Dopamin Signalering i belöningsrelaterade beteenden (2013)

Främre nervkretsar. 2013 okt 11; 7: 152.

Baik JH.

källa

Molecular Neurobiology Laboratory, Institutionen för livsvetenskaper, Korea University Seoul, Sydkorea.

Abstrakt

Dopamin (DA) reglerar emotionellt och motiverande beteende genom den mesolimbiska dopaminergiska vägen. Förändringar i DA-mesolimbisk neurotransmission har visat sig modifiera beteendeansvar på olika miljöförstörningar associerade med belöningsbeteenden. Psykostimuleringsmedel, missbruk av droger och naturlig belöning som mat kan orsaka betydande synaptiska ändringar av det mesolimbiska DA-systemet. Nyligen genomförda studier med optogenetik och DREADD: er, tillsammans med neuronspecifika eller kretsspecifika genetiska manipulationer, har förbättrat vår förståelse av DA-signalering i belöningskretsen och gav ett sätt att identifiera de neurala underlagen för komplexa beteenden som drogberoende och ätstörningar. Denna översyn fokuserar på DA-systemets roll i drogberoende och livsmedelsmotivation, med en översikt över rollen för D1- och D2-receptorer i kontrollen av belöningsassocierade beteenden.

NYCKELORD:

dopamin, dopaminreceptor, drogberoende, matbelöning, belöningskrets

INLEDNING

Dopamin (DA) är den dominerande katekolamin-neurotransmitteren i hjärnan och syntetiseras av mesencefala neuroner i substantia nigra (SN) och ventral tegmental area (VTA). DA-neuroner har sitt ursprung i dessa kärnor och projicerar till striatum, cortex, limbiska systemet och hypotalamus. Genom dessa vägar påverkar DA många fysiologiska funktioner, såsom kontroll av koordinerade rörelser och hormonsekretion, såväl som motiverade och emotionella beteenden (Hornykiewicz, 1966; Beaulieu och Gainetdinov, 2011; Tritsch och Sabatini, 2012).

Reglering av DA-systemet i belöningsrelaterat beteende har fått stor uppmärksamhet på grund av de allvarliga följderna av dysfunktion i denna krets, till exempel narkotikamissbruk och matbelöning som är kopplad till fetma, vilka är både viktiga folkhälsoproblem. Det är nu väl accepterat att efter upprepad exponering för beroendeframkallande ämnen sker adaptiva förändringar på molekylär och cellulär nivå i DA mesolimbic vägen, som är ansvarig för reglering av motivationsbeteende och för organisering av känslomässigt och kontextuellt beteende (Nestler och Carlezon, 2006; Steketee och Kalivas, 2011). Dessa modifieringar av den mesolimbiska vägen tros leda till läkemedelsberoende, vilket är en kronisk, återfallande störning där tvångsmässigt läkemedelssökande och läkemedelsuppträdande kvarstår trots allvarlig negativ konsekvenss (Thomas et al., 2008).

Nya fynd antyder att glutamatergiska och GABAergiska synaptiska nätverk i det limbiska systemet också påverkas av missbruk av droger, och att detta kan förändra beteendevirkningarna av beroendeframkallande läkemedel (Schmidt och Pierce, 2010; Lüscher och Malenka, 2011). Caktuella bevis tyder nu på att väsentliga synaptiska modifieringar av det mesolimbiska DA-systemet är förknippade med inte bara de givande effekterna av psykostimulanter och andra missbruksläkemedel, utan också med de givande effekterna av naturlig belöning, såsom mat; emellertid förblir den mekanism genom vilken missbrukstillstånd inducerar den modifierade synaptiska styrkan i denna krets svårfångad. I själva verket verkar DA-belöningssignalering extremt komplicerad och är också inblandad i inlärnings- och konditioneringsprocesser, vilket framgår av studier som avslöjar ett DAergiskt svar som kodar ett förutsägelsefel i beteendelärande, till exempel (Klokt, 2004; Schultz, 2007, 2012), Således vilket föreslår ett behov av en fin dissektion på en kretsnivå för att korrekt förstå dessa motiverade belöningsrelaterade beteenden. Nya studier med optogenetik och neuronspecifika eller kretsspecifika genetiska manipulationer möjliggör nu en bättre förståelse av DA-signalering i belöningskretsen.

I den här översynen kommer jag att ge en kort sammanfattning av DA-signalering i belöningsrelaterat beteende, med en översikt över nyligen genomförda studier om kokainberoende beteenden samt några om matbelöning i samband med rollen som D1- och D2-receptorer i regleringen dessa beteenden.

DOPAMINRECEPTORER

Dopamin interagerar med membranreceptorer som tillhör familjen av sju transmembrane domän G-proteinkopplade receptorer, med aktivering som leder till bildandet av andra budbärare och aktivering eller förtryckning av specifika signalvägar. Hittills har fem olika subtyper av DA-receptorer klonats från olika arter. Baserat på deras strukturella och farmakologiska egenskaper har en allmän uppdelning gjorts i två grupper: D1-liknande receptorer, som stimulerar intracellulära cAMP-nivåer, innefattande D1 (Dearry et al., 1990; Zhou et al., 1990) och D5 (Grandy et al., 1991; Sunahara et al., 1991) och de D2-liknande receptorerna, som hämmar intracellulära cAMP-nivåer, innefattande D2 (Bunzow et al., 1988; Dal Toso et al., 1989), D3 (Sokoloff et al., 1990) och D4 (Van Tol et al., 1991) receptorer.

D1- och D2-receptorer är de mest uttryckta DA-receptorerna i hjärnan. D2-receptorn har två isoformer genererade genom alternativ skarvning av samma gen (Dal Toso et al., 1989; Montmayeur et al., 1991). Dessa isoformer, benämnda D2L och D2S, är identiska med undantag för en insats av 29 aminosyror som finns i den förmodade tredje intracellulära slingan av D2L, ett intracellulärt domän som tros spela en roll för att koppla denna klass av receptor till specifika andra budbärare.

D2-receptorer är lokaliserade presynaptiskt, avslöjat av D2-receptorimmunoreaktivitet, mRNA och bindningsställen närvarande i DA-neuroner i hela mellanhinnan (Sesack et al., 1994), med lägre nivå av D2-receptoruttryck i VTA än i SN (Haber et al., 1995). Dessa autoreceptorer av D2-typ representerar antingen somatodendritiska autoreceptorer, kända för att dämpa neuronal excitability (Lacey et al., 1987, 1988; Chiodo och Kapatos, 1992), eller terminalautoreceptorer, wsom minskar mestadels DA-syntes och förpackning (Onali et al., 1988; Pothos et al., 1998), men hämmar också impulsberoende DA-frisättning (Cass och Zahniser, 1991; Kennedy et al., 1992; Congar et al., 2002). Därför är dessa autoreceptors huvudroll inhibering och modulering av övergripande DA-neurotransmission; emellertid har det föreslagits att i embryonsteget kan autoreceptorn av typen D2 ha en annan funktion i DA neuronal utveckling (Kim et al., 2006, 2008; Yoon et al., 2011; Yoon och Baik, 2013). Således måste den presynaptiska D2-receptorns cellulära och molekylära roll undersökas ytterligare. Uttrycket av D3-, D4- och D5-receptorer i hjärnan är betydligt mer begränsat och svagare än för antingen D1- eller D2-receptorer.

Det finns en viss skillnad i affiniteten för DA för D1-liknande receptorer och D2-liknande receptorer, mest rapporterade på basis av receptor-ligandbindningsanalysstudier med användning av heterologt uttryckta DA-receptorer i cellinjer. Till exempel tycks D2-liknande receptorer ha en 10- till 100-faldigare affinitet för DA än den D1-liknande familjen, med D1-receptorn som rapporteras ha den lägsta affiniteten för DA (Beaulieu och Gainetdinov, 2011; Tritsch och Sabatini, 2012). Dessa skillnader antyder en differentiell roll för de två receptorerna med tanke på att DA-neuroner kan ha två olika mönster av DA-frisättning, "tonic" eller "fasisk" baserat på deras avfyrningsegenskaper (Grace et al., 2007). Det har föreslagits att lågfrekvent, oregelbunden avfyrning av DA-neuroner toniskt genererar en låg basal nivå av extracellulär DA (Grace et al., 2007), medan bränning, eller "fasisk" aktivitet är avgörande beroende av avferent inmatning, och tros vara den funktionellt relevanta signalen som skickas till postsynaptiska sajter för att indikera belöning och modulera målriktat beteende (Berridge och Robinson, 1998; Schultz, 2007; Grace et al., 2007). Därför tros sprängaktivitet av DA-neuroner, vilket leder till en kortvarig ökning av DA-nivån, vara en nyckelkomponent i belöningskretsarna (Overton och Clark, 1997; Schultz, 2007). Följaktligen tros D1-receptorn, som är känd som DA-receptorn med låg affinitet, företrädesvis aktiveras av de övergående, höga koncentrationerna av DA medierade av fasiska skurar av DA-neuroner (Goto and Grace, 2005; Grace et al., 2007). Däremot antas det att D2-liknande receptorer, som är kända för att ha en hög affinitet för DA, kan upptäcka de lägre nivåerna av tonic DA-frisättning (Goto et al., 2007). Med tanke på att mätningar av receptoraffinitet förlitar sig på ligandbindningsanalyser från heterologt uttryckta DA-receptorer och inte återspeglar receptorns kopplingskapacitet till nedströms signaleringskaskader, är det svårt att dra slutsatsen om D2-liknande receptorer företrädesvis aktiveras av basala extracellulära nivåer av DA in vivo-. Således återstår det att klargöra hur dessa två olika receptorer deltar i olika mönster av DA neuronal aktivitet in vivo-.

SIGNALERING PATHWAYS MEDIERAT AV D1 OCH D2 RECEPTORS

De D1- och D2-liknande receptorklasserna skiljer sig funktionellt i de intracellulära signalvägarna som de modulerar. D1-liknande receptorer, inklusive D1 och D5, är kopplade till heterotrimera G-proteiner som inkluderar G-proteinerna Gas och Gaolf, med aktivering som leder till ökad adenylylcyklasaktivitet (AC) och ökad cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP) produktionn. Denna väg inducerar aktivering av proteinkinas A (PKA), vilket resulterar i fosforylering av variabla substrat och induktion av omedelbar tidig genuttryck, såväl som modulering av många jonkanaler. I kontrast, D2-DA-receptorer (D2, D3 och D4) är kopplade till Gai och Gao proteiner och nreglerar egativt produktionen av cAMP, vilket resulterar i minskad PKA-aktivitet, aktivering av K+ kanaler och moduleringen av många andra jonkanaler (Kebabian och Greengard, 1971; Kebabian och Calne, 1979; Missale et al., 1998; Beaulieu och Gainetdinov, 2011).

Ett av de bäst studerade substraten för PKA är det DA- och cAMP-reglerade fosfoproteinet, Mr ~ 32,000 (DARPP-32), som är en hämmare av proteinfosfatas, och som huvudsakligen uttrycks i medelstora spiny neuroner (MSN) från striatum (Hemmings et al., 1984a). Det verkar som om DARPP-32 fungerar som en integrator involverad i moduleringen av cellsignalering som svar på DA i striatal neuroner. Det har visats att fosforylering av DARPP-32 vid treonin 34 av PKA aktiverar hämmande funktion av DARPP-32 över proteinfosfataset (PP1; Hemmings et al., 1984a,b). I D1-receptor som uttrycker striatal neuroner resulterar D1-receptorstimulering i en ökad fosforylering av DARPP-32 som svar på PKA-aktivering, medan stimulering av D2-receptorer i D2-receptoruttryckande neuroner minskar fosforyleringen av DARPP-32 vid treoninum 34, konsekvens av minskad PKA-aktivering (Bateup et al., 2008). Det verkar emellertid som om en cAMP-oberoende väg också deltar i den D2-receptormedierade regleringen av DARPP-32, med tanke på att defosforylering av treonin 34 av det kalmodulinberoende proteinfosfataset 2B (PP2B; även känt som kalcineurin), vilket är aktiveras av ökad intracellulär Ca2+efter D2-receptoraktivering (Nishi et al., 1997). Dessa resultat tyder på att DA utövar en dubbelriktad kontroll av fosforyleringstillståndet av DARPP-32, en DA-centrerad signalmolekyl. Därför kan man föreställa sig att dessa signalvägar överlag, under DA-ton, medieras av de två klasserna av receptorer kan påverka neuronal excitabilitet och följaktligen synaptisk plasticitet, i termer av deras synaptiska nätverk i hjärnan, med tanke på att deras exakta signalering varierar beroende på celltypen och hjärnregionen i vilken de uttrycks (Beaulieu och Gainetdinov, 2011; Girault, 2012).

