Dopamin upp och ner i sårbarhet mot missbruk: en neurodevelopmental modell (2014)

PMCID: PMC4041845

NIHMSID: NIHMS585222

Marco Leyton, Ph.D.1,2,3,4,* och Paul Vezina, Ph.D.5,6

Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Trends Pharmacol Sci

Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Abstrakt

Addictions är vanligen förekommande av problem i barndomen och ungdomar. För många individer börjar detta med det tidiga uttrycket av impulsiv riskupptagning, social gregariousness och oppositionsbeteenden. Vi föreslår här att dessa tidiga olika manifestationer återspeglar en ökad förmåga av känslomässigt uppmuntrande stimuli att aktivera dopaminvägar som främjar beteendemässigt tillvägagångssätt. Om ämnets användning initieras kan dessa riskfyllda ungdomar också utveckla ökade svar på drogparametrar. Genom konditionering och läkemedelsinducerad sensibilisering stärker och ackumulerar dessa effekter, vilket leder till svar som överstiger de som uppstår av andra belöningar. Samtidigt blir signaler som inte är förknippade med läkemedel associerade med jämförelsevis lägre dopaminfrisättning, vilket ytterligare accentuerar skillnaden mellan läkemedels- och icke-läkemedelsbelöningar. Tillsammans styr dessa förbättrade och inhiberande processer en existerande sårbarhet mot ett oproportionerligt bekymmer för droger och narkotikarelaterade stimuli. Inverkan på förebyggande och behandling diskuteras.

Nyckelord: Drogmissbruk, Alkoholmissbruk, Belöning, Konditionering, Sensibilisering, Incentivsalighet, Externalisering, Allostas

En integrerad neurodevelopmental modell av substansanvändningsstörningar

Narkotikamissbruk är den vanligaste neuropsykiatriska störningen som påverkar samhället idag. De sociala, medicinska och ekonomiska kostnaderna är enorma, med narkotikamissbruk som bidrar till 12% av dödsfall över hela världen [] och kostar bara USA: s regering en beräknad $ 400 miljard per år [-].

Eftersom endast en minoritet av personer som försöker misshandla missbruk utvecklar en substansanvändningstest (SUD) har försök gjorts för att identifiera predisponerade neurobiologiska egenskaper. En långvarig hypotes är att ökad mottaglighet återspeglar tidigare existerande störningar i mesolimbic dopaminsystemet []. Ännu diskuterade är huruvida denna störning i slutändan uttrycker sig som en minskning av dopaminaktivitet, som i motståndsprocess och belöning av bristmodeller [-] eller ökad dopaminaktivitet, liksom i incitament sensibiliseringsmodeller [-]. Den nuvarande neurodevelopmental modellen integrerar var och en av dessa funktioner. Det erkänner en roll för både hypo- och hyperaktivitet i mesolimbiska dopaminsystem och beskriver hur varje kan bli särskilt uttalad hos individer i riskzonen.

Som sammanfattas nedan föreslår konvergerande bevis från studier hos ungdomar, unga vuxna och laboratoriedjur ungdomar att ungdomar som uppvisar förhöjda dopaminreaktioner till känslomässigt intensiva stimuli har ökad känslighet för att engagera sig i ett brett spektrum av impulsiva, belöningssökande beteenden. Även om dessa beteenden initialt kan inrikta sig på olika icke-läkemedelsstimuli, leder initieringen av läkemedelsanvändning den ökade dopaminreaktiviteten gentemot läkemedelsrelaterade signaler, vilket leder till drogkonditionering och sensibilisering. Dessa effekter förbättrar ytterligare hjärndopaminreaktioner till läkemedlen och läkemedelsparade signaler, vilket därigenom förstärker den fokuserade fokusen hos riskmedlemmar på dessa stimuli och erhåller läkemedlet. Eftersom icke-läkemedelsparade signaler samtidigt blir associerade med jämförelsevis lägre dopaminreaktioner, är det övergripande resultatet en smalare beteenderepertoar som ställer scenen för progressivt mer frekvent läkemedelsupptagning och en SUD.

Denna modell representerar en avvikelse från enkelfaktorsteorier om drogmissbruk (Tabell 1). Genom att inkorporera både hypo- och hyperdopamin-aktiveringar och kombinera detta med identifierbara predisponeringsfaktorer, tillhandahåller den nuvarande neurodevelopmentmodellen en mer omfattande redovisning av beroendeprocessen. Det är också, vi föreslår, bättre positionerat för att informera utvecklingen av effektivare terapeutiska strategier.

Tabell 1   

Jämförelse av belåningsbrist och incitament Sensibiliseringsmodeller av sårbarhet för den integrerade modellen som föreslås här

Ökad impulsiv belöningssökande och dopaminresponsivitet före drogbruk

En nyligen genomförd serie adoptions-, tvilling- och longitudinella uppföljningsstudier har stödit en slående konsekvent slutsats: många SUDs återspeglar resultatet av en "externaliserande" bana som kännetecknas av riskabel spännande sökande, social gregariousness och oppositionella tendenser i barndomen och ungdomar [-]. Kärnprocesserna som ligger till grund för dessa förutsättningar antas inkludera över- och underkänslighet för respektive belöningsrelaterade signaler [-]. Ungdomar med höga externiserande egenskaper gör till exempel riskfyllda val, föredrar högfrekventa belöningar även när förlusterna är högre [-].

Markerade individuella skillnader i substansanvändning ses också hos försöksdjur och inte alla lätt utvecklar beteende för självbehandling av läkemedel []. En av de mest beskrivna prediktorerna för mottaglighet för att förvärva läkemedelsförvaltning är en större tendens att utforska nya miljöer [-]. Bland de djur som förvärvar läkemedelsförvaltning, kommer endast en delmängd att övergå till tvångsmässig användning, som definieras av villighet att arbeta mer för läkemedlet, uthärda aversiva händelser för att erhålla det och fortsätta i läkemedelssökande under mycket längre än genomsnittet [-]. Dessa "kompulsiva" läkemedelsanvändande råttor utmärks av hög nyhetspreferens och former av impulsivitet, såsom för tidigt svar på signaler [].

De beteendemässiga egenskaper som förutsäger användning av drogmissbruk varierar med tendensen att engagera sig med andra givande stimuli och individuella skillnader i responsen hos dopamincell. Hos råttor förutsätter hög dopamincellsbränning vid baslinjen och frigörs som svar på olika utmaningar en större nyhetsutforskning [,], större sockerfoder [,], mer incitament lärande [], och det snabbare förvärvet av självhantering av läkemedel [,,-]. Beviset är mer än bara korrelationellt. Dopaminagonister ökar för tidiga responser vid impulsivitetstester och ett brett spektrum av situationsberoende belöningssökande beteenden inklusive läkemedelssökning (Box 1).

Box 1

Dopamin och belöning

Djurstudier indikerar att riskabla, belöningssökande beteenden påverkas kraftigt av dopamin. Olika delar av dessa beteenden kan dissekeras anatomiskt. Den bästa undersökningen är villigheten att närma sig och uppnå ansträngning för att få en belöning, beteenden som är nära influerade av dopaminöverföring i ventralstriatum, amygdala och främre cingulat [-,-]. Dopamin påverkar också tendensen att reagera prematurt på belöningssignaler [], reflekterande effekter i striatum [], villigheten att tolerera fördröjning för en större belöning, reflekterande effekter i amygdala och orbitofrontala cortex [-,] och verkställande kontrollförlopp med uppgiften, reflekterande effekter i orbitofrontal cortex []. Vikten av bevis tyder på att dopamin inte är nära relaterat till nöje [,].

