Yin och Yang av dopamin släpper ut ett nytt perspektiv (2007)

KOMMENTARER: forskningsrevision om tonisk (baseline) versus phasic (spikes) dopamin.

FULLSTUDIE  

Neuro. 2007 okt; 53 (5): 583-7. Epub 2007 Jul 19.

Gå till Y, Otani S, Grace AA.

källa

Institutionen för psykiatri, McGill University, forsknings- och utbildningsbyggnad, 1033 Pine Avenue West, Montreal, Quebec H3A 1A1, Kanada. [e-postskyddad]

Abstrakt

Dopamin har genomgått omfattande undersökningar på grund av sitt kända engagemang i ett antal neurologiska och psykiatriska störningar. I synnerhet har studier av patologiska tillstånd fokuserat på rollerna med hög amplitud, fasformigt framkallad dopaminfrisättning i regioner såsom prefrontal cortex och striatum. Forskningen har dock visat att dopaminfrisättning kan vara mer komplex än bara fasisk frisättning; sålunda finns det också en tonisk bakgrundsdopaminfrigöring, med förändringar i tonisk dopaminfrigöring som antagligen har unika och viktiga funktionella roller. Tyvärr har dock tonisk dopaminfrisättning relativt liten uppmärksamhet. I denna översikt sammanfattar vi våra senaste studier och diskuterar hur modulering av dopamin-systemet, både vad gäller fasaktivering och dämpning av tonisk dopamin, är viktig för hjärnområdets funktioner som tar emot denna dopamininnervation och att obalanser i dessa dopaminfrigöringsmekanismer kan spela en viktig roll i psykiatriska störningar som schizofreni.

Nyckelord: Limbic System, Prefrontal Cortex, Nucleus Accumbens, Kognitiva Funktioner, Djurmodell, Schizofreni

 1. Introduktion

Sedan dess beskrivning i hjärnan av Carlsson i 1957 (Carlsson et al., 1957) har dopaminens roller (DA) studerats omfattande på grund av det demonstrerade involveringen av detta sändarsystem i multidimensionella hjärnfunktioner såsom lärande och minne (Grecksch och Matties, 1981), motivation (Everitt och Robbins, 2005) och emotionella beteenden (Nader och LeDoux, 1999). Vidare har störningar av DA-system varit föremål för stora neurologiska och psykiatriska störningar, inklusive Parkinsons sjukdom och schizofreni (Hornykiewicz, 1966). I våra senaste studier ger vi ett unikt perspektiv på den funktionella relevansen av DA-systemreglering, där vi föreslår att en "minskning" av DA-utgåva kan vara lika viktig som en "ökning" av DA-utsläpp i modulerande beteende.

2. Dopaminspikesprutning och dopaminfrisättning

DA-neuroner uppvisar två distinkta spikningssteg: tonisk singelspetsaktivitet och bristande spetsbränning (Grace and Bunney, 1984a; Grace and Bunney, 1984b). Tonic firing hänvisar till spontant förekommande baseline spik aktivitet och drivs av pacemaker-liknande membran strömmar av DA neuroner (Grace and Bunney, 1984b; Grace och Onn, 1989). Dessa DA-neuroner påverkas emellertid av en mycket potent GABAergisk inhibering, vilket förhindrar att vissa DA-neuroner avfyras spontant i det basala tillståndet (Grace and Bunney, 1979). Tonisk avfyrning av DA-neuroner har visat sig ligga under grundlinjen tonisk nivå av DA-koncentrationen inom striatumen (t ex 10-20 nM inom striatalområdet (Keef et al., 1993)). Studier tyder på att detta förmedlas av en flykt från DA från synaps till extrasyanptiskt utrymme (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Därför är koncentrationen av tonisk extracellulär DA beroende av antalet DA neuroner som demonstrerar spontan tonisk spikaktivitet (Floresco et al., 2003; Grace, 1991).