När det gäller D2-receptorer är situationen ytterligare komplicerad, eftersom D2-receptorer alternativt splitsas, vilket ger upphov till isoformer med distinkta fysiologiska egenskaper och subcellulära lokaliseringar. Den stora isoformen tycks uttryckas dominerande i alla hjärnregioner, även om det exakta förhållandet mellan de två isoformerna kan variera (Montmayeur et al., 1991). I själva verket befanns fenotypen av D2 receptor total knockout (KO) -möss vara helt annorlunda än hos D2L KO-möss (Baik et al., 1995; Usiello et al., 2000), vilket indikerar att de två isoformsmighten har olika funktioner in vivo-. Senaste resultat från Moyer et al. (2011) stödja en skillnad in vivo- funktionen av D2-isoformer i mänsklig hjärna, visar en roll av två varianter av D2-receptorgen med introniska enkel-nukleotidpolymorfismer (SNP) i D2-receptoralternativ skarvning, och en genetisk associering mellan dessa SNP: er och kokainmissbruk hos kaukasier (Moyer et al., 2011; Gorwood et al., 2012).

DA-MEDIERAD SIGNALERING I AKTIVERING AV MITOGENAKTIVERADE PROTEINKINASER

En signalväg av särskilt intresse för neuroner är mitogenaktiverade proteinkinaser, extracellulär-signalreglerade kinaser (ERK), som aktiveras av D1- och D2-receptorer. Det är nu allmänt accepterat att ERK-aktivering bidrar till olika fysiologiska svar i neuroner, såsom celldöd och utveckling, såväl som synaptisk plasticitet, och att modulering av ERK-aktivitet i CNS kan resultera i olika neurofysiologiska svar (Chang och Karin, 2001; Svett, 2004; Thomas och Huganir, 2004). Dessutom kan ERK-aktivering regleras av olika neurotransmitter-system, en process som kan vara komplex men är finjusterad beroende på den differentiella regleringen av signalvägarna förmedlade av de olika neurotransmittorerna. Därför är det intressant att se vad den fysiologiska effekten av ERK-signalering vid DA-stimulering genom dessa receptorer skulle vara.

Resultat erhållna från heterologa cellodlingssystem tyder på att både D1- och D2-DA-receptorer kan reglera ERK1 och 2 (Choi et al., 1999; Beom et al., 2004; Chen et al., 2004; Kim et al., 2004; Wang et al., 2005). D1 receptormedierad ERK-singling involverar en interaktion med NMDA glutamtatreceptorn (Valjent et al., 2000, 2005), som mest beskrivits i striatum. D1-receptorstimulering kan inte förmedla ERK-fosforylering i sig utan kräver snarare endogent glutamat (Pascoli et al., 2011). Med D1-receptoraktivering kan aktiverad PKA mediera fosforylering av DARPP-32 vid dess Thr-34, som nämnts ovan. Fosforylerat DARPP-32 kan fungera som en potent hämmare av proteinfosfataset PP-1, som avfosforylerar ett annat fosfatas, det striatalanrikade tyrosinfosfataset (STEP). Dephosforylering av STEP aktiverar dess fosfatasaktivitet, vilket gör att STEP kan avfosforylera ERK (Paul et al., 2003). DARPP-32 verkar också uppströms om ERK, eventuellt genom att hämma PP-1, förhindra PP-1 från att avfosforylera MEK, uppströms kinaset för ERK (Valjent et al., 2005). Således verkar D1-receptoraktivering för att öka ERK-fosforylering genom att förhindra dess avfosforylering med STEP, men också genom att förhindra avfosforylering av uppströms kinaset av ERK. Dessutom bidrar tvärsamtalet mellan D1 och NMDA-receptorer till ERK-aktiveringen. Till exempel visade en nyligen genomförd studie att stimulering av D1-receptorer ökar kalciuminflödet genom NMDA-receptorer, en process som involverar fosforylering av NMDA-receptorn NR2B-subenhet av en Src-familj tyrosinkinas (Pascoli et al., 2011). Detta ökade kalciuminflöde aktiverar ett antal signalvägar, inklusive kalcium- och kalmodulinberoende kinas II, som kan aktivera ERK via Ras-Raf-MEK-kaskaden (Fasano et al., 2009; Shiflett och Balleine, 2011; Girault, 2012). Följaktligen utnyttjar D1-receptormedierad ERK-aktivering en komplex reglering av fosfataser och kinaser utöver tvärprovet med glutamatreceptorsignalering (Figur Figure11).

BILD 1   

D1 receptormedierad ERK-aktiveringssignalväg. D1-receptormedierad ERK-singling involverar interaktion med NMDA glutamtatreceptorn (se text), som huvudsakligen uttrycks i striatum. Stimuleringen av D1-receptorer kan inte .

D2-receptormedierad ERK-aktivering har rapporterats i heterologa cellodlingssystem (Luo et al., 1998; Welsh et al., 1998; Choi et al., 1999). D2-receptormedierad ERK-aktivering befanns vara beroende av Gai proteinkoppling, och det verkar som om det kräver transaktivering av receptortyrosinkinas, vilket aktiverar signalering nedströms för att slutligen aktivera ERK (Choi et al., 1999; Kim et al., 2004; Wang et al., 2005; Yoon et al., 2011; Yoon och Baik, 2013). Arrestin har också föreslagits bidra till D2-receptormedierad ERK-aktivering (Beom et al., 2004; Kim et al., 2004), som kan aktivera MAPK-signalering genom att mobilisera klathrinmedierad endocytos på ett ß-arrestin / dynaminberoende sätt (Kim et al., 2004). En ytterligare möjlighet att D2-receptorer kopplas till Gq-proteiner kan inte uteslutas; i detta fall kan Gq-proteinmedierad PKC-aktivering också inducera ERK-aktivering (Choi et al., 1999; Figur Figure22).

BILD 2   

D2 receptormedierad ERK-aktiveringssignalväg. D2-receptormedierad ERK-aktivering är beroende av Gai proteinkoppling. Det verkar också som om D2-receptormedierad ERK-aktivering kräver transaktivering av receptortyrosinkinas, .

Med tanke på den fysiologiska rollen för denna DA-receptorförmedlade ERK-signalering har det visats att i mesencefala neuroner aktiverar DA ERK-signalering via mesencefala D2-receptorer, som i sin tur aktiverar transkriptionsfaktorerna såsom Nurr1, en transkriptionsfaktor som är kritisk för utveckling av DA-neuroner (Kim et al., 2006). Dessutom visade vårt senaste arbete att STEP eller Wnt5a kan vara involverade i denna reglering genom att interagera med D2-receptorer (Kim et al., 2008; Yoon et al., 2011). Mot bakgrund av dessa fynd är det spännande om denna signalering kan spela en roll i DA-neurotransmission i den vuxna hjärnan.

I dorsal striatum stimulerade emellertid administrering av den typiska anti-psykotiska D2-klassreceptorantagonisten haloperidol fosforyleringen av ERK1 / 2, medan det atypiska antipsykotiska clozapinet, som också är en D2-klass antagonist, reducerade ERK1 / 2-fosforylering , som visar att haloperidol och clozapin inducerar distinkta mönster av fosforylering i ryggstriatum (Pozzi et al., 2003). Således förblir den fysiologiska relevansen av denna D2-receptormedierade ERK-signalering som en öppen fråga.

Sammantaget är det uppenbart att D1 och D2-receptorer inducerar ERK-aktivering via distinkta mekanismer, och man kan föreställa sig att aktivering av dessa receptorer kan få olika konsekvenser, beroende på platsen och fysiologiska status för neuronerna som uttrycker dem.

ROLEN AV D1 OCH D2 RECEPTORER I DRUG INDUCED BEHAVIORS

Rollen för D1- och D2-receptorer i belöningsrelaterat beteende har undersökts farmakologiskt med användning av subtypspecifika agonister och antagonister, såväl som genom analys av receptorgen KO-möss. De senaste framstegen inom optogenetik och användningen av virala vektorer med olika genetiska manipulationer möjliggör nu en förfinad undersökning av dessa receptors funktionella betydelse in vivo- (Bord Table11).

Tabell 1   

Roll av dopamin D1 och D2 receptorer i kokaininducerade beteenden.

COCAINE-INDUCED BEHAVIORAL SENSITIZATION

Exponering för en psykostimulant såsom kokain inducerar en progressiv och bestående förbättring av den lokomotoriska stimulerande effekten av efterföljande administrering, ett fenomen som kallas sensibilisering (Robinson och Berridge, 1993; Vanderschuren och Kalivas, 2000; Kalivas och Volkow, 2005; Steketee och Kalivas, 2011). Processen för beteendesensibilisering inkluderar två distinkta faser; initiering och uttryck. Initieringsfasen avser perioden under vilken det ökade beteendesponsen efter daglig kokainadministration är associerad med en ökning av extracellulär DA-koncentration. Beteende sensibilisering fortsätter att öka efter upphörandet av kokainadministration, och denna procedur ger långvarig sensibilisering, känd som uttrycket för sensibilisering (Vanderschuren och Kalivas, 2000; Thomas et al., 2001; Steketee och Kalivas, 2011). Uttryckningsfasen kännetecknas av en bestående läkemedelshyper-svarskraft efter upphörande av läkemedlet, vilket är associerat med en kaskad av neuroadaptation (Kalivas och Duffy, 1990; Robinson och Berridge, 1993). Även om detta fenomen mestadels har studerats i försöksdjur, tros den neuronala plastisiteten som ligger bakom beteendesensibilisering återspegla neuroadaptationerna som bidrar till tvångsmässiga läkemedelsbehag hos människor (Robinson och Berridge, 1993; Kalivas et al., 1998). Det har föreslagits att det mesolimbiska DA-systemet från VTA till nucleus accumbens (NAc) och prefrontalt cortex är en viktig förmedlare av dessa plastförändringar, i samband med glutamatergkretsen (Robinson och Berridge, 1993; Kalivas et al., 1998; Vanderschuren och Kalivas, 2000).

Djur som är beteendemässigt sensibiliserade för kokain, amfetamin, nikotin eller morfin (Kalivas och Duffy, 1990; Parsons och Justice, 1993) visa förbättrad DA-frisättning i NAc som svar på läkemedelseksponering. Förutom förändringar i frisläppande av neurotransmitter spelar DA-bindning till dess receptorer en nyckelroll i beteendesensibilisering (Steketee och Kalivas, 2011). Till exempel är den förbättrade excitabiliteten för VTA DA-nervceller som uppstår vid upprepad kokaineksponering förknippad med minskad D2 autoreceptorkänslighet (Vit och Wang, 1984; Henry et al., 1989). Dessutom har upprepade intra-VTA-injektioner av låga doser av D2-antagonistetikloprid, som antagligen är autoreceptorselektiv, ökade efterföljande svar på amfetamin (Tanabe et al., 2004).

Ett antal studier har visat att D1 och D2 DA-receptorer differentiellt är involverade i kokaininducerade förändringar i lokomotorisk aktivitet. Till exempel har initiala studier som använde farmakologiska metoder visat att möss eller råttor förbehandlade med D1-receptorantagonisten SCH 23390 visade ett försvagat lokomotoriskt svar på akut kokainutmaning, medan D2-receptorantagonisterna haloperidol och racloprid inte hade någon sådan effekt (Cabib et al., 1991; Ushijima et al., 1995; Hummel och Unterwald, 2002). Dessa resultat föreslår olika roller av DA-receptorsubtyper i moduleringen av de stimulerande effekterna av kokain på rörelse. Emellertid har det rapporterats att systemisk administrering av D1-receptorantagonisten SCH23390 eller av D2-receptorantagonisterna sulpirid, YM-09151-2 eller etikloprid, inte påverkar induktionen vad gäller beteendemässig sensibilisering inducerad av repetitiva injektioner av kokain. av kokainkänslighet (Kuribara och Uchihashi, 1993; Mattingly et al., 1994; Steketee, 1998; White et al., 1998; Vanderschuren och Kalivas, 2000).

