Skillnader i D2 dopaminreceptor tillgänglighet och reaktion på nyhet i socialt inrymda manliga apor under avhållande från kokain (2010)

KOMMENTARER: Visar att djur som är dominerande har högre nivåer av D2-receptorer och tar längre tid innan man undersöker en ny artikel placerad i buren. Hos människor betyder dominans att du mår bra med dig själv och ditt liv. Mindre lockade till nyhet betyder mindre troligt att bli beroende och känna sig nöjd med det du har.

Psykofarmakologi (Berl). 2010 Mar;208(4):585-92. doi: 10.1007/s00213-009-1756-4.

Czoty PW1, Gage HD, Nader MA.

Abstrakt

Bakgrund

Studier av apor med socialt inhysning har visat påverkan av position i den sociala dominanshierarkin på hjärndopamin D2-receptorer och de förstärkande effekterna av kokain som sprids efter långvarig självadministrering av kokain.

Mål

Syftet med studien var att undersöka effekterna av avhållsamhet från kokain på D2-receptorer i socialt inhysda apor och att utvidga beteendekarakteriseringar till mått på reaktivitet till ett nytt objekt.

Material och metoder

Tolv socialt inhysda manliga cynomolgus-apor med omfattande erfarenhet av självadministrering av kokain användes (genomsnittlig livstid intag ~ 270 och 215 mg / kg för dominerande respektive underordnade apor). Avhållsamhet varade i ungefär 8 månader, varefter D2-receptortillgänglighet bedömdes med användning av positronemissionstomografi och D2-liganden [18F] fluoroclebopride. Reaktion på nyhet utvärderades också i dessa ämnen såväl som nio apor som var individuellt inrymda.

Resultat

Under avhållsamhet var D2-receptortillgänglighet i caudatkärnan signifikant högre hos dominerande kontra underordnade apor. Genomsnittlig latens för att beröra ett nytt objekt var också betydligt högre hos dominerande apor jämfört med underordnade eller individuellt inhysda apor. I socialt erfarna apor observerades en signifikant positiv korrelation mellan caudatkärnan D2-receptor tillgänglighet och latenser för att beröra det nya objektet.

Slutsatser

Även om självadministrering av kronisk kokain blottlägger förmågan hos social dominans att förändra D2-receptorns tillgänglighet och känslighet för de förstärkande effekterna av kokain, återkommer detta inflytande under avhållsamhet. Dessutom tyder uppgifterna på att tidigare erfarenhet av social dominans kan leda till längre latenser som reaktion på nyhet - ett personlighetstrekk som är förknippat med låg sårbarhet för kokainmissbruk.

Nyckelord: Social rang, reaktion på nyhet, PET-avbildning, sårbarhet, icke-mänskliga primater

Tidigare arbete i socialt inhysda icke-mänskliga primater fann att dopamin (DA) D2-receptor tillgänglighet, som bedömdes med positronemissionstomografi (PET), var högre hos dominerande apor jämfört med underordnade djur (Grant et al. 1998; Morgan et al. 2002). I en av dessa studier ökade tillgängligheten av D2-receptor med cirka 20% hos apor som uppnådde dominans men var oförändrade i underordnade (Morgan et al. 2002). Dessa förändringar i D2-receptortillgänglighet hade beteendekonsekvenser så att dominerande apor själv administrerade signifikant mindre kokain jämfört med underordnade djur. Således verkar det som om de höga D2-receptornivåerna "skyddade" de dominerande aporna från de förstärkande effekterna av kokain, vilket överensstämmer med data hos människor och laboratoriedjur (Volkow et al. 1999; Thanos et al. 2001; Nader et al. 2006; Dalley et al. 2007).

Dessa studier indikerade att positionen i den sociala hierarkin kan påverka sårbarheten för de förstärkande effekterna av kokain under tidig exponering; emellertid är mindre känt om påverkan av social rang hos apor med omfattande självadministrationshistoria av kokain. I de grupphusade aporna som beskrivits ovan observerades inte sociala rangrelaterade skillnader i tillgänglighet av D2-receptor och självadministrering av kokain när apor hade självadministrerat kokain under flera år (Czoty et al. 2004). Påverkan av den sociala miljön försvann alltså över tid, till synes på grund av de indirekta farmakologiska effekterna av kokain på D2-receptorer. Det primära målet för den aktuella studien var att undersöka om sociala rangrelaterade skillnader i D2-receptortillgänglighet skulle återkomma under avhållsamhet från kokain eller, omväxlande, om långvarig exponering av kokain permanent förändrade hjärnan så att neuroplasticitet relaterad till social rang inte längre möjlig.

