverad cellsortering (FACS) och visade att c-Fos + -neuronerna berikades i en D1+ MSN-gen, prodynorfin (Pdyn), men har lägre nivåer av D2 och A2A, båda D2+ MSN-gener (Guez-Barber et al., 2011), vilket tyder på att de c-Fos + aktiverade neuronerna huvudsakligen består av D1+ MSN: er. Vidare visade denna grupp tidigare att c-Fos-uttryckande MSN är viktiga för denna kontextberoende sensibilisering, eftersom ablation av dessa neuroner avskaffar denna beteendemässiga fenotyp (Koya et al., 2009). Även om tidigare data visade att kokain-kontextberoende induktion av c-Fos inträffar i båda D1+ och D2+ MSN i råttor, motsvarar de senaste resultaten resultaten i vilka deletion av c-Fos selektivt från D1+ MSNs blunter kokaininducerad lokomotorisk sensibilisering hos möss (Zhang et al., 2006). Vidare fann denna grupp att deletion av c-Fos i D1+ MSNs blunts de dendritiska ryggradsförändringar som normalt induceras av kokain i NAc, vilket indikerar en roll för c-Fos för att förmedla dessa synaptiska plasticitetsförändringar. Slutligen observerade gruppen ingen förändring av induktionen av kokain-CPP, men fann att förlusten av c-Fos i D1+ MSN hindrade utrotning av kokain CPP. Sådan data illustrerar en dynamisk roll för c-Fos-induktion i D1+ MSN, men man kan inte utesluta skillnadseffekterna på beteendets nivå som förmedlad av någon av flera andra limbiska hjärnregioner som uttrycker D1 receptom.

En annan IEG som har studerats omfattande i de två MSN-subtyperna är FosB. Akut exponering för kokain inducerar FosB i D1+ MSN (Berretta et al., 1992), medan kronisk exponering inducerar ΔFosB, en stabil produkt av FosB-genen som alstras genom alternativ splitsning (Hopp et al., 1994; Nestler et al., 2001; Nestler, 2008), i D1+ MSN (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996; Lee et al., 2006). Liknande resultat observeras med många andra missbruksmissbruk såväl som med naturliga belöningar som mat, kön och hjulkörning. Till exempel, kronisk hjulkörning, vilket är en naturlig belöning (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000) inducerar ΔFosB i D1+ MSN men inte D2+ MSN (Werme et al., 2002). För att få funktionell inblick i rollen av ΔFosB i de två MSN: erna, genererade vår grupp NSE-tTa-linjer, benämnda 11A och 11B, som leder transgenuttryck till antingen D1+ eller D2+ MSNs (respektiveChen et al., 1998; Kelz et al., 1999; Werme et al., 2002). Linje 11A-möss korsade med en Tet-Op ΔFosB-linje visar ökade svar på de givande och lokomotoriska effekterna av kokain (Kelz et al., 1999), vilket överensstämmer med ΔFosB induktion i D1+ MSN (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996). Vidare visar dessa samma möss ökad morfinbelöning (utvärderad av CPP) samt minskad morfinanalgesi och förbättrad morfintolerans, medan 11B Tet-Op ΔFosB-mössa inte visar någon förändring i morfinbelöning. Överuttryck av en dominerande negativ antagonist av ΔFosB utövar effekter motsatta de som ses med ΔFosB, fastän denna musmodell inte skiljer D1 vs. D2 MSN (Peakman et al., 2003). Tillsammans stöder dessa data vidare rollen av ΔFosB induktion i D1+ MSN som en viktig molekylär aktör i de fördelaktiga egenskaperna hos missbrukande läkemedel (Zachariou et al., 2006). Detta fenomen uppmärksammas också i andra belöningsbeteenden, särskilt hjulkörning: 11A Tet-Op ΔFosB-möss visar ökat hjulkörningsbeteende, medan 11B Tet-Op ΔFosB-möss visar minskat hjulkörning (Werme et al., 2002). Upptäckten att ΔFosB induktion i D1 MSN: er främjar belöning överensstämmer med de senaste resultaten att sådan celltyps-selektiv induktion också främjar resistanssvar mot kronisk stress (Vialou et al., 2010). Slutligen, kronisk kokaininduktion av ΔFosB i D1+ MSNs visades vara åtföljda av robusta långvariga ökningar i dendritisk ryggradens densiteter (Lee et al., 2006) och nyligen ΔFosB i NAc visade sig vara både nödvändigt och tillräckligt för att förmedla den ökade densiteten hos dendritiska ryggrad i denna hjärnregion (Maze et al., 2010). Sådana data stöder en roll för ΔFosB i D1+ MSN för att förmedla de givande aspekterna av missbruk och naturliga belöningar samt de medföljande strukturella plasticitetsförändringarna. Uppgifterna föreslår också att induktion av ΔFosB i D2+ MSN ger negativa konsekvenser för givande stimuli. Eftersom ΔFosB induktion i D2+ MSNs ses som svar på kronisk stress och antipsykotisk läkemedelsexponering (Hiroi och Graybiel, 1996; Perrotti et al., 2004) krävs ytterligare studier av de senare åtgärderna.

Andra Intracellulära Signalmolekyler i D1 vs. D2 MSN

En signalmolekyl som har studerats väl i de två MSN: erna i samband med drogmissbruk är proteinkinas, ERK (extracellulärt signalrelaterat kinas). Akut eller kronisk exponering för kokain inducerar fosforylerad ERK (pERK), den aktiverade formen av proteinet, i NAc och dStr i D1+ MSNs med D1-GFP och D2-GFP BAC-transgena reportermöss (Bertran-Gonzalez et al., 2008) och detta svar medieras genom D1 receptorer (Valjent et al., 2000; Lu et al., 2006). Denna grupp visade också att pMSK-1 (fosfor-MAP och stressaktiverad kinas-1) och histon H3, båda målen med pERK-signalering, induceras robust i pERK som innehåller D1+ MSN efter akut kokainexponering och ökat blygsamt efter kronisk kokain (Bertran-Gonzalez et al., 2008). pERK induceras också är ett svar på kronisk morfin, i synnerhet induceras pERK robust i D1+ MSN och induceras blygsamt i D2+ MSN i NAc-skalet efter uttagning som svar på den sammanhangsspecifika föreningen med morfin (Borgkvist et al., 2008). PERKs exakta funktionella roll i narkotikamissbruk återstår att bestämmas. Farmakologisk behandling med ERK-hämmare har visat sig minska cocaine-belöningen, men en knockout av ERK1 förstärker kokainbelöning, vilket tyder på att ERK-hämmare i första hand kan påverka ERK2. Nyligen visade vi den optogenetiska aktiveringen av D1+ MSN i NAc, vilket ökar ett djurs givande svar på kokain, reducerar kraftigt både pERK1 och pERK2. Framtida studier som manipulerar ERK-uttryck på ett celltypsspecifikt sätt är nödvändiga för att fullt ut kunna ta itu med den funktionella rollen som ERK-signalering i de två MSN: erna i drogmissbruk.