Effekterna av direkt intra-accumbens administration av SCH23390 på kokain-inducerad rörelse, snifning och konditionerad platspreferens (CPP) undersöktes hos råttor, och dessa studier visade att stimulering av D1-liknande receptorer i NAc är nödvändig för kokain- CPP, men inte för kokaininducerad rörelse (Baker et al., 1998; Neisewander et al., 1998). Den direkta intra-accumbens-infusionen av D2 / D3-receptorantagonisten sulpirid i råttor visade att blockering av D2-receptorer vänder den akuta kokaininducerade rörelsen (Neisewander et al., 1995; Baker et al., 1996), men dessa studier undersökte inte effekten på kokaininducerad beteendesensibilisering. Intressant nog har det rapporterats att injektion av D2-receptoragonisten quinpirol i det intramediala prefrontala cortex blockerade initieringen och dämpade uttrycket av kokaininducerad beteendesensibilisering (Beyer och Steketee, 2002).

D1-receptor-nollmöss har undersökts i samband med beroendeframkallande beteenden, och initiala studier avslöjade att D1-receptormutanta möss misslyckades med att uppvisa den psykomotoriska stimulerande effekten av kokain på motoriska och stereotypa beteenden jämfört med deras vilda typ kullkamrater (Xu et al., 1994; Drago et al., 1996). Det verkar emellertid som om D1-receptor KO avskaffar det akuta lokomotoriska svaret på kokain, men inte helt förhindrar lokomotorisk sensibilisering för kokain vid alla doser (Karlsson et al., 2008), vilket visar att genetisk KO för D1-receptorer inte är tillräcklig för att helt blockera kokain-sensibilisering under alla förhållanden.

I D2-receptor KO-möss, med reducerad allmän lokomotorisk aktivitet, är den kokaininducerade motoriska aktivitetsnivån låg jämfört med WT-möss, men dessa djur var liknande vad beträffar förmågan att inducera kokainmedierat beteendesensibilisering eller kokain-sökande beteende med en liten minskning av känsligheten (Chausmer et al., 2002; Welter et al., 2007; Sim et al., 2013). Utarmning av D2-receptorer i NAc genom infusion av en lentiviral vektor med en shRNA mot D2-receptorn påverkade inte basal lokomotorisk aktivitet och inte heller kokain-inducerad beteendesensibilisering, men gav stressinducerad hämning av uttrycket av kokaininducerad beteendefølsomhet (Sim et al., 2013). Dessa fynd, tillsammans med tidigare rapporter, tyder starkt på att blockering av D2-receptorer i NAc inte förhindrar kokainmedierad beteendesensibilisering, och att D2-receptor i NAc spelar en distinkt roll i regleringen av synaptisk modifiering utlöst av stress och drogberoende. .

Nyligen genomförda studier med genetiskt manipulerade möss som uttrycker Cre-rekombinas på celltypspecifikt sätt, avslöjade någon roll av D1 eller D2-receptoruttryckande MSN: er i kokain-beroendeframkallande beteenden. Exempelvis resulterade förlust av DARPP-32 i D2-receptoruttryckande celler i ett förbättrat akut lokomotoriskt svar på kokain (Bateup, 2010). Hikida och medarbetare använde AAV-vektorer för att uttrycka tetracyklin-repressiv transkriptionsfaktor (tTa) med användning av substans P (för D1-uttryckande MSN) eller enkefalin (för D2-uttryckande MSN: er) promotorer (Hikida et al., 2010). Dessa vektorer injicerades i NAc från möss, i tetanustoxin-lätta kedja (TN) kontrollerades av det tetracyklinresponsiva elementet, för att selektivt avskaffa synaptisk transmission i varje MSN-subtyp. Vändbar inaktivering av D1 / D2-receptoruttryckande MSN med stivkrampstoxinet (Hikida et al., 2010) avslöjade de dominerande rollerna för D1-receptoruttryckande celler vid belöningsinlärning och kokainkänslighet, men det var ingen förändring i sensibilisering orsakad av inaktivering av D2-receptoruttryckande celler. Med hjälp av DREADD (designerreceptorer som uteslutande aktiveras av designerläkemedel) strategier, med viralt medierat uttryck av en konstruerad GPCR (Gi / okopplad human muskarin M4DREADD-receptor, hM4D) som aktiveras av en annars farmakologiskt inert ligand, Ferguson et al. (2011) visade att aktiveringen av striatal D2-receptoruttryckande neuroner underlättade utvecklingen av amfetamininducerad sensibilisering. Den optogenetiska aktiveringen av D2-receptoruttryckande celler i NAc inducerade emellertid ingen förändring i kokaininducerad beteendesensibilisering (Lobo, 2010).

Optogenetisk inaktivering av D1-receptoruttryckande MSN med användning av den ljusaktiverade kloridpumpen, halorhodopsin eNpHR3.0 (förbättrad Natronomonas pharaonis halorhodopsin 3.0), under exponering av kokain resulterade i en dämpning av kokaininducerad lokomotorisk sensibilisering (Chandra et al., 2013). Vidare resulterade den villkorliga rekonstruktionen av funktionell D1-receptorsignalering i subregioner av NAc i D1-receptor KO-möss i D1-receptoruttryck i kärnregionen i NAc, men inte skalet, medierad D1-receptorberoende kokainkänslighet (Gore och Zweifel, 2013). Dessa fynd tyder på att DA-mekanismer kritiskt medierar kokaininducerad beteendesensibilisering, med distinkta roller för D1- och D2-receptorer, även om det exakta bidraget från D1- och D2-receptorer och deras nedströms signalvägar återstår att bestämmas.

KONDITIONERAD PLATSFÖREDRAG

CPP-paradigmet är ett vanligt förekommande prekliniskt beteendestest med en klassisk (pavlovsk) konditioneringsmodell. Under träningsfasen för CPP, är en distinkt kontext parad med läkemedelsinjektioner, medan en annan kontext är parad med fordonsinjektioner (Thomas et al., 2008). Under ett efterföljande läkemedelsfritt CPP-test väljer djuret mellan läkemedels- och fordonsparade sammanhang. En ökad preferens för läkemedelssammanhang fungerar som ett mått på läkemedlets pavloviska förstärkande effekter (Thomas et al., 2008).

Även om det tidigare har rapporterats att både systemisk och intra-accumbens administration av D1-receptorantagonisten SCH23390 förhindrade kokain-CPP (Cervo och Samanin, 1995; Baker et al., 1998), D1-receptormutanta möss har rapporterats visa normala svar på de givande effekterna av kokain i CPP-paradigmet (Miner et al., 1995; Karasinska et al., 2005). När det gäller rollen som D2-receptorer i CPP, finns det avsevärt enighet i litteraturen att D2-liknande antagonister inte påverkar platspreferens inducerad av kokain (Spyraki et al., 1982; Shippenberg och Heidbreder, 1995; Cervo och Samanin, 1995; Nazarian et al., 2004). I överensstämmelse med dessa farmakologiska studier visade D2-receptor KO-möss en jämförbar CPP-poäng med WT-möss (Welter et al., 2007; Sim et al., 2013). Dessutom utvecklade D2L - / - möss en CPP för kokain liksom WT-möss (Smith et al., 2002).

Nyligen har effekten av en villkorad presynaptisk KO av D2-receptorer på beroendeframkallande beteenden rapporterats, och denna studie visade att möss som saknar D2 autoreceptorer visade överkänslighet för kokain, visade ökad platspreferens för kokain, samt ökad motivation för matbelöning, kanske på grund av till frånvaro av presynaptisk hämning av autoreceptorer som ytterligare höjer extracellulär DA och maximerar stimuleringen av postsynaptiska DA-receptorer (Bello et al., 2011).

Resultat som erhållits från en annan undersökningslinje visade att när D1-uttryckande MSN: er selektivt aktiveras med optogenetik, visade D1-Cre-möss som uttrycker DIO-AAV-ChR2-EYFP i NAc en signifikant ökning av kokain / blått ljus föredrag jämfört med kontrollgrupp (Lobo, 2010). Däremot uppvisade D2-Cre-möss som uttrycker DIO-AAV-ChR2-EYFP en signifikant dämpning av preferens för kokain / blå ljus relativt kontrollerna (Lobo, 2010), vilket innebär en roll för aktiveringen av D1-uttryckande MSN: er för att förbättra de givande effekterna av kokain, med aktivering av D2-uttryckande MSN: er som motverkar kokainbelöningseffekten. Hämning av D1-uttryckande MSN med stivkrampstoxinet (Hikida et al., 2010) resulterade i en minskad kokain-CPP, medan inga förändringar av kokain-CPP efter avskaffande av synaptisk överföring i D2-uttryckande MSN: er observerades (Hikida et al., 2010). Därför implicerar dessa data med optogenetik och celltypspecifik inaktivering av nervceller motsatta roller för D1- och D2-uttryckande MSN: er i CPP, med D1-receptoruttryckande MSN: er implicerade för att främja både belöningsrespons på psykostimulanter och D2-receptoruttryckande MSN: s dämpning. dessa beteenden (Lobo och Nestler, 2011).

COCAINE SELF-ADMINISTRATION OCH COCAINE-SÖKANDE BEHAVIORS

Självadministrering av kokain är en operativ modell där laboratoriedjur hävdar press (eller näspot) för läkemedelsinjektioner. Det "självadministrativa" beteendeparadigmet fungerar som en djurens beteendemodell för missbrukens mänskliga patologi (Thomas et al., 2008). Det har rapporterats att selektiv lesion av DA-terminaler med 6-hydroxi DA (6-OHDA) eller med neurotoxinkaininsyra i NAc signifikant dämpar självadministrering av kokain, vilket stödjer hypotesen att de förstärkande effekterna av kokain är beroende av mesolimbic DA (Pettit et al., 1984; Zito et al., 1985; Caine och Koob, 1994). I överensstämmelse med dessa resultat, in vivo- mikrodialysstudier visar att ackumulerade extrasynaptiska DA-nivåer förbättras under administrering av kokain själv i både råtta (Hurd et al., 1989; Pettit och rättvisa, 1989) och apa (Czoty et al., 2000). Sammantaget tyder dessa fynd på att förbättrad överföring av DA i NAc spelar en avgörande roll i självförvaltningen av kokain.

DA-receptorantagonister och agonister modulerar självadministrering av kokain, vilket visar en dosberoende bifasisk effekt. Till exempel selektiva antagonister för både D1 (Woolverton, 1986; Britton et al., 1991; Hubner och Moreton, 1991; Vanover et al., 1991; Caine och Koob, 1994) och D2 (Woolverton, 1986; Britton et al., 1991; Hubner och Moreton, 1991; Caine och Koob, 1994) receptorer ökar självadministrering av kokain som svar på lägre doser av antagonist, men minskar självadministrering som svar på högre doser. Denna modulering verkar vara specifik när den injiceras i NAc men inte caudatkärnan, vilket indikerar en distinkt roll hos NAc DA-receptorer i beteende med självadministrering av kokain.

Senare, med användning av D1 och D2 receptor-nollmöss, undersöktes deltagandet av dessa receptorer i kokainens självadministrering. Intressant nog, trots observationen av normal kokain-CPP i D1-receptor KO-möss, eliminerades kokainens självadministrering i dessa möss (Caine et al., 2007). I D2-receptor KO-möss påverkades emellertid självadministrering av låga till måttliga doser kokain, medan självadministrering av måttliga till höga doser kokain faktiskt ökades (Caine et al., 2002). Nyligen rapporterade Alvarez och medarbetare att synaptisk förstärkning på D2-uttryckande MSN i NAc förekommer hos möss med en historia av självadministrering av kokain (Bock et al., 2013). Inhibering av D2-MSN med användning av en kemikogenetisk metod förstärkte motivationen för att erhålla kokain, medan optogenetisk aktivering av D2-MSN undertryckte kokain självadministrering, vilket antydde att rekrytering av D2-MSN i NAc-funktionerna för att begränsa kokain självadministrering (vilket antydde att rekrytering av DXNUMX-MSN i NAc-funktionerna för att begränsa kokain självadministrering (Bock et al., 2013).