I kontrakt är fasaktivering av DA-systemet som representeras av bristspetsbränningsmönstret beroende av glutamatergisk excitatorisk synaptisk drivenhet på DA-neuroner från ett antal områden, inklusive pedunculopontine tegmentum (PPTg) (Floresco et al., 2003; Futami et al. ., 1995) och subthalamuskärnan (Smith och Grace, 1992). Burst spike firing utlöser en hög amplitud (t ex hundratals μM till mM nivåer), övergående, fasisk DA-frisättning intrasynaptiskt inom de riktade områdena (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Denna höga amplitud-DA-frisättning föreslås emellertid att den är utsatt för kraftfull omedelbar återupptagning i presynaptiska terminaler via DA-transportörer (Chergui et al., 1994, Suaud-Chagny et al., 1995), och därför skulle fasisk DA-frisättning agera transient inom den synaptiska klyftan och i mycket närhet till synapsen (Floresco et al., 2003; Grace, 1991; Chergui et al., 1994; Venton et al., 2003).

En rad elektrofysiologiska studier av Schultz (Schultz et al., 1993, Tobler et al., 2003, Waelti et al., 2001) har visat beteendekorrelatio- ner av tonisk och bystspetsbränning av DA neuroner. Sålunda uppvisar DA neuroner bristspetsbränning som utlöses genom presentation av oväntade belöningar eller sensoriska signaler som förutsäger sådana belöningar (Schultz et al., 1993). I kontrakt har studier också visat att en övergående undertryckning av tonisk spikavbrott i DA-neuroner uppträder som svar på utelämnandet av förväntade belöningar (Tobler et al., 2003) eller aversiva stimuli (Grace and Bunney, 1979, Ungless et al. 2004). Schultz föreslår att dessa mönster av DA spike firing kan användas som inlärningssignaler i de riktade hjärnstrukturerna (Waelti et al., 2001). Ändå är den tydliga funktionella inverkan av DA-frisättning som uppträder som svar på bristpiggskyddet mot undertryck av DA-neurons tonisk spikaktivitet i det riktade området oklart.

3. Dopaminmodulering av afferent inmatning i kärnan accumbens

För att belysa den funktionella relevansen av DA-systemöverföring i termer av de meddelanden som förmedlas av burst-avfyring mot undertryckning av tonisk avfyrning av DA-neuroner i de riktade regionerna undersökte vi influenser av tonisk och fasisk DA-frisättning på moduleringen av afferenta ingångar i kärnan accumbens (NAcc), där en tät DA innervation från det ventrala tegmentala området (VTA) är närvarande (Voorn et al., 1986). NAcc menas att reglera målinriktade beteenden (Mogenson et al., 1980) eftersom det tar emot konvergerande synaptiska ingångar från limbiska strukturer och PFC (Finch, 1966, French och Totterdell, 2002). Sålunda är NAcc placerad där kontextuell och känslomässig information som behandlas i limbiska strukturer och motorplanering bearbetad i PFC kan integreras (Grace, 2000).

Genom att använda in vivo elektrofysiologi i kombination med farmakologiska manipuleringar av DA-systemet i NAcc fann vi att selektiv modulering av limbiska och PFC-ingångar är medierad av DA D1 respektive D2-receptorer (Goto and Grace, 2005). Sålunda underlättade aktivering av D1-receptorer limbiska ingångar i NAcc utan att påverka PFC-ingångar, även om blockering av D1-receptorer med en D1-antagonist inte gav betydande effekter på antingen limbiska eller PFC-ingångar. Däremot fann vi att aktivering och inaktivering av D2-receptorer dämpas respektive underlättas, responser medierade av PFC-ingångar utan att påverka limbiska ingångar. Detta föreslår att, i motsats till D1-receptorstimulering, är striatal D2-receptorer under påverkan av DA vid utgångsläget och kan moduleras upp eller ner från detta tillstånd. Dessutom manipulerade vi också fas- och tonisk DA-frisättning i NAcc med aktivering och inaktivering av de basala ganglia-kärnorna som reglerar dessa distinkta aktivitetsmönster som vi nyligen rapporterade (Floresco et al., 2003). Selektiv facilitering av limbiska ingångar observerades när fasisk DA-frisättning (medierad av DA neuronburstbränning) ökas, medan ökningar och minskningar i tonisk DA-frisättning selektivt dämpas respektive underlättas PFC-ingångarna. Sammantaget tyder dessa observationer på att fasisk DA-frigöring aktiverar D1-receptorer för att underlätta limbiska ingångar, medan tonisk DA-frisättning har bi-riktiga effekter på PFC-ingångar via D2-receptorer, med ökande tonisk D2-stimuleringsdämpande PFC-avferentingångar och minskningar av tonisk D2-stimulering underlättande PFC-ingångar.

