Trends Pharmacol Sci. Författarens manuskript; tillgänglig i PMC 2015 Jun 1.
Publicerad i slutredigerad form som:
- Trends Pharmacol Sci. 2014 Jun; 35 (6): 268-276.
- Publicerad online 2014 Apr 30. doi: 10.1016 / j.tips.2014.04.002
PMCID: PMC4041845
NIHMSID: NIHMS585222
Marco Leyton, Ph.D.1,2,3,4,* och Paul Vezina, Ph.D.5,6
Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Trends Pharmacol Sci
Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.
Abstrakt
Addictions är vanligen förekommande av problem i barndomen och ungdomar. För många individer börjar detta med det tidiga uttrycket av impulsiv riskupptagning, social gregariousness och oppositionsbeteenden. Vi föreslår här att dessa tidiga olika manifestationer återspeglar en ökad förmåga av känslomässigt uppmuntrande stimuli att aktivera dopaminvägar som främjar beteendemässigt tillvägagångssätt. Om ämnets användning initieras kan dessa riskfyllda ungdomar också utveckla ökade svar på drogparametrar. Genom konditionering och läkemedelsinducerad sensibilisering stärker och ackumulerar dessa effekter, vilket leder till svar som överstiger de som uppstår av andra belöningar. Samtidigt blir signaler som inte är förknippade med läkemedel associerade med jämförelsevis lägre dopaminfrisättning, vilket ytterligare accentuerar skillnaden mellan läkemedels- och icke-läkemedelsbelöningar. Tillsammans styr dessa förbättrade och inhiberande processer en existerande sårbarhet mot ett oproportionerligt bekymmer för droger och narkotikarelaterade stimuli. Inverkan på förebyggande och behandling diskuteras.
En integrerad neurodevelopmental modell av substansanvändningsstörningar
Narkotikamissbruk är den vanligaste neuropsykiatriska störningen som påverkar samhället idag. De sociala, medicinska och ekonomiska kostnaderna är enorma, med narkotikamissbruk som bidrar till 12% av dödsfall över hela världen [1] och kostar bara USA: s regering en beräknad $ 400 miljard per år [2-3].
Eftersom endast en minoritet av personer som försöker misshandla missbruk utvecklar en substansanvändningstest (SUD) har försök gjorts för att identifiera predisponerade neurobiologiska egenskaper. En långvarig hypotes är att ökad mottaglighet återspeglar tidigare existerande störningar i mesolimbic dopaminsystemet [4]. Ännu diskuterade är huruvida denna störning i slutändan uttrycker sig som en minskning av dopaminaktivitet, som i motståndsprocess och belöning av bristmodeller [5-6] eller ökad dopaminaktivitet, liksom i incitament sensibiliseringsmodeller [7-8]. Den nuvarande neurodevelopmental modellen integrerar var och en av dessa funktioner. Det erkänner en roll för både hypo- och hyperaktivitet i mesolimbiska dopaminsystem och beskriver hur varje kan bli särskilt uttalad hos individer i riskzonen.
Som sammanfattas nedan föreslår konvergerande bevis från studier hos ungdomar, unga vuxna och laboratoriedjur ungdomar att ungdomar som uppvisar förhöjda dopaminreaktioner till känslomässigt intensiva stimuli har ökad känslighet för att engagera sig i ett brett spektrum av impulsiva, belöningssökande beteenden. Även om dessa beteenden initialt kan inrikta sig på olika icke-läkemedelsstimuli, leder initieringen av läkemedelsanvändning den ökade dopaminreaktiviteten gentemot läkemedelsrelaterade signaler, vilket leder till drogkonditionering och sensibilisering. Dessa effekter förbättrar ytterligare hjärndopaminreaktioner till läkemedlen och läkemedelsparade signaler, vilket därigenom förstärker den fokuserade fokusen hos riskmedlemmar på dessa stimuli och erhåller läkemedlet. Eftersom icke-läkemedelsparade signaler samtidigt blir associerade med jämförelsevis lägre dopaminreaktioner, är det övergripande resultatet en smalare beteenderepertoar som ställer scenen för progressivt mer frekvent läkemedelsupptagning och en SUD.
