Avhållande från kronisk kokain självförvaltning ändrar striatal dopamin-system i rhesusapa. (2009)

¹ Institutionen för fysiologi och farmakologi, Centrum för neurobiologisk undersökning av drogmissbruk, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC, USA

Korrespondens: Dr LJ Porrino, Institutionen för fysiologi och farmakologi, Centrum för neurobiologisk undersökning av drogmissbruk, Wake Forest University School of Medicine, Medical Center Boulevard, Winston-Salem, NC 27157-1083, USA. Tel: +1 336 716 8575; Fax: +1 336 716 8501; E-post: [email protected]

Mottagen 29 april 2008; Reviderad 25 juli 2008; Godkänd 30 juli 2008; Publicerad online den 3 september 2008.

Överst på sidan

Abstrakt

Även om dysreglering inom dopamin (DA)-systemet är ett kännetecken för kronisk kokainexponering, förblir frågan om dessa förändringar kvarstår även under abstinens i stort sett obesvarad. Icke-mänskliga primater representerar en idealisk modell för att bedöma effekterna av abstinens på DA-systemet efter kronisk kokainexponering. I denna studie administrerade rhesusapor av handjur kokain (0.3 mg / kg per injektion, 30 förstärkare per session) under ett fast intervall på 3 minuter i 100 dagar följt av antingen 30 eller 90 dagars abstinens. Denna varaktighet av självadministrering av kokain har tidigare visat sig minska DA D2-liknande receptordensiteter och öka nivåerna av D1-liknande receptorer och DA-transportörer (DAT) . Kontrollapornas respons upprätthölls genom matpresentation under ett identiskt protokoll och samma abstinensperioder. [ ^3H ] SCH 23390-bindningen till DA D1-receptorer efter 30 dagars avhållsamhet var signifikant högre i alla delar av striatum, jämfört med kontrolldjuren, medan [ ^3H ] -raklopridbindningen till DA D2-receptorer inte skilde sig mellan grupperna. [ 3H ] WIN ³⁵ 428-bindningen till DAT var också signifikant högre i praktiskt taget alla delar av dorsala och ventrala striatum efter 30 dagars avhållsamhet. Efter 90 dagars avhållsamhet skilde sig dock inte nivåerna av DA D1-receptorer och DAT från kontrollvärdena. Även om dessa resultat indikerar att det sker en slutlig återhämtning av de separata elementen i DA-systemet, belyser de också den dynamiska naturen hos dessa komponenter under de initiala faserna av avhållsamhet från kronisk kokain-självadministrering.

Överst på sidan

INLEDNING

Kronisk kokainanvändning bland mänskliga missbrukare har associerats med neuroadaptationer i dopaminsystemet (DA) ( Malison et al , 1998 ; Volkow et al , 1993 , 1997 ). Dessa inkluderar ökningar i densiteten av DA-transportörer (DAT) och minskningar i koncentrationerna av DA-D2-liknande receptorer ( Little et al , 1999 ; Mash et al , 2002 ; Volkow et al , 1993 ). Dessutom har förändringar i DA-frisättning observerats. Till exempel har forskare som använt positronemissionstomografi (PET)-studier med [11C ] ^-rakloprid och metylfenidat visat minskningar i DA-frisättning i striatum hos kroniska kokainmissbrukare ( Volkow et al , 1997 ; Wong et al , 2006 ). Ett problem är emellertid att det ofta är svårt att utesluta inverkan av andra faktorer, såsom användning av andra illegala och lagliga droger, skillnader i tidigare drogintag och användningsmönster samt skillnader i livsstil. Dessa skillnader, liksom förekomsten av tillstånd som kan föregå droganvändning, kan begränsa tolkningen av studier på mänskliga patienter.

Icke-mänskliga primatmodeller, där variabler systematiskt kan manipuleras, representerar ett alternativt tillvägagångssätt för att studera konsekvenserna av kronisk självadministrering av kokain och efterföljande avhållsamhet. Tidigare studier har visat att kronisk kokainexponering åtföljs av signifikanta minskningar i koncentrationerna av DA D2-receptorer samt förhöjda nivåer av D1-receptorer och densiteten av DAT ( Letchworth et al , 2001 ; Moore et al , 1998a , 1998b ; Nader et al , 2002 , 2006 ). Dessa effekter speglar de som ses hos människor, vilket bekräftar nyttan av dessa modeller av drogexponering.

Även om det finns betydande bevis för dysreglering av DA-system har det visat sig svårare att utvärdera om det finns några bevis för återhämtning efter upphörande av droganvändning ( Malison et al , 1998 ; Jacobsen et al , 2000 ; Volkow et al , 1993 ) eller om dessa förändringar kvarstår bortom tidsramen för fortsatt kokainexponering. Återigen kan icke-mänskliga primatmodeller ge insikter i denna fas av beroendet. Farfel et al (1992) rapporterade minskade koncentrationer av DAT- och D1-liknande receptorer i striatum hos apor efter avhållsamhet från kronisk icke-kontingent exponering för kokain. Emellertid var den specifika rollen av avhållsamhet svår att fastställa på grund av bristen på mätningar i en grupp utan avhållsamhetsperiod. På liknande sätt rapporterade Melega et al (2008) signifikant minskade nivåer av DAT i striatum hos gröna apor efter 3 veckors avhållsamhet från en eskalerande metamfetaminregim. Administreringen av stimulantia i båda studierna var dock icke-kontingent. Administreringsvägen (kontingent vs. icke-kontingent) har visat sig påverka hjärnan på olika sätt med avseende på både DA-frisättning ( Hemby et al , 1997 ) och glukosmetabolism ( Graham och Porrino, 1995 ; Porrino et al , 2002 ). Användningen av självadministrering i den aktuella studien kringgår således detta problem. Dessutom har effekterna av långvarig självadministrering av kokain på hjärnans DA-system studerats omfattande med hjälp av denna modell för självadministrering hos rhesusapor, vilket ger en baslinje för att bedöma de neuroanpassningar som sker under abstinens.

Syftet med dessa studier var därför att avgöra om de förändringar i DAT- och DA D1- och D2-receptorkoncentrationer som tidigare har påvisats hos djur som exponerats för självadministrering av kokain ( Letchworth et al , 2001 ; Moore et al , 1998a , 1998b ; Nader et al , 2002 ) skulle reverseras efter längre perioder av avhållsamhet. Baserat på studier på mänskliga drogmissbrukare (jfr Volkow et al , 1993 ) antog vi att dessa förändringar i DA-systemet skulle bestå även efter 3 månaders avhållsamhet. För detta ändamål självadministrerade apor kokain i 100 sessioner, med ett totalt intag på 900 mg / kg, följt av antingen 30 eller 90 dagars avhållsamhet från drogen. DA D1- och D2-receptorer, såväl som DAT, mättes med kvantitativ in vitro -receptorautoradiografi.

