Övergång mellan Kappa opioid- och dopaminsystem i tvångsbeteenden (2020)

Beskrivning

Dopaminergiskt system i tvångsmässigt beteende

Tvång är omöjligt av självstopp för att genomföra en vanligt åtgärd med känt resultat, trots negativa konsekvenser (Robbins et al., 2012). Tvångsbeteenden är kännetecken för tvångssyndrom (OCD) och drogberoende, bland andra psykiatriska sjukdomar. Att kontrollera beteende är mycket vanligt vid tvångsspektionsstörningar som kännetecknas av den ständiga upprepningen av en viss rutin, på ett stereotypt eller ritualistiskt sätt (Williams et al., 2013). Ett brett spektrum av normalt beteende (t.ex. kontroll, rengöring, tvätt av händer etc.) kan förvandlas till tvångsmässiga hos OCD-patienter och i allmänhet uppstår som svar på tvångssyndande och oroande tankar som orsakar ångest. På liknande sätt blir sökande och konsumtionsmissbruk tvångsmässigt hos narkomaner Liksom i OCD spelar ångest en nyckelroll som utlöser tvångsmässig drogkonsumtion hos erfarna narkotikamissbrukare. Samma försämring av belöning och straffbehandling observeras under båda förhållandena (Figee et al., 2016), vilket har fått vissa författare att diskutera OCD som ett beteendemissbruk (Holden, 2001).

En möjlig mekanism som leder till tvångsmässigt beteende är inramad inom incitament-sensibiliseringsteorin om beroende, vilket är att en förstärkt motivation ("vill") för läkemedlet utvecklas under beroende utan att utveckla en förstärkt behaglig ("gilla") effekt (Berridge et al., 1989; Berridge och Robinson, 2016). Varaktig sensibilisering av belöning / motivationskretsen är involverad i induktion av incitament-sensibilisering associerad med läkemedelssökning. Belöning / motivationskretsen är sammansatt av dopamin-nervceller från mitten av hjärnan substantia nigra (SN) och ventral tegmental area (VTA), som riktar sig mot ryggens respektive ventrala nivåer. Dopaminneuroner som projicerar till ventral striatum eller nucleus accumbens (NAc) har traditionellt varit relaterade till målinriktat beteende, medan dopaminneuroner som projicerar till ryggstratum har varit associerade med vanliga förvärv (Everitt och Robbins, 2005; Klokt, 2009; Yager et al., 2015; Volkow et al., 2017).

Sensibilisering av belönings- / motivationskretsen observeras i gnagare när den gradvisa ökningen av lokomotorisk aktivitet inducerad genom upprepad administrering av en potentiellt beroendeframkallande läkemedelsfast dosPierce och Kalivas, 1997; Robinson och Berridge, 2001). Lokomotorisk sensibilisering är ett hållbart fenomen, eftersom det kan observeras efter veckor, månader och till och med ett år efter läkemedlets tillbakadragande (Robinson och Berridge, 1993). Det föresloges tidigt att sensibilisering av belöning / motivationskretsen bidrar till den tvångsmässiga läkemedelssökningen (Robinson och Berridge, 1993). Följaktligen underlättar lokomotorisk sensibilisering självadministrering av kokain som söker återinförande (De Vries et al., 2002). Dessutom visar råttor med utökad tillgång till kokain självadministration större lokomotoriska svar på kokain än råttor med begränsad tillgång (Ferrario et al., 2005). Dessutom observeras de neurokemiska förändringarna som ligger till grund för lokomotorisk sensibilisering för psykostimulantia i tvångsmedicinsk sökning (Steketee och Kalivas, 2011; Giuliano et al., 2019). Dessa data stöder den tidigt föreslagna korrespondensen mellan lokomotorisk sensibilisering och tvångsmedicinskt sökande observerat hos människorRobinson och Berridge, 1993; Vanderschuren och Kalivas, 2000). Mekaniskt, sensibiliserad upprepad administrering av missbruksmediciner sensibiliserar mesolimbiska dopaminkretsar vilket ökar dopaminerg neurotransmission. Psykostimuleringsmedel, som kokain eller amfetamin, som blockerar plasmamembranet dopamintransportör (DAT), inducerar en stor ökning av dopamin i det synaptiska utrymmet i striatum och NAc, vilket aktiverar rörelse (Steketee och Kalivas, 2011). Liksom vid drogberoende bidrar sensibilisering av dopaminbelöning / motivationskretsen till tvångsmässigt beteende som ses i OCD. Faktum är att den upprepade aktiveringen av dopamin D2-receptorer (D2R) är tillräckligt för att inducera lokomotorisk sensibilisering och kontrollera beteende hos både råttor och möss (Szechtman et al., 1998; Szechtman et al., 1999; Sun et al., 2019). Upprepad administrering av kinpirol, en D2R / D3R-agonist, är en accepterad modell av OCD eftersom den återkapitulerar ansiktsgiltighet, genom en ökning av tvångsmässig kontroll och stereotyp beteende, förutsägbar giltighet, sett av en minskning av tvångsmässigt beteende efter kronisk behandling med serotoninåterupptagning hämmare (SRI) och konstruerar giltighet som hjärnstrukturer involverade i denna modell delas med de i patologin (Stuchlik et al., 2016; Szechtman et al., 2017). Sammanfattningsvis leder upprepad aktivering av dopaminöverföring, antingen genom pre-synaptisk (frisättning av dopamin) eller post-synaptisk (aktivering av D2R) mekanismer till lokomotorisk sensibilisering och tvångsmässigt beteende.