Ett annat syfte med denna studie var att undersöka förhållandet mellan D2-receptortillgänglighet och mått på personlighetsegenskaper hos apa med kokainupplevelse. Prekliniska studier har visat en koppling mellan aspekter av personlighet och sårbarhet för missbruk (Dawe och Loxton 2004; Verdejo-Garcia et al. 2008). Hos laboratoriedjur kan mått på olika aspekter av impulsivitet, såsom reaktion på nyhet, förutsäga känslighet för missbruksrelaterade beteendeeffekter av psykostimulantia (t.ex. Piazza et al. 1989, 2000; Bardo et al. 1996; Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007). Hög nyhetssökning har generellt varit förknippad med lägre subkortikalt D2-receptor tillgänglighet, högre extracellulära DA-nivåer och ökad sårbarhet för självadministrering av läkemedel (Piazza et al. 1991; Hooks et al. 1991; Rouge-Pont et al. 1993; Dalley et al. 2007). I den aktuella studien bedömde vi förhållandet mellan reaktion på nyhet och tillgänglighet av D2-receptor i kaudatkärnan och putamen hos kokainupplevda socialt inhysda apor; latensen för att röra vid ett nytt objekt jämfördes med data från individuellt inhysda kokain-naiva kontrollapor. Baserat på förhållandet mellan D2-receptortillgänglighet och mått på nyhetssökning hos råttor, antog vi att dominerande apor skulle vara mindre reaktiva än underordnade (dvs. längre latenser för att beröra ett nytt objekt) och att sociala rangrelaterade skillnader i reaktion på nyhet skulle parallella skillnader i D2-receptortillgänglighet.

Material och metoder

Ämnen

22 vuxna cynomolgus-apor för män (Macaca fascicularis) fungerade som ämnen. Tolv av dessa apor hade en historia av att hysas i grupper om tre eller fyra i över 2 år (Czoty et al. 2004, 2005b). I början av de nuvarande experimenten bodde sex apor i två sociala grupper om tre apor per grupp, och sex apor var parhushåll med varandra. Alla 12 hade självadministrerat kokain flera dagar per vecka under mer än 2 år under antingen ett fast förhållande (FR) schema för kokainpresentation (Czoty et al. 2004) eller ett samtidigt FR-schema för presentation av mat och kokain (Czoty et al. 2005b). Det fanns inga skillnader i genomsnittlig livstid eller kokainintag förra året mellan dominerande och underordnade apor, även om de förra var något högre hos dominerande apor (Tabell 1). De återstående nio aporna var individuellt inrymda och hade ingen tidigare kokainexponering. Dessa djur inkluderades för att bättre utvärdera effekterna av sociala bostäder på vår primära beteendemässiga endpoint (reaktivitet till ett nytt objekt). Varje apa var utrustad med en nylonkrage (Primate Products, Redwood City, CA, USA) och utbildades för att sitta lugnt i en standard primat-fasthållningsstol (Primate Products) med hjälp av en specialdesignad rostfritt stålstång som fästes till kragen (Primate Products) . Apor vägdes varje vecka och matades tillräckligt med mat dagligen (Purina Monkey Chow och färsk frukt och grönsaker) för att bibehålla kroppsvikt vid ungefär 95% av de fria matningsnivåerna. Kroppsvikt, som i genomsnitt var 5.3 kg (SEM, 0.7 kg), förändrades inte signifikant under avhållsamhet och skilde sig inte mellan dominerande och underordnade apor. Vatten var tillgängligt ad libitum i hemmaburen.

Tabell 1  

Beskrivning av apor 'kokainhistoria (milligram per kilogram), avhållsamhetstid (dagar) och operant beteende under avhållsamhet, enligt social rang