Studier som undersöker återinförande av kokain-sökande beteende avslöjade att administrationen av D2-receptoragonister återupprättar kokain-sökande beteende (Self et al., 1996; De Vries et al., 1999, 2002; Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000; Fuchs et al., 2002). I överensstämmelse med dessa resultat dämpar D2-receptorantagonister drogsökande beteende mot kokainprimning (Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000), medan förbehandling med en D2-liknande agonist före en injektion av kokain förstärkte beteendet (Self et al., 1996; Fuchs et al., 2002). Det verkar dock som om D1-liknande receptoragonister inte återupprättar kokain-sökande beteende (Self et al., 1996; De Vries et al., 1999; Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000). I själva verket dämpar systematiskt administrerade D1-liknande agonister och antagonister båda det läkemedelssökande beteendet som induceras genom en injektion av kokaininjektion (Self et al., 1996; Norman et al., 1999; Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000, 2003), vilket visar ett differentiellt engagemang av D1- och D2-receptorer i grundningsinducerad återinförande av kokain-sökande.

Resultat från vårt laboratorium indikerar att i frånvaro av D2-receptorer påverkades inte kokaininducerad återinföring (Sim et al., 2013). Det föreslås att återinförandet av läkemedelssökande beteende också kan fällas ut genom exponering för kokainassocierade stimuli eller stressfaktorer (Shaham et al., 2003). När denna möjlighet testades, fann resultaten från vårt laboratorium att medan stress förstärker den kokaininducerade återinföringen i WT-möss, undertryckte stress den kokaininducerade återinföringen i D2-receptormutanta djur, vilket tyder på en outforskad roll för D2-receptorer i regleringen av synaptiska djur modifiering utlöst av stress och narkotikamissbruk (Sim et al., 2013).

DOPAMINSIGNALERING I LIVSMEDELBETALNING

Mat- och matrelaterade signaler kan aktivera olika hjärnkretsar som är inblandade i belöning, inklusive NAc, hippocampus, amygdala och / eller pre-frontal cortex och mellanhjärnan (Palmiter, 2007; Kenny, 2011). Det antas att det mesolimbiska DA-systemet främjar lärandet av samband mellan naturlig belöning och de miljöer där de finns; alltså, mat och vatten, eller ledtrådar som förutspår dem, främjar snabb avfyrning av DA-nervceller och underlättar beteenden riktade mot förvärv av belöningen (Palmiter, 2007). I själva verket visar möss med DA-brist en förlust av motivation att mata (Zhou och Palmiter, 1995), medan D1-receptor-nollmöss uppvisar fördröjd tillväxt och låg överlevnad efter avvänjning; denna fenotyp kan räddas genom att ge KO-möss enkel tillgång till en smakrik mat, vilket antyder att frånvaron av D1-receptor är mer relaterad till ett motoriskt underskott (Drago et al., 1994; Xu et al., 1994). Däremot visar D2-receptor KO-möss reducerat matintag och kroppsvikt tillsammans med en ökad basal energiförbrukningsnivå jämfört med deras vilda kullkamrater (Kim et al., 2010). Därför är det svårt att avgränsa den exakta rollen för DA-systemet och receptorsubtyperna i matbelöningen. Icke desto mindre indikerar de flesta mänskliga studier betydelsen av D2-receptorn i regleringen av livsmedelsbelöning i samband med fetma.

D2 RECEPTORUTtryck i belöning av mat

Ökande bevis tyder på att variationer i DA-receptorer och DA-frisättning spelar en roll för överätande och fetma, särskilt i samband med striatal D2-receptorfunktion och uttryck (Stice et al., 2011; Salamone och Correa, 2013). I djurstudier har det visats att utfodring ökar den extracellulära DA-koncentrationen i NAc (Bassareo och Di Chiara, 1997), på liknande sätt som missbruk av droger. I motsats till dess effekt på beteenden relaterade till drogberoende, förändrar NAc DA-uttömning inte ens matningsbeteende (Salamone et al., 1993). Det verkar som om den farmakologiska blockaden av D1- och D2-receptorer i NAc påverkar motoriskt beteende, mängd och varaktighet av utfodring, men det minskar inte mängden mat som konsumeras (Baldo et al., 2002). Intressant nog visade nyligen visade data att binge äta förbättrades genom den akuta administreringen av ensidig NAc skal djup hjärnstimulering, och denna effekt medierades delvis av aktivering av D2-receptorn, medan djup hjärnstimulering av ryggstriatumet inte hade någon inverkan på detta beteende (Halpern et al., 2013) i möss. Det har emellertid rapporterats att när de exponeras för samma diet med hög fetthalt, möss med en lägre densitet av D2-receptorer i putamen uppvisar mer viktökning än möss med en högre densitet av D2-receptorer i samma region (Huang et al., 2006). Denna studie jämförde DAT- och D2-receptortätheter i kroniska, fettriktade dietinducerade feta, feta-resistenta och lågfettfodrade kontrollmöss och fann att D2-receptortäthet var signifikant lägre i den rostrala delen av caudat-putamen i kronisk hög -fettinducerade fetma möss jämfört med feta resistenta och fettfattiga kontrollmöss (Huang et al., 2006). Denna låga nivå av D2-receptor kan vara förknippad med förändrad DA-frisättning, och det har också rapporterats att konsumtion av en fettsnål diet med högt sockerhalt leder till nedreglering av D2-receptorer (Small et al., 2003) och minskad DA-omsättning (Davis et al., 2008).

I mänskliga studier tenderar både överviktiga och narkotikamissbrukare att reducera uttryck av D2-receptorer i striatalområden, och avbildningsstudier har visat att liknande hjärnområden aktiveras av mat- och läkemedelsrelaterade signaler (Wang et al., 2009). Studier av positronemissionstomografi (PET) antyder att tillgängligheten av D2-receptorer minskade hos feta individer i proportion till deras kroppsmassaindex (Wang et al., 2001), vilket tyder på att DA-brist hos överviktiga individer kan försvara patologiskt ätande som ett medel för att kompensera för minskad aktivering av DA-medierade belöningskretsar. Volkow och medarbetare rapporterade också att feta mot mager vuxna uppvisar mindre striatal D2-receptorbindning, och att detta var positivt korrelerat med ämnesomsättning i de dorsolaterala prefrontala, mediala orbitofrontala, främre cingulerade gyrus och somatosensoriska cortices (Volkow et al., 2008). Denna observation ledde till en diskussion om huruvida minskningar i striatal D2-receptorer skulle kunna bidra till överätning via modulering av striatal prefrontala vägar som deltar i hämmande kontroll och förmåga attribut, och huruvida sambandet mellan striatal D2-receptorer och metabolism i de somatosensory cortices (regioner som processglädje) kan ligga till grund för en av mekanismerna genom vilka DA reglerar livsmedelsförstärkande egenskaper (Volkow et al., 2008).

Stice och medarbetare använde funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) för att visa att individer kan äta för mycket för att kompensera för ett hypofunktionellt ryggstriatum, särskilt de med genetiska polymorfismer av en A1-allel av TaqIA i D2-receptorn (DRD2 / ANKK1) gen, som är associerad med lägre striatal D2-receptordensitet och dämpad striatal DA-signalering (Stice et al., 2008a,b). Dessa iakttagelser indikerar att individer som uppvisar trubbig striatal aktivering under matintaget riskerar att feta, särskilt de som också har genetisk risk för komprometterad DA-signalering i hjärnregioner som är inblandade i matbelöningStice et al., 2008a, 2011). Nya uppgifter visade emellertid att feta vuxna med eller utan ätstörningar i binge hade en tydlig genetisk polymorfism av TaqIA D2-receptornDRD2 / ANKK1) gen (Davis et al., 2012); därför är det troligt att liknande hjärn-DA-system störs i både livsmedelsmotivation och drogberoende, även om det ännu inte är klart vad dessa DA-receptordata representerar från det funktionella perspektivet av DA-neurotransmission i hjärnan.

Liksom hos överviktiga personer, är låg D2-receptortillgänglighet förknippad med kroniskt missbruk av kokain hos människor (Volkow et al., 1993; Martinez et al., 2004). Däremot minskar överuttrycket av D2-receptorer självadministrationen av alkohol i råttor (Thanos et al., 2001). Hos människor rapporterades en tillgänglighet av högre än normalt D2-receptor hos icke-alkoholhaltiga medlemmar i alkoholhaltiga familjer (Volkow et al., 2006; Gorwood et al., 2012), som stöder hypotesen att låga nivåer av D2-receptorer kan vara förknippade med en ökad risk för beroendeframkallande störningar. Därför är det möjligt att i hjärnan hos både överviktiga individer och kroniska drogmissbrukare finns det låga basala DA-koncentrationer och periodiska överdrivna DA-frisättningar som är förknippade med antingen livsmedels- eller läkemedelsintag, tillsammans med låga uttryck, eller dysfunktionella D2-receptorer.

Dopaminreceptoruttrycksnivåer i andra delar av hjärnan kan också vara viktiga. Till exempel, Fetissov et al. (2002) observerade att feta Zucker-råttor, som uppvisar ett matningsmönster bestående av stor måltidstorlek och litet måltid, har en jämförelsevis låg nivå av D2-receptoruttryck i den ventromediala hypothalamus (VMH). Intressant nog, i deras studie, när en selektiv D2-receptorantagonist, sulpirid injicerades i VMH för feta och mager råttor, framkallades ett hyperfagiskt svar endast hos feta råttor, vilket antydde att genom att förvärra den redan låga nivån av D2-receptorer, var det möjligt att öka matintaget. Detta låga D2-receptoruttryck kan orsaka en överdriven DA-frisättning hos feta råttor under matintag och en reducerad mättnadseffekt av DA, vilket skulle underlätta DA-frisättning i hjärnområdena "begär" för DA (Fetissov et al., 2002).

Nyligen i en elegant studie utförd av Johnson och Kenny (2010), det observerades djur försedda med en "cafeteria diet" bestående av ett urval av mycket smakliga energitäta livsmedel som fick vikt, vilket demonstrerar tvångsmat ätbeteende. Förutom deras överdrivna fettlighet och tvångsliknande ätning, hade cafeteria-dietråttor också minskat D2-receptoruttryck i striatum. Överraskande, lentivirusmedierad knockdown av striatal D2-receptorer påskyndade snabbt utvecklingen av missbrukliknande belöningsunderskott och uppkomsten av tvångsmässigt livsmedelssökande beteende hos råttor med utökad tillgång till smakligt hög fetthaltig mat (Johnson och Kenny, 2010), vilket återigen indikerar att vanliga hedoniska mekanismer därför kan ligga till grund för fetma och drogberoende. Men vårt eget laboratorium hittade något oväntade resultat som visade att D2 KO-möss har en mager fenotyp med förbättrad hypotalamisk leptinsignalering jämfört med WT-möss (Kim et al., 2010). Därför kan vi inte utesluta att D2-receptorn spelar en roll i den homeostatiska regleringen av ämnesomsättningen i samband med en regulator för energihomeostas såsom leptin, utöver dess roll i matmotivationsbeteendet. En djurmodell med en genetiskt manipulerad villkorad begränsning av D2-receptorn i exempelvis leptinreceptoruttryckande celler eller andra belöningsrelaterade neuronceller, tillsammans med neurala integreringsverktyg, kan potentiellt belysa DA-systemets roll via D2-receptorer i livsmedel belöning och den homeostatiska regleringen av matintag.

DOPAMINERGISK REVARDSIGNALERING LÄNKT TILL HOMEOSTATISKT FÖRINGSCIRKU

Ökande bevis tyder på att homeostatiska regulatorer för matintag, såsom leptin, insulin och ghrelin, kontrollerar och interagerar med belöningskretsen för matintag, och därmed reglerar beteendemässiga aspekter av matintag och konditionering till matstimuleringsbeteenden (Abizaid et al., 2006; Fulton et al., 2006; Hommel et al., 2006; Baicy et al., 2007; Farooqi et al., 2007; Palmiter, 2007; Konner et al., 2011; Volkow et al., 2011). Nya fynd visar att hormoner som är involverade i att reglera energihomeostas också påverkar direkt DA-neuroner; till exempel hämmar leptin och insulin direkt DA-neuroner, medan ghrelin aktiverar dem (Palmiter, 2007; Kenny, 2011).