DARPP-32 är en annan signalmolekyl som har studerats omfattande som svar på missbruksmissbruk. Det är välkänt att akuta psykostimulanter leder till PKA-fosforylering av DARPP-32 vid treonin 34 (T34), vilket gör att den blir en potent hämmare av proteinfosfatas 1 (PP-1) som reglerar fosforyleringstillståndet för många effektorproteiner, inklusive transkriptionsfaktorer, jonotropa receptorer och jonkanaler (Greengard et al., 1999). Men tills nyligen var det oklart vilken MSN-subtyp medierar denna biokemiska förändring. Greengard et al. (1999) genererade BAC-transgena musmodeller som möjliggör utvärdering av DARPP-32-fosforylering i D1+ eller D2+ MSN: er genom att uttrycka taggade versioner av DARPP-32 med D1 eller D2 BAC som möjliggör immunutfällning av DARPP-32 från varje MSN-subtyp. Dessa studier visade att akut kokainbehandling ökar T34-fosforyleringen i D1+ MSN och inducerar fosforylering av treonin 75 (T75) av Cdk5, som hämmar PKA-signalering, selektivt i D2+ MSN (Bateup et al., 2008). Slutligen visade denna grupp att deletion av DARPP-32 från varje MSN-subtyp med användning av D1-Cre och D2-Cre-BAC-transgena möss resulterar i motsatt reglering av kokaininducerad lokomotorisk aktivitet (Bateup et al., 2010). Förlust av DARPP-32 från D1+ MSN: s minskade lokomotoriska effekter av kokain, vilket efterliknar tidigare data som utvärderar en total DARPP-32 knockout (Fienberg et al., 1998), medan förlust av DARPP-32 från D2+ MSN: s förbättrade kokainmotoriska reaktioner. Sådana data ger konkreta bevis för differentiella roller hos DARPP-32 i de två MSN: erna som svar på missbrukande läkemedel och illustrerar vikten av celltypsspecifika metoder för att fullt ut förstå bidraget av dessa två neuronaltyper vid drogmissbruk.

Modulerande aktivitet hos D1 eller D2 MSN

Direktmodulering av aktiviteten hos de två MSN-subtyperna har nyligen tillhandahållit ny inblick i den molekylära och funktionella rollen hos D1 och D2 MSN i missbruk. Vi använde optogenetiska verktyg kombinerat med en villkorlig (dvs. Cre-beroende) adeno-associerad viral (AAV) vektor som uttrycker den blå ljusaktiverade katjonkanalen, channelrhodopsin-2 (ChR2). Vi injicerade vektorn, eller en kontroll, in i NAc of D1-Cre eller D2-Cre-BAC-transgena möss och stimulerade sedan den injicerade regionen med blått ljus för att selektivt aktivera D1+ vs. D2+ MSN i samband med kokain CPP. Vi fann att aktivering av D1+ MSNs potentierar induktion av kokain CPP, medan aktivering av D2+ MSN hämmar denna induktion (Lobo et al., 2010). Som noterat tidigare observerade vi samma beteendeeffekter när TrkB raderades selektivt från dessa MSN-subtyper: förbättrad kokain-CPP och lokomotorisk aktivitet efter TrkB-borttagning från D1+ MSN, och minskad kokain CPP och lokomotorisk aktivitet efter TrkB deletion från D2+ MSN: er. Den troliga gemensamma åtgärden av TrkB knockout och optogenetisk stimulering i D2+ MSNs är deras ökade aktivitet, eftersom borttagning av TrkB från dessa celler ökar deras elektriska excitabilitet. Som tidigare nämnde vi också en robust minskning av pERK efter TrkB-borttagning från D1+ MSN: er. pERK är ett känt nedströms mål för BDNF-signalering, därför är de delade beteendeeffekterna observerade efter TrkB-borttagning från D1+ MSN och från optogenetisk aktivering av dessa celler kan bero på konvergerande effekter på pERK-aktivitet. Men framtida arbete behövs för att bestämma de exakta, delade molekylära underlag som styr de beteendeeffekter som ses efter störning av BDNF-signalering och optogenetisk kontroll av dessa två neuronella subtyper.

Andra grupper har använt olika verktyg för att modulera aktiviteten hos de två MSN: erna i drogmissbruksmodeller. Hikida et al. (2010) använda AAV-vektorer för att uttrycka tetracyklin-repressiv transkriptionsfaktor (tTa) med användning av substansen P (a D1+ MSN-gen) eller enkefalin (en D2+ MSN-gen) promotorer. Dessa vektorer injicerades i NAc hos möss, i vilka tetanustoxin lätt kedja (TN) - ett bakteriellt toxin som klyver det synaptiska vesikelassocierade proteinet, VAMP2 - kontrollerades av det tetracyklin-responsiva elementet för att selektivt avskaffa synaptisk överföring i varje MSN-subtyp. I enlighet med vårt optogenetiska tillvägagångssätt visade dessa data en roll av D1+ MSN-aktivitet vid förbättring av kokain-CPP samt kokaininducerad rörelseaktivitet, eftersom avskaffande av synaptisk överföring i D1+ MSN minskade båda beteendeeffekterna. I motsats till de optogenetiska studierna fann upphovsmännen inga förändringar i kokain-CPP efter avskaffande av synaptisk överföring i D2+ MSN, men observerade reducerad kokaininducerad lokomotorisk aktivitet som svar på de första två kokainexponeringarna. Intressant visade denna grupp att inaktivering av D2+ MSN spelade en mer djupgående roll för att förmedla aversiva beteenden.