Apor bodde i rostfritt stålbur (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ, USA) med avtagbara trådnätpartitioner som separerade apor i kvadranter (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Sociala inhemska apor separerades dagligen i flera timmar under operativa beteendessessioner och utfodring; partitioner förblev på plats för individuellt inhysda apor. Social status hade tidigare fastställts för varje apa enligt resultaten från agonistiska möten med användning av procedurer som liknar de som beskrivits tidigare (se Kaplan et al. 1982; Czoty et al. 2005b, 2009). I korthet genomförde två observatörer separat 15-minuters observationssessioner per penna. Aggressivt, undergiven och anknytande beteende registrerades enligt ett tidigare beskrivet etogram (se tabell 1 i Morgan et al. 2000) använder Noldus Observer-programvara (Noldus Information Technology; Wageningen, Nederländerna). I dessa fokusgruppsessioner registrerades både initierare och mottagare av beteenden. Apan i varje penna som aggrerade mot alla andra och underkastade sig ingen rankades #1 (mest dominerande). Apen som utsågs vara mest underordnad visade en låg frekvens av aggressivt beteende och överlämnades till alla andra apor i pennan. I varje penna på tre apor överlämnade den # 2-rankade apan till den mest dominerande apan och aggreserade mot den mest underordnade apan; således var hierarkierna i pennor som bestod av tre apor linjära och transitive. För de aktuella studierna ansågs # 1-rankade apor som dominerande (n= 5) och alla andra apor ansågs vara underordnade (n= 7). Djurhållning och hantering och alla experimentella förfaranden utfördes i enlighet med 2003 National Research Council Riktlinjer för vård och användning av däggdjur i neurovetenskap och beteendeforskning och godkändes av djurvårdskommittén vid Wake Forest University. Miljöberikning tillhandahölls som beskrivs i djurskötsel- och användningsutskottet för Wake Forest University Non-Human Primate Miljöberikningsplan.

MR och PET-avbildning

En anatomisk representation av hjärnan förvärvades för varje socialt inhyrd apa med hjälp av magnetisk resonansavbildning (MRI). Cirka 20 min före en avsökning bedövades försökspersoner med ketamin (15 mg / kg, im) och transporterades till MRI-anläggningen. Anestesi bibehölls under skanningsförfarandet med ketamintillskott när det var nödvändigt. 3D bortskämd gradient-återkallade förvärv i hjärnbilder med stabil tillstånd erhölls (ekotid 5, repetitionstid 45, vippvinkel 45, mottagarbandbredd 15.6 kHz, synfält (FOV) 18 cm, 256 × 192 matris, skivtjocklek 2 mm, antal excitationer 3) med en 1.5-T GE Signa NR-skanner (GE Medical Systems). T1-viktade helhjärnbilder användes för att anatomiskt definiera sfäriska områden av intresse (ROI), inklusive höger och vänster caudatkärna, putamen (0.5 mm radie) och cerebellum (0.8 mm radie), för senare korregistrering med PET-bilder. Djur som studerades individuellt studerades inte med PET.

Under avhållsamhet genomfördes PET-skanningar i varje apa för att mäta D2-receptortillgänglighet med användning av D2-receptorradioligand [18F] fluorocleboprid (FCP), som inte skiljer sig mellan subtyper av den D2-liknande superfamiljen (dvs. D2, D3och D4 receptorer; Mach et al. 1996). Varaktigheten av avhållsamhet från kokain skilde sig inte väsentligt mellan dominerande och underordnade apor (Tabell 1). Före varje studie bedövdes apor med 10 mg / kg ketamin och transporterades till PET Center. Detaljer angående [18F] FCP-syntes, PET-datainsamlingsprotokollet, blodprovtagningsförfarande och metabolitanalys har beskrivits fullständigt tidigare (Mach et al. 1993a, b, 1996, 1997; Nader et al. 1999). I korthet infördes en arteriell och en venekateter med perkutan pinne för blodprovning respektive spårinjektion. Ett paralytiskt medel (0.07 mg / kg vecuronium Br, iv) administrerades och ventilation hölls av en andningsskydd genom hela 3-h PET-avsökningen. Kompletterande doser av vecuronium (0.1 mg / h) administrerades under hela studien. Kroppstemperaturen hölls vid 40 ° C och vitala tecken (hjärtfrekvens, blodtryck, andningsfrekvens och temperatur) övervakades under hela skanningsproceduren.

Bilder skaffades på en General Electric Advance NXi PET-skanner. I en enda genomsökning gav Advance NXi 35 tvärgående skivor med ett 4.25-mm mitt-till-centrum-avstånd över ett 15.2-cm axiellt synfält. Den transaxiella upplösningen för skannern sträcker sig från 3.8 mm i mitten av FOV till 7.3 mm radiell och 5.0 mm tangentiell vid en radie av 20 cm när den rekonstrueras med ett rampfilter. Dess axiella upplösning sträcker sig från 4.0 mm i mitten till 6.6 mm vid en radie av 20 cm när den rekonstrueras med ett rampfilter. För mer information om hur denna skanner fungerar DeGrado et al. (1994). I början av skanningen, ungefär 5 mCi av [18F] FCP injicerades, följt av 3 ml hepariniserad saltlösning. Skanningar genomfördes och bilder registrerades till varje försöks MR-bild (se Czoty et al. 2005a). Vävnads-tid – aktivitetskurvor genererades för radiospårningskoncentrationer i ROI: er definierade på varje ämnes samregistrerade MRI. Distributionsvolymförhållanden (DVR) för caudatkärnan och putamenen beräknades med användning av cerebellum som referensregion och den grafiska metoden för Logan et al. (1996). Således tjänade DVR som ett index för specifika [18F] FCP-bindning i varje ROI.