Förutom de fysiologiska följderna av tonisk och fasisk DA-systemmodulering befanns dessa distinkta DA-aktivitetsstater också uppvisa beteende selektiva effekter. Med hjälp av en uppgift om uppträdande av könsdiskriminering fann vi därför att underlättande av limbiska ingångar i NAcc genom fas-DA-frigöringsaktiverande D1-receptorer krävs för att lära sig en responsstrategi vid förstärkningslärande, medan en minskning av tonisk DA-stimulering av D2-receptorer är väsentlig för att tillåta övergång till en ny responsstrategi när kriterierna för att uppnå målen har ändrats (Goto and Grace, 2005). Därför kan undertryckande av tonisk spikavbrott av DA-neuroner genom att man inte lämnat förväntad belöning, vilket skulle leda till en minskning av tonisk DA-frisättning i NAcc, användas för att selektivt underlätta behandling av corticostriatalinformation som medger beteendemässig flexibilitet (Meck and Benson, 2002).

4. Påverkan av stress på dopaminberoende synaptisk plasticitet

PFC är en annan region som tar emot DA innervation från VTA (Thierry et al., 1973). Till skillnad från striatum är denna mesokortiska DA innervation i PFC relativt sparsam; På grund av det lägre antalet upptagningsplatser och den höga DA-omsättningen i denna region utövar DA emellertid framträdande elektrofysiologiska och beteendemässiga effekter i denna hjärnregion. DA-frisättning i PFC har visat sig vara kritisk för kognitiva funktioner som arbetsminne (Goldman-Rakic, 1995). Vidare rapporteras förändringar i DA-frisättning i PFC att inträffa vid exponering för stress. Således har studier visat att DA-frisättning i PFC ökas vid akut stressexponering (Gresch et al., 1994, Morrow et al., 2000), medan när stress blir kroniskt (t.ex. över 2 veckor stressigt tillstånd) av baslinjen DA-frisättning i PFC observeras (Gresch et al., 1994). Effekten av sådana ökningar och minskningar av DA-frisättning på induktionen av synaptisk plasticitet i PFC-nätverk undersöktes som synaptisk plasticitet, såsom långsiktig potentiering (LTP) och depression (LTD) i PFC: en process som är känd för att vara DA-beroende (Otani et al., 2003). Vi fann att LTP-induktion i hippocampala afferenter i PFC, vilket beror på D1-aktivering (Gurden et al., 2000), underlättades med en kort period av akut stressexponering, medan när exponeringen för stress förlängs, är LTP-induktion försämrad (Goto and Grace, 2006). Som ett resultat är det ett inverterat U-format samband mellan induktionen av synaptisk plasticitet i hippocampal-PFC-vägen och varaktigheten av stressexponering, som är korrelerad med mängden av DA-frisättning under stressexponeringen. Även om det är oklart huruvida ökningen av DA-frisättning kvarstår under tiden för LTP-induktionen, förändras DA-inducerad fosforylering av andra budbärarmolekyler, såsom CREB och DARPP-32 (Greengard, 1999), vilka erfordras för induktion av LTP i denna väg (Hotte et al., 2007) är kända för att ha effekter som långt överstiger perioden för DA-receptorstimulering (Fig. (Fig. 1A1A och and2B2B).