Som tidigare sagt, Ferguson et al. (2011) använde herpes simplex virus (HSV) vektorer för att uttrycka en manipulerad GPCR (a Gi / okopplad human muskarin M4 designer receptorn uteslutande aktiverad av en designer läkemedel, hM4D) som aktiveras av en annars farmakologiskt inert ligand med användning av enkefalin och dynorfinpromotorer för att selektivt tysta D1+ eller D2+ MSN i dStr. Författarna visade att transienten störde D2+ MSN-aktivitet i dStr underlättad amfetamin-sensibilisering, medan minskande excitabilitet hos D1+ MSN: s försämrade persistensen av amfetamininducerad sensibilisering. Slutligen avskaffa D2+ MSN i NAc vid vuxna åldrar med användning av dipteritoxinreceptor ökar den givande effekten av amfetamin (Durieux et al., 2009). Sådana data är i överensstämmelse med våra optogenetiska fynd och tillsammans medför motsatta roller av D1+ vs. D2+ MSN i narkotikamissbruk, med D1+ MSN som främjar både belöning och sensibiliserande svar på psykostimulanter och D2+ MSN dämpar dessa beteenden.

framtida Avstånd

Fältet har gjort enorma framsteg mot förståelsen av D: s selektiva roll1+ och D2+ MSN-subtyper i NAc och dStr för att förmedla effekterna av missbrukande droger. I synnerhet har nyligen utvecklade verktyg som möjliggör selektiv manipulation av dessa celltyper spelat en övervägande roll för att erhålla majoriteten av denna information. Vad är nästa steg? Eftersom de underliggande molekylära anpassningarna i drogmissbruksmodeller inte är statiska men mycket dynamiska är det avgörande att utveckla förmågan att selektivt manipulera signalmolekyler av intresse för D1+ vs. D2+ MSNs på ett temporärt exakt sätt. DREADDs och optogenetiska verktyg kan hjälpa till med denna tidsskalan manipulation. DREADD-ligander kan administreras vid olika tidskurser i samtliga läkemedelsbeteendeparamigmer för att fördela den selektiva rollen som signalerande receptorer i de två MSN: erna i drogmodeller. Optogenetiska verktyg tillhandahåller i synnerhet ett extremt kraftfullt sätt att temporärt reglera inte bara neuronaktivitet utan G-proteinkopplad receptor-signalering med användning av OptoXR (Airan et al., 2009), glutamatergisk signalering (Volgraf et al., 2006; Numano et al., 2009), GABAergic signalering, och till och med vissa intracellulära signalmolekyler (Wu et al., 2009; Hahn och Kuhlman, 2010). I slutändan kan det vara möjligt att utvidga dessa möjligheter till optogenetisk reglering av transkriptionsaktivitet. På samma sätt möjliggör optogenetiska verktyg för första gången att studera påverkan av specifika ingångar till striatum och för att bestämma huruvida sådana ingångar påverkar selektiva sätt på D1+ vs. D2+ MSN (Higley och Sabatini, 2010). Förmågan att styra sådana signalerings- och molekylära egenskaper med stor tidsmässig upplösning kommer att möjliggöra stora steg mot en mer omfattande förståelse av de två MSN-subtyperna och andra cellundertyper i NAc och dStr, för att mediera tidskursen och olika faser av läkemedel missbruk.