Hommel och medarbetare demonstrerade att VTA DA-neuroner uttrycker leptinreceptor-mRNA och svarar på leptin med aktiveringen av en intracellulär JAK-STAT (Janus kinas-signalomvandlare och aktivator av transkription) -väg, som är den viktigaste vägen involverad i leptinreceptor nedströms signalering, samt en minskning av avfyrningshastigheten för DA-neuroner (Hommel et al., 2006). Denna studie visade att direkt administration av leptin till VTA orsakade minskat matintag, medan långvarig RNAi-medierad knockdown av leptinreceptorer i VTA ledde till ökat matintag, lokomotorisk aktivitet och känslighet för mycket smakrik mat. Dessa data stöder en kritisk roll för VTA-leptinreceptorsin som reglerar matningsbeteende och ger funktionella bevis för den direkta effekten av en perifer metabolisk signal på VTA DA-neuroner. Dessa resultat överensstämmer med tanken att leptinsignalering i VTA normalt undertrycker DA-signalering och följaktligen minskar både matintag och lokomotivaktivitet. Detta antyder en fysiologisk roll för leptinsignalering i VTA, även om författarna inte visade att effekten av virusinjektionen på utfodring korrelerades direkt med ökad DA-signalering (Hommel et al., 2006).

Fulton och medarbetare undersökte också den funktionella betydelsen av leptinverkan i VTA DA-nervceller för att utöka förståelsen för leptins multipla handlingar i DA-belöningskretsen (Fulton et al., 2006). Med användning av dubbelmärkt immunohistokemi, observerade de ökad STAT3-fosforylering i VTA efter perifer leptinadministrering. Dessa pSTAT3-positiva neuroner kolokaliserades med DA-neuroner och i mindre utsträckning med markörer för GABA-neuroner. Retrograd neuronal spårning från NAc avslöjade kolokalisering av spårämnet med pSTAT3, vilket indikerar att en delmängd av VTA DA-neuroner som uttrycker leptinreceptorer projicerar till NAc. När de bedömde leptinfunktionen i VTA, fann de det ob / ob möss hade ett minskat lokomotoriskt svar på amfetamin och saknade lokomotorisk sensibilisering för upprepade amfetamininjektioner, varvid båda defekterna vändes genom leptininfusion, vilket sålunda indikerar att mesoaccumbens DA-väg, kritisk för att integrera motiverat beteende, också svarar på denna fett-härledda signalFulton et al., 2006). Dessa bevislinjer föreslog viktigt leptins verkan i DA-belöningssystemet. Med tanke på att fysiologisk nivå av leptinreceptoruttryck verkar vara mycket låg i mellanhinnan verkar emellertid normala cirkulerande leptinnivåer ha liten effekt på leptinreceptorsignalering inom VTA. Således, om in vivo- leptin kan utöva en betydande effekt för att hämma DA-neuronaktivitet genom deras receptorer i VTA förblir tveksamt (Palmiter, 2007).

Det finns också mänskliga studier som visar att leptin verkligen kan kontrollera givande svar. Farooqi och medarbetare rapporterade att patienter med medfödd leptinbrist visade aktivering av DA-mesolimbiska mål (Farooqi et al., 2007). I det leptinbristliga tillståndet, bilder av väl gillade livsmedel skapade ett större önskvärt svar, även när ämnet just har matats, medan efter leptinbehandling gav välkända matbilder detta svar endast i fastat tillstånd, en effekt konsekvent med svaret hos kontrollpersoner. Leptin reducerar aktiveringen i NAc-caudatet och mesolimbisk aktivering (Farooqi et al., 2007). Således antyder denna studie att leptin minskade de givande svaren på mat, och verkade på DA-systemet (Farooqi et al., 2007; Volkow et al., 2011). En annan fMRI-studie av Baicy et al., Också utförd med patienter med medfödd leptinbrist, visade att under betraktning av livsmedelsrelaterade stimuli minskade leptinersättningen neural aktivering i hjärnregioner kopplade till hunger (insula, parietal och temporalt cortex), medan förbättra aktiveringen i regioner kopplade till hämning och mättnad (den prefrontala cortex; Baicy et al., 2007). Därför verkar det som om leptin verkar på neuralkretsar involverade i hunger och mättnad med hämmande kontroll.

Ett annat peptidhormon, ghrelin, som produceras i mage och bukspottkörtel, är känt för att öka aptiten och matintaget (Abizaid et al., 2006). Ghrelinreceptor tillväxthormon secretagogue 1 receptor (GHSR) finns i hypotalamiska centra såväl som i VTA. Abizaid och medarbetare visade att hos möss och råttor var ghrelin bundet till neuroner i VTA, där det utlöste ökad DA-neuronaktivitet, synapsbildning och DA-omsättning i NAc, på ett GHSR-beroende sätt. Dessutom visade de att direkt VTA-administration av ghrelin också utlöste matningsbeteende, medan intra-VTA-leverans av en selektiv GHSR-antagonist blockerade den orexigena effekten av cirkulerande ghrelin och avstängd återfodring efter fasta, vilket antydde att DA-belöningskretsarna är riktade mot ghrelin för att påverka motivation för mat (Abizaid et al., 2006).

Insulin, som är ett av de viktigaste hormonerna som är involverat i regleringen av glukosmetabolism, och hämmar utfodring, har visat sig också reglera DA-systemet i hjärnan. Insulinreceptorer uttrycks i hjärnregioner som är rika på DA-neuroner, såsom striatum och mellanhjärnan (Zahniser et al., 1984; Figlewicz et al., 2003), vilket föreslår en funktionell interaktion mellan insulin- och DA-systemen. Det har visat sig att insulin verkar på DA-neuroner, och infusion av insulin i VTA minskar matintaget hos råttor (Figlewicz et al., 2008; Bruijnzeel et al., 2011). Nyligen genomförda studier på den selektiva borttagningen av insulinreceptorer i DA-nervceller hos mitten visade att denna manipulation resulterar i ökad kroppsvikt, ökad fettmassa och hyperfagi (Konner et al., 2011). Medan insulin akut stimulerade avfyrningsfrekvensen i 50% av dopaminerge VTA / SN-neuroner, avskaffades detta svar hos de möss med insulinreceptorn selektivt borttagen i DA-neuroner. Intressant nog minskade D2-receptoruttrycket i VTA i dessa möss jämfört med kontrollmöss. Dessutom uppvisade dessa möss ett förändrat svar på kokain under livsmedelsbegränsade förhållanden (Konner et al., 2011). En annan ny rapport visar att insulin kan inducera långtidsdepression (LTD) av mus-excitatoriska synapser på VTA DA-neuroner (Labouèbe et al., 2013). Efter en sötad fettrik måltid, som höjer endogena insulinnivåer, är dessutom insulininducerad LTD tilltäppt. Slutligen reducerar insulin i VTA matens föregripande beteende hos möss och CPP för mat hos råttor. Denna studie tar upp en intressant fråga om hur insulin kan modulera belöningskretsar och föreslår en ny typ av insulininducerad synaptisk plasticitet på VTA DA-neuroner (Labouèbe et al., 2013).

SLUTSATSER OCH FRAMTIDA Riktlinjer

Denna översyn har fokuserat på DA-systemets roll, främst koncentrerat sig på rollerna för D1- och D2-receptorer i belöningsrelaterade beteenden, inklusive beroende och matmotivation. Det är emellertid välkänt att DA-systemet i denna belöningskrets är finmodulering av glutamatergiska, GABAergiska och andra neurotramistter-system, som bildar specifika kretsar för att koda neuronala korrelaterade beteenden. Nya genombrott i optogenetiska verktyg för att förändra neuronal avfyrning och funktion med ljus, liksom DREADDs, tillsammans med genetisk manipulering av specifika neuronala celler eller kretsar gör att vi nu kan förfina vår insikt i belöningskretsar i beroende, och det hedoniska värdet av matintag . Det är utan tvekan att dessa undersökningslinjer har gett en grund för framtida inriktning av vår studie i neurocircuitry av DA-systemet i dessa beteenden. Framtida studier kan inkludera förstorade manipulationer av viktiga signalmolekyler, till exempel signalmolekyler implicerade i D1- och D2-receptor-signaleringskaskader, för att utforska effekterna av dessa molekyler på induktion och uttryck av specifika belöningsbeteenden. Med tanke på att dessa två receptorer använder distinkta signalvägar, både vad gäller deras respektive G-proteinkoppling, såväl som för aktivering av vanliga singelmolekyler såsom ERK, kan skillnadsfördelningen av receptorer såväl som för deras signaleringmolekyler nedströms resultera i en annan typ av fysiologiskt svar. Med denna konceptuella och tekniska utveckling av DA-systemet i beteenden kommer denna forskning dessutom att ha viktiga konsekvenser i den kliniska undersökningen av relaterade neurologiska störningar och psykiatriska sjukdomar. Därför kommer våra fortsatta ansträngningar för att identifiera och karakterisera organisationen och modifieringen av DA synaptiska funktioner i både djur och människor bidra till att belysa neuralkretsar som ligger bakom patofysiologin för drogberoende och ätstörningar.

Intresseanmälan

Författaren förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Erkännanden

Detta arbete stöddes av National Research Foundation of Korea (NRF) bidrag finansierat av Koreas regering (MSIP; nr 2011-0015678, nr 2012-0005303), MSIP: Ministeriet för vetenskap, IKT och framtida planering och av ett bidrag från Korean Health Technology R&D Project (A111776) från Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea.