Hos människor kan individuella skillnader i externiserande beteenden vara relaterade till skillnader i dopaminresponsivitet. Hos unga friska vuxna varierar större striatal dopaminresponsivitet med nyhet som söker [-] och andra impulsivitetsrelaterade egenskaper [-]. I fMRI-studier ses liknande resultat. Ju större striatala svar på monetär belöning desto större tendens till riskabelt beteende [-]. Ju större striatal respons på förväntad monetär belöning är, desto högre positiva påverkansvärden []. Ju större striatala svar på ledtrådar i kombination med erotiska bilder, desto troligare kommer dessa signaler att väljas två månader senare []. Och desto större striatala svar på bilder av mat och sex, desto större viktökning och sexuell aktivitet vid uppföljning sex månader senare [].

Ovanstående föreningar hos människor är tänkt att återspegla orsakseffekter, eftersom manipulering av dopaminöverföring förändrar många av samma processer [-]. Sänkt dopaminöverföring stör störningar av kortikostriatal funktionell [], top-down reglering av cortex och förmågan att belöna relaterade signaler för att aktivera striatum [-]. Dessa neurofysiologiska effekter är förknippade med en minskad beteendestendens att företrädesvis reagera på belöningar [-], och en minskad vilja att uppnå ansträngningar för att få belöningar, inklusive alkohol [], tobak [] och pengar []. Förhöjd dopaminfunktion ökar i jämförelse förmågan att belöna relaterade signaler för att styra beteendemässiga val [] minskar möjligheten att skilja mellan höga och låga belöningar [] och inducerar brantare temporal diskontering, en form av impulsivitet definierad genom att föredra om omedelbart tillgängliga lilla belöningar över större, mer distala []. I kliniska populationer har patienter med schizofreni - som anses vara hyperdopamin-sjukdomar - mycket höga halter av substansproblem [] medan de med Parkinsons sjukdom uppvisar, om något, minskade sorters missbruk []. Administrering av Parkinsons patienter kan dopaminagonistmedicinering ge upphov till ett dysregulationssyndrom som kännetecknas av olika impulskontrollproblem, inklusive patologisk spelande, hypersexualitet och missbruk av substanser [].

Hyper- och hypodopaminaktivitet efter inledandet av läkemedelsanvändning

När läkemedelsanvändning börjar, kan vissa effekter bli sensibiliserade. dvs. tidigare ineffektiva låga doser kan nu ge ett svar och tidigare effektiva doser framkallar större responser. I laboratoriedjur kan upprepade läkemedelsadministrationsregimer leda till progressiva ökningar av läkemedelsinducerad beteendeaktivering, större vilja att uppbära ansträngning för att erhålla läkemedelsbelöning och större läkemedelsinducerad dopaminfrisättning [-].

De förhållanden som är mest sannolikt att generera sensibilisering liknar tidiga narkotikamissbruk hos människa: flera exponeringar till måttliga till höga doser tagna dagar från varandra i närvaro av samma miljöstimuli. När dessa betingelser har simulerats i human forskning har läkemedelsinducerad sensibilisering visat sig inkluderande större läkemedelsinducerad dopaminfrigöring och större energiverande effekter [-]. Detta noteras, även under dessa betingelser, uppvisar inte alla ämnen de förstärkta svaren. Hos råttor är sensibilisering sannolikt att utvecklas hos dem som uppvisar hög reaktivitet i nya miljöer [,]. Hos människor var dopamin-sensibilisering större i de med höga nyhetssökande poäng [].

Upprepad läkemedelsadministration kan också leda till konditionerade effekter; dvs. miljömässiga stimuli i samband med läkemedlet kan komma att framkalla många av samma effekter som själva läkemedlet, inklusive beteendeaktivering, dopaminfrisättning och belöningssökande [-]. De optimala förutsättningarna för att producera dessa konditionerade effekter är desamma som de för att framkalla sensibilisering. Dessutom är individuella skillnader också uppenbara []. Slutligen engagerar sig nya noveller med råttor mer aktivt med kokainanordningar, och är mer mottagliga för den cue-inducerade återinförandet av läkemedelssökande efter ett utrotningsförfarande [].

Hos människor också kan ledtrådar i samband med narkotikamissbruk komma till att framkalla många av samma effekter som drogerna, inklusive ökad belöningssökande [], konditionerade platsinställningar [-], ökat läkemedelsinducerat läkemedelsbehov [] och aktivering av dopaminväggen [-]. Individuella skillnader i cue-inducerad dopamin [] och svarssvar ses [], och vissa bevis tyder på att detta kan spegla ett drag [].

De cue-inducerade effekterna verkar vara särskilt märkta hos personer med risk för missbruk. Vid tunga drinkare som är utsatta för alkoholanvändning inducerar alkoholrelaterade signaler en ökad elektroencefalogram (EEG) P300-signal, ett index för motiverande salience []. I fMRI-studier visar höga externiserande tonåringar större respons på monetär belöningsanmälan än kontrollämnen i ventralstriatum []. På samma sätt, i jämförelse med friska kontroller uppvisar personer med familjehistoria av alkoholanvändningsstörningar större respons på alkoholrelaterade signaler i nukleinsymbolerna och andra aspekter av den mesokortikolimbiska kretsen [-]. I en stor studie av tunga drinkare (n = 326), desto större är svårighetsgraden av alkoholanvändningsproblem, desto större är alkoholkueinducerad striatalaktivering [-]. Slutligen föreslår intressant preliminära bevis att en subpharmacologisk smak av öl leder till signifikanta striataldopaminreaktioner hos deltagare med familjehistoria av alkoholanvändningsstörningar, men inte hos lågriskdrinkare [].

Närvaron vs. frånvaron av läkemedelsrelaterade indikeringar och kontext kan ändra beredskapen att reagera på andra händelser [,-]. Om en naturlig belöning presenteras på en plats som tidigare är förknippad med drog, kommer djuret att uppvisa uppriktigt engagemang med denna naturliga belöning [,]. Om, mer typiskt, läkemedelsmarkeringar presenteras i samband med möjligheten att ta emot läkemedel, stimuleras läkemedelssökande beteenden [,,]; om läkemedlet administreras, är uttrycket av dopamin [] och beteendessensibilisering är aktiverad [-]. Omvänt kan signaler som uttryckligen är kopplade till frånvaron av läkemedelsbelöning ha potenta hämmande effekter, aktivt minskande dopaminfrisättning [], beteendeaktivering [,-,-] samt läkemedelsupptagning och återinförande [-].

Effekterna av stimuli uttryckligen kopplade till frånvaron av läkemedelsbelöning är mindre väl studerade hos människor. Nya bevis tyder emellertid på att inhiberande processer kan engagera sig. Till exempel, när icke-beroende rökare presenterades med cigarettignaler, ökade craving-poäng betydligt över baslinjen; presentation av ledtrådar som uttryckligen är förknippade med frånvaron av cigaretter, jämfört med signifikant minskat begär under baslinjen []. Bevis på dessa minskade effekter kan ses i hjärnan också. Högriskpersoner som har börjat använda substans uppvisar mindre EEG P300-svar på positiva icke-substansrelaterade indikeringar, såsom erotik än läkemedelsrelaterade signaler []. fMRI-studier stöder samma slutsats: jämfört med friska kontroller uppvisar riskfaktorer mindre striatal-limbiska reaktioner på olika låga icke-läkemedelsanordningar, kanske särskilt de med låg omedelbar salighet [-; cf, ].