Intresseanmälan

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

referenser

Airan, RD, Thompson, KR, Fenno, LE, Bernstein, H. och Deisseroth, K. (2009). Temporärt exakt in vivo kontroll av intracellulär signalering. Natur 458, 1025-1029.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Albin, RL, Young, AB och Penney, JB (1989). Den funktionella anatomin av basala ganglia störningar. Trender Neurosci. 12, 366-375.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Alexander, GE, Delong, MR och Strick, PL (1986). Parallell organisation av funktionellt segregerade kretsar som förbinder basala ganglier och cortex. Annu. Rev. Neurosci. 9, 357-381.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Ambroggi, F., Turiault, M., Milet, A., Deroche-Gamonet, V., Parnaudeau, S., Balado, E., Barik, J., Van Der Veen, R., Maroteaux, G., Lemberger , T., Schutz, G., Lazar, M., Marinelli, M., Piazza, PV och Tronche, F. (2009). Stress och missbruk: glukokortikoidreceptor i dopaminceptiva neuroner underlättar kokainsökning. Nat. Neurosci. 12, 247-249.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Bachtell, RK, Choi, KH, Simmons, DL, Falcon, E., Monteggia, LM, Neve, RL och Self, DW (2008). Rolle av GluR1-uttryck i kärnan accumbens neuroner i kokain sensibilisering och kokain-sökande beteende. Eur. J. Neurosci. 27, 2229-2240.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Bachtell, RK och Self, DW (2008). Förnyad kokainexponering ger övergående förändringar i AMPA-receptorförmedlat beteende hos kärnan. J. Neurosci. 28, 12808-12814.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Bachtell, RK och Self, DW (2009). Effekter av adenosin A2A-receptorstimulering på kokainsökande beteende hos råttor. Psykofarmakologi (Berl.) 206, 469-478.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Badiani, A., Oates, MM, Day, HE, Watson, SJ, Akil, H. och Robinson, TE (1999). Miljömodulering av amfetamininducerad c-fos-expression i D1 kontra D2 striatalneuroner. Behav. Brain Res. 103, 203-209.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Bahi, A., Boyer, F., Chandrasekar, V. och Dreyer, JL (2008). Rollen av accumbens BDNF och TrkB i kokaininducerad psykomotorisk sensibilisering, konditionerad preferens och återinförande hos råttor. Psykofarmakologi (Berl.) 199, 169-182.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Bateup, HS, Santini, E., Shen, W., Birnbaum, S., Valjent, E., Surmeier, DJ, Fisone, G., Nestler, EJ och Greengard, P. (2010). Distinkta subklasser av medelstora snygga neuroner reglerar differentiellt striatalmotorbeteenden. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 107, 14845-14850.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Bateup, HS, Svenningsson, P., Kuroiwa, M., Gong, S., Nishi, A., Heintz, N. och Greengard, P. (2008). Celltypspecifik reglering av DARPP-32-fosforylering av psykostimulerande och antipsykotiska läkemedel. Nat. Neurosci. 11, 932-939.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Baydyuk, M., Nguyen, MT och Xu, B. (2011). Kronisk depression av TrkB-signaler leder till selektiv sena-uppträdande nigrostriatal dopaminerg degenerering. Exp. Neurol. 228, 118-125.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Belke, TW (1997). Running och svarar förstärkt av möjligheten att springa: effekt av förstärkare varaktighet. J. Exp. Anal. Behav. 67, 337-351.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Bernard, V., Normand, E. och Bloch, B. (1992). Fenotypisk karakterisering av råtta-striatala neuroner som uttrycker muskarinreceptorgener. J. Neurosci. 12, 3591-3600.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Berretta, S., Robertson, HA och Graybiel, AM (1992). Dopamin och glutamatagonister stimulerar neuronspecifikt uttryck av Fos-liknande protein i striatumet. J. Neurophysiol. 68, 767-777.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Bertran-Gonzalez, J., Bosch, C., Maroteaux, M., Matamales, M., Herve, D., Valjent, E. och Girault, JA (2008). Motsatta mönster för signalering aktivering i dopamin D1 och D2 receptor-uttryckande striatal neuroner som svar på kokain och haloperidol. J. Neurosci. 28, 5671-5685.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Beurrier, C. och Malenka, RC (2002). Förhöjd inhibering av synaptisk överföring av dopamin i kärnan accumbens under beteendessensibilisering mot kokain. J. Neurosci. 22, 5817-5822.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Beutler, LR, Wanat, MJ, Quintana, A., Sanz, E., Bamford, NS, Zweifel, LS och Palmiter, RD (2011). Balanserad NMDA-receptoraktivitet i dopamin D1-receptor (D1R) - och D2R-uttryckande mediumspina neuroner krävs för amfetamin-sensibilisering. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 108, 4206-4211.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Borgkvist, A., Valjent, E., Santini, E., Herve, D., Girault, JA och Fisone, G. (2008). Fördröjd, kontext- och dopamin D1-receptorberoende aktivering av ERK i morfin-sensibiliserade möss. Neuro 55, 230-237.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Caine, SB, Negus, SS, Mello, NK, Patel, S., Bristow, L., Kulagowski, J., Vallone, D., Saiardi, A. och Borrelli, E. (2002). Rollen av dopamin D2-liknande receptorer vid självkontroll av kokain: studier med D2-receptormutantmöss och nya D2-receptorantagonister. J. Neurosci. 22, 2977-2988.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Caine, SB, Thomsen, M., Gabriel, KI, Berkowitz, JS, Guld, LH, Koob, GF, Tonegawa, S., Zhang, J. och Xu, M. (2007). Brist på självadministrering av kokain i dopamin D1-receptor-knock-out-möss. J. Neurosci. 27, 13140-13150.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Cardin, JA, Carlen, M., Meletis, K., Knoblich, U., Zhang, F., Deisseroth, K., Tsai, LH och Moore, Cl (2010). Målad optogenisk stimulering och registrering av neuroner in vivo med användning av celltypsspecifik expression av kanalrhodopsin-2. Nat. Protoc. 5, 247-254.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Cenci, MA, Campbell, K., Wictorin, K. och Bjorklund, A. (1992). Striatal c-fos induktion av kokain eller apomorfin förekommer företrädesvis i utsignal neuroner som projicerar till substantia nigra i råttan. Eur. J. Neurosci. 4, 376-380.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Chausmer, AL, Elmer, GI, Rubinstein, M., Low, MJ, Grandy, DK och Katz, JL (2002). Kokaininducerad lokomotorisk aktivitet och kokaindiskriminering i dopamin D2-receptormutantmöss. Psykofarmakologi (Berl.) 163, 54-61.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Chen, J., Kelz, MB, Zeng, G., Sakai, N., Steffen, C., Shockett, PE, Picciotto, MR, Duman, RS och Nestler, EJ (1998). Transgena djur med inducerande, riktade genuttryck i hjärnan. Mol. Pharmacol. 54, 495-503.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Conrad, KL, Tseng, KY, Uejima, JL, Reimers, JM, Heng, LJ, Shaham, Y., Marinelli, M. och Wolf, ME (2008). Bildning av accumulationer GluR2-bristande AMPA-receptorer medierar inkubation av kokainbehov. Natur 454, 118-121.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Crawford, CA, Drago, J., Watson, JB och Levine, MS (1997). Effekter av upprepad amfetaminbehandling på den rörliga aktiviteten hos den dopamin D1A-bristande musen. Neuroreport 8, 2523-2527.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Crooks, KR, Kleven, DT, Rodriguiz, RM, Wetsel, WC och Mcnamara, JO (2010). TrkB-signalering krävs för beteendssensibilisering och konditionerad platspreferens inducerad av en enda injektion av kokain. Neuro 58, 1067-1077.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Cunningham, CL, Howard, MA, Gill, SJ, Rubinstein, M., Low, MJ och Grandy, DK (2000). Etanolkonditionerad platspreferens reduceras i dopamin D2-receptor-bristande möss. Pharmacol. Biochem. Behav. 67, 693-699.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Deroche-Gamonet, V., Sillaber, I., Aouizerate, B., Izawa, R., Jaber, M., Ghozland, S., Kellendonk, C., Le Moal, M., Spanagel, R., Schutz, G., Tronche, F. och Piazza, PV (2003). Glukokortikoidreceptorn som ett potentiellt mål för att minska missbruk av kokain. J. Neurosci. 23, 4785-4790.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Dietz, DM, Dietz, KC, Nestler, EJ och Russo, SJ (2009). Molekylära mekanismer av psykostimulerande inducerad strukturell plasticitet. Pharmacopsychiatry 42 (Suppl. 1), S69-S78.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Drago, J., Gerfen, CR, Westphal, H. och Steiner, H. (1996). D1 dopaminreceptor-deficient mus: kokaininducerad reglering av omedelbar tidig gen och substans P-uttryck i striatumet. Neuroscience 74, 813-823.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Durieux, PF, Bearzatto, B., Guiducci, S., Buch, T., Waisman, A., Zoli, M., Schiffmann, SN och De Kerchove D'Exaerde, A. (2009). D2R striatopallidala neuroner hämmar både lokomotoriska och läkemedelsbelöningsprocesser. Nat. Neurosci. 12, 393-395.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

