Dopamin D2-receptorer och striatopallidal överföring i beroende och fetma (2013)

Förlusten av kontroll över livsmedelskonsumtionen hos överviktiga individer som kämpar och misslyckas med att kontrollera sin kroppsvikt liknar i många avseenden det tvångsmässiga läkemedlet som observeras i narkotikamissbrukare [1,2]. Baserat på dessa likheter har det antagits att analoga eller till och med homologa mekanismer kan bidra till dessa tvångsmässiga beteenden [1,3-6]. Intressant nog har mänskliga avbildningsstudier visat att tillgängligheten av dopamin D2-receptor (D2R) i allmänhet är lägre i striatumet för överviktiga relativt mager individer [7 ••, 8 ••, 9]. Liknande underskott i tillgänglighet D2R upptäcks också hos dem som lider av missbruksstörningar [10-12]. Personer som hamnar i TaqIA A1-allel, vilket resulterar i ~ 30 – 40% minskning av striatal D2R jämfört med de som inte bär allelen [13-15], är överrepresenterade i överviktiga och drogberoende populationer [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Följaktligen kan förändringar i striatal D2R potentiellt bidra till uppkomsten av tvångsmatande ätande eller droganvändning vid fetma respektive beroende.

Dopamin D2-receptorer i beroende och fetma

Nyligen undersökte vi om tvångsmässigt utfodringsbeteende, mätt med smakbar matkonsumtion som är motståndskraftig mot straff för undertryckande effekter (eller ledtrådar som förutspår bestraffning), uppträder hos råttor med utökad tillgång till smaklig kost som utlöser hyperfagi och överdriven viktökning. Vi gav råttor nästan obegränsad daglig tillgång till en "cafeteria diet" bestående av ett urval av mycket smakliga energitäta livsmedelsprodukter som är kommersiellt tillgängliga på de flesta cafeterior och automater för konsumtion, som ostkaka och bacon, som inducerar fetma hos gnagare mycket som deras mänskliga ekvivalenter råttor [19,20]. När dessa råttor tog vikt visade de ätbeteende som var motståndskraftigt mot de undertryckande effekterna av ledtrådar som förutspådde uppkomsten av aversiv fotskock [21 ••]. Liknande tvångsliknande intag observeras hos råttor som svarar på kokaininfusion efter en period av utökad tillgång till läkemedlet [22,23 ••].

In Utöver deras överdrivna fett och tvångsmässiga ät, hade cafeteria-dietråttor också minskat D2Rs uttryck i striatum [21 ••]. Vi bedömde därför om knockdown av striatal D2R skulle kunna påskynda uppkomsten av tvångsmässigt intag hos cafeteria-dietråttor. Med tanke på att lentivirus genomgår mycket låga nivåer av retrogradtransport, garanterade detta tillvägagångssätt att postsynaptiska D2Rs på neuroner i striatum, och inte de som är presynaptiskt placerade på dopamininsatser, vi påverkade av denna manipulation [21 ••]. Striatal D2R-knockdown påskyndade verkligen uppkomsten av tvångsliknande konsumtion av kaloriskt tätt smakrik mat. Emellertid utlöste striatal D2R-knockdown inte tvångsmässigt svar för standard chow, vilket tyder på att djur måste uppleva en kombination av D2R-knockdown och till och med mycket begränsad exponering för den smakliga maten innan kompulsiviteten dök upp [21 ••]. Överraskande nog har effekterna av att störande striatal D2R-signalering på kompulsionsliknande mönster av läkemedelsintag ännu inte bedömts.

Striatopallidal överföring och drogbelöning

De huvudsakliga MSN-projektionsneuronerna står för mellan 90 – 95% av nervcellerna i striatum. MSN: er är vanligtvis segregerade i två åtskilda populationer, benämnd de direkta och indirekta vägen neuroner, även om denna karakterisering nästan säkert är en överförenkling av anslutningen av striatal MSN: er; se till exempel ref. [24-26]. Than direktväg MSN, även känd som striatonigrala neuroner, uttrycker Dopamin D1-receptorer (D1R) och projicerar direkt från striatum till substantia nigra pars reticulata (SNr) och interna segmentet av globus pallidus (GPi). Den indirekta vägen MSN, även känd som striatopallidal neuroner, uttrycker D2R och projicerar indirekt från striatum till SNr / GPi via det yttre segmentet av globus pallidus (GPe) och subthalamic nucleus (STN).