Närvaron vs. frånvaron av läkemedelsrelaterade signaler kan också påverka beredskapen hos dopaminceller att reagera hos människor. Till exempel när icke-beroende stimulansmedicinska användare intog kokain i närvaro av läkemedelsrelaterade signaler (nedsänkt i den välkända mikromiljön för att förbereda och inhalera kokainpulver) [], desto större livstidshistoria för stimulerande läkemedelsanvändning desto större är det läkemedelsinducerade striataldopamin-svaret. I jämförelse, vid icke-beroende stimulansanvändare som testades i frånvaro av läkemedelsrelaterade stimuli, associerades större livstidshistorier av substansanvändning med mindre läkemedelsinducerade striataldopaminreaktioner [] (Figur 1). En tolkning av dessa resultat är att frånvaron av läkemedelsrelaterade signaler dämpar dopamincellreaktivitet (Figur 2).

Figur 1   

Närvaron eller frånvaron av läkemedelssignaler reglerar differentierad läkemedelsinducerad dopaminfrisättning som en funktion av livscykelhistoria av läkemedelsanvändning
Figur 2   

Modell av dopaminaktivering och beteendeeffekter i missbruk

Tillsammans föreslår ovanstående studier att låg dopaminöverföring i frånvaro av läkemedelsrelaterade signaler kan bero på två processer. Den första är en passiv process där dopaminöverföring är låg jämfört med svar som ses när läkemedelssignaler är närvarande. Den andra är en aktiv process som reflekterar konditionerad inhibering (Box 2). Dessutom kan inte bara dessa icke-läkemedelsinställningar inleda en period med låg dopaminaktivitet och motivation, deras brist på attraktivitet kan inte konkurrera med dra av läkemedelsparade signaler. Dessa effekter kan också ha konsekvenser för beteendet vid tillbakadragande, och i själva verket den ökade känsligheten att söka och använda droger när det är möjligt att återspegla samma läkemedel i drogmissbruk. Precis som deprivation stater kan förbättra incitamentet värdet av naturliga belöning signaler, såsom mat [] tyder på övertygande bevis att läkemedelssökande som observeras vid drogmissbruk kan också återspegla den ökade incitamentstätheten hos läkemedelsanordningar snarare än att undvika uttag [-]. Således kan läkemedelsanvändning under uttagning återspegla element av positiva snarare än negativa förstärkningsprocesser. På dessa sätt kan signaler som inte är parat med läkemedel vara avgörande för utvecklingen av två övergripande särdrag hos SUD: den gradvisa inskränkning av intressen mot narkotikarelaterade signaler och drogintag och ett minskat intresse för att eftersträva icke-narkotikarelaterade mål som är nödvändiga för att trivas.

Box 2

Miljörätt och belöning

Tänk dig att du går upp en brant kulle. Om tidigare erfarenhet har lärt dig att en lockande belöning är överst, kommer din motivation att fortsätta vara hög, och signaler som indikerar att belöningen är kommande kommer att öka och bibehålla din körning. Dessa motiverande tillstånd är nära besläktade med förändringar i dopaminöverföring; dvs. belöningsparrade kontekster ökar beredskapen för dopaminceller att spränga eld som svar på diskreta belöningsspåriga signaler [,,]. I jämförelse kan miljöer som uttryckligen är förknippade med frånvaro av belöning förvärva egenskaperna hos en konditionerad inhibitor [] och förmågan att aktivt hämma dopaminberedskap och förmåga att reagera på belöningar och belöningsrelaterade signaler [,]. Tillsammans ger denna kombination av effekter starka preferenser för narkotikaparerade miljöer och signaler, styrande individer bort från icke-narkotikarelaterade aktiviteter och händelser.

Två mycket senaste studier tyder på att ämnen med hög risk för SUD kan vara särskilt mottagliga för dessa effekter (Figur 3). För det första sågs ett tydligt högt dopaminrespons hos impulsiva substansanvändare vid förhöjd risk för missbruk, jämfört med lågriskanvändare, när de testades med läkemedelskanaler närvarande (alkohol intaget med dryckens syn, lukt, smak och beröring)]. För det andra, och i slående kontrast, observerades exceptionellt låg dopaminfrisättning hos impulsiva substansanvändare vid förhöjd risk för missbruk när de testades utan att läkemedelskanaler var närvarande (d-amfetamin tabletter dolda i icke-beskrivna gelkapslar) []. I båda dessa studier kvarstod gruppskillnaderna efter kontroll av livslång substansanvändning. Faktum är att dopaminreaktionerna i frånvaron av läkemedelsrelaterade signaler var signifikant lägre hos de högriskanvändare än de som ses hos personer med låg risk som matchas för personliga användningshistorier []. Sådana observationer ger upphov till möjligheten att i dessa högriskpopulationer utvecklas konditionerad kontroll över responsen till belöningar snabbare eller mer i stor utsträckning. Tillsammans tyder de undersökta resultaten här på att kombinationen av läkemedelsinducerad sensibilisering, konditionering och individuella skillnader i mottaglighet för dessa effekter kan komma att styra riskfyllda ungdomar mot progressivt mer frekvent användning av narkotika, vilket sätter scenen för en SUD.

Figur 3   

Dopamin och utvecklingen av substansanvändningsstörningar hos höga externa personer

Inverkan på förebyggande och behandling

Till skillnad från singlefaktorvyer av beroende som fokuserar på antingen hyper- eller hypo-mesolimbiska dopaminaktiveringar, kombinerar den integrerade modellen som föreslås här, båda funktionerna, vilket ger en ny neurobiologisk utgångspunkt för interventionsstrategier, inklusive förebyggande (Box 3). Det senaste arbetet ger anledning till optimism. Externiserande ungdomar som ges impulskontrollutbildning visar till exempel färre problem med användning av substanser vid två års uppföljning [].

Box 3

Dopamin och impulsivt beteende

Relationen mellan impulsiv beteende, ökad dopaminfrigöring och ökad mottaglighet för missbruk kan sprida sig över generationer. Förutom förökning via ärftliga egenskaper visar impulsiva gnagare mindre mammalvård [], vilket leder till ökad impulsivitet, belöningsljuskänslighet, dopaminfrigöring och självbehandling av droger i sina avkommor [-]. I en naturlig miljö kan dessa djur också vara mer benägna att komma i kontakt med biverkningar. Dessa stressorer inducerar också dopaminfrisättning och kan leda till långvarig beteendemässig och dopaminergisk korsensibilisering mot missbruksmedel [-], vilket förvärrar ytterligare befintliga tendenser. Samma effekter kan förekomma hos människor också. Faktum är att barn som växer upp i familjer som kännetecknas av externaliserande beteenden har ökad risk för stress, trauma och försummelse, vilket ger dem ännu större risk för SUDs [].