Figure 1

Baserat på resultat från djurstudier kan flera modeller härledas för att redogöra för några av de observationer som gjorts beträffande möjliga bakomliggande biologiska mekanismer för psykiatriska störningar såsom schizofreni. (A) I normalt tillstånd vid måttlig (mer ...)

Figur 2

Förändringar i de inverterade U-formade förhållandena kan bidra till schizofrenis patofysiologi. (A) Studier tyder på att förhållandet mellan arbetsminne och PFC-aktivering också kan presenteras som en inverterad U-form. I det här exemplet, (mer ...)

Med hjälp av in vitro-skivberedningen har vi tillhandahållit data som har viktiga konsekvenser med avseende på den funktionella effekten som erhålles genom en reduktion av tonisk bakgrund DA-frisättning i PFC (Matsuda et al., 2006). I skivberedningen där DA afferenter transekekteras från cellkroppar och en betydande mängd rest DA tvättas ut under inkubering förväntas således bakgrunden DA koncentrationen vara signifikant lägre än den närvarande i intakt in vivo tillstånd. Vi fann att under sådana förhållanden resulterade högfrekvent tetanisk stimulering som normalt är tillräcklig för att inducera LTP in vivo i stället resulterat i induktion av LTD. När en låg koncentration av DA applicerades i badlösningen för att efterlikna tonisk bakgrund, sålde DA-frisättning närvarande in vivo, resulterar högfrekvensstimulering nu i induktion av LTP, vilket tyder på att nivån av bakgrundstonisk DA-ton kunde bestämma polariteten hos synaptisk plasticitet som kan induceras i PFC-nätverk (Fig. 1A). En liknande minskning av bakgrunden DA-tonen rapporteras förekomma inom PFC efter kronisk stressexponering (Gresch et al., 1994). Faktum är att våra preliminära bevis tyder på att högfrekvensstimulering som normalt inducerar LTP vid hippocampala afferenter i PFC i in vivo-tillståndet, i stället kommer att resultera i induktion av LTD när djur utsätts för 2-veckor med kronisk förkylning eller begränsning av stressbelastning (Goto et al., 2007).

5. Inverkan av tonisk och fasisk dopaminfrisättning vid psykiatriska störningar

Hypofrontalitet och dämpad DA-frisättning i PFC har föreslagits som patofysiologiska faktorer i schizofreni (Andreasen et al., 1992, Yang och Chen, 2005), med en särskild association med de negativa symtomen på denna sjukdom (t.ex. anhedonia, socialt uttag) Andreasen et al., 1992). Ett liknande hypofonalt tillstånd rapporteras också hos individer med humörsjukdomar, såsom depression (Galynker et al., 1998). Med tanke på att kronisk stress är känd för att inducera ett depressivt tillstånd och därför har använts som en djurmodell av depression (Katz et al., 1981), kan onormal induktion av LTD med dämpning av bakgrundstonisk DA-frisättning i PFC vara involverad i negativa symptom på schizofreni och depression (Fig. 1B).

Även om hypofrontalitet har föreslagits vara närvarande i schizofrenipatienter, finns det några rapporter som tyder på att PFC-aktivitet kan vara ännu högre hos schizofrenipatienter jämfört med normala personer i vissa tillstånd, såsom att utföra relativt enkelt arbetsminnesuppgifter (Callicott et al., 2003; Manoach, 2003). Dessa studier tyder således på att ett inverterat U-format samband existerar mellan arbetsminne och aktivering av PFC, och att schizofrenipatienter kan uppvisa en lägre arbetsminneskapacitet jämfört med kontroller, vilket leder till högre aktivering med enklare uppgifter (Fig 2A) (Manoach , 2003). Vi har faktiskt funnit ett liknande inverterat U-format samband mellan LTP induktion i PFC och effekterna av akut stress (Goto and Grace, 2006). I synnerhet har vi också observerat ett förskjutning av detta inverterade U-formade förhållande mot större akut stressproblem i en djurmodell av schizofreni (Fig 2B) (Goto and Grace, 2006). Det är faktiskt känt att schizofrenipatienter uppvisar en kännetecken för ökad sårbarhet mot stress, vilket har korrelerats med mottaglighet för återfall (Rabkin, 1980).