Aktivering av striatonigrala neuroner underlättar i allmänhet framåt lokomotoriskt beteende, medan de striatopallida neuronerna utövar ett motsatt hämmande inflytande. Förutom de striatopallida neuronerna uttrycker kolinergiska internuroner i striatum också D2Rs [27, 28 ••, 29]. Denna heterogenitet av D2R-uttryck i striatum har komplicerade försök att förstå mekanismerna genom vilka D2R kan bidra till utvecklingen av tvångsmässigt läkemedels- och livsmedelsintag. Emellertid utvecklingen av möss som uttrycker Cre-rekombinas inom definierade populationer av neuroner, tillsammans med uppkomsten av Cre-beroende tekniker för att kontrollera aktiviteten hos Cre-uttryckande neuroner, såsom optogenetik [• 30] och Designer Receptors Aktiveras exklusivt av Designer Drugs (DREADDs) [31,• 32], börjar definiera bidraget från specifika populationer av striatalceller till läkemedels- och livsmedelsintag. Som sammanfattas nedan avslöjar dessa nya tillvägagångssätt nyckelbidrag från D2-uttryckande neuroner i striatum för att motverka de stimulerande och givande egenskaperna i beroendeframkallande läkemedel och motsätter sig också uppkomsten av oflexibla, tvångsmässiga livsmedel eller läkemedelskonsumtion.

Striatopallidal neuroner men inte kolinerga interneuroner uttrycker adenosin 2A-receptorer (A2AR). Baserat på detta faktum använde Durieux och kollegor A2AR-Cre-möss för att driva uttryck av difteritoxinreceptor i (DTR) i striatopallidala nervceller och injicerade därefter djuren med difteritoxin för att inducera mycket specifika lesioner av dessa neuroner [33 ••]. Denna manipulation utlöste djup hyperlocomotion och en markant ökning av känsligheten för de givande effekterna av amfetamin [33 ••]. Lobo och kollegor rapporterade därefter att målinriktad borttagning av Tropomyosin-relaterat kinas B (TrkB), receptorn för hjärnhärledd neurotropisk faktor (BDNF), i striatonigral minskade de givande egenskaperna för kokain, medan TrkB-knockout i D2-uttryckande MSN-förbättrade kokainbelöning [34 ••]. Dessutom ökade TrkB-knockout i D2-uttryckande MSN: er deras excitabilitet, med optogenetisk stimulering av detta har dessa neuroner på liknande sätt minskat kokainbelöning [34 ••]. På senare tid använde Neumeier och kollegor DREADDs för att visa att hämning av striatonigrala neuroner blockerade uppkomsten av sensibiliserade lokomotoriska svar på amfetamin, medan hämning av striatopallida neuroner förbättrade sensibiliseringen [• 35]. Dessa fynd tyder på att striatopallidal signalering motsätter belöningsrelaterade processer och kan skydda mot beroende-relevant neuroplasticitet.