Denna modell representerar en avvikelse från enkelfaktorsteorier om drogmissbruk (Tabell 1). Genom att inkorporera både hypo- och hyperdopamin-aktiveringar och kombinera detta med identifierbara predisponeringsfaktorer, tillhandahåller den nuvarande neurodevelopmentmodellen en mer omfattande redovisning av beroendeprocessen. Det är också, vi föreslår, bättre positionerat för att informera utvecklingen av effektivare terapeutiska strategier.
Ökad impulsiv belöningssökande och dopaminresponsivitet före drogbruk
En nyligen genomförd serie adoptions-, tvilling- och longitudinella uppföljningsstudier har stödit en slående konsekvent slutsats: många SUDs återspeglar resultatet av en "externaliserande" bana som kännetecknas av riskabel spännande sökande, social gregariousness och oppositionella tendenser i barndomen och ungdomar [9-19]. Kärnprocesserna som ligger till grund för dessa förutsättningar antas inkludera över- och underkänslighet för respektive belöningsrelaterade signaler [20-22]. Ungdomar med höga externiserande egenskaper gör till exempel riskfyllda val, föredrar högfrekventa belöningar även när förlusterna är högre [23-25].
Markerade individuella skillnader i substansanvändning ses också hos försöksdjur och inte alla lätt utvecklar beteende för självbehandling av läkemedel [26]. En av de mest beskrivna prediktorerna för mottaglighet för att förvärva läkemedelsförvaltning är en större tendens att utforska nya miljöer [26-29]. Bland de djur som förvärvar läkemedelsförvaltning, kommer endast en delmängd att övergå till tvångsmässig användning, som definieras av villighet att arbeta mer för läkemedlet, uthärda aversiva händelser för att erhålla det och fortsätta i läkemedelssökande under mycket längre än genomsnittet [30-31]. Dessa "kompulsiva" läkemedelsanvändande råttor utmärks av hög nyhetspreferens och former av impulsivitet, såsom för tidigt svar på signaler [32].
De beteendemässiga egenskaper som förutsäger användning av drogmissbruk varierar med tendensen att engagera sig med andra givande stimuli och individuella skillnader i responsen hos dopamincell. Hos råttor förutsätter hög dopamincellsbränning vid baslinjen och frigörs som svar på olika utmaningar en större nyhetsutforskning [29,33], större sockerfoder [29,34], mer incitament lärande [35], och det snabbare förvärvet av självhantering av läkemedel [4,29,36-38]. Beviset är mer än bara korrelationellt. Dopaminagonister ökar för tidiga responser vid impulsivitetstester och ett brett spektrum av situationsberoende belöningssökande beteenden inklusive läkemedelssökning (Box 1).
Box 1
Dopamin och belöning
Djurstudier indikerar att riskabla, belöningssökande beteenden påverkas kraftigt av dopamin. Olika delar av dessa beteenden kan dissekeras anatomiskt. Den bästa undersökningen är villigheten att närma sig och uppnå ansträngning för att få en belöning, beteenden som är nära influerade av dopaminöverföring i ventralstriatum, amygdala och främre cingulat [7-8,39-44]. Dopamin påverkar också tendensen att reagera prematurt på belöningssignaler [45], reflekterande effekter i striatum [46], villigheten att tolerera fördröjning för en större belöning, reflekterande effekter i amygdala och orbitofrontala cortex [42-43,47] och verkställande kontrollförlopp med uppgiften, reflekterande effekter i orbitofrontal cortex [47]. Vikten av bevis tyder på att dopamin inte är nära relaterat till nöje [7,48].