Överst på sidan

METODER

Ämnen

Totalt 17 experimentellt naiva vuxna hanrhesusapor ( Macaca mulatta ) som vägde mellan 7.7 och 13 kg (medelvärde ± SD, 10.2 ± 1.32) vid studiens början användes som försökspersoner. Alla procedurer utfördes i enlighet med etablerad praxis som beskrivs i National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals . Dessutom granskades och godkändes alla procedurer av Animal Care and Use Committee vid Wake Forest University. Aporna hölls individuellt i burar av rostfritt stål med vatten ad libitum ; djuren hade fysisk och visuell kontakt med varandra. Deras kroppsvikter hölls vid cirka 90–95 % av fritt ätande vikt genom banansmaksatta pellets som de fick under de experimentella sessionerna och genom kompletterande utfodring med Lab Diet Monkey Chow, som tillhandahölls tidigast 30 minuter efter sessionen. Dessutom fick de färsk frukt eller jordnötter minst tre gånger per vecka. Varje apa vägdes en gång i veckan, och vid behov justerades deras kost för att bibehålla stabila vikter.

Beteendeapparat

Experimentella sessioner genomfördes i ventilerade och ljuddämpade operationskammare (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates Inc., East Fairfield, VT) utformade för att rymma en primatstol (modell R001; Primate Products, Redwood City, CA). Kammaren innehöll en intelligenspanel (48 × 69 cm), som bestod av två infällbara spakar (5 cm breda) och tre stimuluslampor. Spakarna var placerade inom bekvämt räckhåll för apan som satt i primatstolen. Banansmaksatta foderpellets (1 g; Bio-Serv, Frenchtown, NJ) levererades från en matare placerad ovanpå kammaren. En peristaltisk infusionspump (7531-10; Cole-Parmer Co., Chicago, IL) användes för att leverera läkemedelsinjektioner med en hastighet av cirka 1 ml per 10 sekunder till de djur som självadministrerade kokain. Kamrarnas drift och datainsamling utfördes med ett Power Macintosh-datorsystem med ett gränssnitt (Med Associates Inc.).

Kirurgiska ingrepp

Alla apor, inklusive kontrollpersoner, förbereddes kirurgiskt under sterila förhållanden med kvarliggande intravenösa katetrar och vaskulära åtkomstportar (Modell GPV; Access Technologies, Skokie, IL). Aporna sövdes med en kombination av ketamin (15 mg / kg, im) och butorfanol (0.03 mg / kg, im) och ett snitt gjordes nära lårbensvenen. Efter trubbig dissektion och isolering av venen fördes kateterns proximala ände in i venen ett avstånd beräknat för att sluta i den nedre hålvenen. Kateterns distala ände träddes subkutant till ett snitt gjort något utanför ryggens mittlinje. Den vaskulära åtkomstporten placerades i en ficka som bildades genom trubbig dissektion nära detta snitt. Aporna fick 24–48 timmars återhämtningstid innan de återgick till matförstärkt respons. Ungefär 5 dagar före det terminala ingreppet implanterades varje apa med en kronisk kvarliggande kateter i den intilliggande lårbensartären för insamling av tidsbestämda arteriella blodprover. De kirurgiska procedurerna var identiska med de som beskrivs för venkatetrarna. På dagen för den sista sessionen genomfördes en terminal cerebral glukosmetabolismstudie där apor injicerades med 2- [ ^14C ] -deoxiglukos (2-DG) ungefär 2 minuter efter sessionens slut och blodprover togs genom artärkatetern under en 45- minutersperiod (se Beveridge et al , 2006 för detaljer). Metabolismdata från dessa studier presenteras inte här.

Självadministrationsförfaranden

Aporna tränades initialt att svara på en av två hävstänger genom att förstärka varje svar på rätt hävstång med en matpellet. Under en period på ungefär 3 veckor ökades intervallet mellan tillgången på matpellets gradvis tills ett 3-minutersintervall uppnåddes (dvs. ett fast intervall på 3-minuters förstärkningsschema; FI 3-min). Under de slutliga schemaförhållandena resulterade det första svaret på hävstången efter 3 minuter i leverans av en matpellet; sessionerna avslutades efter 30 matpresentationer. I slutet av varje session drogs svarsspakarna tillbaka, huslamporna och stimuluslamporna släcktes och djuren stannade kvar i den mörka kammaren i cirka 30 minuter innan de återfördes till sina burar. Alla apor svarade enligt FI 3-minutersschemat för matpresentation i minst 20 sessioner och tills stabil prestanda uppnåddes (±20 % av medelvärdet för tre på varandra följande sessioner, utan trender i svarsfrekvensen). När den matupprätthållna svarsfrekvensen var stabil kopplades ut mataren ur och effekterna av extinktion på svarsfrekvensen undersöktes under fem på varandra följande sessioner, varefter svarsfrekvensen återupprättades och upprätthölls genom matpresentation.

Efter att baslinjeprestandan hade fastställts, förbereddes alla apor kirurgiskt med venkatetrar, enligt beskrivningen ovan, och slumpmässigt tilldelades en av tre grupper. En grupp apor fungerade som kontrollgrupp och fortsatte att svara enligt FI 3-minutersschemat för matpresentation under totalt 100 sessioner ( N = 6). De återstående 11 aporna tilldelades grupperna som fick självadministrera kokain (0.3 mg / kg per injektion). Eftersom 0.3 mg / kg kokain per injektion ansågs vara en hög dos för tidigare kokainnaiva apor, uppnåddes denna dos för de flesta djur inom två sessioner genom att först låta apan självadministrera 0.1 mg / kg kokain. Den bibehållna matprestandan fick stabiliseras efter operationen (cirka 4–6 dagar) innan självadministrering av kokain påbörjades. Före varje experimentell session rengjordes djurets rygg med 95 % etanol och betadin-skrubba och en 22 gauge Huber Point-nål (modell PG20-125) fördes in i porten som ledde till venkatetern, varvid en infusionspump innehållande kokainlösningen anslöts till katetern. Innan sessionen började kördes pumpen i cirka 3 sekunder och fyllde porten med den dos kokain som fanns tillgänglig under experimentsessionen. Sessionerna avslutades efter 30 injektioner; under kontrollförhållanden stannade aporna kvar i den mörka kammaren i cirka 30 minuter. I slutet av varje session fylldes porten med hepariniserad saltlösning (100 U / ml) för att förhindra koagulering.