6. Slutsats

Ökningar och minskningar i DA-frisättning kan ha markant olika effekter på hjärnfunktionen, som kan vara både "Yin" och "Yang" beroende på organismens tillstånd. Därför är övervägande av DA-förändringarnas dubbelriktning naturliga för de normala funktionerna i hjärnregioner som mottar DA-innervation, inklusive NAcc och PFC. En onormal balans av DA-frisättning, särskilt i PFC, kan spela en betydande roll i patofysiologin hos psykiatriska störningar som schizofreni och depression.

Tack

Detta arbete stöddes av NARSAD Young Investigator Award, HFSP Short Term Fellowship (YG), fransk forskningsminister, Center National de la Recherche Scientifique (SO) och USPHS MH57440 (AAG).

fotnoter

Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.

REFERENSER

1. Andreasen NC, Rezai K, Alliger R, Swayze VW, 2nd, Flaum M, Kirchner P, et al. Hypofrontalitet hos neuroleptiska naiva patienter och hos patienter med kronisk schizofreni. Bedömning med xenon 133 single-foton emission computed tomography och Tower of London. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49 (12): 943-958 [PubMed].

2. Callicott JH, Mattay VS, Verchinski BA, Marenco S, Egan MF, Weinberger DR. Komplexiteten av prefrontal kortikal dysfunktion i schizofreni: mer än upp eller ner. Am J Psykiatri. 2003; 160 (12): 2209-2215 [PubMed].

3. Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihydroxifenylalanin och 5-hydroxytryptofan som reserpinantagonister. Natur. 1957; 180 (4596): 1200 [PubMed].

4. Chergui K, Suaud-Chagny MF, Gonon F. Icke-linjärt förhållande mellan impulsflöde, dopaminfrisättning och dopamineliminering i råtthjärnan in vivo. Neuroscience. 1994; 62 (3): 641-645 [PubMed].

5. Everitt BJ, Robbins TW. Neurala system för förstärkning av narkotikamissbruk: från handlingar till vanor till tvång. Nat Neurosci. 2005; 8 (11): 1481-1489 [PubMed].

6. Finch DM. Neurofysiologi av konvergerande synaptiska ingångar från råtta prefrontal cortex, amygdala, midline thalamus och hippocampalbildning på enkla neuroner av caudat / putamen och nucleus accumbens. Hippocampus. 1996; 6 (5): 495-512 [PubMed].

7. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Avhängig modulering av dopaminneuronbränning reglerar differentiellt tonisk och fasisk dopaminöverföring. Nat neurosci. 6 (9):. 968-973 [PubMed]

8. Franska SJ, Totterdell S. Hippocampal och prefrontala kortikala ingångar monosynaptiskt konvergerar med individuella projiceringsneuroner av kärnan accumbens. J Comp Neurol. 2002; 446 (2): 151-165 [PubMed].

9. Futami T, Takakusaki K, Kitai ST. Glutamatergiska och kolinerga ingångar från pedunculopontin-tegmentalkärnan till dopaminneuroner i substantia nigra pars compacta. Neurosci Res. 1995; 21 (4): 331-342 [PubMed].

10. Galynker II, Cai J, Ongseng F, Finestone H, Dutta E, Serseni D. Hypofrontalitet och negativa symtom vid stor depressiv sjukdom. J Nucl Med. 1998; 39 (4): 608-612 [PubMed].

11. Goldman-Rakic ​​PS. Mobilbasis för arbetsminne. Nervcell. 1995; 14 (3): 477-485 [PubMed].

12. Gå till Y, Grace AA. Dopaminerg modulering av limbisk och kortikal drivenhet av kärnan accumbens i målriktat beteende. Nat Neurosci. 2005; 8 (6): 805-812 [PubMed].

13. Gå till Y, Grace AA. Förändringar i medial prefrontal cortical aktivitet och plasticitet hos råttor med störning av kortikal utveckling. Biolpsykiatri. 2006; 60 (11): 1259-1267 [PubMed].

