Dopamin D2-receptorer och striatopallidal överföring i beroende och fetma (2013)

Förlusten av kontroll över livsmedelskonsumtionen hos överviktiga individer som kämpar och misslyckas med att kontrollera sin kroppsvikt liknar i många avseenden det tvångsmässiga läkemedlet som observeras i narkotikamissbrukare [1,2]. Baserat på dessa likheter har det antagits att analoga eller till och med homologa mekanismer kan bidra till dessa tvångsmässiga beteenden [1,3-6]. Intressant nog har mänskliga avbildningsstudier visat att tillgängligheten av dopamin D2-receptor (D2R) i allmänhet är lägre i striatumet för överviktiga relativt mager individer [7 ••, 8 ••, 9]. Liknande underskott i tillgänglighet D2R upptäcks också hos dem som lider av missbruksstörningar [10-12]. Personer som hamnar i TaqIA A1-allel, vilket resulterar i ~ 30 – 40% minskning av striatal D2R jämfört med de som inte bär allelen [13-15], är överrepresenterade i överviktiga och drogberoende populationer [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Följaktligen kan förändringar i striatal D2R potentiellt bidra till uppkomsten av tvångsmatande ätande eller droganvändning vid fetma respektive beroende.

Dopamin D2-receptorer i beroende och fetma

Nyligen undersökte vi om tvångsliknande ätbeteende, mätt som välsmakande matkonsumtion som är resistent mot de hämmande effekterna av bestraffning (eller signaler som förutsäger bestraffning), uppstår hos råttor med utökad tillgång till välsmakande kost som utlöser hyperfagi och överdriven viktökning. Vi gav råttorna nästan obegränsad daglig tillgång till en "cafeteriadiet" bestående av ett urval av mycket välsmakande energitäta livsmedelsprodukter som är kommersiellt tillgängliga på de flesta cafeterior och varuautomater för mänsklig konsumtion, såsom cheesecake och bacon, vilket inducerar fetma hos gnagare i likhet med deras mänskliga motsvarigheter råttor [ 19 , 20 ]. När dessa råttor gick upp i vikt uppvisade de ätbeteende som var resistent mot de hämmande effekterna av signaler som förutsäger uppkomsten av aversiv fotchock [ 21•• ]. Liknande tvångsliknande intag observeras hos råttor som svarar på kokaininfusion efter en period av utökad tillgång till drogen [ 22 , 23•• ].

Förutom deras överdrivna fetma och tvångsmässiga ätande hade råttor på cafeteriadiet också minskat D2R-uttryck i striatum [ 21•• ]. Vi undersökte därför om nedreglering av striatala D2R kunde påskynda uppkomsten av tvångsmässigt intag hos råttor på cafeteriadiet. Med tanke på att lentivirus genomgår mycket låg retrograd transport, säkerställde denna metod att postsynaptiska D2R på neuroner i striatum, och inte de som är belägna presynaptiskt på dopaminingångar, påverkades vi av denna manipulation [ 21•• ]. Striatal D2R-nedreglering påskyndade faktiskt uppkomsten av tvångsmässigt konsumtion av kalorität, välsmakande mat. Emellertid utlöste inte striatal D2R-nedreglering tvångsmässig respons för standardfoder, vilket tyder på att djuren var tvungna att uppleva en kombination av D2R-nedreglering och till och med mycket begränsad exponering för den välsmakande maten innan tvångsmässighet uppstod [ 21•• ]. Överraskande nog har effekterna av att störa striatal D2R-signalering på tvångsmässiga mönster av läkemedelsintag ännu inte utvärderats.

Striatopallidal överföring och drogbelöning

De huvudsakliga projektionsneuronerna i MSN står för mellan 90–95 % av neuronerna i striatum. MSN:erna är generellt uppdelade i två separata populationer, benämnda direkta och indirekta neuroner, även om denna karakterisering nästan säkert är en överförenkling av konnektiviteten hos striatala MSN:er; se till exempel Ref. [ 24–26 ] . De direkta MSN:erna, även kända som striatonigrala neuroner, uttrycker dopamin D1 - receptorer (D1R) och projicerar direkt från striatum till substantia nigra pars reticulata (SNr) och det interna segmentet av globus pallidus (GPi) . De indirekta MSN:erna, även kända som striatopallidala neuroner, uttrycker D2R och projicerar indirekt från striatum till SNr/GPi via det externa segmentet av globus pallidus (GPe) och subthalamuskärnan (STN).