Experimentella sessioner genomfördes vid ungefär samma tid varje dag och fortsatte i totalt 100 sessioner. Efter avslutade 100 sessioner infördes en abstinensperiod på 30 eller 90 dagar, under vilken katetrar spolades dagligen med hepariniserad saltlösning, men inga kokain- eller matadministreringssessioner genomfördes. För kontrollgruppen tillämpades abstinensperioder på 30 dagar på fyra djur och 90 dagar på de två övriga. För kokaingruppen tillämpades abstinensperioder på 30 dagar på åtta djur och 90 dagar på tre djur. I slutet av abstinensperioden genomfördes en sista självadministreringssession (matkontroll eller kokain) och 2-DG-proceduren initierades omedelbart efter sessionen. Hos två kontrolldjur och fyra kokainsjälvadministreringsdjur i 30-dagars abstinensgruppen mottogs inget kokain vid den sista sessionen. Djuren avlivades humant med en överdos av pentobarbital (100 mg / kg, iv) i slutet av den 45 minuter långa spårämnesupptagningsperioden.

Vävnadsbehandling

Efter avdödningen avlägsnades hjärnorna omedelbart, blockerades och frystes i isopentan vid −35 till −55 °C och förvarades sedan vid −80 °C. Vävnadsblocken innehållande striatum skars sedan i en kryostat vid −20 °C i koronalplanet i 20 μm sektioner, samlades in på elektrostatiskt laddade objektglas, torkades under vakuum över natten vid 4 °C och förvarades sedan vid −80 °C tills de bearbetades för autoradiografi. Hjärnsektioner samlades in från de delar av nucleus caudatus, putamen och nucleus accumbens som ligger rostralt om den främre kommissuren. Denna region kallas prekommissuralt striatum. Vidare betecknades rostrala och kaudala nivåer av prekommissuralt striatum med hänvisning till nucleus accumbens. Det rostrala prekommissurala striatum är det område där nucleus accumbens inte är differentierad till distinkta skal- och kärnunderavdelningar. Det kaudala prekommissurala striatumet är den region som är kongruent med utseendet på skalet och kärnan i nucleus accumbens, vilket är posteriort om uppkomsten av den olfaktoriska tuberkeln. För var och en av bindningsstudierna togs två intilliggande snitt på var och en av fem nivåer (två rostralt och tre kaudala) genom det prekommissurala striatumet, totalt 10 snitt per djur.

D1 Receptor Binding

DA D1-receptorbindningsställets densitet bestämdes med [³H]SCH 23390 (specifik aktivitet — 85 Ci/mmol; PerkinElmer, Boston, MA) genom kvantitativ vitro receptor autoradiografi enligt förfaranden anpassade från Lidow et al, Lagring och Nader et al, Lagring. Sektioner förinkuberades för 20 min i buffert (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, pH 7.4, 25 ° C) för att avlägsna endogent DA, kokain och [¹⁴C] från 2-DG-proceduren. Avsnitt inkuberades sedan för 30 min i samma buffert, pH 7.4, 25 ° C, innehållande 1 mM askorbinsyra, 40 nM ketanserin och 1 nM [³H]SCH 23390. Efter inkubation sköljdes sektioner två gånger för 20 s i buffert innehållande 1 mM askorbinsyra vid pH 7.4, 4 ° C, doppades sedan i destillerat vatten vid 4 ° C och torkades under en ström av sval luft. Ospecifik bindning definierades genom inkubering av intilliggande sektioner i inkubationslösningen i närvaro av 5 μM (+) -Butaclamol. Avsnitt, tillsammans med kalibrerade [³H] autoradiografiska standarder (Amersham, Piscataway, NJ) överlämnades till Kodak Biomax MR-film (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) under 6 veckor.

D2 Receptor Binding

Densiteten och fördelningen av DA D2-receptorbindningsställen bestämdes med [³H]racloprid (specifik aktivitet, 87 Ci/mmol; PerkinElmer) enligt förfaranden anpassade från Lidow et al, Lagring och Nader et al, Lagring. Sektioner förinkuberades för 20 min i buffert (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4, 25 ° C) för att avlägsna endogent DA, kokain och [¹⁴C] från 2-DG-proceduren. Objektglas inkuberades sedan för 30 min i samma buffert, innehållande 5 mM askorbinsyra och 2 nM [³H]rakloprid. Avsnitt sköljdes 3 × 2 min i buffert vid pH 7.4, 4 ° C, doppades sedan i destillerat vatten vid 4 ° C och torkades under en ström av sval luft. Ospecifik bindning definierades genom inkubering av intilliggande sektioner i inkubationslösningen i närvaro av 1 μM (+) -Butaclamol. Avsnitt, tillsammans med kalibrerade [³H] autoradiografiska standarder applicerades på Kodak Biomax MR-film under 8 veckor.

Dopamin Transporter Binding

Densiteten för DAT-bindningsställen bestämdes med användning av [³H]VINNA 35,428 (specifik aktivitet, 87 Ci/mmol; PerkinElmer) autoradiografi enligt förfaranden anpassade från Canfield et al, Lagring och Letchworth et al, Lagring. Vävnadssektioner förinkuberades i buffert (50 mM Tris, 100 mM NaCl, pH 7.4, 4 ° C) för 20 min för att ta bort eventuella rester av DA, kokain och [¹⁴C] från 2-DG-proceduren. Avsnitt inkuberades sedan för 2 h vid 4 ° C i samma buffert innehållande 5 nM [³H]VINNA 35 428. Avsnitt sköljdes under totalt 2 min i buffert vid 4 ° C, doppades därefter i destillerat vatten vid 4 ° C och torkades under en ström av kall luft. Ospecifik bindning definierades genom inkubering av intilliggande sektioner i inkubationslösningen i närvaro av 30 μM kokain. Avsnitt, tillsammans med kalibrerade [³H] autoradiografiska standarder applicerades på Kodak Biomax MR-film under 6 veckor.