Det är fortfarande spekulativt huruvida de ovan beskrivna processerna (externaliserande egenskaper, alternerande hyper- och hypodopaminfunktion) är relevanta när en allvarlig missbruk har utvecklats. Å ena sidan inducerar läkemedelsrelaterade signaler konsekvent striatalaktioner hos personer med nuvarande beroendeframkallande, dessa aktiveringar är större än de som ses i friska kontroller och individuella skillnader i storleken av läkemedelsinducerad dopaminrespons korrelerar med begär []. Baserat på dessa observationer föreslår vi att det är för tidigt att avvisa förhöjd dopaminöverföring som ett mål för behandling.

Samtidigt rapporteras individer med nuvarande SUDs konsekvent att de har minskat striatal dopaminfrisättning jämfört med friska kontroller, när de utmanas med amfetamin []. Två punkter är intressanta här. Först, i alla utom en av dessa studier [], administrerades amfetamin utan att läkemedelsrelaterade signaler var närvarande (Box 4). För det andra uppvisar inte alla individer med nuvarande SUDs minskad amfetamininducerad dopaminfrisättning när de testas i frånvaro av läkemedelsparade signaler. Detta differentierade svar förefaller ha klinisk betydelse. De ungefär 50% av patienterna som uppvisar ett normalt dopaminrespons under dessa förhållanden är också bättre reagerade på monetära förstärkningsbaserade beteendeterapier, vilket ökar den fascinerande möjligheten att patienter som kan uttrycka ett dopaminrespons i frånvaron av läkemedelsrelaterade signaler är också bättre kunna lära sig nya belöningsrelaterade beteenden [-]. Det är fortfarande oklart huruvida det låga dopaminutsläppet som ses hos de andra substansberoende patienterna återspeglar frånvaron av läkemedelsrelaterade signaler, differentiell sårbarhet mot neurotoxiska effekter av omfattande substansmissbruk, ett existerande drag, dopamin D2 pre- och postsynaptisk receptor super -sensitivitet eller någon kombination av dessa faktorer. Oavsett, Martinez och kollegor [] uppmärksamt noterade att dessa individer kan visa en biomarkör som indikerar att de skulle ha bättre fördel av beteendeterapi om de förbehandlades med medel som ökar presynaptisk dopaminfunktion, såsom L-DOPA [].

Box 4

Dopamin och "beteendeberoende"

Bevis på ökad dopaminrespons i närvaro av beroendeberoende signaler har konsekvent observerats hos personer med "beteendeberoende missbruk". Jämfört med friska kontroller uppvisar personer med icke-substansrelaterad beteendeberoende (Patient Gambling, Binge Eating Disorder) bevis för överdrivna striatal dopaminreaktioner på mat, monetära belöningar och odödade amfetamin tabletter [-; cf, ]. Ju större den framkallade dopaminfrisättningen är desto svårare är de kliniska problemen [,,-]. Lågt dopaminfrisättning har inte rapporterats hos dessa populationer. FMRI-patologiska spellitteraturen rapporterar emellertid både ökningar och minskningar i striatalaktivering, och dessa differentialresponser verkar återspegla en väsentlig del närvaron vs. frånvaro av explicit spelrelaterade signaler [].

Andra strategier för dopaminbaserad behandling är också under utveckling. Dopamin D1- och D2-receptorligander har visat liten effekt men D3-receptorantagonister har preliminärt visat potential []. Andra receptorsubtyper (D4, D5) har ännu inte undersökts. Slutligen, eftersom missbrukare tycks uppleva dopaminpinnar som svar på läkemedelssignaler och dips när signalerna saknas kan dopaminmodulatorer ge en ny behandling som överensstämmer med föreliggande modell. Förslaget är att dessa föreningar kommer att minska höjningarna av dopamin som återställer läkemedelssökning utan att negativisera all dopaminöverföring och producera en genomgripande intresseförlust [].

Slutord

Den nuvarande modellen kombinerar ett neurodevelopmental perspektiv med bevis på att närvaron vs. Frånvaron av läkemedelsrelaterade signaler kan komma att reglera dopaminreaktivitet, styra motivationsprocesser och ställa scenen för progressivt mer frekvent användning av droger och en SUD. Detta integrerade perspektiv visar löftet för att styra förebyggande strategier för förebyggande insatser och föreslår att en fruktbar riktning för nya farmakoterapeutiska metoder skulle kunna vara att utveckla föreningar som främjar förmågan att bibehålla intresse för icke-läkemedelsrelaterade aktiviteter. Att stärka överklagandet av dessa mål kan hjälpa dem med SUD: er att styra bort från narkotikarelaterade signaler och delta bättre för dem som är nödvändiga för ett hälsosamt liv.

â € <   

Höjdpunkter

  1. Beroende på missbruk förekommer ofta problemproblem i barndomen
  2. Känslighet kan återspegla ökade dopaminresponser vid framträdande händelser
  3. Läkemedel kapar dopaminreaktioner, vilket riktar beteendet företrädesvis mot droger
  4. Icke-läkemedelshändelser blir mindre framträdande och mindre möjliga att aktivera dopamin
  5. Fördjupade intressen utvecklas och ställer in scenen för frekvent användning av narkotika och missbruk

Tack

Denna granskning gjordes genom bidrag från de kanadensiska instituten för hälsoforskning (MOP-36429 och MOP-64426, ML) och National Institutes of Health (DA09397, PV).

fotnoter

 

Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.

 