El-Ghundi, M., George, SR, Drago, J., Fletcher, PJ, Fan, T., Nguyen, T., Liu, C., Sibley, DR, Westphal, H. och O'Dowd, BF (1998). Förstöring av dopamin D1-receptorgenuttryck dämpar alkoholsökande beteende. Eur. J. Pharmacol. 353, 149-158.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Elmer, GI, Pieper, JO, Rubinstein, M., Låg, MJ, Grandy, DK och Wise, RA (2002). Misslyckande med intravenös morfin att fungera som en effektiv instrumental förstärkare i dopamin D2-receptor-knock-out-möss. J. Neurosci. 22, RC224.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y., Roth, BL och Neumaier, JF (2011). Transient neuronal hämning avslöjar motsatta roller av indirekta och direkta vägar i sensibilisering. Nat. Neurosci. 14, 22-24.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Ferguson, SM, Fasano, S., Yang, P., Brambilla, R. och Robinson, TE (2006). Knockout av ERK1 ökar kokainframkallad omedelbar tidig genuttryck och beteendets plasticitet. Neuropsychopharmacology 31, 2660-2668.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Ferguson, SM och Robinson, TE (2004). Amfetamin-framkallat genuttryck i striatopallidala neuroner: reglering av kortikostriatala afferenter och ERK / MAPK-signalkaskaden. J. Neurochem. 91, 337-348.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Fienberg, AA, Hiroi, N., Mermelstein, PG, Song, W., Snyder, GL, Nishi, A., Cheramy, A., O'Callaghan, JP, Miller, DB, Cole, DG, Corbett, R. , Haile, CN, Cooper, DC, Onn, SP, Grace, AA, Ouimet, CC, White, FJ, Hyman, SE, Surmeier, DJ, Girault, J., Nestler, EJ och Greengard, P. (1998) . DARPP-32: regulator för effekten av dopaminerg neurotransmission. Vetenskap 281, 838-842.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Filip, M., Frankowska, M., Zaniewska, M., Przegalinski, E., Muller, CE, Agnati, L., Franco, R., Roberts, DC och Fuxe, K. (2006). Inblandning av adenosin A2A och dopaminreceptorer i lokomotoriska och sensibiliserande effekter av kokain. Brain Res. 1077, 67-80.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Frank, MG, Watkins, LR och Maier, SF (2011). Stress- och glukokortikoidinducerad priming av neuroinflammatoriska reaktioner: potentiella mekanismer av stressinducerad sårbarhet mot missbruksmedel. Brain Behav. Immun. 25, S21-S28.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Gerfen, CR (1984). Neostriatal mosaik: avdelning av kortikostriatal ingång och striatonigral utgångssystem. Natur 311, 461-464.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Gerfen, CR (1992). Neostriatal mosaik: flera nivåer av kammarorganisationen i basalganglierna. Annu. Rev. Neurosci. 15, 285-320.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Gerfen, CR, Engber, TM, Mahan, LC, Susel, Z., Chase, TN, Monsma, FJ Jr. och Sibley, DR (1990). D1 och D2 dopaminreceptorreglerade genuttryck av striatonigral och striatopallidala neuroner. Vetenskap 250, 1429-1432.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Gerfen, CR och Surmeier, DJ (2011). Modulation av striatala projektionssystem med dopamin. Annu. Rev. Neurosci. 34, 441-466.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Gerfen, CR och Young, WS III. (1988). Distribution av striatonigral och striatopallidala peptiderga neuroner i både plåstret och matrisfacken: en in situ hybridiseringshistokemi och fluorescerande retrogradspårningsstudie. Brain Res. 460, 161-167.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Gong, S., Doughty, M., Harbaugh, CR, Cummins, A., Hatten, ME, Heintz, N. och Gerfen, CR (2007). Targeting Cre rekombinas till specifika neuronpopulationer med bakteriella artificiella kromosomkonstruktioner. J. Neurosci. 27, 9817-9823.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Gong, S., Zheng, C., Doughty, ML, Losos, K., Didkovsky, N., Schambra, UB, Nowak, NJ, Joyner, A., Leblanc, G., Hatten, ME och Heintz, N . (2003). En genuttrycksatlas hos centrala nervsystemet baserat på bakteriella artificiella kromosomer. Natur 425, 917-925.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Graham, DL, Edwards, S., Bachtell, RK, Dileone, RJ, Rios, M. och Self, DW (2007). Dynamisk BDNF-aktivitet i kärnan accumbens med kokainanvändning ökar självadministration och återfall. Nat. Neurosci. 10, 1029-1037.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Graham, DL, Krishnan, V., Larson, EB, Graham, A., Edwards, S., Bachtell, RK, Simmons, D., Gent, LM, Berton, O., Bolanos, CA, Dileone, RJ, Parada , LF, Nestler, EJ och Self, DW (2009). Tropomyosinrelaterad kinas B i mesolimbic dopaminsystemet: regionspecifika effekter på kokainbelöning. Biol. Psykiatri 65, 696-701.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Graybiel, AM (2000). De basala ganglierna. Curr. Biol. 10, R509-R511.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Greengard, P., Allen, PB och Nairn, AC (1999). Utöver dopaminreceptorn: DARPP-32 / proteinfosfatas-1-kaskaden. Neuron 23, 435-447.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Guez-Barber, D., Fanous, S., Golden, SA, Schrama, R., Koya, E., Stern, AL, Bossert, JM, Harvey, BK, Picciotto, MR och Hope, BT (2011). FACS identifierar unik kokaininducerad genreglering i selektivt aktiverade vuxna striatala neuroner. J. Neurosci. 31, 4251-4259.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Hahn, KM och Kuhlman, B. (2010). Håll mig ordentligt kär. Nat. metoder 7, 595-597.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Heiman, M., Schaefer, A., Gong, S., Peterson, JD, Day, M., Ramsey, KE, Suarez-Farinas, M., Schwarz, C., Stephan, DA, Surmeier, DJ, Greengard, P. och Heintz, N. (2008). Ett translationsprofilering för molekylär karakterisering av CNS-celltyper. Cell 135, 738-748.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Heusner, CL, Beutler, LR, Houser, CR och Palmiter, RD (2008). Deletion av GAD67 i dopaminreceptor-1-uttryckande celler orsakar specifika motorfel. Genesis 46, 357-367.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Heusner, CL och Palmiter, RD (2005). Uttryck av mutanta NMDA-receptorer i dopamin D1-receptorinnehållande celler förhindrar kokain sensibilisering. J. Neurosci. 25, 6651-6657.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Higley, MJ och Sabatini, BL (2010). Konkurrenskraftig reglering av synaptisk Ca2 + tillströmning av D2 dopamin och A2A adenosinreceptorer. Nat. Neurosci. 13, 958-966.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Hikida, T., Kimura, K., Wada, N., Funabiki, K., och Nakanishi, S. (2010). Särskilda roller för synaptisk överföring i direkta och indirekta striatalvägar för att belöna och aversive beteende. Neuron 66, 896-907.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Hiroi, N. och Graybiel, AM (1996). Atypiska och typiska neuroleptiska behandlingar inducerar distinkta program för transkriptionsfaktoruttryck i striatumet. J. Comp. Neurol. 374, 70-83.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Hopp, BT, Nye, HE, Kelz, MB, Self, DW, Iadarola, MJ, Nakabeppu, Y., Duman, RS och Nestler, EJ (1994). Induktion av ett långvarigt AP-1-komplex bestående av förändrade Fos-liknande proteiner i hjärnan av kronisk kokain och andra kroniska behandlingar. Neuron 13, 1235-1244.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Horger, BA, Iyasere, CA, Berhow, MT, Messer, CJ, Nestler, EJ och Taylor, JR (1999). Förbättring av lokomotorisk aktivitet och konditionerad belöning till kokain genom hjärnavledande neurotrofisk faktor. J. Neurosci. 19, 4110-4122.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Ince, E., Ciliax, BJ och Levey, AI (1997). Differentiellt uttryck av D1- och D2-dopamin- och m4-muskarin-acetylkolinreceptorproteinerna i identifierade striatonigrale neuroner. Synapsen 27, 357-366.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Iversen, IH (1993). Tekniker för att upprätta scheman med hjul som löper som förstärkning hos råttor. J. Exp. Anal. Behav. 60, 219-238.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Jeon, J., Dencker, D., Wortwein, G., Woldbye, DP, Cui, Y., Davis, AA, Levey, Al, Schutz, G., Sager, TN, Mork, A., Li, C. , Deng, CX, Fink-Jensen, A. och Wess, J. (2010). En subpopulation av neuronala M4 muskariniska acetylkolinreceptorer spelar en kritisk roll i modulering av dopaminberoende beteenden. J. Neurosci. 30, 2396-2405.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Kalivas, PW (2009). Glutamathemostosthypotesen om missbruk. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Kelz, MB, Chen, J., Carlezon, WA Jr., Whisler, K., Gilden, L., Beckmann, AM, Steffen, C., Zhang, YJ, Marotti, L., Själv, DW, Tkatch, T ., Baranauskas, G., Surmeier, DJ, Neve, RL, Duman, RS, Picciotto, MR och Nestler, EJ (1999). Uttryck av transkriptionsfaktorn deltaFosB i hjärnan styr känsligheten för kokain. Natur 401, 272-276.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Kim, J., Park, BH, Lee, JH, Park, SK och Kim, JH (2011). Celltypspecifika förändringar i kärnan accumbens av upprepade exponeringar mot kokain. Biol. Psykiatri 69, 1026-1034.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Knapp, CM, Foye, MM, Cottam, N., Ciraulo, DA och Kornetsky, C. (2001). Adenosinagonister CGS 21680 och NECA inhiberar initiering av kokain självadministration. Pharmacol. Biochem. Behav. 68, 797-803.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Kourrich, S., Rothwell, PE, Klug, JR och Thomas, MJ (2007). Kokainerfarenhet kontrollerar dubbelriktad synaptisk plastisitet i kärnans accumbens. J. Neurosci. 27, 7921-7928.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Koya, E., Golden, SA, Harvey, BK, Guez-Barber, DH, Berkow, A., Simmons, DE, Bossert, JM, Nair, SG, Uejima, JL, Marin, MT, Mitchell, TB, Farquhar, D., Ghosh, SC, Mattson, BJ och Hope, BT (2009). Målad störning av kokainaktiverade kärnor accumbens neuroner förhindrar kontextspecifik sensibilisering. Nat. Neurosci. 12, 1069-1073.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Kramer, PF, Christensen, CH, Hazelwood, LH, Dobi, A., Bock, R., Sibley, DR, Mateo, Y. och Alvarez, VA (2011). Dopamin D2-receptoröveruttryck förändrar beteende och fysiologi i Drd2-EGFP-möss. J. Neurosci. 31, 126-132.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Kravitz, AV, Freeze, BS, Parker, PR, Kay, K., Thwin, MT, Deisseroth, K. och Kreitzer, AC (2010). Reglering av parkinsoniska motoriska beteenden genom optogenetisk kontroll av basal ganglia kretsar. Natur 466, 622-626.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Kreitzer, AC och Malenka, RC (2007). Endocannabinoid-medierad räddning av striatal LTD och motoriska underskott i Parkinsons sjukdomsmodeller. Natur 445, 643-647.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Le Moine, C., Normand, E. och Bloch, B. (1991). Fenotypisk karakterisering av råtta-striatala neuroner som uttrycker D1-dopaminreceptorgenen. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 88, 4205-4209.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Le Moine, C., Normand, E., Guitteny, AF, Fouque, B., Teoule, R. och Bloch, B. (1990). Dopaminreceptor-genuttryck av enkefalin-neuroner i råtthämmare. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 87, 230-234.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Lee, KW, Kim, Y., Kim, AM, Helmin, K., Nairn, AC och Greengard, P. (2006). Kokaininducerad dendritisk ryggradbildning i D1- och D2-dopaminreceptorinnehållande mediumspina neuroner i nukleinsymboler. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 103, 3399-3404.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Lemberger, T., Parlato, R., Dassesse, D., Westphal, M., Casanova, E., Turiault, M., Tronche, F., Schiffmann, SN och Schutz, G. (2007). Uttryck av Cre rekombinas i dopaminoceptiva neuroner. BMC Neurosci. 8, 4. doi: 10.1186/1471-2202-8-4

