Källa: University of Wyoming
Nucleus accumbens i hjärnan spelar en central roll i riskbelöningskretsen. Deras verksamhet baseras främst på tre viktiga neurotransmittorer: dopamin, som främjar lust; serotonin, vars effekter inkluderar mättnad och hämning; och glutamat, som driver målstyrda beteenden och svar på belöningsassocierade ledtrådar och sammanhang.
I en studie med genetiskt modifierade möss fann en fakultetsmedlem i University of Wyoming att kärnan accumbens ensembler rekryterade med kokainanvändning skiljer sig till stor del från nucleus accumbens ensembler rekryterade av sackaros, eller bordssocker. Eftersom de är separata innebär detta möjligheten att läkemedelsanvändning kan hanteras utan att det påverkar biologiskt adaptiv sökande av belöning.
"Vi konstaterade att, i kärnan accumbens, en viktig hjärnregion för belöningsprocess, är neuronal ensembler - ett glesnätverk av neuroner som aktiveras samtidigt - belöningsspecifika, och sackaros- och kokainensembler är mestadels icke-överlappande", säger Ana Clara Bobadilla en UW-biträdande professor vid School of Pharmacy och i WWAMI (Washington, Wyoming, Alaska, Montana och Idaho) medicinsk utbildningsprogram.
Bobadilla är huvudförfattare till en uppsats med titeln "Kokain och sackarosbelöningar rekryterar olika sökande ensembler i Nucleus Accumbens Core", som publicerades i 28 september Molecular Psychiatry. Tidskriften publicerar arbete som syftar till att belysa biologiska mekanismer som ligger till grund för psykiatriska störningar och deras behandling. Tyngdpunkten ligger på studier vid gränssnittet mellan preklinisk och klinisk forskning, inklusive studier på cellulär, molekylär, integrativ, klinisk, bild- och psykofarmakologisk nivå.
Bobadilla genomförde forskningen medan hon avslutade sitt postdoktorala arbete vid Medical University of South Carolina. Projektet startade i mitten av 2017. En bidragsgivare till studien arbetar nu vid University of Colorado Anschutz Medical Campus.
För närvarande är rekryteringsprocessen inom varje belöningsspecifik ensemble okänd, säger hon. Men med hjälp av molekylärbiologiska verktyg kunde Bobadilla identifiera vilken typ av celler som rekryterades i både kokain- och sackarosensemblet.
Dessa celler är kända som GABAergiska projektionsneuroner, även kallade medelstaka nervceller. De utgör 90 procent till 95 procent av neuronalpopulationen med kärnan accumbens. Dessa medelstarka nervceller uttrycker dopamin D1- eller D2-receptorn.
Studien bestämde att sackaros- och kokainensemblen rekryterade mestadels D1-receptorer som uttryckte medelstarka nervceller. Dessa resultat är i linje med den allmänna uppfattningen inom området att aktivering av D1-vägen främjar belöningssökning, medan D2-vägsaktivering kan leda till motvilja eller minskad sökning, säger Bobadilla.
Studien bestämde att sackaros- och kokainensemblen rekryterade mestadels D1-receptorer som uttryckte medelstarka nervceller. Bilden är offentlig
”Hos människor används droger sällan i vakuum. De flesta av oss har komplexa liv inklusive många källor till icke-läkemedelsbelöningar, som mat, vatten, social interaktion eller sex, förklarar Bobadilla. ”Liksom droger driver dessa belöningar och påverkar vårt beteende ständigt. Den dubbla kokain- och sackarosmodellen som används i denna studie gör det möjligt för oss att karakterisera den kokainspecifika ensemblen efter att mössen upplevt sackaros, en annan typ av konkurrerande belöning.
"Det är en mer komplex modell, men en som ligger närmare vad som händer hos personer som lider av missbruksstörningar, som dagligen bekämpar konkurrerande belöningar", tillägger hon.
Bobadilla fokuserar nu på frågan om hur celler rekryteras i ensembler. Dessutom syftar hon till att ta itu med en annan grundläggande fråga inom missbruksforskning: om samma nätverksspecifika mekanismer ligger till grund för sökandet efter alla läkemedelsbelöningar.
"Alla droger av missbruk har stor sannolikhet för återfall", säger hon. "Men varje klass av beroendeframkallande läkemedel visar olika akut farmakologi och synaptisk plasticitet. Vi undersöker nu om belöningsspecifika egenskaper hos ensembler kan förklara dessa skillnader. ”
finansiering: Studien finansierades delvis av Bobadillas postdoktor, Peter Kalivas, professor och ordförande i neurovetenskap vid Medical University of South Carolina, och av en National Institutes of Health Pathway to Independence Award som Bobadilla erhöll i början av 2019.
Om denna neurovetenskapliga forskningsnyhet
Källa: University of Wyoming
Kontakt: Ana Clara Bobadilla - University of Wyoming
Bild: Bilden är offentlig
Originalforskning: Stängd tillgång.
"Kokain- och sackarosbelöningar rekryterar olika sökande ensembler i kärnan”Av Ana-Clara Bobadilla, Eric Dereschewitz, Lucio Vaccaro, Jasper A. Heinsbroek, Michael D. Scofield & Peter W. Kalivas. Molecular Psychiatry
Abstrakt
Kokain- och sackarosbelöningar rekryterar olika sökande ensembler i kärnan
Dåligt reglerad belöningssökning är ett centralt inslag i missbruksstörning. Ny forskning visar att givande läkemedelsrelaterade upplevelser inducerar synkron aktivering av ett diskret antal neuroner i kärnan som är kausalt kopplade till belöningsrelaterade sammanhang. Här karakteriserar vi heltäckande den specifika ensemble av nervceller byggda genom erfarenheter som är kopplade till sökande beteende. Vi behandlar dessutom frågan om beroendeframkallande läkemedel tar över neuronalnätverk som rekryterats av naturliga belöningar genom att utvärdera kokain- och sackarosassocierade ensembler inom samma mus. Vi använde FosCreERT2 / +/ Ai14 transgena möss för att märka celler aktiverade av och potentiellt kodande kokain och sackaros. Vi taggade ~ 1% av neuronerna i kärnundregionen i accumbens (NAcore) aktiverad under köinducerad sökning efter kokain eller sackaros. Majoriteten av märkta celler i de sökande ensemblerna var D1-MSN och specifikt aktiverade under sökning, inte under utrotning eller när möss stannade kvar i hemmaburen. För att jämföra olika belöningsspecifika ensembler inom samma mus använde vi ett dubbelt kokain och sackaros-självadministrationsprotokoll som möjliggjorde belöningsspecifik sökning. Med hjälp av den här modellen fann vi ~ 70% skillnad mellan cellerna som utgör kokain - jämfört med det sackarosökande ensemblet. Att fastställa att kokain rekryterar en ensemble av NAcore-neuroner som till stor del skiljer sig från neuroner som rekryterats till en ensemble som kodar för sackarossökning föreslår en finjusterad specificitet hos ensembler. Resultaten möjliggör ytterligare utforskning av de mekanismer som omvandlar belöningsbaserad positiv förstärkning till missanpassad läkemedelssökning.
;