Mat underhållen svarar

Under avhållsamhet från kokain fick åtta apor inga andra droger. Tre apor (C-6528, C-6628 och C-6629) fick injektioner av serotonin 1A-receptoragonisten 8-OH-DPAT (<0.4 mg / kg totalt under flera veckor) före beteendemöten där de svarade under en Samtidigt FR-schema för tillgänglighet av mat och saltlösning (Czoty et al. 2005b). Under flera månader exponerades C-6526 för 4.7 mg / kg av benzodiazepin midazolam under det samtidiga schemat för mat och tillgänglighet av midazolam (opublicerade studier). Minst 4.5 månader gick efter exponeringen av detta läkemedel innan PET-skanningen. Under den tiden och under avhållsamhetens varaktighet hos alla djur deltog apor i beteendestudier ungefär en gång i veckan i syfte att bibehålla operativt beteende efter avslutad självadministrationssessioner. Varje dag separerade apor genom att dela buren i kvadranter. Därefter placerades varje apa i en fasthållningsstol och placerades i en ventilerad, ljuddämpande kammare (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT, USA). Under sessionen resulterade 50-svar på operatörspaken (FR50) i leverans av en 1-g matpellets. Sessioner varade tills 30-förstärkare hade erhållits eller 60 min hade gått, beroende på vad som kom först.

Svar på nyhet

Under avhållsamhet från kokain i de socialt inhysda aporna och i alla individuellt inrymda djur fastställdes latens för att beröra ett nytt föremål. Först avlägsnades apan i buren intill motivets hembur, skiljevägget avlägsnades mellan burarna och motivet flyttades till den intilliggande buren. Därefter byttes partitionen och det nya föremålet, en låda som mätte 30.5 × 20.3 × 20.3 cm gjord av svart plexiglas, placerades i apans tomma hemmabur. Slutligen avlägsnades partitionen igen och latens för apa att beröra objektet registrerades. Om apen inte berörde objektet inom 15 min tilldelades en poäng på 900s. Alla sessioner filmades och fick mål av en observatör som var blind för apans sociala rang. Medan något godtyckligt baserades 900-maximala varaktighet på preliminära data (A Bennett och P Pierre, opublicerade) och fastställdes före detta experiment.

Dataanalys

DVR: er i kaudatkärnan och putamen jämfördes mellan dominerande och underordnade apor med användning t tester. När det gäller nya objektreaktivitet, eftersom vissa dominerande apor inte rörde objektet inom 900s och alltså tilldelades en poäng av 900, användes en (icke-parametrisk) Kruskal – Wallis enkelriktningsvariansanalys (ANOVA) följt av post hoc Mann -Whitney U tester. Slutligen, i de socialt inhysda aporna, korrelationer mellan latenser för att beröra det nya objektet och [18F] FCP DVR i caudatkärnan och putamen beräknades med användning av en (icke-parametrisk) Spearmans rankningskorrelationskoefficient. I alla fall ansågs skillnaderna statistiskt signifikanta när p

Resultat

PET-avbildning under avhållsamhet

Den genomsnittliga DVR i caudatkärnan var signifikant högre hos dominerande apor jämfört med underordnade apor (t10= 2.96, p<0.05; Fig 1). Dominanta apor hade också ett högre genomsnittligt DVR i putamen, men denna skillnad nådde inte statistisk betydelse (p= 0.121).

Fig 1  

D2 receptor tillgänglighet ([18F] FCP DVR) i caudatkärnan och putamen i fem dominerande (D) och sju underordnade (S) apor. Brev ange enskilda apor (se Tabell 1). Vågrät linje anger medelvärdet [18F] FCP DVR. *p

Mat underhållen svarar under avhållsamhet

Medelantal (± SEM) antal förstärkare och medelvärde (± SEM) svarsfrekvens (svar per sekund) under de fem sista beteendessessionerna innan aporna har PET-skanningar visas i Tabell 1. Ingen av dessa variabler skilde sig åt mellan olika nivåer som bestämdes med t tester.