14. Goto Y, Williams G, Otani S, Radley J. Dopamin, stress och plasticitet i prefrontal cortex; 40th Winter Conference on Brain Reserach; Snowmass, CO. 2007.pp. 58-59.

15. Grace AA. Fasisk kontra tonisk dopaminfrisättning och modulering av dopamin-systemresponsivitet: en hypotes för etsologin av schizofreni. Neuroscience. 1991; 41 (1): 1-24 [PubMed].

16. Grace AA. Gating av informationsflödet inom det limbiska systemet och patofysiologin hos schizofreni. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 31 (23): 330-341. [PubMed]

17. Grace AA, Bunney BS. Paradoxal GABA excitation av nigral dopaminerga celler: indirekt mediering genom retikulatinhiberande neuroner. Eur J Pharmacol. 1979; 59 (34): 211-218 [PubMed].

18. Grace AA, Bunney BS. Kontrollen av skjutmönstret i nigraldopaminneuroner: sprängning av brist. J Neurosci. 1984a; 4 (11): 2877-2890 [PubMed].

19. Grace AA, Bunney BS. Kontrollen av skjutmönstret i nigraldopaminneuroner: singelspikskottning. J Neurosci. 1984b; 4 (11): 2866-2876 [PubMed].

20. Grace AA, Onn SP. Morfologi och elektrofysiologiska egenskaper hos immunocytokemiskt identifierade råttdopaminneuroner registrerade in vitro. J Neurosci. 1989; 9 (10): 3463-81 [PubMed].

21. Grecksch G, Matties H. Rollen av dopaminerga mekanismer i råttahippocampus för konsolidering i en ljushetsdiskriminering. Psykofarmakologi (Berl) 1981; 75 (2): 165-168. [PubMed]

22. Greengard P, Allen PB, Nairn AC. Utöver dopaminreceptorn: DARPP-32 / proteinfosfatas-1-kaskaden. Nervcell. 1999; 23 (3): 435-447 [PubMed].

23. Gresch PJ, Sved AF, Zigmond MJ, Finlay JM. Stressinducerad sensibilisering av dopamin och norepinefrinutflöde i råttens mediala prefrontala cortex. J Neurochem. 1994; 63 (2): 575-583 [PubMed].

24. Gurden H, Takita M, Jay TM. Väsentlig roll för D1 men inte D2-receptorer i NMDA-receptorberoende beroende långsiktig potentiering vid hippocampala prefrontala cortexsynapser in vivo. J Neurosci. 2000; 20 (22): RC106 [PubMed].

25. Hornykiewicz O. Dopamin (3-hydroxietramin) och hjärnfunktion. Pharmacol Rev. 1966; 18 (2): 925-64. [PubMed]

26. Hotte M, Thuault S, Dineley KT, Hemmings HC, Jr, Nairn AC, Jay TM. Fosforylering av CREB och DARPP-32 under sen LTP vid hippocampal till prefrontala cortexsynapser in vivo. Synapse. 2007; 61 (1): 24-28 [PubMed].

27. Katz RJ, Roth KA, Carroll BJ. Akuta och kroniska stresseffekter på råtta på öppna fält: konsekvenser för en modell av depression. Neurosci Biobehav Rev. 1981; 5 (2): 247-251. [PubMed]

28. Keefe KA, Zigmond MJ, Abercrombie ED. In vivo-reglering av extracellulär dopamin i neostriatum: påverkan av impulsaktivitet och lokala excitatoriska aminosyror. J Neural Transm Gen Sect. 1993; 91 (23): 223-240 [PubMed].

29. Lloyd K, Hornykiewicz O. Parkinsons sjukdom: aktivitet av L-dopa-dekarboxylas i diskreta hjärnregioner. Vetenskap. 1970; 170 (963): 1212-1213 [PubMed].

30. Manoach DS. Prefrontal cortex dysfunktion under arbetsminne prestanda i schizofreni: förena motstridiga fynd. Schizophr Res. 2003; 60 (23): 285-298 [PubMed].