Densitometri och dataanalys

Filmer framkallades med Kodak GBX-framkallare, stopbath och Rapid Fixer (VWR, West Chester, PA) och sköljdes sedan. Analys av autoradiogrammen utfördes med kvantitativ densitometri med ett datoriserat bildbehandlingssystem (MCID, Imaging Research; InterFocus Imaging Ltd, Cambridge, Storbritannien). Optiska densitetsvärden omvandlades till fmol / mg (av våtviktsvävnad) med hänvisning till de kalibrerade [ ^3H ] -standarderna. Specifik bindning bestämdes genom att digitalt subtrahera bilder av ospecifik bindning från överlagrade intilliggande bilder av total bindning. Strukturer identifierades genom Nissl-färgning av sektioner intill de som analyserades för receptorbindning . Data från varje analys analyserades oberoende med hjälp av en envägsvariansanalys följt av post hoc- test med minstakvadratmetoden för multipla jämförelser. Varje region bestod av en separat analys. Eftersom bindningsdata som erhölls från kontrolldjuren som varit avhållsamma i 30 och 90 dagar inte skilde sig signifikant från varandra, i likhet med tidigare studier ( Nader et al , 2002 ), kombinerades data från kontrollgrupperna. Dessutom fanns det inga signifikanta skillnader mellan data från de djur som fick kokain och de som inte gjorde det vid sin sista session, så data från dessa grupper kombinerades också.

Överst på sidan

RESULTAT

Effekter av avhållsamhet från kronisk kokain självadministrering under 30 dagar

Koncentrationerna av [ ^3H ] SCH 23390 som binder till DA D1 - receptorer i det prekommissurala striatum visas i tabell 1. Specifik bindning av [ ^3H ] SCH 23390 stod för mer än 90 % av den totala bindningen. I överensstämmelse med tidigare rapporter ( Moore et al , 1998a ; Nader et al , 2002 ) var bindningen av [ ^3H ] SCH 23390 till D1-receptorer hos icke-läkemedelsexponerade kontrolldjur heterogen med märkbara skillnader i bindningsgraden mellan subregioner av striatum. Märkningen var tätare i de mer rostrala och mediala delarna i hela striatum.

 

Efter 30 dagar med avhållsamhet från exponering av kokain kännetecknades bindning till D1-receptorer av utbredda förhöjningar över hela rostral-caudal omfattning av det föregångsliga striatum, jämfört med bindningsdensiteter hos icke-läkemedelseksponerade kontrolldjur (Tabell 1; Figur 1). I det mer rostrala striatumet var koncentrationerna signifikant högre i caudatkärnan inklusive den dorsolaterala (+27%), central (+27%), dorsomedial (+27%) och ventromedial (+23%) delar, såväl som i rygg (+17%), central (+22%) och ventral (+23%) delar av putamen, jämfört med densiteterna i icke-läkemedelseksponerade kontrolldjur. Betydande höjningar var också tydliga i nucleus accumbens (+23%) på denna nivå. På nivån av striatum där kärnan och skalet i nucleus accumbens är mest differentierade var densiteterna av D1-liknande receptorer också signifikant högre genom hela dorsolaterala (+31%), central (+29%), dorsomedial (+30%) och ventromedial (+18%) caudatkärnan, såväl som rygg (+23%), central (+29%) och ventral (+28%) putamen, jämfört med densiteterna för icke-läkemedelseksponerade kontroller. Inom det ventrala striatumet på denna nivå koncentrationen av D₁ receptorbindningsställen var högre i nucleus accumbens-kärnan (+45%) och skal (+20%), såväl som i luktknölen (+26%) jämfört med densiteterna i kontrollerna.

 

Koncentrationerna av [ ^3H ] -raklopridbindning till DA-D2-receptorer i det prekommissurala striatum visas i tabell 2. Specifik bindning med [3H]-rakloprid stod för mer än 90 % av den totala bindningen. Fördelningen av [3H ] -raklopridbindning till ^D2 - receptorer var också heterogen ^över subregioner av det dorsala och ventrala striatum, liksom i tidigare rapporter ( Moore et al , 1998b ; Nader et al , 2002 ). I de icke-läkemedelsexponerade kontrollerna fanns högre koncentrationer av D2-bindningsställen i det dorsala jämfört med det ventrala striatum. Dessutom fanns det tecken på en medial till lateral gradient med de högre koncentrationerna av bindningsställen närvarande i de mer laterala delarna av striatum.

 

Efter 30 dagars avhållsamhet skilde sig inte nivåerna av D2-receptorbindning hos kokainexponerade och matförstärkta djur signifikant från varandra i de flesta regioner av striatum. Högre koncentrationer av bindningsställen observerades i ventrala putamen ( + 10 % ) och främre nucleus accumbens ( + 12 % ) i vävnad från de kokainexponerade aporna jämfört med kontrollgruppen. Inga andra signifikanta skillnader noterades.

Koncentrationerna av [ ^3H ] WIN 35428-bindning till DAT i det prekommissurala striatum visas i tabell 3. I överensstämmelse med tidigare rapporter ( Letchworth et al , 2001 ) var bindningen till DAT-ställen hos icke-läkemedelsexponerade djur högre i dorsal jämfört med ventral striatum. Inom nucleus accumbens observerades högre densiteter i kärnan jämfört med skaldelarna. Slutligen stod ospecifik bindning för mindre än 10 % av totalen.

 

Efter 30 dagar med avhållsamhet från exponering för kokain var bindningen till DAT signifikant högre i majoriteten av regionerna i striatum rostral till den främre upprepningen jämfört med bindning i icke-läkemedelseksponerade kontrolldjur (Figur 1). Specifikt var koncentrationerna av DAT-bindningsställen vid rostrala nivåer signifikant högre i centrala (+22%), dorsomedial (+25%) och ventromedial (+28%) caudatkärnan och i rygg (+16%) och centrala (+23%) putamen, jämfört med livsmedelsförstärkta kontroller. Dessutom fanns det också signifikant högre bindning till DAT i anterior nucleus accumbens (+37%) i kokain - jämfört med matförstärkta apor. Inom de mer caudala delarna av det förkommissurala striatumet var tätheter av DAT-bindningsställen signifikant högre i den centrala caudatkärnan (+21%) och putamen, central (+20%) och ventral (+19%; Figur 1). Inom det ventrala striatumet på denna nivå var bindning till DAT signifikant högre i nucleus accumbens kärna (+20%) och olfaktorisk tuberkel (+24%) i vävnad från kokain- vs matförstärkta apor.

Effekter av avhållsamhet från kronisk kokain självadministrering under 90 dagar

I motsats till de utbredda skillnaderna i densiteten av D1-receptorbindningsställen som observerades hos kokainexponerade djur efter 30 dagars avhållsamhet, fanns det inga signifikanta skillnader efter 90 dagars avhållsamhet jämfört med matförstärkta kontroller i någon del av det prekommissurala striatumet ( tabell 1 ; figur 1 ). På liknande sätt skilde sig inte heller koncentrationerna av [ ^3H ] -rakloprid som binder till DA-D2-receptorer i det prekommissurala striatumet efter 90 dagars avhållsamhet signifikant från de hos icke-drogexponerade djur ( tabell 2 ).