Svar på nyhet

Kruskal – Wallis ANOVA indikerade en huvudeffekt av grupp på latens för att beröra det nya objektet (K= 8.73, p<0.05). Som visas i Fig 2, förseningarna hos dominerande apor för att beröra det nya objektet var betydligt längre än underordnade (Mann – Whitney U= 3.00, p<0.05) och individuellt inrymda apor (Mann – Whitney U= 2.00, p<0.01). De två senare grupperna skilde sig inte signifikant från varandra. Vidare observerades en signifikant positiv korrelation mellan latens för beröring av det nya föremålet och D2-receptortillgängligheten i caudatkärnan hos socialt erfarna apor.Fig 3; Spearman rho = 0.663, p<0.05) men inte i putamen (Spearman rho = 0.4718, p= 0.122).

Fig 2  

Latency på sekunder att röra vid ett nytt objekt i fem dominerande (DOM), sju underordnade (SUB) och nio individuellt inredda (IND) apor. Brev ange enskilda apor (se Tabell 1), *p
Fig 3  

Förhållandet mellan tillgänglighet av D2-receptor ([18F] FCP DVR) i caudatkärnan eller putamen och reaktion på nyhet (latens i sekunder för att beröra ett nytt objekt) i apa med socialt inhysning

Diskussion

Tidigare undersökningar av apor har visat att uppnåendet av social dominans är förknippat med ökningar i D2-receptor tillgänglighet i basala ganglier och en lägre känslighet för de förstärkande effekterna av kokain jämfört med underordnade apor (Morgan et al. 2002). Uppgifterna demonstrerade vidare ett omvänt samband mellan D2-receptortillgänglighet och känslighet för de förstärkande effekterna av kokain, som det ses i andra studier på laboratoriedjur och människor (Volkow et al. 1999; Thanos et al. 2001; Nader et al. 2006; Dalley et al. 2007). Efter att apor hade självadministrerat kokain under flera år skilde D2-receptorns tillgänglighet i caudatkärnan och putamen inte längre mellan dominerande och underordnade apor, trots fortsatt socialt boende (Czoty et al. 2004). I den aktuella studien återgick rankningsrelaterade skillnader i tillgänglighet av D2-receptor igen medan apor förblev socialt inrymda under avhållsamhet från kokain-självadministrering. Efter ungefär 8 månader avhållsamhet från kokain var den genomsnittliga tillgängligheten för D2-receptor i caudatkärnan hos dominerande apor 26% högre än för underordnade - en statistiskt signifikant effekt. D2 tillgänglighet i putamen var 15% högre hos dominerande apor jämfört med underordnade, men variationen mellan individer var tillräckligt stor för att utesluta statistisk betydelse. Dessa data ger bevis på neuroplasticitet så att trots flera års exponering för självadministrerat kokain 5 dagar / vecka förblev D2-receptorer i hjärnan känsliga för miljöfaktorer när exponering för kokain upphörde. Dessutom var dominerande apor mindre reaktiva mot nyhet än underordnade, och detta mått var positivt korrelerat med D2-receptortillgänglighet i caudatkärnan.

Vår ursprungliga studie visade att tillgängligheten av D2-receptor ökade hos apor som blev dominerande men var oförändrade i underordnade (Morgan et al. 2002). Vi har föreställt dominanshierarkin som ett kontinuum av social erfarenhet, allt från den otvetydiga stress som upplevs av underordnade apor till miljöberikning som upplevs av dominerande djur (Nader och Czoty 2005). En tolkning av de aktuella resultaten är således att den rankningsrelaterade skillnaden i D2-receptortillgänglighet som observerades efter 8 månader av avhållsamhet var ett resultat av exponering för miljöberikning hos dominerande apor. I början av dessa experiment avsåg vi att utvärdera denna hypotes mer direkt genom att bestämma den procentuella förändringen i enskilda apor [18F] FCP DVR: er strax före (dvs. Czoty et al. 2005b) och under avhållsamhet. Tyvärr kompliceras denna jämförelse av förändringar i social rang som inträffade under avhållsamhet för vissa apor. Det är möjligt att de nuvarande resultaten kan påverkas av individuella skillnader i hastigheter eller omfattning av återhämtning från minskningarna i D2-receptortillgänglighet som resulterade från långvarig självadministrering av kokain, ett fenomen som vi tidigare visade i individuellt inrymda rhesusapor (Nader et al. 2006). Det är emellertid värt att notera att det genomsnittliga kokainintaget av apor i det senaste året Nader et al. (2006) studien var nästan tio gånger högre än aporna i den aktuella studien (787.8 ± 128.0 mg / kg mot 84.4 ± 29.7 mg / kg). Även om dessa problem komplicerar en förståelse av mekanismerna genom vilka dominerande och underordnade apor skilde sig åt i D2-receptortillgänglighet, efter ungefär 8 månader av avhållsamhet, var dominerande apas DVR betydligt högre än underordnade. Den kliniska relevansen av detta konstaterande ligger i demonstrationen av plasticiteten hos DA-receptorsystem i hjärnan som drivs av miljön, vilket antyder att hjärnan hos en kokainberoende individ kan förbli känslig för positiva förändringar i miljön.