Striatopallidal överföring och tvångsmedicinsk användning

Nyare fynd har inneburit striatopallidal signalering i ”flexibel” reaktion - förmågan att upphöra att svara när man fortsätter i beteendet kan leda till negativa konsekvenser - störningar som sannolikt driver uppkomsten av tvång. Kravitz och kollegor fann att optogenetisk stimulering av striatopallidala nervceller resulterade i straffliknande svar hos djur, vilket återspeglades i att undvika den optiska stimuleringen [• 36]. Genom att använda cellspecifikt uttryck av stivkramp toxin för att blockera frigörande av neurotransmitter, fann Nakanishi och kollegor att störning av striatopallidal signalering avskaffade djurens förmåga att lära sig ett hämmande undvikande beteende (undvikande av en miljö där elektriska fothockor levererades) [37 ••]. Genom att använda samma tetanustoxinbaserade strategi fann Nakanishi och kollegor också att störning av striatopallidal överföring orsakade inflexibelt liknande beteenden hos möss där de inte kunde ändra sitt beteende som svar på varnade uppgiftsförhållanden [38]. Dessa fynd överensstämmer med en roll för striatopallidal neuroner i att reglera beteendeflexibilitet, en nyckelroll som möjliggör växlingen mellan olika beteendestrategier för att maximera belöningsmöjligheterna [38]. Därför kan läkemedelsinducerad plasticitet i striatopallidala nervceller som resulterar i deras minskade aktivitet potentiellt fälla ut böjligt, tvångsmässigt, mönster för läkemedelsupptagande beteende. I överensstämmelse med denna möjlighet har Alvarez och medarbetare nyligen visat att synaptisk förstärkning på D2-uttryckande MSN i nucleus accumbens förekommer i möss med en historia av självadministrering av kokain [39 ••]. Denna synaptiska förstärkning korrelerades omvänt med uppkomsten av tvångsliknande kokain som svarade [39 ••]. Dessutom ökade eller minskade DREADD-medierad hämning, eller optisk stimulering, av striatopallidala nervceller, respektive kompulsivliknande svar på kokain hos möss [39 ••].

Striatopallidal överföring och tvångsmat äta

Tovanstående fynd ger direkta bevis som stöd för en nyckelroll för D2-uttryckande MSN i tvångsmässigt kokainrespons. Detta väcker den viktiga frågan om striatopallida neuroner också är involverade i tvångsmässig konsumtion av smaklig mat vid fetma. Överraskande nog har denna möjlighet ännu inte undersökts och detta representerar ett stort kunskapsgap. Ändå finns det spännande tips om att detta faktiskt kan vara fallet. Som noterats ovan uttrycks A2AR täta med striatopallida neuroner [40]. Som sådant förväntas farmakologiska medel som modulerar A2AR-aktivitet företrädesvis påverka striatopallidal transmission A2AR-agonister, som ökar striatopallidal överföring, reducerad konsumtion av både välsmakande och standard chow hos råttor [41] och minskad spakpressning för matbelöningar [42]. Omvänt ökade farmakologiska blockadering av A2A-receptorer den smakliga livsmedelskonsumtionen när de administrerades ensamma och förbättrade smakligt matintag utlöst av intra-accumbens administrering av en μ-opioidreceptoragonist (DAMGO) [43]. Tdessa fynd påminner om de hämmande effekterna av indirekt vägstimulering på läkemedelsbelöning som beskrivs ovan, och antyder att D2-uttryckande indirekta vägvägar MSN kan reglera matintag på ungefär samma sätt som de reglerar läkemedelsbelöningar.

Slutsatser och framtida riktningar

Ovanstående resultat stöder en kontextuell ram där långvarig läkemedelsanvändning eller viktökning driver anpassningsbara svar i striatopallidala nervceller, vilket resulterar i oflexibla intagsmönster som gradvis blir mer tvångsmässiga. Följaktligen kommer ett stort område med framtida verksamhet inom fetmaundersökningar sannolikt att definiera den exakta rollen för striatopallidala nervceller i att reglera uppkomsten av tvångsmat äta. Det kommer också att vara viktigt att avgöra om denna typ av oflexibelt ätande kan utgöra grunden för effektiva strategier för att uppnå långsiktig viktminskning. Ett annat forskningsområde som sannolikt kommer att vara av stort intresse för både beroendefältet och fetmaområdena kommer att bättre definiera rollen för D2-receptorer lokaliserade på kolinergiska internuroner. Optisk hämning av kolinerga internuroner i striatum avskaffar de givande effekterna av kokain [44]. D2-receptorer på kolinergiska internuroner reglerar de karakteristiska paus-burst-mönstren för avfyrning av dessa celler som svar på framträdande stimuli genom interaktioner med nikotiniska acetylkolinreceptorer (nAChRs) som är presynaptiskt placerade på dopaminterminaler [28]. Intressant nog blockerar antagonism av nAChR: er tvångsmässig upptrappning av kokainintag hos råttor med utökad tillgång till läkemedlet [45]. Därför kommer det att vara viktigt att bestämma om D2-receptorsignalering i striatal kolinerga internuroner också bidrar till tvångsmässigt läkemedelsanvändning och utfodringsbeteende.

Tack

fotnoter

Referenser och rekommenderad läsning