Hos människor kan individuella skillnader i externiserande beteenden vara relaterade till skillnader i dopaminresponsivitet. Hos unga friska vuxna varierar större striatal dopaminresponsivitet med nyhet som söker [49-50] och andra impulsivitetsrelaterade egenskaper [50-52]. I fMRI-studier ses liknande resultat. Ju större striatala svar på monetär belöning desto större tendens till riskabelt beteende [53-55]. Ju större striatal respons på förväntad monetär belöning är, desto högre positiva påverkansvärden [56]. Ju större striatala svar på ledtrådar i kombination med erotiska bilder, desto troligare kommer dessa signaler att väljas två månader senare [57]. Och desto större striatala svar på bilder av mat och sex, desto större viktökning och sexuell aktivitet vid uppföljning sex månader senare [58].
Ovanstående föreningar hos människor är tänkt att återspegla orsakseffekter, eftersom manipulering av dopaminöverföring förändrar många av samma processer [59-61]. Sänkt dopaminöverföring stör störningar av kortikostriatal funktionell [62], top-down reglering av cortex och förmågan att belöna relaterade signaler för att aktivera striatum [63-64]. Dessa neurofysiologiska effekter är förknippade med en minskad beteendestendens att företrädesvis reagera på belöningar [65-67], och en minskad vilja att uppnå ansträngningar för att få belöningar, inklusive alkohol [68], tobak [69] och pengar [70]. Förhöjd dopaminfunktion ökar i jämförelse förmågan att belöna relaterade signaler för att styra beteendemässiga val [65] minskar möjligheten att skilja mellan höga och låga belöningar [71] och inducerar brantare temporal diskontering, en form av impulsivitet definierad genom att föredra om omedelbart tillgängliga lilla belöningar över större, mer distala [72]. I kliniska populationer har patienter med schizofreni - som anses vara hyperdopamin-sjukdomar - mycket höga halter av substansproblem [73] medan de med Parkinsons sjukdom uppvisar, om något, minskade sorters missbruk [60]. Administrering av Parkinsons patienter kan dopaminagonistmedicinering ge upphov till ett dysregulationssyndrom som kännetecknas av olika impulskontrollproblem, inklusive patologisk spelande, hypersexualitet och missbruk av substanser [60].
Hyper- och hypodopaminaktivitet efter inledandet av läkemedelsanvändning
När läkemedelsanvändning börjar, kan vissa effekter bli sensibiliserade. dvs. tidigare ineffektiva låga doser kan nu ge ett svar och tidigare effektiva doser framkallar större responser. I laboratoriedjur kan upprepade läkemedelsadministrationsregimer leda till progressiva ökningar av läkemedelsinducerad beteendeaktivering, större vilja att uppbära ansträngning för att erhålla läkemedelsbelöning och större läkemedelsinducerad dopaminfrisättning [7-8].
De förhållanden som är mest sannolikt att generera sensibilisering liknar tidiga narkotikamissbruk hos människa: flera exponeringar till måttliga till höga doser tagna dagar från varandra i närvaro av samma miljöstimuli. När dessa betingelser har simulerats i human forskning har läkemedelsinducerad sensibilisering visat sig inkluderande större läkemedelsinducerad dopaminfrigöring och större energiverande effekter [74-76]. Detta noteras, även under dessa betingelser, uppvisar inte alla ämnen de förstärkta svaren. Hos råttor är sensibilisering sannolikt att utvecklas hos dem som uppvisar hög reaktivitet i nya miljöer [27,33]. Hos människor var dopamin-sensibilisering större i de med höga nyhetssökande poäng [74].
Upprepad läkemedelsadministration kan också leda till konditionerade effekter; dvs. miljömässiga stimuli i samband med läkemedlet kan komma att framkalla många av samma effekter som själva läkemedlet, inklusive beteendeaktivering, dopaminfrisättning och belöningssökande [77-81]. De optimala förutsättningarna för att producera dessa konditionerade effekter är desamma som de för att framkalla sensibilisering. Dessutom är individuella skillnader också uppenbara [82]. Slutligen engagerar sig nya noveller med råttor mer aktivt med kokainanordningar, och är mer mottagliga för den cue-inducerade återinförandet av läkemedelssökande efter ett utrotningsförfarande [83].