Aktivering av striatonigrala neuroner underlättar generellt framåtriktat rörelsebeteende, medan de striatopallidala neuronerna utövar en motsatt hämmande inverkan. Förutom de striatopallidala neuronerna uttrycker kolinerga interneuroner i striatum även D2R [ 27 , 28•• , 29 ]. Denna heterogenitet i D2R-uttryck i striatum har komplicerat försök att förstå de mekanismer genom vilka D2R kan bidra till utvecklingen av tvångsmässigt läkemedels- och födointag. Utvecklingen av möss som uttrycker Cre-rekombinas inom definierade populationer av neuroner, i kombination med framväxten av Cre-beroende tekniker för att kontrollera aktiviteten hos Cre-uttryckande neuroner, såsom optogenetik [ 30• ] och Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADD) [ 31 , 32• ], börjar dock definiera bidraget från specifika populationer av striatala celler till läkemedels- och födointag. Som sammanfattas nedan avslöjar dessa nya tillvägagångssätt viktiga bidrag från D2-uttryckande neuroner i striatum för att motverka de stimulerande och belönande egenskaperna hos beroendeframkallande läkemedel, och motverkar även uppkomsten av oflexibla, tvångsmässiga mönster av mat- eller drogkonsumtion.

Striatopallidala neuroner, men inte kolinerga interneuroner, uttrycker adenosin 2A-receptorer (A2AR). Baserat på detta faktum använde Durieux och kollegor A2AR-Cre-möss för att driva uttryck av difteritoxinreceptorn (DTR) i striatopallidala neuroner, och injicerade sedan djuren med difteritoxin för att inducera mycket specifika lesioner av dessa neuroner [ 33•• ]. Denna manipulation utlöste djupgående hyperlokomotion och en markant ökning av känsligheten för de belönande effekterna av amfetamin [ 33•• ]. Lobo och kollegor rapporterade senare att riktad deletion av tropomyosinrelaterat kinas B (TrkB), receptorn för hjärnderiverad neurotropisk faktor (BDNF), i striatonigral minskade kokainets belönande egenskaper, medan TrkB-knockout i D2-uttryckande MSN ökade kokainbelöningen [ 34•• ]. Dessutom ökade TrkB-knockout i D2-uttryckande MSN deras excitabilitet, och optogenetisk stimulering av dessa neuroner minskade på liknande sätt kokainbelöningen [ 34•• ]. På senare tid använde Neumeier och kollegor DREADD för att visa att hämning av striatonigrala neuroner blockerade uppkomsten av sensibiliserade lokomotoriska svar på amfetamin, medan hämning av striatopallidala neuroner ökade sensibiliseringen [ 35• ]. Dessa fynd tyder på att striatopallidal signalering motverkar belöningsrelaterade processer och kan skydda mot beroenderelevant neuroplasticitet.

Striatopallidal överföring och tvångsmedicinsk användning

Nyare fynd har pekat på striatopallidal signalering i "flexibel" respons – förmågan att sluta svara när man fortsätter med beteendet kan leda till negativa konsekvenser – en störning som sannolikt driver uppkomsten av tvångsmässighet. Kravitz och kollegor fann att optogenetisk stimulering av striatopallidala neuroner resulterade i straffliknande reaktioner hos djur, vilket återspeglas i undvikande av optisk stimulering [ 36• ]. Genom att använda cellspecifikt uttryck av tetanustoxin för att blockera frisättning av neurotransmittorer fann Nakanishi och kollegor att störning av striatopallidal signalering avskaffade djurens förmåga att lära sig ett hämmande undvikandebeteende (undvikande av en miljö där elektriska fotstötar avgavs) [ 37•• ]. Med samma tetanustoxinbaserade metod fann Nakanishi och kollegor också att störning av striatopallidal transmission inducerade oflexibla beteenden hos möss där de inte kunde ändra sitt beteende som svar på varnade uppgiftsförutsättningar [ 38 ]. Dessa fynd överensstämmer med en roll för striatopallidala neuroner i regleringen av beteendemässig flexibilitet, en nyckelroll som möjliggör växlingen mellan olika beteendemässiga strategier för att maximera belöningsmöjligheter [ 38 ]. Därför kan läkemedelsinducerad plasticitet i striatopallidala neuroner, som resulterar i deras minskade aktivitet, potentiellt utlösa oflexibla, tvångsmässiga mönster av drogbeteende. I överensstämmelse med denna möjlighet har Alvarez och medarbetare nyligen visat att synaptisk förstärkning av D2-uttryckande MSN i nucleus accumbens sker hos möss med en historia av intravenös självadministrering av kokain [ 39•• ]. Denna synaptiska förstärkning var omvänt korrelerad med uppkomsten av tvångsmässigt kokainsvar [ 39•• ]. Dessutom ökade respektive minskade DREADD-medierad hämning, eller optisk stimulering, av striatopallidala neuroner tvångsmässigt svar för kokain hos möss [ 39•• ].