Referensprojekt

1. WHO: s hantering av misstankmissbruk: den globala bördan. 2013 http://www.who.int/substance_abuse/facts/global_burden/en/
2. Harwood H. Uppdatera uppskattningar av de ekonomiska kostnaderna för alkoholmissbruk i USA: Uppskattningar, uppdateringar och data. US Department of Health and Human Services, US Public Health Service, National Institute of Health, National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism; Rockville, MD: 2000. Office of National Drug Control Policy. De ekonomiska kostnaderna för narkotikamissbruk i USA, 1992-1998. Presidentens verkställande kontor; Washington, DC: 2001.
3. USA: s justitiedepartement Den ekonomiska inverkan av olaglig droganvändning på det amerikanska samhället. 2011 Hämtad från http://www.justice.gov/ndic.
4. Piazza PV, et al. Dopaminergisk aktivitet reduceras i det prefrontala cortex och ökar i kärnans uppsamling av råttor som är disponerade för att utveckla självadministrering av amfetamin. Brain Res. 1991; 567: 169-174. [PubMed]
5. Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk: hedonisk homeostatisk dysregulation. Vetenskap. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
6. Blum K, et al. "Liking" och "wanting" kopplat till belöningsbristsyndrom (RDS): hypotes om differentiell responsivitet i hjärnans belöningskretsar. Curr. Pharmaceut. Des. 2012; 18: 113-118. [PMC gratis artikel] [PubMed]
7. Robinson TE, Berridge KC. Incitamentssensibiliseringsteorin om missbruk: vissa aktuella frågor. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2008; 363: 3137-3146. [PMC gratis artikel] [PubMed]
8. Vezina P. Sensibilisering av dopamins neuronreaktivitet i mitten av hjärnan och självadministrering av psykomotoriska stimulerande läkemedel. Neurosci. Biobehav. Rev, 2004; 27: 827 – 839. [PubMed]
9. Conrod PJ, et al. Validering av ett system för klassificering av kvinnliga missbrukare på grundval av personlighets- och motiverande riskfaktorer för missbruk. Psychol. Missbrukare. Behav. 2000; 14: 243-256. [PubMed]
10. Tarter RE, et al. Neurobehavioral desinhibition i barndomen förutspår tidig ålder vid början av substansanvändning störning. Am. J. Psykiatri. 2003; 160: 1078-1085. [PubMed]
11. Kendler KS, et al. Genetiska och familjära miljöpåverkan på risken för drogmissbruk: en nationell svensk adoptionsstudie. Båge. Gen. Psykiatri. 2012; 69: 690-697. [PMC gratis artikel] [PubMed]
12. Kendler KS, et al. Dimensioner på föräldraalkoholanvändning / -problem och avkommor Temperament, externiserande beteenden och alkoholanvändning / -problem. Alkohol: Clin. Exp. Res. 2013 [Epub före tryck] [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Moffitt TE et al. En gradient av barns självkontroll förutsäger hälsa, rikedom och allmän säkerhet. PNAS USA. 2011; 108: 2693-2698. [PMC gratis artikel] [PubMed]
14. Hicks BM, et al. Genetiska och miljömässiga påverkan på familjens överföring av externiserande störningar hos adoptiv- och tvillingavkommor. JAMA Psykiatri. 2013a; 70: 1076-1083. [PMC gratis artikel] [PubMed]
15. Hicks BM, et al. Identifiera barndomsegenskaper som ligger till grund för förhindrad risk för droganvändningsstörningar: socialisering och djärvhet. Dev. Psykisk sjukdom. 2013b; 26: 1-17. [PMC gratis artikel] [PubMed]
16. Pingault JB, et al. Barndomsbanor om ouppmärksamhet, hyperaktivitet och oppositionella beteenden och förutsägelse av missbruk / beroende: en 15-årig befolkningsbaserad studie i längdriktning. Mol. Psykiatri. 2013; 18: 806-812. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. Dick DM et al. Ungdomsanvändning av alkohol förutspås av barndoms temperamentfaktorer före ålder 5, med medling genom personlighet och kamrater. Alc: Clin. Exp. Res. 2013; 37: 2108-2117. [PMC gratis artikel] [PubMed]
18. Leyton M. Är missbruk sjukdomar eller val? J. Psychiatry Neurosci. 2013; 38: 219-221. [PMC gratis artikel] [PubMed]
19. Rutter M. Utvecklingspsykopatologi: ett paradigmskifte eller bara en ommärkning? Dev Psychopathology. 2013; 25: 1201-1213. [PubMed]
20. Newman JP, Lorenz AR. Svarsmodulering och behandlingen av känslor: Implikationer för psykopati och annan dysregulatorisk psykopatologi. I: Davidson RJ, Scherer K, Goldsmith HH, redaktörer. Handbook of affective sciences. Oxford University Press; Oxford: 2002. sid. 1043 – 1067.
21. Mahler SV, de Wit H. Cue-reaktorer: individuella skillnader i cue-inducerad sug efter mat eller rökning avhållsamhet. PLOS EN. 2010; 5: e15475. [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Bohbot VD, et al. Caudatkärnberoende navigationsstrategier är förknippade med ökad användning av beroendeframkallande läkemedel. Hippocampus. 2013; 23: 973-984. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Lane SD, Cherek DR. Risktagande av ungdomar med historiskt felaktigt beteende. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2001; 9: 74-82. [PubMed]
24. Séguin JR, et al. Svarsperveration hos tonåringar med stabila och instabila historier om fysisk aggression: underliggande processers roll. J. Child. Psychol. Psykiatri. 2002; 43: 481-494. [PubMed]
25. Fairchild G. Motivens utvecklingspsykopatologi i tonåren. Dev. Kugge. Neurosci. 2011; 1: 414-429. [PubMed]
26. Piazza PV, et al. Faktorer som förutsäger individuell sårbarhet för självadministrering av amfetamin. Vetenskap. 1989; 245: 1511-1513. [PubMed]
27. Pierre PJ, Vezina P. Predisposition för självadministrering av amfetamin: bidragets svar på nyhet och tidigare exponering för läkemedlet. Psychopharmacology. 1997; 129: 277-284. [PubMed]
28. Suto N, et al. Lokomotoriskt svar på nyhet förutsäger en råtes benägenhet att självadministrera nikotin. Psychopharmacology. 2001; 158: 175-180. [PubMed]
29. Marinelli M. De många aspekterna av den lokomotoriska responsen på ett nytt miljötest: teoretisk kommentar om Mitchell, Cunningham och Mark (2005) Behav. Neurosci. 2005; 1194: 1144-1151. [PubMed]
30. Deroche-Gamonet V, et al. Bevis för beroende-liknande beteende hos råtta. Vetenskap. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
31. Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Drogsökande blir tvångsmässigt efter långvarig självadministrering av kokain. Vetenskap. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
32. Belin D, Deroche-Gamonet V. Svar på nyhet och sårbarhet för kokainberoende: bidrag från en multisymptomatisk djurmodell. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012; 2: a011940. [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Hooks MS, et al. Sensibilisering och individuella skillnader i IP-amfetamin, kokain eller koffein efter upprepade intrakraniella amfetamininfusioner. Ann. NY Acad. Sci. 1992; 654: 444-447. [PubMed]