Hos människor också kan ledtrådar i samband med narkotikamissbruk komma till att framkalla många av samma effekter som drogerna, inklusive ökad belöningssökande [84], konditionerade platsinställningar [85-86], ökat läkemedelsinducerat läkemedelsbehov [87] och aktivering av dopaminväggen [88-89]. Individuella skillnader i cue-inducerad dopamin [88] och svarssvar ses [21], och vissa bevis tyder på att detta kan spegla ett drag [21].
De cue-inducerade effekterna verkar vara särskilt märkta hos personer med risk för missbruk. Vid tunga drinkare som är utsatta för alkoholanvändning inducerar alkoholrelaterade signaler en ökad elektroencefalogram (EEG) P300-signal, ett index för motiverande salience [90]. I fMRI-studier visar höga externiserande tonåringar större respons på monetär belöningsanmälan än kontrollämnen i ventralstriatum [54]. På samma sätt, i jämförelse med friska kontroller uppvisar personer med familjehistoria av alkoholanvändningsstörningar större respons på alkoholrelaterade signaler i nukleinsymbolerna och andra aspekter av den mesokortikolimbiska kretsen [91-93]. I en stor studie av tunga drinkare (n = 326), desto större är svårighetsgraden av alkoholanvändningsproblem, desto större är alkoholkueinducerad striatalaktivering [94-95]. Slutligen föreslår intressant preliminära bevis att en subpharmacologisk smak av öl leder till signifikanta striataldopaminreaktioner hos deltagare med familjehistoria av alkoholanvändningsstörningar, men inte hos lågriskdrinkare [96].
Närvaron vs. frånvaron av läkemedelsrelaterade indikeringar och kontext kan ändra beredskapen att reagera på andra händelser [76,97-99]. Om en naturlig belöning presenteras på en plats som tidigare är förknippad med drog, kommer djuret att uppvisa uppriktigt engagemang med denna naturliga belöning [82,100]. Om, mer typiskt, läkemedelsmarkeringar presenteras i samband med möjligheten att ta emot läkemedel, stimuleras läkemedelssökande beteenden [77,81,101]; om läkemedlet administreras, är uttrycket av dopamin [101] och beteendessensibilisering är aktiverad [102-103]. Omvänt kan signaler som uttryckligen är kopplade till frånvaron av läkemedelsbelöning ha potenta hämmande effekter, aktivt minskande dopaminfrisättning [104], beteendeaktivering [97,102-103,105-106] samt läkemedelsupptagning och återinförande [107-108].
Effekterna av stimuli uttryckligen kopplade till frånvaron av läkemedelsbelöning är mindre väl studerade hos människor. Nya bevis tyder emellertid på att inhiberande processer kan engagera sig. Till exempel, när icke-beroende rökare presenterades med cigarettignaler, ökade craving-poäng betydligt över baslinjen; presentation av ledtrådar som uttryckligen är förknippade med frånvaron av cigaretter, jämfört med signifikant minskat begär under baslinjen [109]. Bevis på dessa minskade effekter kan ses i hjärnan också. Högriskpersoner som har börjat använda substans uppvisar mindre EEG P300-svar på positiva icke-substansrelaterade indikeringar, såsom erotik än läkemedelsrelaterade signaler [90]. fMRI-studier stöder samma slutsats: jämfört med friska kontroller uppvisar riskfaktorer mindre striatal-limbiska reaktioner på olika låga icke-läkemedelsanordningar, kanske särskilt de med låg omedelbar salighet [110-112; cf, 55].