Ett ytterligare syfte med dessa studier var att undersöka förhållandet mellan social upplevelse, tillgänglighet av D2-receptor och reaktion på nyhet - en egenskap som har förknippats med ökad sårbarhet för de förstärkande effekterna av missbrukade läkemedel (t.ex. Piazza et al. 1989, 2000; Bardo et al. 1996). I den aktuella studien var den genomsnittliga latensen för dominerande apor för att beröra ett nytt objekt placerat i hemmaburen betydligt längre än för underordnade och individuellt inhysda apor, vilket tyder på att upplevelsen av att vara dominerande (dvs. miljöberikning) minskade detta mått på reaktion på nyhet. Det är viktigt att notera att tidigare studier undersökte försökspersons initiala erfarenheter av kokain, medan apor i de aktuella studierna hade omfattande erfarenhet av självadministrering av kokain. En viktig implikation av dessa resultat är således att påverkan av social dominans på reaktionen på nyhet inte eliminerades på grund av aporna historia om kokainintag. En alternativ förklaring är att individuella skillnader kan ha föregått sociala bostäder och påverkat fastställandet av en eventuell rangordning. Det är, det är möjligt att apor som tenderar att visa högre reaktivitet mot nyhet är mer benägna att bli underordnade. Som stöd för denna möjlighet förutsåg kvinnliga cynomolgus apor förseningar att beröra ett nytt objekt bedömt före sociala bostäder för eventuell social rang, och effektriktningen liknade de som observerades i den aktuella studien (Riddick et al. 2009). I den aktuella studien var emellertid latenser för individuella hushållsappar låg med liten variation mellan ämnen för att antyda att de kunde förutsäga framtida social rang. I själva verket, när dessa apor så småningom placerades i sociala grupper, förutsågs slutligen rang inte av latenser för att beröra det nya objektet (inte visat). Det bör emellertid noteras att i den aktuella studien kan en direkt jämförelse av apor med och utan social erfarenhet förvirras av erfarenhet som själv administrerar kokain. Faktorer som ligger till grund för skillnaden mellan resultat hos man- och kvinnliga apor återstår att undersöka men kan bero på den relativt lilla provstorleken i den aktuella studien.

Med tanke på att dominerande apor hade signifikant högre caudatkärnor D2-receptortillgänglighet och högre latenser för att beröra det nya objektet, är det inte förvånande att de två senare åtgärderna var positivt korrelerade. Dessa data överensstämmer med PET-data hos människor som antyder ett omvänt samband mellan nyhetssökande och D2-receptortillgänglighet (Zald et al. 2008) och ytterligare stödja kopplingen mellan D2-dopaminreceptorer och de temperamentsvariabler som återspeglas i laboratoriebedömningar av olika dimensioner av impulsivitet inklusive nyhetssökning. Radiotracer som användes i den här studien, FCP, binder till D2, D3och D4 subtyper av D2-receptorns familj; genetiska studier har implicerat dessa subtyper i förmedlande reaktion på nyhet och andra åtgärder relaterade till impulsivitet (t.ex. Retz et al. 2003; Mufano et al. 2008). Dessutom, Dalley och kollegor (2007) rapporterade relativt lägre D2-receptortillgänglighet i kärnans uppsamling hos råttor som visade sig vara mer impulsiva och därefter självadministrerade större mängder kokain. Även om de kognitiva processerna som mäts med olika laboratorieundersökningar av "impulsivitet" och överlappningen mellan dessa aspekter av temperament som bedömts hos människor och djur är oklara (Dellu et al. 1996; Stoffel och Cunningham 2007), förutsäger den förutsägbara kapaciteten för dessa åtgärder att de representerar en tillförlitlig beteendefenotyp som återspeglar förbättrad sårbarhet för missbruksrelaterade effekter av psykostimulanter. Dessutom har de nuvarande och tidigare studierna på apa med socialt inhysning (Morgan et al. 2002; Czoty et al. 2004, 2005b) visa att dessa tre egenskaper kan påverkas av miljövariabler. Specifikt stöder de den spännande hypotesen att social dominans är en form av miljöberikning som kan resultera i ökningar av tillgänglighet av D2-receptor, minskningar som reaktion på nyhet (dvs. längre latenser för att närma sig och beröra ett nytt objekt) och minskar i känslighet för de missbruksrelaterade effekterna av kokain. För klinikern tyder dessa studier på att positiva förändringar i en återhämtande läkemedelsmissbrukarmiljö kan vara en effektiv komponent i missbrukbehandling.