Kappa opioidsystemet är ett av de mest övervägande systemen som styr dopaminöverföring i belöning / motivationskretsen. Bevis visar att kappa-opioidöverföring motsätter sig effekterna av dopamin; den akuta aktiveringen av kappa opioidreceptorer (KOR) motverkar den lokomotoriska aktiviteten inducerad av psykostimulanter (Gray et al., 1999). Omvänt upprätthåller och förbättrar upprepad KOR-aktivering tvångs- och vanligt drogsökande (Koob, 2013). Konsumtion av missbruksläkemedel inducerar en homeostatisk förbättrad överföring av kappa opioider, vilket antagligen bidrar till de negativa känslomässiga tillståndet i dysfori (Koob, 2013) utlöser tvångsmässig droganvändning (Chavkin och Koob, 2016). I själva verket förhindrade blockeringen av KOR stress- men inte läkemedelsinducerad återinföring av nikotin (Jackson et al., 2013), kokain (Beardsley et al., 2005) och etanol (Sperling et al., 2010). I linje med detta konstatering återgår KOR-blockad dopaminerga förändringar i det dorsolaterala striatumet för amfetaminsensibiliserade råttor utan att modifiera deras förbättrade lokomotoriska svar på läkemedlet (Azocar et al., 2019). Således verkar KOR-systemet förbättra negativ förstärkning vilket ökar läkemedelsvärdet. I OCD utlöses negativ förstärkning av tvångstankar, som stärker en given tvång för att undvika den besattheten. Även om det inte har testats direkt kan negativ förstärkning spela en roll vid kinpirolsensibilisering. Faktum är att D2R är involverade i genereringen av negativ förstärkning. Exempelvis utvecklades inte platsundvikelse för ett morfin-tillbakadragande parat område hos möss som saknade den långa isoformen av D2R (Smith et al., 2002) och upprepad kinpirolbehandling under abstinensperioden återställer kokain och heroin som söker i ett auto-administrationsparadigm, en effekt relaterad till sensibiliserad rörelse till quinpirol (De Vries et al., 2002), vilket föreslår delade mekanismer mellan psykostimulant och kinpirolinducerad sensibilisering. Dessutom minskar introduktionen av hemmaburen, men inte en ny bur, till den öppna fältarenan lokomotorisk sensibilisering och tvångsmässig kontrollbeteende (Szechtman et al., 2001), vilket indikerar att säkerhet / bekanta ledtrådar kan tävla med negativa miljökupor som gynnar sensibilisering. På samma sätt som psykostimulant-inducerad sensibilisering underlättar den upprepade aktiveringen av KOR lokomotorisk sensibilisering (Escobar et al., 2017) och tvångsmässig kontrollbeteende (Perreault et al., 2007) inducerad genom upprepad administrering av kinpirol. Huruvida denna potentierande effekt är en följd av förbättrad negativ förstärkning återstår att klargöra.

Den grundliga analysen som nyligen genomförts visar att effekten av kappa-opioidsystemet på dopaminerg överföring är komplex: det beror på den involverade dopaminvägen (Margolis et al., 2006; Margolis et al., 2008) och på tidpunkten mellan aktiveringen av KOR-receptorn och aktiveringen av dopaminreceptorn (Chartoff et al., 2016). I överensstämmelse med denna komplexitet har den potentiella terapeutiska användningen av KOR-ligander diskuterats i stor utsträckning. Det har föreslagits att KOR-agonist kan vara kliniskt användbar under läkemedelsanvändningsfasen, dämpa den läkemedelsinducerade hyperdopaminergi (Shippenberg et al., 2007). Å andra sidan kan en KOR-antagonist vara användbar vid behandling av abstinenssyndrom inducerat av en ökning av dynorfinuttryck efter upprepad läkemedelskonsumtion (Wee och Koob, 2010). Följaktligen har det föreslagits att KOR delvis agonist (Béguin et al., 2012) kan vara ett terapeutiskt alternativ för att behandla både tvångsmedicinskt intag och abstinenssymtom hos beroende personer (Chartoff et al., 2016; Callaghan et al., 2018). I denna granskning analyserar vi den tids- / kontextberoende moduleringen av dopaminerga korrelat för beteendesensibilisering och tvång.

Anatomiska och funktionella övergångar mellan Kappa Opioid och Dopaminergic System i Striatal och Midbrain Regioner