Koncentrationerna av [ ^3H ] WIN 35428 som binder till DAT uppvisade ett liknande mönster som observerats med D1- och D2-receptorer. Det fanns inga signifikanta skillnader i DAT-densiteten mellan kokainexponerade apor efter 90 dagars avhållsamhet jämfört med nivåerna i icke-drogexponerade kontroller ( tabell 3 ; figur 1 ), även om det bör noteras att det fanns en trend mot högre bindningsnivåer i den främre nucleus accumbens.

Överst på sidan

DISKUSSION

Tidigare studier från vår grupp har visat att kronisk exponering för självadministrering av kokain åtföljs av betydande dysreglering av DA-systemet hos icke-mänskliga primater ( Letchworth et al , 2001 ; Moore et al , 1998a , 1998b ; Nader et al , 2002 , 2006 ). Resultaten från den aktuella studien visar att denna dysreglering kvarstår efter att kokainexponeringen upphört. Efter 30 dagars avhållsamhet var koncentrationerna av DA D1-receptorer och DAT signifikant förhöjda i hela striatum hos apor med historia av kronisk självadministrering av kokain jämfört med kontrollpersoner som fått mat. Den aktuella studien ger dock också tydliga bevis för återhämtning inom DA-systemet efter mer långvariga perioder av avhållsamhet (90 dagar), vilket framgår av avsaknaden av signifikanta skillnader mellan kokainexponerade djur och kontrollpersoner vid denna tidpunkt. Dessa data tyder på att kokainexponering kanske inte producerar permanenta förändringar i DA-systemet, men att återhämtning kan ske vid långvarig avhållsamhet från droganvändning.

Den dysreglering av DAT-koncentrationer som visas här efter avhållsamhet överensstämmer med tidigare rapporter om icke-mänskliga primater ( Letchworth et al , 2001 ), vilka visade signifikanta förhöjningar av densiteten av DAT-bindningsställen i både ventralt och dorsal striatum. Även om det inte har testats explicit, verkar det som att efter upphörande av läkemedelsexponering är förhöjningarna av DAT-bindningsställets densitet minst lika stora och mer utbredda över striatumregionerna än de som rapporterats utan någon karenstid ( Letchworth et al , 2001 ). På liknande sätt överensstämmer de förhöjda koncentrationerna av D1-receptorbindningsställen som observeras här efter 30 dagars avhållsamhet också med tidigare studier som visade ökade D1-liknande receptorbindningsställen i striatum hos icke-mänskliga primater som exponerats för en identisk regim av kokain-självadministrering ( Nader et al , 2002 ). Däremot observerades inga signifikanta skillnader mellan nivåerna av D2-liknande receptorbindningsställen i striatum hos kokainexponerade djur och kontrolldjur. Denna brist på dysreglering fanns, trots de stora minskningarna i koncentrationerna av D2-receptorer som har rapporterats hos både mänskliga missbrukare ( Volkow et al , 1993 ) och djurmodeller av kokainsjälvadministrering ( Moore et al , 1998a , 1998b ; Nader et al , 2002 , 2006 ). Nuvarande data tyder således på en snabbare normalisering till kontrollnivåer i detta system jämfört med D1-liknande receptorer och DAT. Sammantaget visar förändringarna i DA-receptorer och DAT tydligt att perioden omedelbart efter upphörande av kokainsjälvadministrering är mycket labil med betydande förändringar i regleringen av DA-systemet, men att detta följs av en omreglering av systemet som närmar sig en mer normal fördelning av DA-receptorer och DAT efter mer långvarig avhållsamhet.

D1 mottagarändringar

De utbredda förhöjningarna av D1-receptortätheten som observerats här efter att kokainmissbruket upphört överensstämmer med rapporter som visar en ökad känslighet hos D1-receptorer under abstinens. Mätning av D1-känslighet genomfördes i en studie av Henry och White (1991) , där enskilda enhetsregistreringar av neuroner i nucleus accumbens visade sig vara mer känsliga för D1-receptoragonisten SKF 38393 efter kroniska dagliga injektioner av kokain jämfört med saltlösningsbehandlade kontroller. Denna effekt var ihållande, i det att den ökade känsligheten förblev tydlig upp till en månad in i abstinensfasen. Författarna antog att D1-receptorsensibiliseringen berodde på D2-autoreceptorsubkänslighet i det somatodendritiska A10-området, vilket minskade hämmande impulsflödet genom mesoaccumbens DA-system ( Henry och White, 1991 ). Data från den aktuella studien tyder på ökade D1-receptorbindningsställen vid abstinens, vilket skulle kunna förklara denna ökade känslighet hos dopaminerga neuroner för en direktverkande D1-receptoragonist. Dessutom var den förstärkta effekten av SKF 38393 på nucleus accumbens-neuroner inte tydlig två månader efter utsättning, vilket tyder på att D1-receptorkänsligheten återhämtades ( Henry och White, 1991 ); ett resultat som överensstämmer med återhämtningen av D1-receptordensiteter som noterades i den aktuella studien efter 90 dagars avhållsamhet. Andra rapporter stöder också en viktig roll för D1-receptorer vid återfall. Direkt stimulering av D1-receptorer i skalet på nucleus accumbens kan återställa kokainsökande hos avhållsamma gnagare ( Schmidt et al , 2006 ). Litteraturen är dock något inkonsekvent i det att både D1-agonister och antagonister kan dämpa drogsökande framkallat av kokainprimer eller kokainrelaterade stimuli ( Alleweireldt et al , 2002 ; De Vries et al , 1999 ; Khroyan et al , 2000 ; Self et al , 1996 ; Weiss et al , 2001 ). Nyligen rapporterade Khroyan et al (2003) att D1-agonister och antagonister minskar återfall i en icke-mänsklig primatmodell av kokainsökande. Dessa författare föreslog att det kan finnas ett kritiskt intervall av D1-receptoraktivitet som är nödvändigt för kokainsökande, och att både antagonister och agonister skulle kunna flytta aktiviteten utanför detta fönster. De ökade koncentrationerna av D1-receptorer som åtföljer avhållsamhet kan modifiera detta intervall, vilket resulterar i en förändring i känsligheten hos detta system. En annan faktor är att D1-aktivitet kan verka för att modulera aktiviteten vid D2-receptorer ( Nolan et al , 2007 ; Ruskin et al , 1999 ; Walters et al , 1987 ). Nuvarande data tyder på att förhållandet mellan D1- och D2-receptorer förändras under avhållsamhetens gång och därigenom kan förändra effekten av denna modulering.

