Alkoholism kan orsakas av dynamisk dopamin obalans
Mars 10, 2017
Ett internationellt forskningssamarbete har identifierat potentiella alkoholismsmekanismer förknippade med förändrat dopaminergt neuronrespons på komplex dynamik hos prefrontala cortexneuroner som påverkar dopaminfrisättning.
Interaktiva neuronpopulationer i hjärnbarken genererar elektriska impulser (kallade åtgärdspotentialer) som kännetecknas av specifika rumsliga och temporala mönster för neuralt skjutning (eller komplex neuraldynamik). Dessa skjutmönster beror på de enskilda neuronernas inneboende egenskaper, på den neurala nätverksanslutningen och ingångarna till dessa kretsar. Grunden för denna beräkningsstudie är försöksbeviset för en specifik population av prefrontala cortexneuroner som förbinder via excitatoriska synapser till dopaminerge och hämmande ventral tegmental area (VTA) neuroner. Således kan strukturen hos neuralt avfyring i prefrontal cortex direkt påverka dopamincellsvaret och dopaminfrisättningen.
Boris Gutkin leder Theoretical Neuroscience Group vid HSE Center for Cognition and Decision Making. Ett av gruppens forskningsområden fokuserar på neurobiologiska processer som leder till missbruk och missbruk - specifikt på att upptäcka kopplingar mellan de neurobiologiska mekanismerna för ett läkemedels verkan och observerbara beteendemässiga reaktioner. I synnerhet använder forskarna matematisk modellering för att undersöka specifika egenskaper hos dopaminerga nervmönster och dynamik som kan leda till missbruk.
Dopamin, en neurotransmittor som frigörs av dopaminerga neuroner i hjärnan, är en kemikalie som spelar en nyckelroll i det interna hjärnbelöningssystemet som driver lärande av motiverat beteende. Genom att inverka i belöningssystemen i hjärnan (t.ex. det ventrala tegmentala området som finns djupt i mitten av hjärnan, striatumet som ansvarar för att välja korrekta åtgärder och prefrontal cortex som styr frivilliga mål och beteenden) signalerar det antingen oväntat belöning eller förväntan av belöning som härrör från en viss åtgärd eller händelse. Dopamin ger sålunda positiv förstärkning av beteenden som leder till dessa belöningar, vilket får dem att upprepas. Omvänt, där en viss åtgärd misslyckas med att producera den förväntade positiva effekten eller följs av en obehaglig händelse, minskar dopaminfrisättningen kraftigt vilket leder till frustration och en ovillighet att upprepa det aktuella beteendet.
Många dopaminneuroner producerar dessa inlärningssignaler genom att avge snabba sprickor när djuret får mer belöning än förväntat eller pausar när det är mindre än väntat. För att reglera inlärningen korrekt måste antalet burst (och dopamin som släpps) vara proportionellt mot skillnaden mellan mottagen och förväntad belöning (till exempel om man förväntar sig att få 50 euro för sitt arbete, men får 100; dopaminaktivitet ska vara proportionell mot 50, när man förväntar sig 50 men får 500, aktiviteten ska signalera ett tal som är proportionellt mot 450). Därför ju större felaktigheten är, desto starkare är svaret. En annan undergrupp av dopaminneuroner signalerar helt enkelt när stimuli är viktiga för beteende eller inte ger binära all-of-one svar. Dessa binära signaler kör sedan orientering eller tillvägagångssätt för de viktiga beteendena. Så de två dopamincellpopulationerna har olika responslägen: den analoga inlärningssignalen eller all-or-none-signifikansvarningen.
Två moder av neuronaktivitet
Ny forskning från Gutkins grupp som genomförts tillsammans med forskare från Indiana University och RAN Institute of Applied Physics antyder potentiella mekanismer för alkoholens effekt på dopaminerg neuronal aktivitet. Deras papper, "Dopamin Neurons Change the Type of Excitability in Response to Stimuli", publicerad i PLoS ONE, har en beräkningsmodell av dopamin (DA) neuronaktivitet, som beskriver dess nyckelegenskaper och visar att DA-neuronens responsläge kan variera beroende på mönstret för den synaptiska ingången (inklusive den från prefrontal cortex).