Striatalregioner

KOR är Gi / o-proteinkopplade receptorer mycket uttryckta i dopaminsystemet i mellanhålet (Mansour et al., 1996). Dessa receptorer tillhör familjen av opioidreceptorer sammansatta av mu (MOR), delta (DOR) och kappa (KOR). De endogena agonisterna för dessa receptorer är endorfiner, enkephalin respektive dynorfin. I striatum syntetiseras dynorphin av dopamin D1-receptor (D1R) -innehållande medelstora neuroner (MSN) som har återkommande axoner som aktiverar KOR från samma kärnor (Mansour et al., 1995). Elektronmikroskopieringsbilder av NAc från råtta visar att KOR finns främst i DAT-innehållande presynaptiska strukturer medan en mindre andel av KOR lokaliserar på dendriter i överensstämmelse med DAT (Svingos et al., 2001; Kivell et al., 2014). Immunfluorescerande studier som karakteriserar presynaptiska-synaptosomala beredningar från NAc visar att KOR och D2R företrädesvis samexisterar i synaptosomer innehållande dopaminsyntetiserande enzym, tyrosinhydroxylas (TH) (Escobar et al., 2017). Dessutom finns det stora mängder KOR i cellkroppar i NAc och striatum och kolokaliseras med D2R i en cellunderpopulation (Escobar et al., 2017). Med genetisk och molekylär insikt har det föreslagits att 20% av den totala KOR-bindningen i striatum observeras i DA-terminaler (Van't Veer et al., 2013). Dessutom, Tejeda et al. (2017) visade att både D1R och D2R MSN uttrycker KOR med högre preferens för D1R innehållande MSN (Tejeda et al., 2017). Dessa anatomiska data indikerar att KOR är närvarande före och postsynaptiskt och reglerar dopamins neurotransmission i belöning / motivationskretsen.

Flera experimentella tillvägagångssätt visar att aktiveringen av KOR hämmar dopaminreleasere. Den akuta aktiveringen av KOR genom en systemisk injektion eller lokal infusion av agonister minskar de extracellulära nivåerna av dopamin i NAc (Di Chiara och Imperato, 1988; Spanagel et al., 1992; Fuentealba et al., 2006) och dorsalstriatum (Gehrke et al., 2008). Stödjer en tonisk hämmande verkan av KORs över dopamins neurotransmission, direkt infusion av den långvariga och selektiva KOR-antagonisten nor-binaltorfimin (nor-BNI) (Broadbear et al., 1994) ökar basala nivåer av dopamin i NAc (Spanagel et al., 1992) och frisättning av dopamin i dorsalt striatum (Azocar et al., 2019). Slutlig bevis på KOR-tonicinhibering av dopamin visades i KOR-knockout-möss, som visade ökade extracellulära nivåer av dopamin i striatum och NAc (Chefer et al., 2005). De mekanismer som är ansvariga för KOR-hämning av dopaminfrisättning är inte helt klarlagda. Det är emellertid välkänt att aktiveringen av KOR leder till ökningen av K + och minskningen av Ca2 + konduktanser, vilket sålunda inducerar cellhyperpolarisering och blockering av vesikulär neurotransmittorfrisättning (Bruchas och Chavkin, 2010; Margolis och Karkhanis, 2019).

Dessutom, in vitro och in vivo- funktionella data antyder att KOR: er modifierar extracellulära dopaminnivåer genom att modulera aktiviteten för DAT. Exempelvis leder aktiveringen av KOR i EM4-celler som samuttrycker KOR: er och DAT till ett ökat upptag av dopamin mätt med voltammetri (Kivell et al., 2014). En ex vivo analys även med användning av voltammetri i uppdelade vävnader, visade att en systemisk injektion av KOR-agonist U-69593 ökade dopaminupptag i NAc (Thompson et al., 2000). En liknande nyligen artikeln visar att nor-BNI blockerar ökningen av dopaminupptag i ventral- och ryggstriatum, inducerat av en akut systemisk injektion av MP1104, en blandad Kappa / Delta-opioidreceptoragonist (Atigari et al., 2019). Inte desto mindre har effekten av KOR-aktivering på dopaminupptag ännu inte helt klargjorts. Den systemiska administreringen av KOR-partiell agonist nalmefen minskade berättigad dopaminupptagningsdos beroende, kvantifierat genom snabbscannande cyklisk voltammetri (FSCV) (Rose et al., 2016). Med användning av en mikroflödesmikrodialys utan netto hos vuxna hanråttor åtföljdes blockering av KOR av en ökning av extraktionsfraktionen (Ed), vilket är ett indirekt mått på dopaminupptag (Chefer et al., 2006; Azocar et al., 2019), vilket antyder att tonicaktivering av KOR utövar en hämmande kontroll av DAT-aktivitet (dopaminupptag). Dessa resultat belyser den komplexa rollen av endogen KOR-aktivitet på dopaminupptag för att kontrollera extracellulära nivåer av dopamin. Högre tillfälliga upplösningssätt som FSCV har inte visat en effekt av KOR på dopaminupptag (Ebner et al., 2010; Ehrich et al., 2015; Hoffman et al., 2016), vilket antydde att KOR-förstärkning av DAT-aktivitet i striatalregioner behöver en inkubationsperiod. KOR-medierad förbättring av DAT-aktivitet kunde förklaras av en ökning av antalet DAT på cellmembran inducerade av KOR-aktivering, såsom rapporterats i striatal synaptosomer och cell linjer (Kivell et al, 2014).