Även om det, i motsats till nuvarande data, har rapporterats om minskade nivåer av D1-receptorer efter kronisk självadministrering av kokain ( Moore et al , 1998a ), finns det betydande skillnader mellan dessa studier, såsom dos och exponeringstid för kokain, totalt intag och jämförande kontrollgrupper. Sammantaget tyder därför konvergerande bevis starkt på att D1-systemet är i betydande förändring efter abstinens från kronisk kokainbehandling.

Dopamine Transporter Change

Resultaten av förhöjda koncentrationer av DAT över striatum hos kokainexponerade djur efter upphörande av droganvändning utökar resultaten från våra tidigare studier som visar ökade nivåer av DAT-bindningsställen som följer med kokainsjälvadministrering hos icke-mänskliga primater. Nuvarande data visar att denna dysreglering kvarstår under de initiala faserna av abstinens. Dessutom tyder de på att återhämtning till kontrollnivåer följer en relativt lång tidsförlopp (upp till 90 dagar i den aktuella studien). I våra tidigare studier visade vi att även om den initialt var begränsad till i stort sett ventrala striatala regioner, expanderade förändringar i densiteten av DAT-bindningsställen till att omfatta mer dorsala och rostrala delar av striatum med längre perioder av exponering för kokain ( Letchworth et al , 2001 ; Porrino et al , 2004 ). I den aktuella studien verkade återgången till kontrollnivåer av DAT-koncentrationer under abstinens vara större och snabbare i det dorsala striatumet än i det ventrala striatumet, och verkade således följa en omvänd anatomisk bana till mönstret av effekter inducerade av kronisk kokainexponering.

Nuvarande data överensstämmer också med rapporter från mänskliga kokainanvändare ( Little et al , 1999 ; Malison et al , 1998 ; Mash et al , 2002 ; Staley et al , 1994 ) som har visat förhöjda nivåer av bindning till DAT-ställen i striatum jämfört med kontroller, med de mest markanta ökningarna lokaliserade till ventrala striatum. Nyligen har dessa förhöjningar visat sig åtföljas av signifikanta minskningar av bindning till vesikulär monoamintransportör 2 (VMAT2) ( Little et al , 2003 ), vilket tyder på en faktisk förlust av DA-neuroner. Författarna drog slutsatsen att den förhöjda DAT-nivån sannolikt berodde direkt på ett kompensatoriskt svar på den farmakologiska blockaden av kokain, medan minskningarna i VMAT2 mer sannolikt återspeglade övergripande förändringar i DA-metabolismen, vilket resulterade i hypodopaminerg funktion.

Mänskliga kokainmissbrukare har rapporterats ha minskade DA-koncentrationer i ventrala striatum, mätt med PET, som svar på metylfenidatutmaning jämfört med friska kontroller ( Volkow et al , 1997 ). Nyligen rapporterade Martinez et al (2007) att kokainanvändare hade ett avtrubbat svar på en amfetaminutmaning i ventrala striatum och putamen. Dessutom korrelerade denna minskning av amfetamininducerad DA-frisättning med valet av kokain i separata självadministreringssessioner, så att de användare med den lägsta graden av DA-frisättning som svar på amfetamin var mest benägna att välja kokain framför en alternativ förstärkare ( Martinez et al , 2007 ). Nyligen genomförda studier i gnagarmodeller av kokainanvändning stöder också denna idé. Mateo et al (2005) rapporterade till exempel att exponering för kronisk självadministrering av kokain är förknippad med förändringar i DAT-funktionen. Dessa forskare visade att baslinjens DA-upptag ökade, vilket resulterade i snabbare clearance av synaptisk DA, och därför minskade basala nivåer av extracellulär DA, eller ett hypodopaminergt tillstånd. Det är således troligt att de ökade DAT-koncentrationerna efter utsättning från kronisk kokain-självadministrering som observerats i den aktuella studien representerar ett kompensatoriskt svar, vilket resulterar i lägre baslinjenivåer av extracellulär DA.

D2 mottagarändringar

Ett resultat från den aktuella studien var att koncentrationerna av D2-receptornivåer hade återgått till kontrollvärdena efter 30 dagars avhållsamhet, jämfört med de signifikanta minskningar som observerats hos djur utan abstinensperiod ( Nader et al , 2002 ). Till skillnad från den aktuella undersökningen har avbildningsstudier på människor generellt sett funnit att D2-receptornivåerna är lägre än hos kontrollpersoner efter långvarig avhållsamhet från kronisk kokainexponering ( Martinez et al , 2004 ; Volkow et al , 1993 ). Potentiella förklaringar till skillnaderna mellan dessa studier på människor och den aktuella undersökningen av icke-mänskliga primater inkluderar skillnader i mönster och varaktighet av kokainintag, samt möjligheten till redan existerande lägre nivåer av D2-receptorer hos mänskliga missbrukare.

I överensstämmelse med den senare idén finns det bevis som tyder på att lägre basala nivåer av D2-receptorer hos friska människor förutsäger ökad förstärkningseffekt av stimulantia såsom metylfenidat ( Volkow et al , 1999 ), och på liknande sätt hos apor förutspådde baslinjenivåerna av D2-receptorer benägenheten att självadministrera kokain ( Morgan et al , 2002 ; Nader et al , 2006 ). I linje med den parallella karaktären hos dessa fynd mellan arter har både mänskliga ( Volkow et al , 1993 ) och icke-mänskliga primater ( Nader et al , 2006 ) avbildningsstudier visat lägre nivåer av D2-receptortillgänglighet efter avhållsamhet från kokainexponering . Det är värt att notera att schemat för självadministrering av kokain i det senare experimentet ( Nader et al , 2006 ) liknade det förstärkningsschema som användes i denna studie. Således är det osannolikt att de olika resultaten från dessa två studier beror på metodologiska skillnader, såsom schemat för förstärkning eller kumulativt intag under självadministrering av kokain.

En mer sannolik förklaring involverar DA-systemets funktionella dynamik. Mått på D2-receptortillgänglighet med PET har beskrivits som "funktionella" eftersom signalen är relaterad till mängden protein (i detta fall densiteten av D2-receptorer) och nivåerna av cirkulerande neurotransmittor (se Laruelle, 2000 ; Nader och Czoty, 2008 för vidare diskussion). Däremot är receptorautoradiografi okontaminerad av cirkulerande nivåer av DA. Således tyder den aktuella studien, tillsammans med vårt tidigare arbete, på att D2-receptordensiteter minskar genom självadministrering av kokain, men receptornivåerna verkar återhämta sig under abstinens. I en liknande genomförd PET-studie ( Nader et al , 2006 ) noterades återhämtning hos tre av fem apor. De aktuella resultaten tyder på att dessa apor förmodligen inte skilde sig åt i D2-receptordensiteter, men kanske DA-systemets responsivitet (dvs. nivåer av cirkulerande DA under abstinens) differentierade mellan "återhämtade" och "icke-återhämtade" individer.