Erkännanden

Denna forskning stöds av National Institute on Drug Abuse stipendium R37 DA10584. Författarna rapporterar ingen intressekonflikt och vill erkänna stödet med nya objektreaktivitetsbedömningar av Drs. Allyson Bennett och Peter Pierre och teknisk assistans av Kimberly Black, Robert W. Gould och Michelle Icenhower.

Referensprojekt

  1. Bardo MT, Donohew RL, Harrington NG. Psykobiologi för nyhetssökande och läkemedelssökande beteende. Behav Brain Res. 1996; 77: 23-43. [PubMed]
  2. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Karakterisering av dopamin D1- och D2-receptorfunktion i socialt inhysda cynomolgus-apor som själv administrerar kokain. Psychopharmacology. 2004; 174: 381-388. [PubMed]
  3. Czoty PW, Gage HD, Nader MA. PET-avbildning av striatal dopamin D2-receptorer i icke-mänskliga primater: ökad tillgänglighet producerad genom kronisk raclopridbehandling. Synapse. 2005a; 58: 215-219. [PubMed]
  4. Czoty PW, McCabe C, Nader MA. Bedömning av förstärkningsstyrkan hos kokain i socialt inhysda apor med hjälp av ett valförfarande. J Pharmacol Exp Ther. 2005b; 312: 96-102. [PubMed]
  5. Czoty PW, Gould RW, Nader MA. Förhållandet mellan social rang och kortisol- och testosteronkoncentrationer hos manliga cynomolgus-apor (Macaca fascicularis) J Neuroendokrinol. 2009; 21: 68-76. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  6. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinsin ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, Abakumova I, Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y, Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW . Nucleus accumbens D2 / 3-receptorer förutspår dragimpulsivitet och förstärkning av kokain. Vetenskap. 2007; 315: 1267-1270. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  7. Dawe S, Loxton NJ. Impulsivitetens roll i utvecklingen av missbruk och ätstörningar. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 28: 343 – 351. [PubMed]
  8. DeGrado TR, Turkington TG, Williams JJ, Stearns CW, Hoffman JM, Coleman RE. Prestandaegenskaper för en helkropps PET-skanner. J Nucl Med. 1994; 35: 1398-1406. [PubMed]
  9. Dellu F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H. Nyhetssökande hos råttor - beteendeegenskaper och möjliga förhållanden med den sensationssökande egenskapen hos människan. Neuro. 1996; 34: 136-145. [PubMed]
  10. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Effekten av social status på striatal dopamin D2-receptorbindningsegenskaper hos cynomolgus-apor bedömdes med positronemissionstomografi. Synapse. 1998; 29: 80-83. [PubMed]
  11. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB., Jr. Svar på nyhet förutsäger lokomotorn och kärnans åklagarnas svar på kokain. Synapse. 1991; 9: 121-128. [PubMed]
  12. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM. Social status, miljö och åderförkalkning hos cynomolgusapor. Arterioskleros. 1982; 2: 359-368. [PubMed]
  13. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Fördelningsvolymförhållanden utan blodprov från grafisk analys av PET-data. J Cereb Blood Flow Metab. 1996; 16: 834-840. [PubMed]
  14. Mach RH, äldre ST, Morton TE, Nowak PA, Evora PH, Scripko JG, Luedtke RR, Unsworth CD, Filtz T, Rao AV, et al. Användning av [18F] 4-fluorobenzyljodid (FBI) vid PET-radiotracer-syntes: modellalkyleringsstudier och dess tillämpning vid utformningen av dopamin D1 och D2-receptorbaserade avbildningsmedel. Nucl Med Biol. 1993a; 20: 777-794. [PubMed]
  15. Mach RH, Luedtke RR, Unsworth CD, Boundy VA, Nowak PA, Scripko JG, äldre ST, Jackson JR, Hoffman PL, Evora PH, et al. 18F-märkta bensamider för att studera dopamin D2-receptorn med positronemissionstomografi. J Med Chem. 1993b; 36: 3707-3720. [PubMed]
  16. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Luedtke RR, Kung MP, Kung HF, Lyons D, Morton TE. Jämförelse av två fluor-18-märkta bensamidderivat som binder reversibelt till dopamin D2-receptorer: in vitro-bindningsstudier och positronemissionstomografi. Synapse. 1996; 24: 322-333. [PubMed]
  17. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Användning av positronemissionstomografi för att studera dynamiken i psykostimulant-inducerad dopaminfrisättning. Pharmacol Biochem Behav. 1997; 57: 477-486. [PubMed]