REFERENSER

  • Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, et al. (2006). Ghrelin modulerar aktiviteten och den synaptiska inmatningsorganisationen för dopamin neuroner i mitten av hjärnan samtidigt som det främjar aptiten. J. Clin. Investera. 116 3229 – 3239. doi: 10.1172 / JCI29867. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Baicy K., London ED, Monterosso J., Wong ML, Delibasi T., Sharma A., et al. (2007). Leptinersättningen förändrar hjärnans respons på matkoder hos genetiskt leptinbristiga vuxna. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 104 18276 – 18279. doi: 10.1073 / pnas.0706481104. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., et al. (1995). Parkinsonliknande lokomotorisk nedsättning hos möss som saknar dopamin D2-receptorer. Natur 377 424 – 428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL (1998). Effekter av intraaccumbens administrering av SCH-23390 på kokaininducerad rörelse och konditionerad platspreferens. Synapsen 30 181–193. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<181::AID-SYN8>3.0.CO;2-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Baker DA, Khroyan TV, O'Dell LE, Fuchs RA, Neisewander JL (1996). Differensiella effekter av intra-accumbenssulpiride på kokaininducerad rörelse och konditionerad platspreferens. J. Pharmacol. Exp. Ther. 279 392-401. [PubMed]
  • Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE (2002). Effekter av selektiv dopamin D1- eller D2-receptorblockad inom kärnans accumbens subregioner på intagande beteende och tillhörande motorisk aktivitet. Behav. Brain Res. 137 165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bassareo V, Di Chiara G. (1997). Differentiellt inflytande från associerande och ickeassociativa inlärningsmekanismer på responsen hos prefrontal och ackumulerad dopaminöverföring till matstimuli hos råttor som matas ad libitum. J. Neurosci. 17 851 – 861. [PubMed]
  • Bateup HS (2010). Distinkta underklasser av medelstora spiny neuroner reglerar differentiellt de striatal motoriska beteenden. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 107 14845 – 14850. doi: 10.1073 / pnas.1009874107. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bateup HS, Svenningsson P., Kuroiwa M., Gong S., Nishi A., Heintz N., et al. (2008). Celltypspecifik reglering av DARPP-32 fosforylering med psykostimulant och antipsykotiska läkemedel. Nat. Neurosci. 11 932 – 939. doi: 10.1038 / nn.2153. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Dopaminreceptors fysiologi, signalering och farmakologi. Pharmacol. Varv. 63 182 – 217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noaïn D., Shin JH, Low MJ, et al. (2011). Kokainöverkänslighet och förbättrad motivation för belöning hos möss som saknar dopamin D (2) autoreceptorer. Nat. Neurosci. 14 1033 – 1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Beom S., Cheong D., Torres G., Caron MG, Kim KM (2004). Jämförande studier av molekylära mekanismer för dopamin D2 och D3 receptorer för aktivering av extracellulärt signalreglerat kinas. J. Biol. Chem. 279 28304 – 28314. doi: 10.1074 / jbc.M403899200. [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Robinson TE (1998). Vad är dopaminens roll i belöning: hedonisk inverkan, belöningsbelöning eller incitamentsalience? Brain Res. Brain Res. Varv. 28 309–369. doi: 10.1016/S0165-0173(98)00019-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Beyer CE, Steketee JD (2002). Kokainsensibilisering: modulering av dopamin D2-receptorer. Cereb. Bark 12 526 – 535. doi: 10.1093 / cercor / 12.5.526. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bock R., Shin JH, Kaplan AR, Dobi A., Markey E., Kramer PF, et al. (2013). Att stärka den ackumulerade indirekta vägen främjar motståndskraft mot tvångsmässigt kokainanvändning. Nat. Neurosci. 16 632 – 638. doi: 10.1038 / nn.3369. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Britton DR, Curzon P., Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D. (1991). Bevis för involvering av både D1- och D2-receptorer vid upprätthållande av självadministrering av kokain. Pharmacol. Biochem. Behav. 39 911–915. doi: 10.1016/0091-3057(91)90052-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bruijnzeel AW, Corrie LW, Rogers JA, Yamada H. (2011). Effekter av insulin och leptin i det ventrale tegmentala området och bågformiga hypotalamiska kärnor på matintag och hjärnbelöningsfunktion hos kvinnliga råttor. Behav. Brain Res. 219 254 – 264. doi: 10.1016 / j.bbr.2011.01.020. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., et al. (1988). Kloning och expression av en rått D2 dopaminreceptor cDNA. Natur 336783-787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Castellano C., Cestari V., Filibeck U., Puglisi-Allegra S. (1991). D1- och D2-receptorantagonister påverkar på olika sätt kokaininducerad lokomotorisk hyperaktivitet hos musen. Psykofarmakologi (Berl.) 105 335 – 339. doi: 10.1007 / BF02244427. [PubMed] [Cross Ref]
  • Caine SB, Koob GF (1994). Effekter av dopamin D-1- och D-2-antagonister på självadministrering av kokain under olika förstärkningsscheman hos råtta. J. Pharmacol. Exp. Ther. 270 209-218. [PubMed]
  • Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S., Bristow L., Kulagowski J., et al. (2002). Roll av dopamin D2-liknande receptorer vid självadministrering av kokain: studier med D2-receptormutanta möss och nya D2-receptorantagonister. J. Neurosci. 22 2977-2988. [PubMed]
  • Caine SB, Thomsen M., Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF, et al. (2007). Brist på självadministrering av kokain i dopamin D1 receptor knock-out möss. J. Neurosci. 27 13140 – 13150. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2284-07.2007. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cass WA, Zahniser NR (1991). Kaliumkanalblockerare hämmar D2-dopamin, men inte A1-adenosin, receptormedierad hämning av frisättning av striatal dopamin. J. Neurochem. 57 147 – 152. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Cervo L., Samanin R. (1995). Effekter av dopaminerga och glutamatergiska receptorantagonister på förvärv och uttryck av kokainkonditionering har föredrag. Brain Res. 673 242 – 250. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01420-M. [PubMed] [Cross Ref]
  • Chandra R., Lenz JD, Gancarz AM, Chaudhury D., Schroeder GL, Han MH, et al. (2013). Optogenetisk hämning av D1R-innehållande nucleus accumbens-neuroner förändrar kokainmedierad reglering av Tiam1. Främre. Mol. Neurosci. 24: 6-13. doi: 10.3389 / fnmol.2013.00013. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chang L., Karin M. (2001). MAS-kinas-signaleringskaskader för däggdjur. Natur 410 37 – 40. doi: 10.1038 / 35065000. [PubMed] [Cross Ref]
  • Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M., Low MJ, Grandy DK, Katz JL (2002). Kokaininducerad lokomotorisk aktivitet och diskriminering av kokain i dopamin D2-receptormutanta möss. Psykofarmakologi (Berl.) 163 54 – 61. doi: 10.1007 / s00213-002-1142-y. [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen J., Rusnak M., Luedtke RR, Sidhu A. (2004). D1 dopaminreceptor förmedlar dopamininducerad cytotoxicitet via ERK-signalkaskaden. J. Biol. Chem. 279 39317 – 39330. doi: 10.1074 / jbc.M403891200. [PubMed] [Cross Ref]
  • Chiodo LA, Kapatos G. (1992). Membranegenskaper hos identifierade mesencefala dopaminneuroner i primär dissocierad cellkultur. Synapsen 11 294 – 309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
  • Choi EY, Jeong D., Park KW, Baik JH (1999). G-proteinmedierad mitogenaktiverad proteinkinasaktivering med två dopamin D2-receptorer. Biochem. Biophys. Res. Commun. 256 33 – 40. doi: 10.1006 / bbrc.1999.0286. [PubMed] [Cross Ref]
  • Congar P., Bergevin A., Trudeau LE (2002). D2-receptorer hämmar den sekretoriska processen nedströms från kalciuminflöde i dopaminerga nervceller: implikation av K + -kanaler. J. Neurophysiol. 87 1046-1056. [PubMed]
  • Czoty PW, Justice JB, Jr., Howell LL (2000). Kokaininducerade förändringar i extracellulär dopamin bestämdes genom mikrodialys i vakna ekornapor. Psykofarmakologi (Berl.) 148 299 – 306. doi: 10.1007 / s002130050054. [PubMed] [Cross Ref]
  • Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., et al. (1989). Dopamin D2-receptorn: två molekylformer genererade genom alternativ skarvning. EMBO J. 8 4025-4034. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL (2012). Binge ätstörning och dopamin D2-receptorn: genotyper och subfenotyper. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri 38 328 – 335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
  • Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschöp MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. (2008). Exponering för förhöjda nivåer av kostfett dämpar psykostimulant belöning och mesolimbisk dopaminomsättning hos råtta. Behav. Neurosci. 122 1257 – 1263. doi: 10.1037 / a0013111. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, et al. (1990). Molekylär kloning och expression av genen för en human D1-dopaminreceptor. Natur 347 72 – 76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Raasø H., Vanderschuren LJ (2002). Återfall till kokain- och heroinsökande beteende medierat av dopamin D2-receptorer är tidsberoende och är associerat med beteendesensibilisering. Neuropsychopharmacology 26 18–26. doi: 10.1016/S0893-133X(01)00293-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Vanderschuren LJ (1999). Dopaminergiska mekanismer som förmedlar incitamentet att söka kokain och heroin efter långvarigt tillbakadragande av IV-läkemedelsadministrering. Psykofarmakologi (Berl.) 143 254 – 260. doi: 10.1007 / s002130050944. [PubMed] [Cross Ref]
  • Drago J., Gerfen CR, Lachowicz JE, Steiner H., Hollon TR, Love PE, et al. (1994). Förändrad striatal funktion i en mutant mus som saknar D1A-dopaminreceptorer. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 91 12564 – 12568. doi: 10.1073 / pnas.91.26.12564. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Drago J., Gerfen CR, Westphal H., Steiner H. (1996). D1 mus med dopaminreceptor-brist: kokaininducerad reglering av omedelbar-tidig gen- och substans P-uttryck i striatum. Neuroscience 74 813–823. doi: 10.1016/0306-4522(96)00145-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Farooqi IS, Bullmore E., Keogh J., Gillard J., O'Rahilly S., Fletcher PC (2007). Leptin reglerar striatalregioner och mänskligt ätbeteende. Vetenskap 317 1355. doi: 10.1126 / science.1144599. [PubMed] [Cross Ref]
  • Fasano S., D'Antoni A., Orban PC, Valjent E., Putignano E., Vara H., et al. (2009). Ras-guanin nukleotid-frisläppande faktor 1 (Ras-GRF1) kontrollerar aktiveringen av extracellulärt signalreglerat kinas (ERK) signalering i striatum och långsiktigt beteendespons på kokain. Biol. Psykiatri 66 758 – 768. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.03.014. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ferguson SM, Eskenazi D., Ishikawa M., Wanat MJ, Phillips PE, Dong Y., et al. (2011). Övergående neuronal hämning avslöjar motsatta roller indirekta och direkta vägar vid sensibilisering. Nat. Neurosci. 14 22 – 24. doi: 10.1038 / nn.2703. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fetissov SO, Meguid MM, Sato T., Zhang LH (2002). Uttryck av dopaminerga receptorer i hypotalamus av magra och feta Zucker-hastigheter och matintag. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283 905-910. [PubMed]
  • Figlewicz DP, Bennett JL, Aliakbari S., Zavosh A., Sipols AJ (2008). Insulin verkar på olika CNS-platser för att minska akut sackarosintag och sackarosadministrering hos råttor. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295 R388 – R394. doi: 10.1152 / ajpregu.90334.2008. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J., Hoen M., Baskin DG (2003). Uttryck av receptorer för insulin och leptin i det ventrale tegmentala området / substantia nigra (VTA / SN) hos råttan. Brain Res. 964 107–115. doi: 10.1016/S0006-8993(02)04087-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Khroyan TV, Neisewander JL (2002). Effekter av 7-OH-DPAT på kokain-sökande beteende och på återupprättande av självadministrering av kokain. Pharmacol. Biochem. Behav. 72 623–632. doi: 10.1016/S0091-3057(02)00731-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. (2006). Leptinreglering av mesoaccumbens dopaminväg. Neuron 51 811 – 822. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.09.006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Girault JA (2012). Integrering av neurotransmission i striatal medium spiny neurons. Adv. Exp. Med. Biol. 970 407–429. doi: 10.1007/978-3-7091-0932-8_18. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gore BB, Zweifel LS (2013). Rekonstruktion av dopamin D1-receptorsignalering i nucleus accumbens underlättar naturliga och medicinska belöningssvar. J. Neurosci. 33 8640 – 8649. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5532-12.2013. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. (2012). Genetik för dopaminreceptorer och drogberoende. Brum. Genet. 131 803 – 822. doi: 10.1007 / s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • Goto Y., Grace AA (2005). Dopaminerg modulering av den limbiska och kortikala drivningen av kärnkraft i målstyrd beteende. Nat. Neurosci. 8 805 – 812. doi: 10.1038 / nn1471. [PubMed] [Cross Ref]
  • Goto Y., Otani S., Grace AA (2007). Dopamins frisättning och yang: ett nytt perspektiv. Neuro 53 583 – 587. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2007.07.007. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grace AA, Floresco SB, Goto Y., Lodge DJ (2007). Reglering av avfyrning av dopaminerga nervceller och kontroll av målinriktat beteende. Trender Neurosci. 30 220 – 227. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003. [PubMed] [Cross Ref]
  • Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., et al. (1991). Flera humana D5-dopaminreceptorgener: en funktionell receptor och två pseudogener. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 88 9175 – 9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Haber SN, Ryoo H., Cox C., Lu W. (1995). Undergrupper av dopaminerge neuroner i mitten av hjärnan hos apor kännetecknas av olika nivåer av mRNA för dopamintransportören: jämförelse med mRNA för D2-receptorn, tyrosinhydroxylas och kalbindinimmunreaktivitet. J. Comp. Neurol. 362 400 – 410. doi: 10.1002 / cne.903620308. [PubMed] [Cross Ref]
  • Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D. (2013). Förbättring av binge äta av nucleus accumbens skal djup hjärnstimulering hos möss involverar D2-receptormodulering. J. Neurosci. 33 7122 – 7129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hemmings HC, Jr., Greengard P., Tung HYL, Cohen P. (1984a). DARPP-32, ett dopaminerreglerat neuronalt fosfoprotein, är en potent hämmare av proteinfosfatas-1. Natur 310 503 – 505. doi: 10.1038 / 310503a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. (1984b). DARPP-32, ett dopamin- och adenosin 30: 50-monofosfatreglerat neuronalt fosfoprotein. II. Jämförelse av kinetiken för fosforylering av DARPP-32 och fosfatasinhibitorn 1. J. Biol. Chem. 259 14491-14497. [PubMed]
  • Henry DJ, Greene MA, White FJ (1989). Elektrofysiologiska effekter av kokain i mesoaccumbens dopaminsystem: upprepad administrering. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251 833-839. [PubMed]
  • Hikida T., Kimura K., Wada N., Funabiki K., Nakanishi S. (2010). Särskilda roller för synaptisk överföring i direkta och indirekta streatala vägar till belöning och aversivt beteende Neuron 66 896 – 907. doi: 10.1016 / j.neuron.2010.05.011. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB, et al. (2006). Leptinreceptorsignalering i dopaminneuroner i mellanhålet reglerar utfodring. Neuron 51 801 – 810. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.08.023. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hornykiewicz O. (1966). Dopamin (3-hydroxytyramin) och hjärnfunktion. Pharmacol Rev. 18 925-964. [PubMed]
  • Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., et al. (2006). Dopamintransportör och D2-receptorbindningstäthet hos möss som är benägna eller resistenta mot kronisk fetthaltig fettsnabb fetma. Behav. Brain Res. 175 415 – 419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hubner CB, Moreton JE (1991). Effekter av selektiva D1- och D2-dopaminantagonister på självadministrering av kokain hos råtta. Psykofarmakologi (Berl.) 105 151 – 156. doi: 10.1007 / BF02244301. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hummel M., Unterwald EM (2002). D1 dopaminreceptor: en förmodad neurokemisk och beteendelänk till kokainverkan. J. Cell. Physiol. 191 17 – 27. doi: 10.1002 / jcp.10078. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hurd YL, Weiss F., Koob GF, och NE, Ungerstedt U. (1989). Kokainförstärkning och extracellulärt dopaminöverflöde i råttakärnan: en in vivo-mikrodialysstudie. Brain Res. 498 199–203. doi: 10.1016/0006-8993(89)90422-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Johnson PM, Kenny PJ (2010). Dopamin D2-receptorer i missbrukliknande belöningsdysfunktion och tvångsmatande ätande hos feta råttor. Nat. Neurosci. 13 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Duffy P. (1990). Effekt av akut och daglig kokainbehandling på extracellulär dopamin i nucleus accumbens. Synapsen 5 48 – 58. doi: 10.1002 / syn.890050104. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J., Sorg BA (1998). En roll för sensibilisering i begär och återfall i kokainberoende. J. Psychopharmacol. 12 49 – 53. doi: 10.1177 / 026988119801200107. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Volkow ND (2005). Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am. J. Psychiatry 162 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403. [PubMed] [Cross Ref]
  • Karasinska JM, George SR, Cheng R, O'Dowd BF (2005). Radering av dopamin D1- och D3-receptorer påverkar differentiellt spontant beteende och kokaininducerad lokomotorisk aktivitet, belöning och CREB-fosforylering. Eur. J. Neurosci. 22 1741 – 1750. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04353.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Karlsson RM, Hefner KR, Sibley DR, Holmes A. (2008). Jämförelse av dopamin D1 och D5 receptor knockout-möss för kokainlokomotorisk sensibilisering. Psykofarmakologi (Berl.) 200 117 – 127. doi: 10.1007 / s00213-008-1165-0. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kebabian JW, Calne DB (1979). Flera receptorer för dopamin. Natur 277 93 – 96. doi: 10.1038 / 277093a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kebabian JW, Greengard P. (1971). Dopaminkänsligt adenylcyklas: möjlig roll i synaptisk transmission. Vetenskap 174 1346 – 1349. doi: 10.1126 / science.174.4016.1346. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM (1992). Dynamisk observation av dopaminautoreceptoreffekter i råttala striatala skivor. J. Neurochem. 59 449 – 455. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kenny PJ (2011). Vanliga cellulära och molekylära mekanismer vid fetma och drogberoende Nat. Rev. Neurosci. 12 638 – 651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
  • Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000). Dopamin D1- och D2-liknande receptormekanismer i återfall till kokain-sökande beteende: effekter av selektiva antagonister och agonister. J. Pharmacol. Exp. Ther. 294 680-687. [PubMed]
  • Khroyan TV, Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (2003). Dämpning av återfall till kokain som söker av dopamin D1-receptoragonister och antagonister i icke-mänskliga primater. Psykofarmakologi (Berl.) 168 124 – 131. doi: 10.1007 / s00213-002-1365-y. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim S.-Y., Shin SW, et al. (2010). Förbättrad hypotalamisk leptinsignalering hos möss som saknar dopamin D2-receptorer. J. Biol. Chem. 285 8905 – 8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim SJ, Kim MY, Lee EJ, Ahn YS, Baik JH (2004). Tydlig reglering av internalisering och mitogenaktiverad proteinkinasaktivering med två isoformer av dopamin D2-receptorn. Mol. Endocrinol. 18 640 – 652. doi: 10.1210 / me.2003-0066. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, et al. (2006). Dopamin D2-receptorn reglerar utvecklingen av dopaminerge neuroner via extracellulärt signalreglerat kinas och Nurr1-aktivering. J. Neurosci. 26 4567 – 4576. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim SY, Lee HJ, Kim YN, Yoon S., Lee JE, Sun W., et al. (2008). Striatal-anrikat proteintyrosinfosfatas reglerar dopaminerg neuronal utveckling via extracellulär signalreglerad kinas-signalering. Exp. Neurol. 214 69 – 77. doi: 10.1016 / j.expneurol.2008.07.014. [PubMed] [Cross Ref]
  • Konner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., et al. (2011). Roll för insulinsignalering i katekolaminerga nervceller vid kontroll av energihomeostas. Cell Metab. 13 720 – 728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kuribara H., Uchihashi Y. (1993). Dopaminantagonister kan hämma metamfetaminsensibilisering, men inte kokainkänslighet, vid bedömning av ambulant aktivitet hos möss. J. Pharm. Pharmacol. 45 1042 – 1045. doi: 10.1111 / j.2042-7158.1993.tb07177.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Labouèbe G., Liu S., Dias C., Zou H., Wong JC, Karunakaran S., et al. (2013). Insulin inducerar långvarig depression av ventrale tegmentala dopamin neuroner via endocannabinoider Nat. Neurosci. 16 300 – 308. doi: 10.1038 / nn.3321. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1987). Dopamin verkar på D2-receptorer för att öka kaliumkonduktansen i neuroner hos råttens substantia nigra zona compacta. J. Physiol. (Lond.) 392 397-416. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1988). På kaliumkonduktansökningen aktiveras av GABAB och dopamin D2-receptorer i rått substantia nigra neuroner. J. Physiol. (Lond.) 401 437-453. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Lobo MK (2010). Celltypspecifik förlust av BDNF-signalering efterliknar optogenetisk kontroll av kokainbelöning. Vetenskap 330 385 – 390. doi: 10.1126 / science.1188472. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Nestler EJ (2011). Den striatal balansering agerar i narkotikamissbruk: distinkta roller för direkt och indirekt väg medelstora spiny neuroner. Främre. Neuroanat. 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Luo Y., Kokkonen GC, Wang X., Neve KA, Roth GS (1998). D2-dopaminreceptorer stimulerar mitogenes genom kikhostkänslig G-proteiner och Ras-involverade ERK- och SAP / JNK-vägar i råtta C6 – D2L gliomceller. J. Neurochem. 71 980 – 990. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.71030980.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lüscher C., Malenka RC (2011). Läkemedel framkallade synaptisk plasticitet i beroende: från molekylära förändringar till kretsombyggnad. Neuron 69 650 – 663. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017. [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., et al. (2004). Kokainberoende och tillgänglighet av d2-receptor i de funktionella underavdelningarna i striatum: förhållande till kokain-sökande beteende. Neuropsychopharmacology 29 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mattingly BA, Hart TC, Lim K., Perkins C. (1994). Selektiv antagonism av dopamin D, - och D, -receptorer blockerar inte utvecklingen av beteendemässig sensibilisering för kokain. Psychopharmacology 114 239 – 242. doi: 10.1007 / BF02244843. [PubMed] [Cross Ref]
  • Miner LL, Drago J., Chamberlain PM, Donovan D., Uhl GR (1995). Behållen kokainkonditionerad platspreferens i D1-receptormangel. Neuroreport 6 2314 – 2316. doi: 10.1097 / 00001756-199511270-00011. [PubMed] [Cross Ref]
  • Missale C., Nash SR, Robinson SW, Jaber M., Caron MG (1998). Dopaminreceptorer: från struktur till funktion. Physiol. Varv. 78 189-225. [PubMed]
  • Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. (1991). Differentialuttryck av musen D2 dopaminreceptorisoformer. FEBS Lett. 278 239 – 243. doi: 10.1016 / 0014-5793 (91) 80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
  • Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, et al. (2011). Introniska polymorfismer som påverkar alternativ skarvning av humant dopamin D2-receptor är förknippade med kokainmissbruk. Neuropsychopharmacology 36 753 – 762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nazarian A., Russo SJ, Festa ED, Kraish M., Quinones-Jenab V. (2004). Rollen för D1- och D2-receptorer i kokainkonditionerade plats föredrar manliga och kvinnliga råttor. Brain Res. Tjur. 63 295 – 299. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2004.03.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Neisewander JL, Fuchs RA, O'Dell LE, Khroyan TV (1998). Effekter av SCH-23390 på dopamin D1 receptorbeläggning och rörelse producerad av intraaccumbens kokaininfusion. Synapsen 30 194–204. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<194::AID-SYN9>3.0.CO;2-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • Neisewander JL, O'Dell LE, Redmond JC (1995). Lokalisering av dopaminreceptorundertyper upptagna av intra-accumbens antagonister som vänder kokain-inducerad rörelse. Brain Res. 671 201 – 212. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01317-B. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Carlezon WA, Jr (2006). Den mesolimbiska dopamin-belöningskretsen vid depression. Biol. Psykiatri 59 1151 – 1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nishi A., Snyder G. L, Greengard P. (1997). Dubbelriktad regulering av DARPP-32 fosforylering med dopamin. J. Neurosci. 17 8147-8155. [PubMed]
  • Norman AB, Norman MK, Hall JF, Tsibulsky VL (1999). Grundtröskel: ett nytt kvantitativt mått på återinförandet av självadministrering av kokain. Brain Res. 831 165–174. doi: 10.1016/S0006-8993(99)01423-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • Onali P., Oliansa MC, Bunse B. (1988). Bevis på att adenosin A2 och dopaminautoreceptorer antagonistiskt reglerar tyrosinhydroxylasaktivitet i råttor-striatal synaptosomer. Brain Res. 456 302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Overton PG, Clark D. (1997). Sprängbränning i dopaminerga nervceller i mitten av hjärnan. Brain Res. Varv. 25 312–334. doi: 10.1016/S0165-0173(97)00039-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Palmiter RD (2007). Är dopamin en fysiologiskt relevant förmedlare av utfodringsbeteende? Trender Neurosci. 30 375 – 381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Parsons LH, Justice JB, Jr (1993). Serotonin- och dopaminsensibilisering i nucleus accumbens, ventral tegmental område och dorsal raphe nucleus efter upprepad kokainadministrering. J. Neurochem. 61 1611 – 1619. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1993.tb09794.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascoli V., Besnard A., Herve D., Pages C., Heck N., Girault JA, et al. (2011). Cyklisk adenosinmonofosfat-oberoende tyrosinfosforylering av NR2B förmedlar kokaininducerad extracellulär signalreglerad kinasaktivering. Biol. Psykiatri 69 218 – 227. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.08.031. [PubMed] [Cross Ref]
  • Paul S., Nairn AC, Wang P., Lombroso PJ (2003). NMDA-medierad aktivering av tyrosinfosfatas-STEP reglerar varaktigheten för ERK-signalering. Nat. Neurosci. 6 34 – 42. doi: 10.1038 / nn989. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pettit HO, Ettenberg A., Bloom FE, Koob GF (1984). Förstörelse av dopamin i kärnan dämpar selektivt kokain men inte heroinens egenadministration hos råttor. Psykofarmakologi (Berl.) 84 167 – 173. doi: 10.1007 / BF00427441. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pettit H. O, rättvisa JBJ (1989). Dopamin i nucleus accumbens under självadministrering av kokain som studerats genom mikrodialys in vivo. Pharmacol. Biochem. Behav. 34 899–904. doi: 10.1016/0091-3057(89)90291-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pothos EN, Davila V., Sulzer D. (1998). Presynaptisk inspelning av kvanta från dopamin-nervceller i mitten av hjärnan och modulering av kvantalstorleken. J. Neurosci. 18 4106-4118. [PubMed]