34. Sills TL, Crawley JN. Individuella skillnader i sockerkonsumtion förutspår amfetamininducerad dopaminöverskridning i nucleus accumbens. Eur. J. Pharmacol. 1996; 303: 177-181. [PubMed]
35. Flagel SB, et al. En selektiv roll för dopamin i stimulansbelöning. Natur. 2011; 469: 53-59. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Sills TL, Vaccarino FJ. Individuella skillnader i sockerintag förutsäger lokomotorns svar på akut och upprepad amfetaminadministration. Psychopharmacology. 1994; 116: 1-8. [PubMed]
37. Zocchi A, et al. Parallell belastningsberoende effekt av amfetamin på lokomotorisk aktivitet och dopaminfrisättning i nucleus accumbens: en in vivo-studie på möss. Neuroscience. 1998; 82: 521-528. [PubMed]
38. Marinelli M, White FJ. Förbättrad sårbarhet för självadministrering av kokain är förknippad med förhöjd impulsaktivitet hos dopamin neuroner i mellanhålet. J. Neurosci. 2000; 20: 8876-8885. [PubMed]
39. Taylor JR, Horger BA. Förbättrat svar på betingad belöning av amfetamin inom accumbens förstärks efter kokainkänslighet. Psychopharmacology. 1999; 142: 31-40. [PubMed]
40. Schweimer J, et al. Involvering av katekolaminneurotransmission i råttans främre cingulat i ansträngningsrelaterat beslutsfattande. Beteende neurovetenskap. 2005; 119: 1687-1692. [PubMed]
41. Salamone JD, et al. Dopamin, beteendeekonomi och ansträngning. Gränser i beteende neurovetenskap. 2009; 3: 1-12. [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Winstanley CA, et al. Kontrasterande roller av basolaterala amygdala och orbitofrontala cortex i impulsivt val. J. Neuroscience. 2004; 24: 4718-4722. [PubMed]
43. Floresco SB, Ghods-Sharifi S. Amygdala-prefrontala kortikalkretsar reglerar ansträngningsbaserat beslutsfattande. Cereb. Bark. 2007; 17: 251-260. [PubMed]
44. Howe MW, et al. Långvarig dopamin signalering i striatum signalerar närhet och värde på avlägsna belöningar. Natur. 2013; 500: 575-579. [PMC gratis artikel] [PubMed]
45. van Gaalen MM, et al. Beteende desinhibition kräver dopaminreceptoraktivering. Psychopharmacology. 2006; 187: 73-85. [PubMed]
46. Pattij T, et al. Involvering av dopamin-D1- och D2-receptorer i nucleus accumbens kärna och skalet i hämmande responskontroll. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 191: 587 – 598. [PubMed]
47. Winstanley CA, et al. Dopaminerg modulering av orbitofrontal cortex påverkar uppmärksamhet, motivation och impulsiv reaktion hos råttor som utför den femvaliga seriella reaktionstiden. Behav. Brain Res. 2010; 210: 263-272. [PubMed]
48. Leyton M. Lustens neurobiologi: dopamin och reglering av humör och motiverande tillstånd hos människor. I ML Kringelbach & KC Berridge (red.), Pleasures of the Brain. New York: Oxford University Press, Ch. 2009; 13
49. Leyton M, et al. Amfetamininducerade ökningar i extracellulär dopamin, läkemedelsbehov och nyhetssökning: en PET / [11C] raclopridstudie hos friska män. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 1027-1035. [PubMed]
50. Buckholtz JW, et al. Dopaminerga nätverksskillnader i mänsklig impulsivitet. Vetenskap. 2010a; 329: 532. [PMC gratis artikel] [PubMed]
51. Buckholtz JW, et al. Mesolimbisk dopamin belöner överkänslighetssystem hos individer med psykopatiska egenskaper. Nat. Neurosci. 2010b; 13: 419-421. [PMC gratis artikel] [PubMed]
52. Cherkasova MV, et al. Amfetamininducerad dopaminfrisättning hos behandlingsnaiva vuxna med ADHD: en PET / [11C] raclopridstudie. Neuropsychopharmacology. 2013 [Epub före tryck]
53. Galvan A, et al. Risktagande och ungdomars hjärna: vem är i riskzonen? Dev. Vetenskap. 2007; 10: F8-F14. [PubMed]
54. Bjork JM, et al. Incitament framkallade mesolimbisk aktivering och externiserande symptomatologi hos ungdomar. J. Barnpsykologpsykiatri. 2010; 51: 827-837. [PMC gratis artikel] [PubMed]
55. Bjork JM, et al. Psykosociala problem och rekrytering av incitament neurocircuitry: utforska individuella skillnader i hälsa ungdomar. Dev. Kugge. Neurosci. 2011; 1: 570-577. [PMC gratis artikel] [PubMed]
56. Wu CC, et al. Affektiva drag länkar till pålitliga markörer av incitamentförväntan. Neuroimage. 2014; 84: 279-289. [PMC gratis artikel] [PubMed]
57. Chumbley JR, et al. Dödlig attraktion: ventral striatum förutsäger dyra valfel hos människor. Neuroimage. 2013 [Epub före tryck] [PubMed]
58. Demos KE, et al. Enskilda skillnader i kärnkraftsaktiviteter för mat och sexuella bilder förutsäger viktökning och sexuellt beteende. J. Neurosci. 2012; 32: 5549-5552. [PMC gratis artikel] [PubMed]
59. Leyton M. Konditionerade och sensibiliserade svar på stimulerande läkemedel hos människor. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri. 2007; 31: 1601-1613. [PubMed]
60. Dagher A, Robbins TW. Personlighet, missbruk, dopamin: insikter från Parkinsons sjukdom. Nervcell. 2009; 61: 502-510. [PubMed]
61. Trifilieff P, Martinez D. Bildberoende: D2-receptorer och dopamin-signalering i striatum som biomarkörer för impulsivitet. Neuro. 2013 [Epub före tryck] [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. Nagano-Saito A, et al. Dopamin underlättar fronto-striatal funktionell anslutning under en set-shifting uppgift. J. Neurosci. 2008; 28: 3697-3706. [PubMed]
63. Nagano-Saito A, et al. Från förväntan till handling, dopamins roll i perceptuellt beslutsfattande: en fMRI-tyrosinutarmningsstudie. J. Neurophysiol. 2012; 108: 501-512. [PubMed]
64. Bjork JM, et al. Effekt av tyrosin / fenylalaninutarmning på dieter på beteende- och hjärnsignaturer av mänsklig motivationsbearbetning. Neuropsychopharmacology. 2013 doi: 10.1038 / npp.2013.232. [Epub före tryckning] [PMC gratis artikel] [PubMed]
65. Frank MJ, et al. Med morot eller med pinne: kognitiv förstärkning inlärning i Parkinsonism. Vetenskap. 2004; 306: 1940-1943. [PubMed]
66. Leyton M, et al. Kokaintrang, eufori och självadministrering: En preliminär studie av effekten av katekolaminprekursorutarmning. Behav. Neuroscience. 2005; 119: 1619-1627. [PubMed]
67. Leyton M, et al. Humörhöjande effekter av d-amfetamin och incitamentförmåga: Effekten av akut dopaminprekursorutarmning. J. Psychiatry Neurosci. 2007; 32: 129-136. [PMC gratis artikel] [PubMed]
68. Barrett SP, et al. Dopamins roll vid självadministrering av alkohol hos människor: Individuella skillnader. Eur. Neuropsychopharmacology. 2008; 18: 439-447. [PubMed]
69. Venugopalan VV, et al. Akut fenylalanin / tyrosinutarmning minskar motivationen att röka cigaretter i olika stadier av beroende. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 2469-2476. [PMC gratis artikel] [PubMed]
70. Cawley El, et al. Dopamin och ljus: Dissektionseffekter på humör och motiverande tillstånd hos kvinnor med sub-syndromal säsongsaffektiv störning. J. Psykiatri & neurovetenskap. 2013; 38: 388–397. [PMC gratis artikel] [PubMed]