Närvaron vs. frånvaron av läkemedelsrelaterade signaler kan också påverka beredskapen hos dopaminceller att reagera hos människor. Till exempel när icke-beroende stimulansmedicinska användare intog kokain i närvaro av läkemedelsrelaterade signaler (nedsänkt i den välkända mikromiljön för att förbereda och inhalera kokainpulver) [113], desto större livstidshistoria för stimulerande läkemedelsanvändning desto större är det läkemedelsinducerade striataldopamin-svaret. I jämförelse, vid icke-beroende stimulansanvändare som testades i frånvaro av läkemedelsrelaterade stimuli, associerades större livstidshistorier av substansanvändning med mindre läkemedelsinducerade striataldopaminreaktioner [114] (Figur 1). En tolkning av dessa resultat är att frånvaron av läkemedelsrelaterade signaler dämpar dopamincellreaktivitet (Figur 2).
Tillsammans föreslår ovanstående studier att låg dopaminöverföring i frånvaro av läkemedelsrelaterade signaler kan bero på två processer. Den första är en passiv process där dopaminöverföring är låg jämfört med svar som ses när läkemedelssignaler är närvarande. Den andra är en aktiv process som reflekterar konditionerad inhibering (Box 2). Dessutom kan inte bara dessa icke-läkemedelsinställningar inleda en period med låg dopaminaktivitet och motivation, deras brist på attraktivitet kan inte konkurrera med dra av läkemedelsparade signaler. Dessa effekter kan också ha konsekvenser för beteendet vid tillbakadragande, och i själva verket den ökade känsligheten att söka och använda droger när det är möjligt att återspegla samma läkemedel i drogmissbruk. Precis som deprivation stater kan förbättra incitamentet värdet av naturliga belöning signaler, såsom mat [116] tyder på övertygande bevis att läkemedelssökande som observeras vid drogmissbruk kan också återspegla den ökade incitamentstätheten hos läkemedelsanordningar snarare än att undvika uttag [117-119]. Således kan läkemedelsanvändning under uttagning återspegla element av positiva snarare än negativa förstärkningsprocesser. På dessa sätt kan signaler som inte är parat med läkemedel vara avgörande för utvecklingen av två övergripande särdrag hos SUD: den gradvisa inskränkning av intressen mot narkotikarelaterade signaler och drogintag och ett minskat intresse för att eftersträva icke-narkotikarelaterade mål som är nödvändiga för att trivas.
Box 2
Miljörätt och belöning
Tänk dig att du går upp en brant kulle. Om tidigare erfarenhet har lärt dig att en lockande belöning är överst, kommer din motivation att fortsätta vara hög, och signaler som indikerar att belöningen är kommande kommer att öka och bibehålla din körning. Dessa motiverande tillstånd är nära besläktade med förändringar i dopaminöverföring; dvs. belöningsparrade kontekster ökar beredskapen för dopaminceller att spränga eld som svar på diskreta belöningsspåriga signaler [44,98,115]. I jämförelse kan miljöer som uttryckligen är förknippade med frånvaro av belöning förvärva egenskaperna hos en konditionerad inhibitor [99] och förmågan att aktivt hämma dopaminberedskap och förmåga att reagera på belöningar och belöningsrelaterade signaler [76,104]. Tillsammans ger denna kombination av effekter starka preferenser för narkotikaparerade miljöer och signaler, styrande individer bort från icke-narkotikarelaterade aktiviteter och händelser.