Mellanbrännsregioner

Autoradiografiska analyser som utförts i råttens mellanhinna visar signifikant bindning för KOR på rostrocaudalaxeln för SN och VTA (Speciale et al., 1993). Å andra sidan visar elektronmikroskopidata att dynorfininnehållande terminaler synapser direkt på TH-positiva dendriter i SN och VTA (Sesack och Pickel, 1992), vilket tyder på att KOR: er lokaliseras i somatodendritiska fack av dopaminneuroner. Striatal D1R-innehållande MSN: er är en av dynorfininsatserna till dopaminneuroner i mitten av hjärnan. Intressant nog modifierar blockering av KOR inte den inhiberande effekten av D1R-MSN till VTA-dopaminneuroner, vilket indikerar att denna hämning förmedlas av GABA (Edwards et al, 2017). KOR modulerar somatodendritiska svar från dopamin-mellanhjärnneuroner. Elektrofysiologiska studier visar att aktiveringen av KOR i VTA hyperpolariserar och minskar spontaneus-avfyrningshastigheten för dopaminneuroner (Margolis et al., 2003). Fusionen av KOR-agonister minskar följaktligen somatodendritisk dopaminutflöde (Smith et al., 1992; Dalman och O'Malley, 1999). Emellertid verkar denna hämmande effekt av KOR på dopaminneuroner vara kretsberoende. Infusionen av kappa-opioidagonister i VTA minskar dopaminfrisättningen i det mediala prefrontala cortex (mPFC) (Margolis et al., 2006) men inte i NAc (Devine et al., 1993; Margolis et al, 2006). Dessutom, Margolis et al. (2006) fann att KOR hämmar VTA-dopaminneuroner som projicerar till mPFC och basolaterala amygdala, men inte de som projicerar till NAc. Samma år, Ford et al. (2006) visade att badapplikation av KOR-agonister i VTA-skivor från mus inducerade en högre utåtström i dopaminneuroner som projicerar till NAc jämfört med de som projicerar till basolaterala amygdala, vilket indikerar att KOR: er utövar en större hämning av dopaminneuroner som projicerar till NAc än till amygdala. Vidare minskar aktiveringen av KOR amplituden hos exciterande (Margolis et al., 2005) och hämmande (Ford et al., 2007) postsynaptiska strömmar in i dopaminneuroner i mitten av hjärnan. Skillnader mellan arter och de komplexa efferenterna av VTA till mPFC och NAc (Van Bockstaele och Pickel, 1995; Carr och Sesack, 2000) gör det utmanande att fastställa om KOR: er selektivt hämmar vissa av de neuronala dopaminpopulationerna i VTA. Icke desto mindre indikerar de data som sammanfattas här att KOR är i soma och terminaler för dopaminneuroner, såväl som i ingångarna som reglerar dem, och därmed utsökt positionerade för att kontrollera den synaptiska aktiviteten hos dopamin neuroner i mitten av hjärnan.

KOR: s roll som styr dopaminöverföring i psykostimulerande medel-inducerad sensibilisering och tvångsmässigt beteende

Drogberoende är en process som initialt involverar impulsiv läkemedelssökning i samband med deras positiva förstärkande effekter. Å andra sidan är kompulsivitet ett personlighetstrekk som kan observeras hos narkomaner. Flera neuroadaptationer i dopaminerga vägar har föreslagits för att redogöra för tvångsmedicinsk sökning och intag efter upprepad exponering för missbruk av droger (Everitt och Robbins, 2005; Koob och Volkow, 2016). En av de föreslagna hypoteserna som driver tvingande läkemedelsintag är sensibiliseringen av dess negativt förstärkande effekter (Koob, 2013). Den hämmande kontrollen av kappa opioidsystem vid dopaminfrisättning kan bidra till de negativt förstärkande egenskaperna för missbruk av droger. Konsekvenserna av KOR-aktivering på dopamins neurotransmission och tvångsmedicinska läkare verkar dock vara komplexa och tydligen motsägelsefulla. Faktum är att dopaminfrisättning inducerad av amfetamin och kokain dämpas av samtidig administrering av KOR-agonister (Heidbreder och Shippenberg, 1994; Maisonneuve et al., 1994; Thompson et al., 2000) och till och med minska självadministrering av kokain (Negus et al., 1997). Dessutom utövar KOR: er en hämmande återkoppling på dopaminfrisättning av den mesolimbiska vägen som svar på den fortsatta aktiveringen av post-synaptisk D1R, som uppstår vid upprepad exponering för psykostimulantia (Cole et al., 1995; Nestler, 2001). Paradoxalt nog kan aktiveringen av KOR också underlätta frisättningen av dopamin i belönings- / motivationsvägen (Fuentealba et al., 2006; Fuentealba et al., 2007) och psykostimulanters konsumtion (Wee et al., 2009). Fuentealba et al. (2007) visade att efter fyra dagar administrering av U69593, en KOR-agonist, ökade amfetamininducerad dopaminfrisättning i NAc. Nyligen visades det att blockering av KOR reverserar förändringarna i dopaminfrisättning och upptag i dorsalt striatum som äger rum under den lokomotoriska sensibiliseringen inducerad av amfetamin (Azocar et al., 2019). Sammantaget tyder dessa data på att aktivering av KOR också kan bidra till positivt förstärkande egenskaper av missbruk av drog (Chartoff et al., 2016).

Dessutom verkar KOR: s aktivering också bidra till tvångsmedicinsk sökning; KOR: s blockad minskar kokain (Wee et al., 2009), heroin (Schlosburg et al., 2013) och metamfetamin (Whitfield et al., 2015) intag i råttor med obegränsad tillgång till läkemedlet (Wee et al, 2009). Denna effekt framgår också av stressinducerad läkemedelssökning. KOR: s knockout-möss visade till exempel inte preferens för kokainställning efter tvingad simningstress (McLaughlin et al., 2006a). Blockering av KOR dämpar nikotinpreferensen som induceras av tvingad exponering för badström (Smith et al., 2012). Intressant nog försvårar blockeringen av KOR kokain- och nikotinsökningen som inducerats av stress men påverkade inte sökningen som inducerats av en läkemedelsutmaning (Beardsley et al., 2005; Jackson et al., 2013). Denna facilitator KOR-effekt inducerad av stress verkar vara medierad av belöning / motivationskretsen (Shippenberg et al., 2007; Wee och Koob, 2010). I en elegant studie utförd av Dr. Kauer och hennes grupp, visades det att blockering av KOR i VTA, antingen tidigare eller efter en akut stress, hämmar återställningen av kokain-sökande, en effekt som är associerad till räddning av långvarig- förstärkning av hämmande synapser i dopaminneuroner (Graziane et al., 2013; Polter et al., 2014).