71. Simioni AC, et al. Avskilja effekterna av sjukdom och behandling på impulsivitet vid Parkinsons sjukdom. J. Int. Neuropsychol. Soc. 2012; 18: 942-951. [PubMed]
72. Pine A, et al. Dopamin, tid och impulsivitet hos människor. J. Neurosci. 2010; 30: 8888-8896. [PMC gratis artikel] [PubMed]
73. Regier DA, et al. Komorbiditet av psykiska störningar med alkohol och andra drogmissbruk. Resultat från ECA-studien (Epidemiologic Catchment Area). JAMA. 1990; 264: 2511-2518. [PubMed]
74. Boileau I, et al. Modelleringssensibilisering för stimulanter i människor: En [11C] racloprid / PET-studie hos friska frivilliga. Båge. Gen. Psykiatri. 2006; 63: 1386-1395. [PubMed]
75. O'Daly OG, et al. Undersökning av amfetaminsensibiliseringsmodellen för schizofreni hos friska manliga frivilliga. Båge. Gen. Psykiatri. 2011; 68: 545-554. [PubMed]
76. Leyton M, Vezina P. Striatal upp- och nedgångar: Deras roller i sårbarhet för missbruk hos människor. Neurosci. Biobehav. Rev. 2013; 37: 1999 – 2014. [PMC gratis artikel] [PubMed]
77. Stewart J, Eikelboom R. Konditionerade läkemedelseffekter. I: Iversen LL, Iversen SD, Snyder SH, redaktörer. Handbook of Psychopharmacology. Plenum Press; New York: 1987. sid. 1 – 57.
78. Aragona BJ, et al. Regional specificitet vid realtidsutveckling av överföringsmönster för fasisk dopamin under förvärv av en cue-kokainförening hos råttor. Eur. J. Neurosci. 2009; 30: 1889-1899. [PMC gratis artikel] [PubMed]
79. Di Ciano P, et al. Konditionerade förändringar i dopaminoxidationsströmmar i kärnan hos råttor genom stimuli parade med självadministrering eller åkad administration av d-amfetamin. Eur. J. Neurosci. 1998; 10: 1121-1127. [PubMed]
80. Ito R, et al. Dissociation i konditionerat frisläppande av dopamin i nucleus accumbens kärna och skalet som svar på kokainmynt och under kokain-sökande beteende hos råttor J. Neurosci. 2000; 20: 7489-7495. [PubMed]
81. Weiss F, et al. Kontroll av kokain-sökande beteende med läkemedelsassocierade stimuli hos råttor: effekter på återhämtning av släckt operant-responderande och extracellulära dopaminnivåer i amygdala och nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97: 4321-4326. [PMC gratis artikel] [PubMed]
82. Robinson TE, et al. Om de motiverande egenskaperna för belöningssignaler: individuella skillnader. Neuro. 2014; 76: 450-459. [PMC gratis artikel] [PubMed]
83. Flagel SB, et al. En djurmodell av genetisk sårbarhet för beteendeförhindrande och lyhördhet för belöningsrelaterade ledtrådar: implikationer för missbruk. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 388-400. [PMC gratis artikel] [PubMed]
84. Panlilio LV, et al. Mänskligt kokain-sökande beteende och dess kontroll genom drogerassocierade stimuli i laboratoriet. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 433-443. [PubMed]
85. Childs E, de Wit H. Amfetamininducerad platspreferens hos människor. Biol. Psykiatri. 2009; 65: 900-904. [PMC gratis artikel] [PubMed]
86. Mayo LM, et al. Konditionerad preferens för en metamfetamin-associerad kontextuell signal hos människor. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 921-929. [PMC gratis artikel] [PubMed]
87. Childs E, de Wit H. Kontextuell konditionering förbättrar psykostimulerings- och incitamentegenskaperna hos d-amfetamin hos människor. Addiction Biology. 2013; 18: 985-992. [PMC gratis artikel] [PubMed]
88. Boileau I, et al. Konditionerad frisättning av dopamin hos människor: En PET [11C] raclopridstudie med amfetamin. J. Neuroscience. 2007; 27: 3998-4003. [PubMed]
89. Tang DW, et al. Livsmedels- och läkemedelsledningar aktiverar liknande hjärnregioner: en metaanalys av funktionella MRI-studier. Fysiologibeteende. 2012; 106: 317-324. [PubMed]
90. Bartholow BD, et al. Specificitet för P3 händelsrelaterad potentiell reaktivitet mot alkoholkoder hos individer med låg alkoholkänslighet. Psych. Beroendeframkallande beteenden. 2010; 24: 220-228. [PMC gratis artikel] [PubMed]
91. Kareken DA, et al. Alkoholrelaterade olfaktoriska ledtrådar aktiverar nucleus accumbens och det ventrale tegmentalområdet i högriskdrinkare: preliminära resultat. Alkohol: Clin. Exp. Res. 2004; 28: 550-557. [PubMed]
92. Kareken DA, et al. Alkoholismens familjehistoria förmedlar det frontala svaret på alkoholhaltiga drycker lukt och alkohol hos dricksvatten. Neuroimage. 2010; 50: 267-276. [PMC gratis artikel] [PubMed]
93. Dager AD, et al. Påverkan av alkoholanvändning och familjehistoria med alkoholism på neurala reaktioner på alkoholkoder hos college-drickare. Alkohol: Clin. Exp. Res. 2013; 37 (Suppl 1): E161 – 171. [PMC gratis artikel] [PubMed]
94. Claus ED, et al. Identifiera neurobiologiska fenotyper förknippade med svårighetsgraden av alkoholanvändningsstörningar. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 2086-2096. [PMC gratis artikel] [PubMed]
95. Filbey FM, et al. Exponering för smaken av alkohol framkallar aktivering av mesocorticolimbic neurocircuitry. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1391-1401. [PMC gratis artikel] [PubMed]
96. Oberlin BG, et al. Ölsmak provocerar frisättning av dopamin hos manliga drickare: medling genom familjehistoria av alkoholism. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 1617-1624. [PMC gratis artikel] [PubMed]
97. Holland PC. Tillfällig miljö i pavlovsk konditionering. I: Medin DL, redaktör. Psykologin för lärande och motivation. Akademisk press; San Diego, Kalifornien: 1992. sid. 69 – 125.
98. Grace AA, et al. Reglering av avfyrning av dopaminerga nervceller och kontroll av målinriktat beteende. Burkar. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
99. Vezina P, Leyton M. Konditionerade signaler och uttrycket av stimulerande sensibilisering hos djur och människor. Neuro. 2009; 56 (Suppl 1): 160 – 168. [PMC gratis artikel] [PubMed]
100. Mitchell JB, Stewart J. Underlättande av sexuellt beteende hos hanråttan i närvaro av stimuli som tidigare parats med systemiska injektioner av morfin. PBB. 1990; 35: 367-372. [PubMed]
101. Duvauchelle CL, et al. Konditionerade ökningar i beteendeaktivitet och dopaminnivåer som produceras av intravenöst kokain. Behav. Neurosci. 2000; 114: 1156-1166. [PubMed]
102. Stewart J, Vezina P. Konditionering och beteendesensibilisering. I: Kalivas PW, Barnes CD, redaktörer. Sensibilisering i nervsystemet. Telford press; Caldwell, New Jersey: 1988. sid. 207 – 224.
103. Anagnostaras SG, Robinson TE. Känslighet för de psykomotoriska stimulanseffekterna av amfetamin: modulering genom associerande lärande. Behav. Neurosci. 1996; 110: 1397-1414. [PubMed]
104. Guillory AM, et al. Effekter av konditionerad hämning på neurotransmitteröverströmning i nucleus accumbens. Soc. Neurosci. 2006 Abstr. 32, 483.3.
105. Stewart J, Vezina P. Utrotningsförfaranden avskaffar konditionerad stimuluskontroll men reservkänsliga som svarar på amfetamin. Behav. Farmakologi. 1991; 2: 65-71. [PubMed]