Två mycket senaste studier tyder på att ämnen med hög risk för SUD kan vara särskilt mottagliga för dessa effekter (Figur 3). För det första sågs ett tydligt högt dopaminrespons hos impulsiva substansanvändare vid förhöjd risk för missbruk, jämfört med lågriskanvändare, när de testades med läkemedelskanaler närvarande (alkohol intaget med dryckens syn, lukt, smak och beröring)120]. För det andra, och i slående kontrast, observerades exceptionellt låg dopaminfrisättning hos impulsiva substansanvändare vid förhöjd risk för missbruk när de testades utan att läkemedelskanaler var närvarande (d-amfetamin tabletter dolda i icke-beskrivna gelkapslar) [114]. I båda dessa studier kvarstod gruppskillnaderna efter kontroll av livslång substansanvändning. Faktum är att dopaminreaktionerna i frånvaron av läkemedelsrelaterade signaler var signifikant lägre hos de högriskanvändare än de som ses hos personer med låg risk som matchas för personliga användningshistorier [114]. Sådana observationer ger upphov till möjligheten att i dessa högriskpopulationer utvecklas konditionerad kontroll över responsen till belöningar snabbare eller mer i stor utsträckning. Tillsammans tyder de undersökta resultaten här på att kombinationen av läkemedelsinducerad sensibilisering, konditionering och individuella skillnader i mottaglighet för dessa effekter kan komma att styra riskfyllda ungdomar mot progressivt mer frekvent användning av narkotika, vilket sätter scenen för en SUD.
Inverkan på förebyggande och behandling
Till skillnad från singlefaktorvyer av beroende som fokuserar på antingen hyper- eller hypo-mesolimbiska dopaminaktiveringar, kombinerar den integrerade modellen som föreslås här, båda funktionerna, vilket ger en ny neurobiologisk utgångspunkt för interventionsstrategier, inklusive förebyggande (Box 3). Det senaste arbetet ger anledning till optimism. Externiserande ungdomar som ges impulskontrollutbildning visar till exempel färre problem med användning av substanser vid två års uppföljning [129].
Box 3
Dopamin och impulsivt beteende
Relationen mellan impulsiv beteende, ökad dopaminfrigöring och ökad mottaglighet för missbruk kan sprida sig över generationer. Förutom förökning via ärftliga egenskaper visar impulsiva gnagare mindre mammalvård [121], vilket leder till ökad impulsivitet, belöningsljuskänslighet, dopaminfrigöring och självbehandling av droger i sina avkommor [122-124]. I en naturlig miljö kan dessa djur också vara mer benägna att komma i kontakt med biverkningar. Dessa stressorer inducerar också dopaminfrisättning och kan leda till långvarig beteendemässig och dopaminergisk korsensibilisering mot missbruksmedel [125-127], vilket förvärrar ytterligare befintliga tendenser. Samma effekter kan förekomma hos människor också. Faktum är att barn som växer upp i familjer som kännetecknas av externaliserande beteenden har ökad risk för stress, trauma och försummelse, vilket ger dem ännu större risk för SUDs [128].
Det är fortfarande spekulativt huruvida de ovan beskrivna processerna (externaliserande egenskaper, alternerande hyper- och hypodopaminfunktion) är relevanta när en allvarlig missbruk har utvecklats. Å ena sidan inducerar läkemedelsrelaterade signaler konsekvent striatalaktioner hos personer med nuvarande beroendeframkallande, dessa aktiveringar är större än de som ses i friska kontroller och individuella skillnader i storleken av läkemedelsinducerad dopaminrespons korrelerar med begär [76]. Baserat på dessa observationer föreslår vi att det är för tidigt att avvisa förhöjd dopaminöverföring som ett mål för behandling.
Samtidigt rapporteras individer med nuvarande SUDs konsekvent att de har minskat striatal dopaminfrisättning jämfört med friska kontroller, när de utmanas med amfetamin [61]. Två punkter är intressanta här. Först, i alla utom en av dessa studier [130], administrerades amfetamin utan att läkemedelsrelaterade signaler var närvarande (Box 4). För det andra uppvisar inte alla individer med nuvarande SUDs minskad amfetamininducerad dopaminfrisättning när de testas i frånvaro av läkemedelsparade signaler. Detta differentierade svar förefaller ha klinisk betydelse. De ungefär 50% av patienterna som uppvisar ett normalt dopaminrespons under dessa förhållanden är också bättre reagerade på monetära förstärkningsbaserade beteendeterapier, vilket ökar den fascinerande möjligheten att patienter som kan uttrycka ett dopaminrespons i frånvaron av läkemedelsrelaterade signaler är också bättre kunna lära sig nya belöningsrelaterade beteenden [138-139]. Det är fortfarande oklart huruvida det låga dopaminutsläppet som ses hos de andra substansberoende patienterna återspeglar frånvaron av läkemedelsrelaterade signaler, differentiell sårbarhet mot neurotoxiska effekter av omfattande substansmissbruk, ett existerande drag, dopamin D2 pre- och postsynaptisk receptor super -sensitivitet eller någon kombination av dessa faktorer. Oavsett, Martinez och kollegor [138] uppmärksamt noterade att dessa individer kan visa en biomarkör som indikerar att de skulle ha bättre fördel av beteendeterapi om de förbehandlades med medel som ökar presynaptisk dopaminfunktion, såsom L-DOPA [140].