Underlättandet av psykostimulantintag som KOR utövar verkar bero på ett tidsfönster när det gäller exponering av läkemedel. Administrationen av KOR-agonisten U50488 1 timme före exponering av kokain förstärker både preferens för kokainställe och den relativa frisättningen av dopamin framkallad av kokain i NAc, medan motsatta effekter observeras när de ges 15 minuter före (McLaughlin et al., 2006a; Ehrich et al., 2014). Använda intrakraniell självstimulering Chartoff et al. (2016) observerade att KOR-agonisten Salvinorin A har en initial aversiv och en försenad givande effekt, åtföljd av en minskning och en ökning av stimulerad dopaminfrisättning i NAc respektive. Sammantaget indikerar dessa data en tidsberoende effekt av KOR-aktivering på de givande egenskaperna hos kokain, och pekar på den stressmedierade KOR-aktiveringen som en nyckelaktör för utvecklingen av tvångsmässigt läkemedelssökande.

Quinpirole-inducerad lokomotorisk sensibilisering och tvångsbeteende

Fakta om att dopaminsystemet är involverat i genereringen av sensibilisering och tvångsförmåga stärks av beteendet som observeras i gnagare behandlade med D2R-agonisten, quinpirol. I korthet är D2R: er Gi-kopplade receptorer allmänt uttryckta i belöning / motivationskretsen; de uttrycks somatodendritiskt och på axonterminaler av dopaminneuroner (Sesack et al., 1994) och dess aktivering minskar extracellulära nivåer av dopamin (Imperato och Di Chiara, 1988). I striatum finns D2R: er också placerade postsynaptiskt på medelstora spiny neuroner (Sesack et al., 1994) och dess aktivering hämmar den indirekta vägen som tillåter lokomotorisk aktivitet.

Dr Henry Szechtman började studera effekterna av kinpirol på beteendet hos råttor som slutade decenniet 1980. Deras första resultat visade att den akuta administreringen av kinpirol har dosberoende effekt på rörelseaktiviteten. Vid låga doser (0.03 mg / kg) minskar den rörliga aktiviteten, medan den vid högre doser (> 0.5 mg / kg) ökar. (Eilam och Szechtman, 1989). Dessa effekter är associerade med aktiveringen av presynaptiska D2R: er med hög affinitet respektive postsynaptiska D2R: er (Usiello et al., 2000). Oväntat inducerar den upprepade (varannan dag) administrationen av quinpirol en gradvis och långvarig ökning av rörelse, som liknar den lokomotoriska sensibiliseringen inducerad av psykostimulanter (Szechtman et al., 1993; Szechtman et al., 1994). Den locomotor sensibiliserande effekten visade sig bero på D2R, eftersom möss som är bristfälliga för denna receptor inte utvecklar lokomotor sensibilisering för kinpirol (Escobar et al., 2015).

I början av 90-talet rapporterade Szechtman och Eilam att råttor utvecklade ett stereotypt beteende tillsammans med rörelsensensibilisering, vilket förstärks med varje administrering av kinpirol (Eilam och Szechtman, 1989; Szechtman et al., 1993). Idag är upprepad administrering av quinpirol en validerad modell för OCD (Szechtman et al., 1999; Szechtman et al., 2001; Eilam och Szechtman, 2005; Stuchlik et al., 2016; Szechtman et al., 2017), baserat på iakttagelsen att råttornas beteende blir alltmer strukturerat och oflexibelt, påminner om det rituella beteendet som är karakteristiskt för tvångsmässigt kontrollbeteendeSzechtman et al., 1998; Szechtman et al., 2017). Nya studier visar att upprepad quinpirol också inducerar tvångsmässigt beteende hos möss, såsom tvångsmässig kontroll (Sun et al., 2019), beteendeflexibilitet och kompulsiv tugga (Asaoka et al., 2019Den senare återfördes av D2R: s blockad i striatum, vilket ytterligare stödjer att upprepad D2R: s aktivering behövs för att inducera tvångsmässigt beteende. Tillsammans pekar data på en avgörande roll för D2R: er inom dopaminvägarna i mellanhålet för att inducera lokomotorisk sensibilisering och tvång. Upprepad quinpiroladministration primes kokaininducerat stereotypt beteende (Thompson et al., 2010) och de rörliga effekterna av amfetamin (Cope et al., 2010), stärker idén att D2R: s aktivering ligger till grund för psykostimulant-inducerad sensibilisering och föreslår en delad mekanism mellan quinpirol och psykostimulant-inducerad sensibilisering. Intressant nog verkar den sensibiliserande effekten av upprepad D2R-aktivering vara starkare än den som induceras av psykostimulanter, eftersom varje råtta som behandlas med kinopirol utvecklar lokomotorisk sensibilisering (Escobar et al., 2015), medan cirka sextio procent av råttorna är känsliga för amfetamin (Escobar et al., 2012; Casanova et al., 2013).