När det i det första läget återspeglas mängden dopamin som frigörs av DA-neuronerna, är den inlärningssignal proporsionell mot skillnaden mellan vad ett djur eller en person förväntar sig och vad de faktiskt får som ett resultat av en viss åtgärd. När i det andra DA-neuronläget tjänar dopaminfrisättning som en referens binär signal som indikerar huruvida en viss händelse är viktig eller ej. Således innebär resultaten från beräkningsstudien det dopaminneuroner kan inte vara två distinkta populationer, men kan växla flexibelt från ett svarläge till en annan beroende på vilken typ av signaler de mottar.
I en relaterad studie, "Bidrag från synkroniserade GABAergic neuroner till dopaminergic neuron avfyring och spricker," publicerad i Journal of Neurophysiology, föreslår samma grupp att förutom direkta länkar mellan DA och prefrontala cortexneuroner bör indirekta neurala ingångar från prefrontal cortex via inhiberande (GABAergic) VTA-neuroner övervägas. Speciellt fann forskarna att signaler från prefrontal cortex kan orsaka GABAergic neuroner att synkronisera, vilket ger en stark hämmande effekt på DA neuroner. Studien fann att i vissa fall kan sådana hämmande effekter leda till paradoxala resultat - istället för att undertrycka DA neuronavfyrning och därigenom minska dopaminfrisättning, de kan multiplicera DA-avfyrningsfrekvens som leder till högre dopaminfrisättning och positiv förstärkning.
Vad det betyder för vårt förståelse av alkoholismen
Experimentella bevis tyder på att alkohol kan modifiera DA neuronbränningsmönster, både indirekt via prefrontal cortex och hämmande VTA-neuroner, och direkt genom att verka på DA-neuroner i sig. Baserat på de aktuella resultaten hypoteser forskarna vilka mekanismer som kan vara involverade.
VTA har omkring 20,000 DA neuroner i en alkoholfri person. Några av dessa tjänar till att signalera att en viss stimulans har betydelse, medan resten sänder felsignalen. En viss balans mellan de två typerna av signaler är avgörande för god bedömning och korrekt beteende. Alkohol stör balansen genom att ändra både mönster av neural aktivitet i prefrontal cortex och DA neurone egenskaper. Denna förändring kan förorsaka mer neuroner för att signalera betydelse i motsats till felet. Så under påverkan av alkohol behandlas eventuella stimulanser i samband med alkohol av DA neuroner som beteendemässig och motiverande, oavsett huruvida den överensstämmer med det förväntade resultatet eller ej, medan alkoholavbrott normalt inte överensstämmer med förväntade och mottagna förstärkningar.
Denna effekt kan vara anledningen till att alkoholister så småningom kan utveckla ett smalare än normalt beteendemässigt svar, vilket motiverar dem att söka efter alkohol. Genom att göra det är de antingen omedvetna om potentiella konsekvenser av sina handlingar eller, även om de kan förutse sådana konsekvenser, har denna medvetenhet liten eller ingen effekt på deras beteende. Enligt enkäter förstår de flesta alkoholister att de kan förlora sitt hem och sin familj och till och med dö på grund av drickande drycker, men det hindrar dem sällan. För att korrekt bedöma konsekvenserna av att dricka måste deras prefrontala cortex integreras och lära sig att korrekt representera de negativa förväntningarna från detta beteende, stöds av förstärkande inlärningssignaler från DA-neuroner. Detta kan dock inte hända, eftersom alkohol (som andra stämningsförändrande ämnen) kan påverka både den neurala aktiviteten i missbrukarens prefrontala cortex och deras DA neuroner direkt, blockerar lärandet.
Hitta ett sätt att balansera dopaminfunktionen i den beroende kroppen och för att framkalla adekvata neurala reaktioner på miljöstimuler även under påverkan kan erbjuda hopp för personer med missbruksproblem.
Utforska vidare: Stressade råttor konsumerar mer alkohol, avslöjar relaterad hjärnkemi
Mer information: Ekaterina O. Morozova et al, Dopamin Neurons Ändra typ av excitability som svar på Stimuli, PLOS Computational Biology (2016). DOI: 10.1371 / journal.pcbi.1005233
Ekaterina O. Morozova et al. Bidrag från synkroniserade GABAergic neuroner till dopaminerg neuron skjutning och sprängning, Journal of Neurophysiology (2016). DOI: 10.1152 / jn.00232.2016
Tidskriftsreferens: PLoS ONE Journal of Neurophysiology PLoS Computational Biology
Tillhandahålls av: National Research University Higher School of Economics
Läs mer på: https://medicalxpress.com/news/2017-03-alcoholism-dynamical-dopamine-imbalance.html#jCp
;