CrossRef Full Text

Lett, BT, Grant, VL, Byrne, MJ och Koh, MT (2000). Parning av en särskild kammare med efterverkan av hjullöpning ger konditionerad platspreferens. Aptit 34, 87-94.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Lobo, MK, Covington, HE III, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D., Dietz, DM, Zaman, S., Koo, JW, Kennedy, PJ, Mouzon, E ., Mogri, M., Neve, RL, Deisseroth, K., Han, MH och Nestler, EJ (2010). Celltypspecifik förlust av BDNF-signalering efterliknar optogenetisk kontroll av kokainbelöning. Vetenskap 330, 385-390.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Lobo, MK, Cui, Y., Ostlund, SB, Balleine, BW och Yang, XW (2007). Genetisk kontroll av instrumental konditionering av striatopallidal neuronspecifik S1P-receptor Gpr6. Nat. Neurosci. 10, 1395-1397.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Lobo, MK, Karsten, SL, Gray, M., Geschwind, DH och Yang, XW (2006). FACS-gruppprofilering av striatalprojektionsneuronsubtyper i juvenil och vuxen musharts. Nat. Neurosci. 9, 443-452.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Lu, L., Koya, E., Zhai, H., Hope, BT och Shaham, Y. (2006). Rollen av ERK i kokainmissbruk. Trender Neurosci. 29, 695-703.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Mackie, K. (2008). Cannabinoid receptorer: var de är och vad de gör. J. Neuroendocrinol. 20 (Suppl. 1), 10-14.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Maldonado, R., Saiardi, A., Valverde, O., Samad, TA, Roques, BP och Borrelli, E. (1997). Frånvaron av opiatbelönade effekter hos möss som saknar dopamin D2-receptorer. Natur 388, 586-589.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Mattson, BJ, Crombag, HS, Mitchell, T., Simmons, DE, Kreuter, JD, Morales, M. och Hope, BT (2007). Upprepad amfetaminadministration utanför hemburet förbättrar läkemedelsinducerat Fos-uttryck i råttkärnans accumbens. Behav. Brain Res. 185, 88-98.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Maze, I., Covington, HE III, Dietz, DM, Laplant, Q., Renthal, W., Russo, SJ, Mechanic, M., Mouzon, E., Neve, RL, Haggarty, SJ, Ren, Y. , Sampath, SC, Hurd, YL, Greengard, P., Tarakhovsky, A., Schaefer, A. och Nestler, EJ (2010). Viktig roll för histon-metyltransferas G9a i kokaininducerad plasticitet. Vetenskap 327, 213-216.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Meisler, MH (1992). Insertionsmutation av "klassiska" och nya gener i transgena möss. Trends Genet. 8, 341-344.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Miner, LL, Drago, J., Chamberlain, PM, Donovan, D. och Uhl, GR (1995). Behållad kokainkonditionerad platspreferens i D1-receptormåliga möss. Neuroreport 6, 2314-2316.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Monory, K., Blaudzun, H., Massa, F., Kaiser, N., Lemberger, T., Schutz, G., Wotjak, CT, Lutz, B. och Marsicano, G. (2007). Genetisk dissektion av beteendemässiga och autonoma effekter av Delta (9) -tetrahydrocannabinol hos möss. PLoS Biol. 5, e269. doi: 10.1371 / journal.pbio.0050269