Beteende sensibilisering inducerad av upprepad aktivering av D2Rs åtföljs av anpassningar i belöning / motivationskretsen. Råttor som är sensibiliserade med kinopirol har lägre dopaminerg ton i NAc, observerade som minskad basal (Koeltzow et al., 2003) och stimulerad tonic och fasisk dopaminfrisättning (Escobar et al., 2015), vilket indikerar minskad dopamin-frigöringskapacitet för dopamin-mellanhjärnkretsen. Synaptiska dopaminnivåer i NAc styrs av aktiviteten för både DAT- och dopaminneuronaktivitet (Goto and Grace, 2008), som in vivo- består av tonic och burst-bränning (Wilson et al., 1977; Grace and Bunney, 1980). Tidigare rapporter visar att quinpirolsensibiliserade råttor uppvisar ett mindre antal dopaminneuroner i tonic och bränning i VTA (Sesia et al., 2013). Tillsammans indikerar dessa data att minskningen i dopaminfrisättning som observerats efter kinpirolsensibilisering är ett resultat av en minskning av den totala aktiviteten hos dopaminsneuroner. Det tvångsmässiga beteendet och sensibiliserade lokomotoriska aktivitet inducerad av den upprepade behandlingen med kinopirol kan vara en följd av sensibilisering av D2R: er, på grund av minskad dopaminerg ton i NAc. Faktum är att kinopirolsensibiliserade råttor visar en ökning av bindningen av dopamin D2R (Culver et al., 2008) och en ökning i affinitetstillståndet för dessa receptorer (Perreault et al., 2007), som stöder denna hypotes.

KOR-dopamin-interaktioner i quinpirole-inducerade tvångsbeteenden

Inledande studier om KORs roll i D2R-inducerad tvångsmässigt beteende kom också från Szechtmans laboratorium. Denna grupp undersökte samtidig administrering av KOR-agonisten U69593 med kinpirol på rörelseaktivitet. Specifikt administrerade författarna subkutana injektioner till råttor med en blandning U69593 och kinpirol tills 8 till 10 injektioner slutfördes. I motsats till den hypolokomotoriska effekten av U69593 ensam observerades hyperlokomotion vid samtidig administrering med låga (presynaptiska) och höga (postsynaptiska) doser kinpirol. U69593 förändrade hypolokomotorisk effekt av en presynaptisk dos av kinpirol till hyperlokomotion och förstärkte den hyperlokomotoriska effekten av en postsynaptisk dos av kinpirol (Perreault et al., 2006). Samaktivering av KOR påskyndade också induktionen av lokomotorisk sensibilisering och förstärkte effekten av D2R: s aktivering, eftersom den maximala rörelsen som uppnåtts genom den dubbla behandlingen duplicerar den lokomotoriska effekten som induceras av kinopirol enbart (Perreault et al., 2006; Escobar et al., 2017). Samaktivering av KOR påskyndar också förvärvet av tvångsmässigt kontrollbeteende (Perreault et al., 2007). Dessa potentierande effekter av KOR på kinpirolinducerat beteende kräver KOR: s upprepade aktivering. I själva verket modifierade inte akut injektion av KOR-agonisten U69593 den lokomotoriska aktiviteten ytterligare hos råttor sensibiliserade med kinpirol (Escobar et al., 2017). Mekanismen för KOR-potentierande D2R-inducerad sensibilisering är okänd. En möjlighet är att det endogena kappa opioidsystemet medierar D2R-beroende sensibilisering. Emellertid kasserades denna möjlighet genom att visa att pre-administration av norBNI inte modifierade lokomotorisk sensibilisering för quinpirol, vilket antydde att dynorphin inte frisätts nedströms D2R-aktivering (Escobar et al., 2017). Dessa uppgifter utesluter inte att dynorphin kan ha en roll i att sensibilisera beteende beteenden, till exempel, stress inducerar frisättning av dynorphin och aktivering av KOR som underlättar tvångsmässigt beteende (McLaughlin et al., 2003; McLaughlin et al., 2006a; McLaughlin et al., 2006b).

Korsningen mellan D2R och KOR är komplex och det verkar bero på om aktiveringen av båda receptorerna är sammanfallande eller temporärt separerade. Anatomiska data indikerar att övergången mellan D2R: er och KOR: er kan förekomma presynaptiskt i axoner och soma av dopaminneuroner, såväl som postsynaptiskt i MSN: er av striatum. Även om det inte utesluter en roll för KOR: er placerade på axoner i andra neurokemiska system, pekar de anatomiska uppgifterna starkt på en direkt roll för KOR: er som reglerar D2R: er. Antingen akut eller upprepad, aktiverar KOR: er den inhiberande D2R-funktionen på dopaminneuroner. Elektrofysiologiundersökningar visade att den akuta aktiveringen av KOR i dopaminneuroner i VTA och SN hämmar D2R-medierad hämmande postsynaptisk ström, en effekt medierad av pre- och postsynaptiska mekanismer när KOR minskar frisättningen av dopamin och dynorphin blockerar den hämmande effekten av bad applicerad dopamin (Ford et al., 2007). Neurokemiska studier visade att den upprepade aktiveringen av KOR blockerar D2R-inducerad hämning av frisättning av dopamin i NAc (Fuentealba et al., 2006). Vidare minskar den sammanfallande D2R: s och KOR: s akuta aktivering hämningen av dopaminfrisättning i NAc jämfört med effekten av varje receptor ensam (Escobar et al., 2017). Således verkar presynaptiska KOR: er inte additivt eller i synergi med presynaptiska D2R: er, omvänt, hämmar eller tillåter KOR antingen D2R-hämmande effekt. Denna mekanism kan förklara den lokomotoriska aktiverande effekten av en akut dos av KOR-agonister samtidigt med en låg dos av quinpirol (Perreault et al., 2006).

