KOMMENTARER: Första studie som visar att läkemedelsanvändning orsakar en minskning av dopaminreceptorer (D2). Viktigt eftersom missbrukare har ett lågt antal sådana receptorer, vilket kan bidra till missbruk. Visar också att receptorer kan studsa tillbaka, men frekvensen är mycket synlig och inte relaterad till baslinjen D2-receptorer.
Kokainmissbruk och receptornivåer: PET Imaging bekräftar länk
14 juli 2006
Genom att använda positronemissionstomografi (PET) har forskare etablerat en fast koppling mellan ett visst hjärnkemitegenskap och en individs tendens att missbruka kokain och eventuellt bli beroende, vilket antyder potentiella behandlingsalternativ.
Forskningen på djur visar en signifikant korrelation mellan antalet receptorer i en del av hjärnan för neurotransmittorn dopamin - uppmätt innan kokainanvändningen börjar - och den hastighet med vilken djuret senare kommer att administrera läkemedlet själv. Forskningen utfördes på rhesusapor, som anses vara en utmärkt modell för mänskliga drogmissbrukare.
Generellt sett, desto lägre är det initiala antalet dopaminreceptorer, desto högre är användningen av kokain, fann forskarna. Forskningen leds av Michael A. Nader, doktorsexamen, professor i fysiologi och farmakologi vid Wake Forest University School of Medicine.
Det var redan känt att kokainmissbrukare hade lägre nivåer av en viss dopaminreceptor känd som D2, både hos människor och djur, jämfört med icke-användare. Men det var inte känt om det var ett redan existerande drag som predisponerade individer för kokainmissbruk eller var ett resultat av kokainanvändning.
"De nuvarande resultaten i apor antyder att båda faktorerna sannolikt kommer att vara sanna,"
Nader och kollegor skriver i en studie som publicerades online denna vecka i tidskriften Nature Neuroscience. "De nuvarande resultaten antyder också att mer utsatta individer är ännu mer benägna att fortsätta använda kokain på grund av de kokaininducerade minskningarna av D2-receptornivåerna."
Detta var den första studien någonsin att mäta baslinjen D2 nivåer av djur som aldrig hade använt kokain och jämföra dessa nivåer med förändringar i D2 receptorer efter att djuren hade börjat använda. Den här typen av jämförelse är inte möjlig med mänskliga personer, och i tidigare apeforskning jämfördes hjärnans kemi hos djur som exponerades för kokain endast med icke-använda ”kontroller”.
Forskningen visade också att börja använda Kokain fick D2-nivåerna att sjunka avsevärt och att det fortsatte att använda läkemedlet höll D2-nivåerna långt under baslinjen.
"Sammantaget ger dessa resultat otvetydiga bevis för en roll av [dopamin] D2-receptorer i kokainmissbruk och föreslår att behandlingar som syftar till att öka nivåerna av D2-receptorer kan ha ett löfte för att lindra drogtillsats", skriver forskarna.
Studien föreslog att ökande D2-receptorer kan göras "farmakologiskt" eller genom att förbättra miljöfaktorer, såsom att minska stress. Men, konstaterar studien, "för närvarande finns det inga kliniskt effektiva terapier för kokainberoende, och en förståelse för de biologiska och miljömäklarna för sårbarhet för kokainmissbruk är fortfarande svårfångad."
Dopamin, som andra neurotransmittorer, rör sig mellan nervceller i hjärnan för att förmedla vissa "budskap". Det frigörs av en nervcell och tas in av receptorerna på nästa nervcell, varav några är D2. Oanvänd dopamin samlas i ”transportörer” som returnerar den till den sändande cellen.
Kokain fungerar genom att komma in i transportören, blockera ”återupptag” av dopamin och lämna mer av det i utrymmet mellan cellerna. Man tror att denna överbelastning av dopamin ger användaren kokainet ”högt”.
Men denna dopaminöverbelastning överväldigar också D2-receptorerna på de mottagande cellerna, och dessa celler reagerar så småningom genom att minska antalet D2-receptorer. Läkemedelsforskare antar att det är denna förändring som skapar ett sug efter kokain: när receptornivån sjunker behövs mer dopamin för att användaren ens ska känna sig ”normal”.
Liksom kokainanvändning kan stress också öka dopaminnivåerna och tydligen orsaka en minskning av D2-receptorerna. Tidigare forskning från Naders team vid Wake Forest visade ett samband mellan stress och en tendens att missbruka kokain.
Den aktuella studien observerade också skillnader i den tid det tog för D2-receptorerna att återgå till normala nivåer när kokainanvändningen avslutades. Apor som bara använde under en vecka hade bara 15 procent minskning av D2-receptorer och återhämtade sig fullständigt inom tre veckor.
Men apor som använts under ett år var i genomsnitt en 21 procent minskning av D2-receptorer. Tre av dessa apor återhämtade sig inom tre månader, men två av dessa apor hade fortfarande inte återgått till sina baslinje D2-nivåer efter ett års avhållsamhet.
Brist på återhämtning var inte relaterad till initiala D2-nivåer vid baslinjen. Studien antyder att "andra faktorer, som kanske involverar andra neurotransmittorsystem, förmedlar återhämtningen av D2-receptorfunktionen."
STUDIEN: PET-avbildning av dopamin D2-receptorer under kronisk kokain självadministrering hos apor.
Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL,
Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH.
Nat Neurosci. 2006 Aug; 9 (8): 1050-6. Epub 2006 Jul 9.
Institutionen för fysiologi och farmakologi, Wake Forest University School of Medicine, Medical
Center Boulevard, Winston-Salem, North Carolina 27157, USA. [e-postskyddad]
Dotamin neurotransmission är förknippad med hög mottaglighet för kokainmissbruk. Positronemissionstomografi användes i 12 rhesus-makaker för att bestämma om dopamin D2-receptortillgänglighet var förknippad med graden av kokainförstärkning och för att studera förändringar i dopaminerg funktion i hjärnan under upprätthållande av och avhållsamhet från kokain. Baslinje D2-receptortillgänglighet korrelerades negativt med frekvenser av självadministrering av kokain. D2-receptortillgänglighet minskade med 15-20% inom 1 veckan efter inledande av självadministrering och förblev reducerad med ungefär 20% under 1 exponeringsår. Långsiktiga minskningar av D2-receptortillgänglighet observerades, med minskningar kvarstår i upp till 1 år avhållsamhet hos vissa apor. Dessa data ger bevis för en predisposition för självadministrering av kokain baserat på tillgänglighet av D2-receptor och visar att hjärnans dopaminsystem reagerar snabbt efter exponering av kokain. Individuella skillnader i hastigheten för återhämtning av D2-receptorfunktion under avhållsamhet noterades.
;