Box 4
Dopamin och "beteendeberoende"
Bevis på ökad dopaminrespons i närvaro av beroendeberoende signaler har konsekvent observerats hos personer med "beteendeberoende missbruk". Jämfört med friska kontroller uppvisar personer med icke-substansrelaterad beteendeberoende (Patient Gambling, Binge Eating Disorder) bevis för överdrivna striatal dopaminreaktioner på mat, monetära belöningar och odödade amfetamin tabletter [131-134; cf, 135]. Ju större den framkallade dopaminfrisättningen är desto svårare är de kliniska problemen [132,134,136-137]. Lågt dopaminfrisättning har inte rapporterats hos dessa populationer. FMRI-patologiska spellitteraturen rapporterar emellertid både ökningar och minskningar i striatalaktivering, och dessa differentialresponser verkar återspegla en väsentlig del närvaron vs. frånvaro av explicit spelrelaterade signaler [76].
Andra strategier för dopaminbaserad behandling är också under utveckling. Dopamin D1- och D2-receptorligander har visat liten effekt men D3-receptorantagonister har preliminärt visat potential [141]. Andra receptorsubtyper (D4, D5) har ännu inte undersökts. Slutligen, eftersom missbrukare tycks uppleva dopaminpinnar som svar på läkemedelssignaler och dips när signalerna saknas kan dopaminmodulatorer ge en ny behandling som överensstämmer med föreliggande modell. Förslaget är att dessa föreningar kommer att minska höjningarna av dopamin som återställer läkemedelssökning utan att negativisera all dopaminöverföring och producera en genomgripande intresseförlust [142].
Slutord
Den nuvarande modellen kombinerar ett neurodevelopmental perspektiv med bevis på att närvaron vs. Frånvaron av läkemedelsrelaterade signaler kan komma att reglera dopaminreaktivitet, styra motivationsprocesser och ställa scenen för progressivt mer frekvent användning av droger och en SUD. Detta integrerade perspektiv visar löftet för att styra förebyggande strategier för förebyggande insatser och föreslår att en fruktbar riktning för nya farmakoterapeutiska metoder skulle kunna vara att utveckla föreningar som främjar förmågan att bibehålla intresse för icke-läkemedelsrelaterade aktiviteter. Att stärka överklagandet av dessa mål kan hjälpa dem med SUD: er att styra bort från narkotikarelaterade signaler och delta bättre för dem som är nödvändiga för ett hälsosamt liv.
Höjdpunkter
- Beroende på missbruk förekommer ofta problemproblem i barndomen
- Känslighet kan återspegla ökade dopaminresponser vid framträdande händelser
- Läkemedel kapar dopaminreaktioner, vilket riktar beteendet företrädesvis mot droger
- Icke-läkemedelshändelser blir mindre framträdande och mindre möjliga att aktivera dopamin
- Fördjupade intressen utvecklas och ställer in scenen för frekvent användning av narkotika och missbruk
Tack
Denna granskning gjordes genom bidrag från de kanadensiska instituten för hälsoforskning (MOP-36429 och MOP-64426, ML) och National Institutes of Health (DA09397, PV).
fotnoter
Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.
Referensprojekt