  • Pozzi L., Håkansson K., Usiello A., Borgkvist A., Lindskog M., Greengard P., et al. (2003). Motsatt reglering genom typiska och atypiska antipsykotika av ERK1 / 2, CREB och Elk-1 fosforylering i mus-dorsal striatum. J. Neurochem. 86 451 – 459. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.01851.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (1993). Den neurala grunden för läkemedelsbegär: en incitament-sensibiliseringsteori för missbruk. Brain Res. Brain Res. Varv. 18 247 – 291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P. [PubMed] [Cross Ref]
  • Salamone JD, Correa M. (2013). Dopamin och matberoende: lexikon dåligt behövs. Biol. Psykiatri 73 e15 – e24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
  • Salamone JD, Mahan K., Rogers S. (1993). Ventrolaterala striatal dopaminutarmning försämrar fodring och mathantering hos råttor. Pharmacol. Biochem. Behav. 44 605 – 610. doi: 10.1016 / 0091-3057 (93) 90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schmidt HD, Pierce RC (2010). Kokaininducerade neuroadaptationer vid glutamatöverföring: potentiella terapeutiska mål för begär och missbruk. Ann. NY Acad. Sci. 1187 35 – 75. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2009.05144.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. (2007). Beteende dopaminsignaler. Trender Neurosci. 30 203 – 210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. (2012). Uppdatering av belöningssignaler för dopamin. Curr. Opin. Neurobiol. 23 229 – 238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [PubMed] [Cross Ref]
  • Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996). Motsatt modulation av kokain-sökande beteende av D1- och D2-liknande dopaminreceptoragonister. Vetenskap 271 1586 – 1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sesack SR, Aoki C., Pickel VM (1994). Ultrastrukturell lokalisering av D2-receptorliknande immunreaktivitet i dopamin-neuroner i mitten av hjärnan och deras streatala mål. J. Neurosci. 14 88-106. [PubMed]
  • Shaham Y., Shalev U., Lu L., De Wit H., Stewart J. (2003). Återupptagningsmodellen för återfall av läkemedel: historik, metodik och viktiga fynd. Psykofarmakologi (Berl.) 168 3 – 20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Shiflett MW, Balleine BW (2011). Bidrag av ERK-signalering i striatum till instrumentellt lärande och prestanda. Behav. Brain Res. 218 240 – 247. doi: 10.1016 / j.bbr.2010.12.010. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shippenberg TS, Heidbreder C. (1995). Sensibilisering för de konditionerade givande effekterna av kokain: farmakologiska och temporära egenskaper. J. Pharmacol. Exp. Ther. 273 808-815. [PubMed]
  • Sim HR, Choi TY, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, et al. (2013). Roll av dopamin D2-receptorer i plasticitet av stressinducerat beroendeframkallande beteende. Nat. Commun. 4 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
  • Liten DM, Jones-Gotman M., Dagher A. (2003). Matningsinducerad frisättning av dopamin i dorsalt striatum korrelerar med bedömningen av måltidets behag hos friska mänskliga frivilliga. NeuroImage 19 1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Smith JW, Fetsko LA, Xu R., Wang Y. (2002). Dopamin D2L-receptor knockout-möss visar brister i positiva och negativa förstärkande egenskaper hos morfin och vid undvikande av inlärning. Neuroscience 113 755–765. doi: 10.1016/S0306-4522(02)00257-9. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990). Molekylär kloning och karakterisering av en ny dopaminreceptor (D3) som mål för neuroleptika. Natur 347 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Spealman RD, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Platt DM, Khroyan TV (1999). Farmakologiska och miljömässiga faktorer för återfall till kokain-sökande beteende. Pharmacol. Biochem. Behav. 64 327–336. doi: 10.1016/S0091-3057(99)00049-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Spyraki C., Fibiger HC, Phillips AG (1982). Kokaininducerad ställningskonditionering: brist på effekter av neuroleptika och 6-hydroxydopaminlesioner. Brain Res. 253 195–203. doi: 10.1016/0006-8993(82)90686-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stice E., Spoor S., Bohon C., Small DM (2008a). Förhållandet mellan fetma och trubbigt striatal svar på mat modereras av TaqIA A1-allelen. Vetenskap 322 449 – 452. doi: 10.1126 / science.1161550. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM (2008b). Förhållande mellan belöning från intag av mat och förväntat intag till fetma: en funktionell avbildning av magnetisk resonansavbildning. J. Abnorm. Psychol. 117 924 – 935. doi: 10.1037 / a0013600. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. (2011). Dopamin-baserad belöningskretsansvar, genetik och överätande. Curr. Topp. Behav. Neurosci. 6 81 – 93. doi: 10.1007 / 7854_2010_89. [PubMed] [Cross Ref]
  • Steketee JD (1998). Injektion av SCH 23390 i det ventrale tegmentalområdet blockerar utvecklingen av neurokemisk men inte beteendemässig sensibilisering för kokain. Behav. Pharmacol. 9 69-76. [PubMed]
  • Steketee JD, Kalivas PW (2011). Narkotikahantering: beteendesensibilisering och återfall till läkemedelssökande beteende. Pharmacol. Varv. 63 348 – 365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., et al. (1991). Kloning av genen för en human dopamin D5-receptor med högre affinitet för dopamin än D1. Natur 350 614 – 619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sweatt JD (2004). Mitogenaktiverade proteinkinaser i synaptisk plasticitet och minne. Curr. Opin. Neurobiol. 14 311 – 317. doi: 10.1016 / j.conb.2004.04.001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Tanabe LM, Suto N., Creekmore E., Steinmiller CL, Vezina P. (2004). Blockering av D2-dopaminreceptorer i VTA inducerar en långvarig förbättring av de lokomotoriska aktiverande effekterna av amfetamin. Behav. Pharmacol. 15 387 – 395. doi: 10.1097 / 00008877-200409000-00013. [PubMed] [Cross Ref]
  • Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P., Umegaki H., Ikari H., Roth G., et al. (2001). Överuttryck av dopaminreceptorer minskar självadministrering av alkohol. J. Neurochem. 78 1094 – 1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Thomas GM, Huganir RL (2004). MAPK-kaskadesignalering och synaptisk plasticitet. Nat. Rev. Neurosci. 5 173 – 183. doi: 10.1038 / nrn1346. [PubMed] [Cross Ref]
  • Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Långvarig depression i nucleus accumbens: ett neuralt korrelat av beteendemässig sensibilisering för kokain. Nat. Neurosci. 4 1217 – 1223. doi: 10.1038 / nn757. [PubMed] [Cross Ref]
  • Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. (2008). Neuroplasticitet i det mesolimbiska dopaminsystemet och kokainberoende. Br. J. Pharmacol. 154 327 – 342. doi: 10.1038 / bjp.2008.77. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Tritsch NX, Sabatini BL (2012). Dopaminerg modulering av synaptisk transmission i cortex och striatum. Neuron 76 33 – 50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ushijima I., Carino A., Horita A. (1995). Dopaminsystem D1 och D2 i beteendeeffekterna av kokain hos råttor. Pharmacol. Biochem. Behav. 52 737 – 741. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00167-U. [PubMed] [Cross Ref]
  • Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., et al. (2000). Särskilda funktioner för de två isoformerna av Dopamin D2-receptorer. Natur 408 199 – 202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
  • Valjent E., Corvol JC, Pages C., Besson MJ, Maldonado R., Caboche J. (2000). Involvering av den extracellulära signalreglerade kinaskaskaden för cocainerewardingegenskaper. J. Neurosci. 20 8701-8709. [PubMed]
  • Valjent E., Pascoli V., Svenningsson P., Paul S., Enslen H., Corvol JC, et al. (2005). Reglering av en proteinfosfataskaskad tillåter konvergerande dopamin- och glutamatsignaler att aktivera ERK i striatum. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 102 491 – 496. doi: 10.1073 / pnas.0408305102. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Förändringar av dopaminerg och glutamatergisk överföring vid induktion och uttryck av beteendesensibilisering: en kritisk granskning av prekliniska studier. Psychopharmacology (Berl.) 151 99 – 120. doi: 10.1007 / s002130000493. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanover KE, Kleven MS, Woolverton WL (1991). Blockering av de diskriminerande stimuluseffekterna av kokain i rhesusapor med D (1) dopaminantagonisterna SCH-39166 och A-66359. Behav. Pharmacol. 2 151 – 159. doi: 10.1097 / 00008877-199104000-00007. [PubMed] [Cross Ref]
  • Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, et al. (1991). Kloning av genen för en human dopamin D4-receptor med hög affinitet för det antipsykotiska clozapinet. Natur 350 610 – 614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R., Logan J., Schlyer DJ, et al. (1993) Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorer är förknippad med minskad frontal metabolism hos kokainmissbrukare. Synapsen 14 169 – 177. doi: 10.1002 / syn.890140210. [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011). Belöning, dopamin och kontroll av matintag: konsekvenser för fetma. Trender Cogn. Sci. 15: 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H., Porjesz B., Fowler JS, Telang F., et al. (2006). Höga nivåer av dopamin D2-receptorer i opåverkade medlemmar av alkoholhaltiga familjer: möjliga skyddsfaktorer. Båge. Gen. Psykiatri 63 999 – 1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999. [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., et al. (2008). Låga dopamin-striatal D2-receptorer är associerade med prefrontal metabolism hos feta personer: möjliga bidragande faktorer. NeuroImage 42 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang C., Buck DC, Yang R., Macey TA, Neve KA (2005). Dopamin D2-receptorstimulering av mitogenaktiverade proteinkinaser medierade av celltypberoende transaktivering av receptortyrosinkinaser. J. Neurochem. 93 899 – 909. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2005.03055.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., et al. (2001). Hjärndopamin och fetma. Lansetten 357 354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009). Avbildning av dopaminvägar i hjärnan: implikationer för att förstå fetma. J. Addict. Med. 3 8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Welsh GI, Hall DA, Warnes A., Strange PG, Proud CG (1998). Aktivering av mikrotubulärassocierat proteinkinas (Erk) och p70, S6-kinas av D2-dopaminreceptorer. J. Neurochem. 70 2139 – 2146. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.70052139.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Welter M., Vallone D., Samad TA, Meziane H., Usiello A., Borrelli E. (2007). Frånvaro av dopamin D2-receptorer upptäcker en hämmande kontroll över hjärnkretsarna aktiverade med kokain. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 104 6840 – 6845. doi: 10.1073 / pnas.0610790104. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • White FJ, Joshi A., Koeltzow TE, Hu X.-T. (1998). Dopaminreceptorantagonister misslyckas med att förhindra induktion av kokainkänslighet. Neuropsychopharmacology 18 26–40. doi: 10.1016/S0893-133X(97)00093-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vit FJ, Wang RY (1984). Elektrofysiologiskt bevis för A10 dopaminautoreceptorunderkänslighet efter kronisk D-amfetaminbehandling. Brain Res. 309 283–292. doi: 10.1016/0006-8993(84)90594-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wise RA (2004). Dopamin, lärande och motivation. Nat. Rev. Neurosci. 5 483 – 494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
  • Woolverton WL (1986). Effekter av en D1 och en D2 dopaminantagonist på självadministrering av kokain och piribedil av rhesus apor. Pharmacol. Biochem. Behav. 24 531–535. doi: 10.1016/0091-3057(86)90553-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Xu M., Hu XT, Cooper DC, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. (1994). Eliminering av kokaininducerad hyperaktivitet och dopaminmedierad neurofysiologisk effekt i dopamin D1-receptormutanta möss. Cell 79 945–955. doi: 10.1016/0092-8674(94)90026-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Yoon S., Baik JH (2013). Dopamin D2-receptormedierad epidermal tillväxtfaktorreceptortransaktivering genom ett disintegrin och metalloproteas reglerar dopaminerg neuronutveckling via extracellulär signalrelaterad kinasaktivering. J. Biol. Chem. [Epub före utskrift] doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH (2011). Wnt5a-dopamine D2-receptorinteraktioner reglerar dopamin-neuronutvecklingen via extracellulär signalreglerad kinas (ERK) aktivering. J. Biol. Chem. 286 15641 – 15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zahniser NR, Goens MB, Hanaway PJ, Vinych JV (1984). Karakterisering och reglering av insulinreceptorer i hjärnan från råtta J. Neurochem. 42 1354 – 1362. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1984.tb02795.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., et al. (1990). Kloning och uttryck av humana och D1-dopaminreceptorer. Natur 347 76 – 80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhou QY, Palmiter RD (1995). Dopamin-bristmöss är allvarligt hypoaktiva, adipsiska och afagiska. Cell 83 1197–1209. doi: 10.1016/0092-8674(95)90145-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Zito KA, Vickers G., Roberts DC (1985). Störning av självadministrering av kokain och heroin efter kaininsyraskador i nucleus accumbens. Pharmacol. Biochem. Behav. 23 1029–1036. doi: 10.1016/0091-3057(85)90110-8. [PubMed] [Cross Ref]