  18. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA. Förutsägare av social status hos cynomolgus apor (Macaca fascicularis) efter gruppbildning. Am J Primatol. 2000; 52: 115-131. [PubMed]
  19. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Social dominans hos apor: Dopamin D2-receptorer och självadministrering av kokain. Nat Neurosci. 2002; 5: 169-174. [PubMed]
  20. Mufano MR, Yalcon B, Wills-Owen SA, Flint J. Association of the dopamine D4 receptor (DRD4) gen and approach-relaterade personlighetstecken: metaanalys och nya data. Biol Psykiatri. 2008; 63: 197-206. [PubMed]
  21. Nader MA, Czoty PW. PET-bildstudier av dopamin D2-receptorer i apemodeller av kokainmissbruk: genetisk predisposition kontra miljömodulering. Am J Psykiatri. 2005; 162: 1473-1482. [PubMed]
  22. Nader MA, Grant KA, Gage HD, Ehrenkaufer RL, Kaplan JR, Mach RH. PET-avbildning av dopamin D2-receptorer med [18F] fluorocleboprid hos apor: effekter av isofluran- och ketamininducerad anestesi. Neuropsychopharmacology. 1999; 21: 589-596. [PubMed]
  23. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. PET-avbildning av dopamin D2-receptorer under självadministrering av kronisk kokain hos apor. Natur Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. [PubMed]
  24. Perry JL, Larson EB, tyska JP, Madden GJ, Carroll ME. Impulsivitet (förseningsdiskontering) som en prediktor för förvärv av IV-kokain självadministrering hos kvinnliga råttor. Psychopharmacology. 2005; 178: 193-201. [PubMed]
  25. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Faktorer som förutsäger individuell sårbarhet för amfetamin självadministration. Vetenskap. 1989; 245: 1511-1513. [PubMed]
  26. Piazza PF, Rouge-Pont F, Deminiere JM, Kharoubi M, Le Moal M, Siman H. Dopaminaktivitet reduceras i den prefrontala cortex och ökas i kärnan hos råttor som är disponerade för att utveckla självadministrering av amfetamin. Brain Res. 1991; 567: 169-174. [PubMed]
  27. Piazza PV, Deroche-Gamonet V, Rouge-Pont F, Le Moal M. Vertikala förändringar i självadministrationsdos-svarfunktioner förutsäger en läkemedelskänslig fenotyp som är disponerad för beroende. J Neurosci. 2000; 20: 4226-4232. [PubMed]
  28. Retz W, Rosler M, Supprian T, Retz-Junginger P, Thome J. Dopamine D3-receptorgenpolymorfism och våldsamt beteende: relation till impulsivitet och ADHD-relaterad psykopatologi. J Neural Transm. 2003; 110: 561-572. [PubMed]
  29. Riddick NV, Czoty PW, Gage HD, Kaplan JR, Nader SH, Icenhower M, Pierre PJ, Bennett A, Garg PK, Nader MA. Beteende- och neurobiologiska egenskaper som påverkar bildandet av social hierarki hos kvinnliga cynomolgusapor. Neuroscience. 2009; 158: 1257-1265. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Högre och längre stressinducerad ökning av dopaminkoncentrationer i kärnan hos djur som är disponerade för självadministrering av amfetamin. En mikrodialysstudie Brain Res. 1993; 602: 169-174. [PubMed]
  31. Stoffel EC, Cunningham KA. Förhållandet mellan den lokomotoriska responsen på en ny miljö och beteendemässigt hämning hos råttor. Drogalkohol beror. 2007; 92: 69-78. [PubMed]
  32. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umrgaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Överuttryck av dopamin D2-receptorer minskar självadministrering av alkohol. J Neurochem. 2001; 78: 1094-1103. [PubMed]
  33. Verdejo-Garcia A, Laerence AJ, Clark L. Impulsivitet som en sårbarhetsmarkör för ämnesanvändningsstörningar: Översyn av fynd utgör högriskforskning, problemspelare och genetiska föreningsstudier. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 777 – 810. [PubMed]
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Förutsägelse av att förstärka svar på psykostimulantia hos människor av D2-dopaminreceptorer. Amer J Psykiatri. 1999; 156: 1440-1443. [PubMed]
  35. Zald DH, Cowan RL, Riccardi P, Baldwin RM, Ansari MS, Li R, Shelby ES, Smith CE, McHugo M, Kessler RM. Midbrännsdopaminreceptortillgänglighet är omvänt associerad med nyhetssökande egenskaper hos människor. J Neurosci. 2008; 28: 14372-14378. [PMC gratis artikel] [PubMed]