Begränsningar

En viktig begränsning med de aktuella studierna är att våra studier inte kan undersöka funktionaliteten hos D1- och D2-receptorerna eller hos DAT. Snarare undersökte vi endast förändringarna i receptorproteinernas densitet. Även om resultaten har implikationer för dessa systems potentiella roller, kommer ytterligare studier att krävas för att belysa de beteendemässiga konsekvenserna av de förändringar som visas här. En annan begränsning med den aktuella studien är att autoradiografiska ligander ofta misslyckas med att dissociera mellan intracellulära och cytoplasmatiska platser hos sina mål, eftersom radiomärkta antagonister ofta är membranpermeabla. Little et al (2002) visade att kronisk exponering för kokain leder till en signifikant uppreglering av DAT vid membranytan, samtidigt med en minskning av den intracellulära DAT-koncentrationen, i transfekterade celler. Nyligen rapporterade Samuvel et al (2008) ett liknande fynd i striatala synaptosomala preparat från råtta. Dessa resultat tyder på att förändringarna i DAT-fördelningen som observerats i den aktuella studien kan representera förändringar vid membranytan, snarare än intracellulära platser.

Slutligen bör viss försiktighet iakttas vid tolkningen av studierna av långvarig (90 dagar) avhållsamhet, eftersom dessa resultat baserades på en relativt liten grupp djur ( N = 3). Trots det lilla antalet försökspersoner var data som erhölls från denna grupp ganska konsekventa, vilket framgår av ett spridningsdiagram som visas i figur 2. Koncentrationen av D1-receptorbindningsställen över striatum visade liten variation inom grupperna, vilket tyder på tillförlitligheten hos dessa resultat. Liknande konsistens var också tydlig i data från D2-receptor- och DAT-bindningsanalyser. Även om försiktighet bör iakttas, tyder dessa data starkt på att återställning av koncentrationerna av DAT- och DA-receptorer i striatum kan ske vid långvarig avhållsamhet.

Överst på sidan

SLUTSATSER

Sammanfattningsvis producerade exponering för självadministrering av kokain signifikanta förändringar i regleringen av DA-system som kvarstod under de tidiga faserna (första 30 dagarna) av abstinens. Detta var mest tydligt i regleringen av koncentrationen av D1-receptorer och DAT, både vad gäller deras magnitud av förändringar och deras topografiska utbredning. Däremot fanns det bevis för normalisering med längre varaktigheter av abstinens från kokainexponering, i det att koncentrationerna av DAT-, D1- och D2-receptorer efter 90 dagars abstinens inte skilde sig från de hos icke-drogexponerade kontroller. Dessa system följer dock inte nödvändigtvis samma tidsmässiga återhämtningsförlopp, vilket tyder på att det sannolikt finns en viss instabilitet i regleringen av DA-nivåer, särskilt tidigt i abstinensen. Denna dopaminerga dysreglering kan påverka effektiviteten av eventuell farmakoterapi som administreras till abstinenta kokainmissbrukare, särskilt om läkemedlet är beroende av DA-systemet för sin verkningsmekanism.

Överst på sidan

Anmärkningar

UPPLYSNINGAR / INTRESSEKONFLIKTER

Författarna har ingen intressekonflikt att avslöja.