31. Matsuda Y, Marzo A, Otani S. Förekomsten av bakgrundsdopamin-signal omvandlar långsiktigt synaptisk depression till potensiering i råtta prefrontal cortex. J Neurosci. 2006; 26 (18): 4803-4810 [PubMed].

32. Meck WH, Benson AM. Dissecting hjärnans interna klocka: hur frontal-striatal kretsar håller tid och skiftar uppmärksamhet. Brain Cogn. 2002; 48 (1): 195-211 [PubMed].

33. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Från motivation till handling: funktionellt gränssnitt mellan limbic systemet och motorsystemet. Prog Neurobiol. 1980; 14 (23): 69-97 [PubMed].

34. Mor BA, Redmond AJ, Roth RH, Elsworth JD. Rovdjurens lukt, TMT, visar ett unikt, stress-liknande mönster av dopaminerg och endokrinologisk aktivering i råttan. Brain Res. 2000; 864 (1): 146-151 [PubMed].

35. Nader K, LeDoux J. Den dopaminerga moduleringen av rädsla: quinpirole försämrar återkallandet av känslomässiga minnen hos råttor. Behav Neurosci. 1999; 113 (1): 152-165 [PubMed].

36. Otani S, Daniel H, Roisin MP, Crepel F. Dopaminerg modulering av långsiktigt synaptisk plasticitet i råtta prefrontala neuroner. Cereb Cortex. 2003; 13 (11): 1251-1256 [PubMed].

37. Rabkin JG. Stressfulla livshändelser och schizofreni: en översyn av forskningslitteraturen. Psychol Bull. 1980; 87 (2): 408-425 [PubMed].

38. Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. Svar från apa-dopaminneuroner för att belöna och konditioneras stimuli under successiva steg att lära sig en fördröjd responsuppgift. J Neurosci. 1993; 13 (3): 900-913 [PubMed].

39. Smith ID, Grace AA. Rollen av subthalamuskärnan vid reglering av nigral dopamin neuronaktivitet. Synapse. 1992; 12 (4): 287-303 [PubMed].

40. Suaud-Chagny MF, Dugast C, Chergui K, Msghina M, Gonon F. Upptag av dopamin frisatt genom impulsflöde i mesolimbiska och striatala system i råttan in vivo. J Neurochem. 1995; 65 (6): 2603-2611 [PubMed].

41. Thierry AM, Blanc G, Sobel A, Stinus L, Golwinski J. Dopaminerga terminaler i råttcortexen. Vetenskap. 1973; 182 (4111): 499-501 [PubMed].

42. Tobler PN, Dickinson A, Schultz W. Kodning av förutsagt belöningsutelämning av dopaminneuroner i ett konditionerat inhiberingsparadigm. J Neurosci. 2003; 23 (32): 10402-10410 [PubMed].

43. Unglös MA, Magill PJ, Bolam JP. Uniform inhibering av dopaminneuroner i det ventrala tegmentala området med aversiva stimuli. Vetenskap. 2004; 303 (5666): 2040-2042 [PubMed].

44. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Philips PE, Sulzer D, Wightman RM. Realtidsavkodning av dopaminkoncentration förändras i caudat-putamen under tonisk och fasisk avfyrning. J Neurochem. 2003; 87 (5): 1284-1295 [PubMed].

45. Voorn P, Jorritsma-Byham B, Van Dijk C, Buijs RM. Den dopaminergiska innervationen av ventralstriatum i råttan: en ljus- och elektronmikroskopisk studie med antikroppar mot dopamin. J Comp Neurol. 1986; 251 (1): 84-99 [PubMed].

46. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopaminresponser överensstämmer med grundläggande antaganden om formell inlärningsteori. Natur. 2001; 412 (6842): 43-48 [PubMed].

47. Yang CR, Chen L. Targeting prefrontal kortikal dopamin D1 och N-metyl-D-aspartatreceptorinteraktioner vid behandling med schizofreni. Hjärnforskare. 2005; 11 (5): 452-470 [PubMed].