106. Anagnostaras SG, et al. Minnesprocesser som styr amfetamininducerad psykomotorisk sensibilisering. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 703-715. [PubMed]
107. Cortright JJ, et al. Tidigare exponering för nikotin ökar stimulanseffekten av amfetamin via nikotinassocierade kontextuella stimuli. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2277-2284. [PMC gratis artikel] [PubMed]
108. Neugebauer NM, et al. Exponering för nikotin förbättrar dess efterföljande självadministrering: bidrag av nikotinassocierade kontextuella stimuli. Behav. Brain Res. 2014; 260: 155-161. [PMC gratis artikel] [PubMed]
109. Wray JM, et al. Storleken och tillförlitligheten hos kö-specifik begär hos icke-beroende rökare. Drogalkohol beror. 2013 [Epub före tryck] [PubMed]
110. Andrews MM, et al. Individer familjehistoria positiva för alkoholism visar funktionell resonans avbildning skillnader i belöningskänslighet som är relaterade till impulsivitetsfaktorer. Biol. Psykiatri. 2011; 69: 675-683. [PMC gratis artikel] [PubMed]
111. Schneider S, et al. Risktagande och belöningssystemet för ungdomar: en potentiell gemensam koppling till missbruk. Am. J. Psykiatri. 2012; 169: 39-46. [PubMed]
112. Yau W-YW, et al. Nucleus förvärvar svar på incitamentstimulansförväntning hos barn av alkoholister: förhållanden med prekursiv beteendemässig risk och alkoholbruk under livstid. J. Neuroscience. 2012; 32: 2544-2551. [PMC gratis artikel] [PubMed]
113. Cox SM, et al. Striatal dopamin svar på intranasal kokain självadministrering hos människor. Biol. Psykiatri. 2009; 15: 846-850. [PubMed]
114. Casey KF, et al. Minskat dopaminsvar på amfetamin hos patienter med extremhög risk för missbruk. Biol. Psykiatri. 2013 okt 16; 2013. [Epub före tryckning] [PubMed]
115. Schultz W. Uppdaterar belöningssignaler för dopamin. Curr. Opin. Neurobiol. 2013; 23: 229-238. [PMC gratis artikel] [PubMed]
116. Toates F. Motivational Systems. Cambridge University Press; Cambridge, Storbritannien: 1986.
117. Stewart J, Wise RA. Återinförande av heroinens självadministrationsvanor: morfinfrågor och naltrexon avskräcker förnyat svar efter utrotning. Psychopharmacology. 1992; 108: 79-84. [PubMed]
118. Hutcheson DM, et al. Tillbakadragande roll i heroinberoende: ökar belöningen eller främjar undvikande? Nat. Neurosci. 2001; 4: 943-947. [PubMed]
119. Minhas M, Leri F. Effekten av heroinberoende på återupptagande av heroinens självadministrering hos råttor. Drog Alc. Bero. 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2014.01.007. [PubMed]
120. Setiawan E, et al. Differential striatal dopaminrespons efter oral alkohol hos individer med varierande risk för beroende. Alkohol: Clin. Exp. Res. 2013 Epub före tryck. [PubMed]
121. Lovic V, et al. Impulsiva råttor är mindre moderliga. Dev. Psychobiol. 2011; 53: 13-22. [PubMed]
122. Kosten TA, et al. Förbättrat förvärv av självadministrering av kokain hos vuxna råttor med neonatal isolationsstressupplevelse. Hjärnforskning. 2000; 875: 44-50. [PubMed]
123. Meaney MJ, et al. Miljöreglering av utvecklingen av mesolimbiska dopaminsystem: en neurobiologisk mekanism för sårbarhet för missbruk av droger? Psychon. 2002; 27: 127-138. [PubMed]
124. Lomanowska AM, et al. Otillräcklig tidig social erfarenhet ökar incitamentens upplevelse av belöningsrelaterade ledtrådar i vuxen ålder. Behav. Brain Res. 2011; 220: 91-99. [PubMed]
125. Antelman SM, et al. Utbytbarhet av stress och amfetamin vid sensibilisering. Vetenskap. 1980; 207: 329-331. [PubMed]
126. Leyton M, Stewart J. Förexponering för upprepad fotskok sensibiliserar den rörliga aktiviteten från systemisk morfin och amfetamin inom kärnan. PBB. 1990; 37: 303-310. [PubMed]
127. Kalivas PW, Stewart J. Dopamine-överföring vid initiering och expression av läkemedels- och stressinducerad sensibilisering av motorisk aktivitet. Brain Res. Rev. 1991; 16: 223 – 244. [PubMed]
128. Nelson EC et al. Sexuella övergrepp mot barn och risker för olagliga och olagliga drogerelaterade resultat: En tvillingstudie. Psychol. Med. 2006; 36: 1473-1483. [PubMed]
129. Conrod PJ, et al. Effektivitet av ett selektivt, personlighetsinriktat förebyggande program för användning av alkohol och missbruk av ungdomar: ett kluster randomiserat kontrollerat försök. JAMA Psykiatri. 2013; 70: 334-342. [PubMed]
130. Volkow ND, et al. Dopaminökningar i striatum framkallar inte begär hos kokainmissbrukare om de inte är kopplade till kokainmynt. Neuroimage. 2008; 39: 1266-1273. [PMC gratis artikel] [PubMed]
131. Steeves TDL, et al. Ökad frisättning av striatal dopamin hos Parkinsons patienter med patologiskt spel: en [11C] racloprid PET-studie. Hjärna. 2009; 132: 1376-1385. [PMC gratis artikel] [PubMed]
132. Joutsa J, et al. Mesolimbisk frisättning av dopamin är kopplad till symptomens svårighetsgrad i patologisk spel. Neuroimage. 2012; 60: 1992-1999. [PubMed]
133. Wang GJ, et al. Förbättrad frigöring av datal dopamin under matstimulering vid ätstörning. Fetma. 2011; 19: 1601-1608. [PMC gratis artikel] [PubMed]
134. Boileau I, et al. In vivo bevis för större amfetamininducerad dopaminfrisättning vid patologiskt spel: en positronemissionstomografistudie med [11C] - (+) - PHNO. Mol. Psykiatri. 2013 doi: 10.1038 / mp.2013.163. [PubMed]
135. Broft A, et al. Striatal dopamin i bulimia nervosa: en PET-avbildningstudie. Int. J. Ät. Disord. 2012; 45: 648-656. [PMC gratis artikel] [PubMed]
136. Linnet J, et al. Dopaminfrisättning i ventral striatum av patologiska spelare som förlorar pengar. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2010; 122: 326-333. [PubMed]
137. Linnet J, et al. Inverse samband mellan dopaminerg neurotransmission och Iowa Gambling Task-prestanda hos patologiska spelare och friska kontroller. Scand. J. Psychology. 2011; 52: 28-34. [PubMed]
138. Martinez D, et al. Avbildning av dopaminöverföring i kokainberoende: koppling mellan neurokemi och respons på behandling. Am. J. Psykiatri. 2011; 168: 634-641. [PMC gratis artikel] [PubMed]
139. Wang GJ, et al. Minskad dopaminaktivitet förutspår återfall hos metamfetaminmisbrukare. Mol. Psykiatri. 2012; 17: 918-925. [PMC gratis artikel] [PubMed]
140. Schmitz JM, et al. Beredskapshantering och levodopa-karbidopa för kokainbehandling: en jämförelse av tre beteendemål. Exp. Clin. Psychopharmacology. 2010; 18: 238-244. [PMC gratis artikel] [PubMed]
141. Le Foll B, Boileau I. Återanvända buspiron för drogberoende. Int. J Neuropsychopharmacol. 2013; 16: 251-253. [PubMed]
142. Steensland P, et al. Monoaminstabilisatorn (-) - OSU6162 dämpar frivilligt etanolintag och etanolinducerad dopaminutgång i nucleus accumbens. Biol. Psykiatri. 2012; 72: 823-831. [PubMed]