CrossRef Full Text

Moratalla, R., Robertson, HA och Graybiel, AM (1992). Dynamisk reglering av NGFI-A (zif268, egr1) genuttryck i striatumet. J. Neurosci. 12, 2609-2622.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Moratalla, R., Vallejo, M., Elibol, B. och Graybiel, AM (1996). Dopaminreceptorer av D1-klassen påverkar kokaininducerat, persistent uttryck av Fos-relaterade proteiner i striatum. Neuroreport 8, 1-5.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Nestler, EJ (2005). Finns det en vanlig molekylväg för missbruk? Nat. Neurosci. 8, 1445-1449.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Nestler, EJ (2008). Recension. Transkriptionsmekanismer för missbruk: DeltaFosBs roll. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245-3255.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Nestler, EJ, Barrot, M. och Self, DW (2001). DeltaFosB: en hållbar molekylärbrytare för missbruk. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 98, 11042-11046.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Novak, M., Halbout, B., O'Connor, EC, Rodriguez Parkitna, J., Su, T., Chai, M., Crombag, HS, Bilbao, A., Spanagel, R., Stephens, DN, Schutz, G. och Engblom, D. (2010). Incitamentinlärning som ligger bakom kokain-sökande kräver mGluR5-receptorer lokaliserade på dopamin D1-receptoruttryckande neuroner. J. Neurosci. 30, 11973-11982.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Numano, R., Szobota, S., Lau, AY, Gorostiza, P., Volgraf, M., Roux, B., Trauner, D., och Isacoff, EY (2009). Nanoskulande vändbar våglängdskänslighet i en fotoswitchbar iGluR. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 106, 6814-6819.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Nye, HE, Hopp, BT, Kelz, MB, Iadarola, M. och Nestler, EJ (1995). Farmakologiska studier av reglering av kronisk FOS-relaterad antigeninduktion av kokain i striatum och kärnan accumbens. J. Pharmacol. Exp. Ther. 275, 1671-1680.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Parkitna, JR, Engblom, D. och Schutz, G. (2009). Generering av Cre rekombinas-uttryckande transgena möss med användning av bakteriella artificiella kromosomer. Metoder Mol. Biol. 530, 325-342.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Peakman, MC, Colby, C., Perrotti, LI, Tekumalla, P., Carle, T., Ulery, P., Chao, J., Duman, C., Steffen, C., Monteggia, L., Allen, MR, lager, JL, Duman, RS, Mcneish, JD, Barrot, M., Self, DW, Nestler, EJ och Schaeffer, E. (2003). Inducerbart hjärnområde-specifikt uttryck av en dominant negativ mutant av c-Jun i transgena möss minskar känsligheten för kokain. Brain Res. 970, 73-86.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Folk, LL, Uzwiak, AJ, Guyette, FX och West, MO (1998). Tonisk inhibering av enkelkärnor accumbens neuroner i råtta: ett dominerande men inte exklusivt skjutmönster inducerat av kokain självadministrationssessioner. Neuroscience 86, 13-22.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Perrotti, LI, Hadeishi, Y., Ulery, PG, Barrot, M., Monteggia, L., Duman, RS och Nestler, EJ (2004). Induktion av deltaFosB i belöningsrelaterade hjärnstrukturer efter kronisk stress. J. Neurosci. 24, 10594-10602.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Pierce, RC, Bell, K., Duffy, P. och Kalivas, PW (1996). Upprepad kokain ökar excitatorisk aminosyraöverföring i kärnan accumbens endast hos råttor som har utvecklat beteendssensibilisering. J. Neurosci. 16, 1550-1560.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Risinger, FO, Freeman, PA, Rubinstein, M., Low, MJ och Grandy, DK (2000). Brist på operant etanol självadministrering i dopamin D2 receptor knockout möss. Psykofarmakologi (Berl.) 152, 343-350.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Robertson, HA, Paul, ML, Moratalla, R. och Graybiel, AM (1991). Uttryck av den omedelbara tidiga genen c-fos i basala ganglier: induktion av dopaminerge läkemedel. Kan. J. Neurol. Sci. 18, 380-383.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Russo, SJ, Dietz, DM, Dumitriu, D., Morrison, JH, Malenka, RC och Nestler, EJ (2010). Den beroende av synaps: mekanismer av synaptisk och strukturell plasticitet i kärnan accumbens. Trender Neurosci. 33, 267-276.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Schiffmann, SN, Libert, F., Vassart, G. och Vanderhaeghen, JJ (1991). Distribution av adenosin A2-receptor mRNA i den mänskliga hjärnan. Neurosci. Lett. 130, 177-181.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Schiffmann, SN och Vanderhaeghen, JJ (1993). Adenosin A2-receptorer reglerar genuttrycket av striatopallidala och striatonigrale neuroner. J. Neurosci. 13, 1080-1087.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Själv, DW (2010). "Dopaminreceptorsubtyper i belöning och återfall" i Dopaminreceptorerna, ed. KA Neve (New York, NY: Humana Press), 479-523.

Själv, DW, Barnhart, WJ, Lehman, DA och Nestler, EJ (1996). Motsatt modulering av kokain-sökande beteende av D1- och D2-liknande dopaminreceptoragonister. Vetenskap 271, 1586-1589.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Surmeier, DJ, Ding, J., Day, M., Wang, Z och Shen, W. (2007). D1- och D2-dopaminreceptormodulation av striatal glutamatergisk signalering i striatala mediumspina neuroner. Trender Neurosci. 30, 228-235.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Surmeier, DJ, Song, WJ och Yan, Z. (1996). Koordinerat uttryck av dopaminreceptorer i neostriatala medium snygga neuroner. J. Neurosci. 16, 6579-6591.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Thanos, PK, Michaelides, M., Umegaki, H. och Volkow, ND (2008). D2R-DNA-överföring till kärnan accumbens dämpar kokain självadministration hos råttor. Synapsen 62, 481-486.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Thanos, PK, Taintor, NB, Rivera, SN, Umegaki, H., Ikari, H., Roth, G., Ingram, DK, Hitzemann, R., Fowler, JS, Gatley, SJ, Wang, GJ och Volkow , ND (2004). DRD2-genöverföring till kärnan accumbens kärna av alkohol föredragna och icke-föredragna råttor dämpar alkoholdryck. Alkohol. Clin. Exp. Res. 28, 720-728.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Thomas, MJ, Beurrier, C., Bonci, A. och Malenka, RC (2001). Långsiktig depression i kärnan accumbens: ett neuralt korrelat av beteendets sensibilisering mot kokain. Nat. Neurosci. 4, 1217-1223.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Uslaner, J., Badiani, A., Day, HE, Watson, SJ, Akil, H. och Robinson, TE (2001a). Miljökontext modulerar förmågan hos kokain och amfetamin att inducera c-fos mRNA-uttryck i neocortex, caudatkärnan och kärnan accumbens. Brain Res. 920, 106-116.