Överst på sidan

Referensprojekt

1. Alleweireldt AT, Weber SM, Kirschner KF, Bullock BL, Neisewander JL (2002). Blockering eller stimulering av D1 dopaminreceptorer dämpar cue återinförande av släckt kokain-sökande beteende hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 159: 284–293. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
2. Beveridge TJ, Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ (2006). Kronisk självadministrering av kokain är förknippad med förändrad funktionell aktivitet i temporala lober hos icke-humana primater. Eur J Neurosci 23: 3109–3118. | Artikeln | PubMed |
3. Canfield DR, Spealman RD, Kaufman MJ, Madras BK (1990). Autoradiografisk lokalisering av kokainbindande platser med [3H] CFT ([3H] WIN 35428) i apahjärnan. Synapsen 6: 189–195. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
4. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999). Dopaminergiska mekanismer som medierar incitamentet att söka kokain och heroin efter långvarigt tillbakadragande av självadministrering av IV-läkemedel. Psykofarmakologi (Berl) 143: 254–260. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
5. Farfel GM, Kleven MS, Woolverton WL, Seiden LS, Perry BD (1992). Effekter av upprepade injektioner av kokain på katekolaminreceptorbindningsställen, dopamintransportörs bindningsställen och beteende hos rhesus apa. Brain Res 578: 235–243. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
6. Graham J, Porrino LJ (1995). Neuroanatomiska underlag av kokain självförvaltning. CRC: Boca Raton, FL.
7. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI (1997). Skillnader i extracellulära dopaminkoncentrationer i kärnan uppsamlas under responsberoende och svarsoberoende kokainadministrering i råttan. Psykofarmakologi (Berl) 133: 7–16. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
8. Henry DJ, White FJ (1991). Upprepad kokainadministration orsakar en kontinuerlig förbättring av D1-dopaminreceptorkänslighet inom råttkärnan. J Pharmacol Exp Ther 258: 882–890. | PubMed | ChemPort |
9. Jacobsen LK, Staley JK, Malison RT, Zoghbi SS, Seibyl JP, Kosten TR et al, (2000). Förhöjd tillgänglighet av central serotonintransportör hos akut abstenta kokainberoende patienter. Am J Psykiatri 157: 1134–1140. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000). Dopamin D1- och D2-liknande receptormekanismer i återfall till kokain-sökande beteende: effekter av selektiva antagonister och agonister. J Pharmacol Exp Ther 294: 680–687. | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Khroyan TV, Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (2003). Dämpning av återfall till kokain som söker av dopamin D1-receptoragonister och antagonister i icke-mänskliga primater. Psykofarmakologi (Berl) 168: 124–131. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
12. Laruelle M (2000). Imaging synaptisk neurotransmission med in vivo- bindande tävlingstekniker: en kritisk granskning. J Cereb Blood Flow Metab 20: 423–451. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001). Progression av förändringar i dopamintransportörens bindningsställets densitet till följd av självadministrering av kokain hos rhesusapor. J Neurosci 21: 2799–2807. | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Lidow MS, Goldman-Rakic ​​PS, Gallager DW, Rakic ​​P (1991). Distribution av dopaminerga receptorer i primärt hjärnbark: kvantitativ autoradiografisk analys med användning av [3H] racloprid, [3H] spiperon och [3H] SCH 23390. Neuroscience 40: 657–671. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
15. Little KY, Elmer LW, Zhong H, Scheys JO, Zhang L (2002). Kokaininduktion av handel med dopamintransportör till plasmamembranet. Mol Pharmacol 61: 436–445. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Little KY, Krolewski DM, Zhang L, Cassin BJ (2003). Förlust av striatal vesikulärt monoamintransporterprotein (VMAT2) hos humana kokainanvändare. Am J Psykiatri 160: 47–55. | Artikeln | PubMed |
17. Little KY, Zhang L, Desmond T, Frey KA, Dalack GW, Cassin BJ (1999). Striatal dopaminerge avvikelser hos mänskliga kokainanvändare. Am J Psykiatri 156: 238–245. | PubMed | ChemPort |
18. Malison RT, Best SE, van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M et al, (1998). Förhöjda striatal dopamintransportörer under akut kokainavhållsamhet mätt med [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psykiatri 155: 832–834. | PubMed | ChemPort |
19. Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y et al, (2004). Kokainberoende och tillgänglighet av d2-receptor i de funktionella underavdelningarna i striatum: förhållande till kokain-sökande beteende. Neuropsychopharmacology 29: 1190–1202. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al, (2007). Amfetamininducerad dopaminfrisättning: markant avstannat i kokainberoende och förutsäga valet att själv administrera kokain. Am J Psykiatri 164: 622–629. | Artikeln | PubMed | ISI |
21. Mash DC, Pablo J, Ouyang Q, Hearn WL, Izenwasser S (2002). Dopamintransportfunktionen är förhöjd hos kokainanvändare. J Neurochem 81: 292–300. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
22. Mateo Y, Brist CM, Morgan D, Roberts DC, Jones SR (2005). Nedsatt dopaminterminal funktion och okänslighet för kokain efter kokain beror på självadministrering och berövning. Neuropsychopharmacology 30: 1455–1463. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G et al, (2008). Långtidsadministrering av metamfetamin i vervet apan modellerar aspekter av människors exponering: neurotoxicitet i hjärnan och beteendeprofiler. Neuropsychopharmacology 33: 1441–1452. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
24. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP (1998a). Effekt av självadministrering av kokain på striatal dopamin D1-receptorer i rhesusapor. Synapsen 28: 1–9. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
25. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP (1998b). Effekt av självadministrering av kokain på dopamin D2-receptorer hos rhesusapor. Synapsen 30: 88–96. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
26. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O et al, (2002). Social dominans hos apor: Dopamin D2-receptorer och självadministrering av kokain. Nat Neurosci 5: 169–174. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
27. Nader MA, Czoty PW (2008). Hjärnavbildning i icke-mänskliga primater: insikter om narkotikamissbruk. ILAR J 49: 89–102. | PubMed | ChemPort |
28. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR et al, (2002). Effekter av självadministrering av kokain på striatal dopaminsystem hos rhesusapor: initial och kronisk exponering. Neuropsychopharmacology 27: 35–46. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
29. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N et al, (2006). PET-avbildning av dopamin D2-receptorer under självadministrering av kronisk kokain hos apor. Nat Neurosci 9: 1050–1056. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
30. Nolan EB, Harrison LM, Lahoste GJ, Ruskin DN (2007). Beteende synergism mellan D (1) och D (2) dopaminreceptorer hos möss beror inte på gapskorsningar. Synapsen 61: 279–287. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
31. Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB et al, (2002). Metabolisk kartläggning av effekterna av kokain under de initiala faserna av självadministrering i den icke-mänskliga primaten. J Neurosci 22: 7687–7694. | PubMed | ChemPort |
32. Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004). Självadministrering av kokain producerar ett progressivt engagemang av limbiska, associerande och sensorimotoriska streatal domäner. J Neurosci 24: 3554–3562. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Ruskin DN, Bergstrom DA, Walters JR (1999). Multisekundsvängningar i avfyrningshastighet i globus pallidus: synergistisk modulering av D1 och D2 dopaminreceptorer. J Pharmacol Exp Ther 290: 1493–1501. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Samuvel DJ, Jayanthi LD, Manohar S, Kaliyaperumal K, Se RE, Ramamoorthy S (2008). Dysregulering av handel med dopamintransportör och funktion efter avhållsamhet från kokain självadministrering hos råttor: bevis för differentiell reglering i caudate putamen och nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 325: 293–301. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
35. Schmidt HD, Anderson SM, Pierce RC (2006). Stimulering av D1-liknande eller D2-dopaminreceptorer i skalet, men inte kärnan, i nucleus accumbens återställer kokain-sökande beteende hos råtta. Eur J Neurosci 23: 219–228. | Artikeln | PubMed |
36. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996). Motsatt modulation av kokain-sökande beteende av D1- och D2-liknande dopaminreceptoragonister. Vetenskap 271: 1586–1589. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Staley JK, Hearn WL, Ruttenber AJ, Wetli CV, Mash DC (1994). Kokainigenkänningsplatser med hög affinitet på dopamintransportören är förhöjda hos dödliga kokainöverdosoffer. J Pharmacol Exp Ther 271: 1678–1685. | PubMed | ChemPort |
38. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al, (1993). Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorer är associerad med minskad frontal metabolism hos kokainmisbrukare. Synapsen 14: 169–177. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A et al, (1999). Förutsägelse av förstärkande respons på psykostimulantia hos människor genom D2-receptornivåer i hjärnan. Am J Psykiatri 156: 1440–1443. | PubMed | ISI | ChemPort |
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R et al, (1997). Minskad striatal dopaminergisk respons hos avgiftade kokainberoende personer. Natur 386: 830–833. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
41. Walters JR, Bergstrom DA, Carlson JH, Chase TN, Braun AR (1987). D1 dopaminreceptoraktivering krävs för postsynaptisk expression av D2-agonisteffekter. Vetenskap 236: 719–722. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
42. Weiss F, Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O (2001). Varaktig motståndskraft mot utrotning av kokain-sökande beteende inducerat av drogerelaterade signaler. Neuropsychopharmacology 25: 361–372. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, Bonson KR, Zhou Y, Nandi A et al, (2006). Ökad beläggning av dopaminreceptorer i mänskligt striatum under cue-framkallade kokaintrang. Neuropsychopharmacology 31: 2716–2727. | Artikeln | PubMed | ChemPort |