En ny studie visar att KOR-aktivering i VTA förmedlar tvångsmässigt beteende uppmätt som beteendehämning och marmor begravning (Abraham et al., 2017), vilket förstärker idén att KOR: s aktivering verkligen är en trigger för tvång. Uppgifter publicerade av Margolis et al. (2006; 2008) indikerar att KOR: s och D2R: s interaktion bör äga rum på dopaminneuroner riktade till mPFC (Margolis et al., 2006; Margolis et al., 2008). Oaktat, Ford et al. (2006; 2007) fann att KOR-hämning av D2R-medierad IPSC äger rum på dopamin-neuroner riktade mot NAc (Ford et al., 2006; Ford et al., 2007). Tillsammans visar dessa data att KOR-interaktion med D2R vid den somatodendritiska facket av dopaminneuroner kan uppstå som ett resultat av en övergång i samma dopaminneuron. Huruvida detta händer i de mesolimbiska eller mesokortiska prognoserna är fortfarande kontroversiellt.

Anmärkningsvärt hittades KOR i MSN: s av NAc (Escobar et al., 2017; Tejeda et al., 2017), vilket således indikerar att förstärkningen av D2R-inducerat tvångsmässigt beteende också kan uppstå genom direkta åtgärder på målcellerna för dopaminneuroner. I detta avseende är det värt att nämna att upprepad administration av U69593 ökar mängden D2R i hög affinitetstillstånd (Perreault et al., 2007). Neurokemiska data indikerar att minskade extracellulära dopaminnivåer är förknippade med D2R-sensibilisering. KOR: s samaktivering minskar inte ytterligare de extracellulära nivåerna av dopamin i NAc som redan minskat genom upprepad aktivering av D2R: er (Escobar et al., 2017), utesluter en roll för presynaptiska KOR: er som accelererar eller potentierar sensibiliseringen av D2R: er i NAc genom denna mekanism. Därför utlöser KOR långsamma molekylära mekanismer som ytterligare sensibiliserar de neurokemiska och beteendeeffekterna av D2R: er, vilket antyder att förbättringen av rörelsens sensibilisering kan bero på en adaptiv postsynaptisk snarare än en presynaptisk effekt. I detta avseende kan upprepad aktivering av KOR utlösa hämning av D2R indirekt striatal vägväxling D1R / D2R-balans till D1R-inducerande tvång (Figur 1).

Könsskillnader av KOR-dopamin-interaktioner i tvångsbeteenden

Kliniska studier har visat könsskillnader i tvångsmässigt beteende inklusive tvångsmedicinsk sökning. En tidigare uppkomst av OCD-symtom observerades hos män jämfört med kvinnor (Mathis et al., 2011), med kvinnor som visar mer förekomst av kontaminerings- och rengöringssymptom (Labad et al., 2008). När det gäller könsskillnader i narkotikamissbruk tyder kliniska bevis på att även om användningen av läkemedel är vanligare hos män, uppvisar kvinnor en snabbare progression än män till tvångsmedicinskt läkemedelssökande (Hernandez-Avila et al., 2004; Fattore och Melis, 2016).

På senare tid har prekliniska bevis starkt lyfts fram de neurobiologiska baserna som ligger till grund för könsskillnaderna i missbruk av droger som observerats i kliniska studier (Becker och Chartoff, 2019). Tidigare observationer med användning av mikroflödesmikrodialys utan nät visade att extracellulär dopaminkoncentration i ryggstriatum varierar under den estriska cykeln med högre nivåer i proestrus och estrus jämfört med diestrus. Även om ovariektomi minskar den extracellulära striatal dopaminkoncentrationen hos honråttor, modifierar inte kastreringen av hanråttor dopaminstriatal extracellulär koncentration (Xiao och Becker, 1994), vilket föreslår en viktig roll av äggstockshormoner för dopaminaktivitet. Dessutom reglerar kvinnliga hormoner svaret på psykostimulanter. Tidigt vitro experiment visade att östradiol plus progesteron återställer amfetamininducerad dopaminfrisättning från striatal vävnad erhållen av ovariektomiserade honråttor (Becker och Ramirez, 1981). På senare tid har cykliska studier med snabb skanning visat att kvinnor uppvisar större elektriskt stimulerad frisättning och upptag av dopamin jämfört med män (Walker et al., 2000). Dessa könsskillnader i dopamin-neurotransmission kan stå för den högre sökande efter kokain och amfetamin hos kvinnor. (Roberts et al., 1989; Cox et al., 2013).