Striatopallidal överföring och tvångsmat äta

Ovanstående fynd ger direkta bevis som stöder en nyckelroll för D2-uttryckande MSN i tvångsmässigt kokainrespons. Detta väcker den viktiga frågan om striatopallidala neuroner också är involverade i tvångsmässigt konsumtion av välsmakande mat vid fetma. Överraskande nog har denna möjlighet ännu inte undersökts och detta representerar en stor kunskapslucka. Ändå finns det spännande antydningar om att detta faktiskt kan vara fallet. Som nämnts ovan uttrycks A2AR tätt av striatopallidala neuroner [ 40 ]. Som sådana förväntas farmakologiska medel som modulerar A2AR-aktivitet företrädesvis påverka striatopallidal transmission A2AR-agonister, vilket ökar striatopallidal transmission, minskar konsumtionen av både mycket välsmakande och standardfoder hos råttor [ 41 ] och minskar hävstångstryck för matbelöningar [ 42 ]. Omvänt ökade farmakologisk blockad av A2A-receptorer den välsmakande matkonsumtionen när den administrerades ensam, och förbättrade det välsmakande matintaget utlöst av intra-accumbens administrering av en µ-opioidreceptoragonist (DAMGO) [ 43 ]. Dessa fynd påminner om de hämmande effekterna av indirekt stimulering på läkemedelsbelöning som beskrivits ovan, och tyder på att D2-uttryckande indirekta MSN:er kan reglera matintaget på ungefär samma sätt som de reglerar läkemedelsbelöningar.

Slutsatser och framtida riktningar

Ovanstående resultat stöder ett kontextuellt ramverk där långvarig droganvändning eller viktökning driver adaptiva reaktioner i striatopallidala neuroner, vilket resulterar i oflexibla intagsmönster som successivt blir mer tvångsmässiga till sin natur. Därför är ett viktigt område för framtida aktivitet inom fetmaforskning sannolikt att definiera den exakta rollen för striatopallidala neuroner i regleringen av uppkomsten av tvångsmässigt ätande. Det kommer också att vara viktigt att avgöra om förbättring av denna typ av oflexibelt ätande kan utgöra grunden för effektiva strategier för att uppnå långsiktig viktminskning. Ett annat forskningsområde som sannolikt kommer att vara av stort intresse inom både beroende- och fetmaområdet kommer att vara att bättre definiera rollen för D2-receptorer belägna på kolinerga interneuroner. Optisk hämning av kolinerga interneuroner i striatum avskaffar de belönande effekterna av kokain [ 44 ]. D2-receptorer på kolinerga interneuroner reglerar de karakteristiska paus-burst-mönstren för avfyrning av dessa celler som svar på framträdande stimuli genom interaktioner med nikotinacetylkolinreceptorer (nAChR) belägna presynaptiskt på dopaminterminaler [ 28 ]. Intressant nog blockerar antagonism av nAChRs en tvångsmässig ökning av kokainintag hos råttor med utökad tillgång till drogen [ 45 ]. Därför kommer det att vara viktigt att avgöra om D2-receptorsignalering i striatala kolinerga interneuroner också bidrar till tvångsmässigt drogbruk och ätbeteende.

Tack

fotnoter

Referenser och rekommenderad läsning