CrossRef Full Text

Uslaner, J., Badiani, A., Norton, CS, Day, HE, Watson, SJ, Akil, H. och Robinson, TE (2001b). Amfetamin och kokain inducerar olika mönster av c-fos mRNA-uttryck i striatum- och subthalamuskärnan beroende på miljökontext. Eur. J. Neurosci. 13, 1977-1983.

CrossRef Full Text

Valjent, E., Bertran-Gonzalez, J., Herve, D., Fisone, G. och Girault, JA (2009). Ser BAC vid striatal signalering: cellspecifik analys i nya transgena möss. Trender Neurosci. 32, 538-547.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Valjent, E., Corvol, JC, Pages, C., Besson, MJ, Maldonado, R. och Caboche, J. (2000). Inblandning av den extracellulära signalreglerade kinaskaskaden för kokainbelöningsegenskaper. J. Neurosci. 20, 8701-8709.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Vialou, V., Robison, AJ, Laplant, QC, Covington, HEIII, Dietz, DM, Ohnishi, YN, Mouzon, E., Rush, AJ III, Watts, EL, Wallace, DL, Iniguez, SD, Ohnishi, YH, Steiner, MA, Warren, BL, Krishnan, V., Bolanos, CA, Neve, RL, Ghose, S., Berton, O., Tamminga, CA och Nestler, EJ (2010). DeltaFosB i hjärnbelöningskretsar medierar motståndskraft mot stress och antidepressiva reaktioner. Nat. Neurosci. 13, 745-752.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Volgraf, M., Gorostiza, P., Numano, R., Kramer, RH, Isacoff, EY och Trauner, D. (2006). Allosterisk kontroll av en jonotrop glutamatreceptor med en optisk omkopplare. Nat. Chem. Biol. 2, 47-52.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R. och Telang, F. (2009). Imaging dopamin roll i drogmissbruk och missbruk. Neuro 56 (Suppl. 1), 3-8.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ och Swanson, JM (2004). Dopamin i drogmissbruk och missbruk: Resultat från bildbehandling och behandlingsimplikationer. Mol. Psykiatri 9, 557-569.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Welter, M., Vallone, D., Samad, TA, Meziane, H., Usiello, A. och Borrelli, E. (2007). Frånvaron av dopamin D2-receptorer uppmaskar en hämmande kontroll över hjärnans kretsar som aktiveras av kokain. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 104, 6840-6845.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Werme, M., Messer, C., Olson, L., Gilden, L., Thoren, P., Nestler, EJ och Brene, S. (2002). Delta FosB reglerar hjulkörning. J. Neurosci. 22, 8133-8138.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Vit, FJ, Hu, XT, Zhang, XF och Wolf, ME (1995). Upprepad administrering av kokain eller amfetamin förändrar neuronal respons på glutamat i mesoaccumbens dopaminsystemet. J. Pharmacol. Exp. Ther. 273, 445-454.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Klokt, RA (2004). Dopamin, lärande och motivation. Nat. Rev. Neurosci. 5, 483-494.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Wolf, ME (2010). Reglering av AMPA-receptorns handel i kärnan accumbens av dopamin och kokain. Neurotox. Res. 18, 393-409.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Wu, YI, Frey, D., Lungu, OI, Jaehrig, A., Schlichting, I., Kuhlman, B. och Hahn, KM (2009). En genetiskt kodad fotoaktiverbar Rac styr rörligheten hos levande celler. Natur 461, 104-108.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Young, ST, Porrino, LJ och Iadarola, MJ (1991). Kokain inducerar striatal c-fosimmunoreaktiva proteiner via dopaminerga D1-receptorer. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 88, 1291-1295.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Zachariou, V., Bolanos, CA, Selley, DE, Theobald, D., Cassidy, MP, Kelz, MB, Shaw-Lutchman, T., Berton, O., Sim-Selley, LJ, Dileone, RJ, Kumar, A. och Nestler, EJ (2006). En viktig roll för DeltaFosB i kärnan accumbens i morfin åtgärder. Nat. Neurosci. 9, 205-211.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Zhang, J., Zhang, L., Jiao, H., Zhang, Q., Zhang, D., Lou, D., Katz, JL och Xu, M. (2006). c-Fos underlättar förvärvet och utrotningen av kokaininducerade, vidhängiga förändringar. J. Neurosci. 26, 13287-13296.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Zhang, XF, Hu, XT och White, FJ (1998). Hela cellplasticitet vid kokainavdrag: reducerade natriumströmmar i kärnan accumbens neuroner. J. Neurosci. 18 488-498.

Pubmed Abstrakt | Pubmed Full Text

Nyckelord: medelstarka nervceller, beroende, kärnan accumbens, celltypspecifika, D1+ MSNs, D2+ MSN, kokain, dopamin

Citation: Lobo MK och Nestler EJ (2011) Den striatala balansräkningen i narkotikamissbruk: distinkta roller av direkt och indirekt vävnadsspiral neuroner. Främre. Neuroanat. 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041

Mottagen: 12 maj 2011; Papper som väntar publiceras: 31 maj 2011;
Accepterad: 05 juli 2011; Publicerad online: 18 juli 2011.

Redigerad av:

Emmanuel Valjent, Université Montpellier 1 & 2, Frankrike

Recenserad av:

Bruce Thomas Hope, National Institute on Drug Abuse, USA
John Neumaier, University of Washington, USA

Upphovsrätt: © 2011 Lobo och Nestler. Detta är en artikel med öppet tillträde som omfattas av en icke-exklusiv licens mellan författarna och Frontiers Media SA, som tillåter användning, distribution och reproduktion i andra forum, förutsatt att de ursprungliga upphovsmännen och källan krediteras och övriga gränser uppfylls.

*Korrespondens: Eric J. Nestler, Institutionen för neurovetenskap, Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, En Gustave L. Levy Place, Box 1065, New York, NY 10029-6574, USA. e-post: [e-postskyddad]