Regleringen av KOR på extracellulära nivåer av dopamin visar också könsskillnader (Chartoff och Mavrikaki, 2015). Med hjälp av intrakraniell självstimulering och cyklisk voltammetri, Conway et al. (2019) visade att den lägre känsligheten för den akuta anhedoniska effekten av en KOR-agonist observerad hos honråttor jämfört med hanråttor, åtföljs av en dämpad hämning av stimulerad dopaminfrisättning i NAc (Conway et al., 2019). Det har föreslagits att östradiol bidrar till den trubbiga inhiberingen av dopaminfrisättning som observerats hos honråttor efter KOR-aktivering (Abraham et al., 2018). Medan övergången mellan KOR och signalering av dopamin har studerats hos män (Tejeda och Bonci, 2019), forskning om denna interaktion och dess påverkan i beroendeprocessen hos kvinnor saknas (Chartoff och Mavrikaki, 2015). Hos kvinnliga råttor dämpade den akuta administreringen av KOR-agonisten U69593 kokain-inducerad hyperlocomotion hos båda kontroll- och ovariektomiserade råttor. Intressant nog, U69593 upprepade administrering dämpade kokain-inducerad hyperlocomotion på ett östradiolberoende sätt (Puig-Ramos et al., 2008). Dessa data antyder att östradiol primerar KOR-åtgärder hos kvinnliga råttor, en effekt som kan vara relaterad till könsskillnader i stressrespons (Puig-Ramos et al., 2008). Huruvida en upprepad aktivering av KOR hos kvinnliga råttor underlättar frigöring av datal dopamin som observerats hos han är en obesvarad fråga.

Även om en underlättande av psykostimuleringsinducerad dopaminfrisättning observerades hos kvinnor jämfört med hanråttor, har könsskillnader i dopaminmekanismerna som ligger bakom amfetaminlokomotorisk sensibilisering inte lyckats fullt ut (Becker, 1999). Den upprepade exponeringen för amfetamin inducerar en större lokomotorisk aktivitet hos båda, ungdomar (Mathews och McCormick, 2007) och råttor av vuxna kvinnor (Milesi-Hallé et al., 2007), med kvinnliga tonåriga råttor som visar en mer robust lokomotorisk sensibilisering efter upprepad exponering för amfetamin. Den neonatala aktiveringen av D2-receptor förstärkte den amfetamininducerade beteendesensibiliseringen endast hos honråttor (Brown et al., 2011). Som nämnts tidigare har det observerats hos hanråttor den upprepade exponeringen för D2-agonist inducerar lokomotorisk sensibilisering och tvångsliknande beteende (Dvorkin et al., 2006). Dessutom förstärker sam-aktiveringen av KOR lokomotorsensibiliseringen inducerad genom upprepad exponering för kinopirol, vilket underlättar den hämmande kontrollen av D2-receptorer vid DA-frisättning i NAc (Escobar et al., 2017). Könsskillnader såsom den observerade lägre känsligheten för den hämmande effekten av KOR på frisättning av dopamin hos kvinnor (Conway et al., 2019) kan redovisa ett differentiellt bidrag från KOR för tvångsmedicinskt sökande.

Slutsatser

Hur modulerar KOR: er dopaminsignaler för att utarbeta motiverade beteenden och när resulterar det i ett sensibiliserat tvångsmässigt beteende? Anatomiska data visar att KOR: er är exakt positionerade för att kontrollera den synaptiska aktiviteten hos dopamin neuroner i mitten av hjärnan. Funktionsdata indikerar att KOR kontrollerar DAT- och D2R-funktionen samt dopaminneurons avfyrningshastighet. Inledande bevis som visar att den akuta aktiveringen av KOR minskar dopaminfrisättning inducerad av missbruksläkemedel har kompletterats med data som indikerar att den upprepade aktiveringen av KOR underlättar dopaminfrisättning och tvångsmässigt läkemedelssökande. Dopamin-signalering balanserar direkta och indirekta utgångsvägar från striatalområden (Figur 1A). Antingen kronisk stimulering med psykostimulanter som ökar frisättningen av dopamin som aktiverar både D1R och D2R (Figur 1B) eller quinpirol som endast aktiverar D2R (Figur 1C) resulterar i lokomotorisk sensibilisering och tvångsmässigt beteende genom en försvagad D2R indirekt väg, och därmed växlar balansen till D1R direktväg. KOR-transmission överförs under kroniskt psykostimulantintag genom ökningen av dynorphin i striatal D1-neuroner (Figur 1B). En förbättrad KOR-överföring emuleras i den farmakologiska modellen för OCD genom administrering av U69593. Denna samtidiga KOR-aktivering försvagar den indirekta D2-vägen ytterligare (Figur 1C). Framtida forskning bör genomföras för att fullt ut klargöra konsekvenserna av KOR-aktivering på DAT-aktiviteten, förstå rollen för det endogena KOR-systemet i den quinpirolinducerade kompulsiviteten och bestämma KOR-systemens bidrag till könsskillnader som observeras i tvångsmässigt beteende.

Författarbidrag

AE, MA och JF bidrog till uppfattningen av manuskriptet. AE och JF skrev manuskriptets första utkast med input från MA. MA och JC bidrog till den kritiska granskningen och redigeringen av manuskriptet. Alla författare godkände det för publicering.

Finansiering

Författarnas arbete som nämns i denna översyn har stöds av FONDECYT-bidragsnummer: 1110352 och 1150200 till MA; 1141088 till JF; DIPOG-bidrag 391340281 till JF; FONDECYT Postdoktor 3170497 till JC och 3190843 till AE.

Intressekonflikter

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Hanteringsredaktören organiserar för närvarande ett forskningsämne med en av författarna JF och bekräftar frånvaron av något annat samarbete.

Referensprojekt