Curr Opin Pharmacol. 2009 Feb; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Jan 8.
De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E.
Källa
University of California Irvine, Institutionen för mikrobiologi och molekylär genetik, 3113 Gillespie NRF, Irvine, CA 92617 USA.
Abstrakt
Dopamin-signalering (DA) kontrollerar många fysiologiska funktioner, allt från rörelse till hormonsekretion och spelar en avgörande roll i beroende. DA-höjning, till exempel som svar på missbrukmedicin, aktiverar samtidigt neuroner som uttrycker olika DA-receptorer; hur svar från olika neuroner / receptorer är orkestrerade i genereringen av beteendemässiga och cellulära resultat, är fortfarande inte helt definierat. Signalering från D2-receptorer (D2R) är ett bra exempel för att illustrera denna komplexitet. D2R: er har presynaptisk och postsynaptisk lokalisering och funktioner, som delas av två isoformer in vivo. De senaste resultaten från knockout-möss klargör platsens och D2-isoformspecifika effekter, vilket ökar vår förståelse för hur DA modulerar neuronal fysiologi.
Beskrivning
Svar på naturliga belöningar (dvs. mat) och beroendeframkallande läkemedel delar hedoniska egenskaper och höjer dopaminnivåer (DA) i det mesolimbiska systemet, i områden som NAcc, som har visat sig vara ett föredraget anatomiskt underlag för belöning [1 – 3] . Misbruksmediciner utnyttjar det dopaminergiska systemet för att framkalla deras beteendemässiga och cellulära effekter och genom att förbättra DA-svar underlättar studien av systemet.
DA-effekter framkallas genom interaktion med membranreceptorer som tillhör den G-proteinkopplade receptorfamiljen [4]. Således aktiveras DA-signalering, kontrollerad av någon av de fem DA-receptorerna starkt, vilket leder till stimulering eller hämning av vägar som regleras av den D1-liknande (D1 och D5) och D2-liknande receptorfamiljen (D2, D3 och D4 ), som översätter till aktivering / hämning av specifika neuroner och kretsar. I den här artikeln kommer vi att fokusera på den pre- och postsynaptiska DA D2-receptorn (D2R) medierad signalering och funktioner in vivo.
D2R: er, uttryckt allmänt i hjärnan, är lokaliserade både på presynaptiska dopaminerge neuroner, men också på neuroner riktade av dopaminerga afferenser (Fig. 1). Förutom att ha en dubbel lokalisering är D2-receptorer en heterogen population bildad av två molekylärt distinkta isoformer, benämnda D2S (S = kort) och D2L (L = lång) genererad genom alternativ skarvning av samma gen [4]. Genetiskt konstruerade möss raderade eller förändrade [5 – 9] i D2Rs uttryck har varit kritiska för att identifiera D2R-medierade funktioner in vivo [10]. Vi kommer att diskutera det relativa bidraget från före-synaptiska D2R-medierade mekanismer som svar på DA-höjning genererad av missbruk av drog eller av DA-agonister genom att jämföra resultat från vildtyp (WT) och knock-out-möss.
Figur 1
Pre- och postsynaptisk signalering medierad av D2L och D2S
Signaltransduktion med D2L och D2S påverkar olika före postsynaptiska svar
Den bäst karakteriserade intracellulära effekten av DA är aktivering av cAMP-vägen [4]. Denna väg aktiveras genom D1-liknande receptorer och hämmas av D2-liknande receptorer. I striatal medium spiny neurons (MSNs) leder förhöjning av cAMP-nivå till aktiveringen av proteinet Kinase A (PKA) [11] och följaktligen till fosforylering av en stor serie cellulära mål och viktigast av det DA- och cAMP-reglerade fosfoproteinet av 32 kDa (DARPP-32), [12] (Fig. 1). Blockad av D2R stimulerar PKA-beroende fosforylering av DARPP-32. Denna effekt medieras troligen genom undertryckande av hämningen som utövas av D2R på adenylylcyklaset. Fosforylering katalyserad av PKA på Thr34 omvandlar DARPP-32 till en potent hämmare av PP-1, och förstärker därmed de svar som produceras genom aktivering av cAMP / PKA-vägen. Det är viktigt att blockad av D2R-medierad signalering ger en motordepressiv effekt, som dämpas i DARPP-32 nollmöss [13]. Aktivering av D1R ökar Thr34 fosforylering via Golf-medierad stimulering [14]. Omvänt minskar aktivering av D2Rs DARPP-32 fosforylering vid Thr34 via Gi-medierad hämning av cAMP-produktion [11]. Dessutom stimulerar D2Rs agonister proteinfosfatas-2B-aktivitet och ökar därmed defosforylering av DARPP-32 vid Thr34 [11].
Intressant nog producerar SKF81297, en D1R-agonist, en tiofaldig ökning av fosforyleringstillståndet för DARPP-32 vid Thr34, i WT-möss, D2R - / - och D2L - / - möss [15]. Quinpirole, en D2-specifik agonist, motverkar ökningen i fosforylering av DARPP-32 vid Thr34 producerad av dopamin D1-agonist, i WT, men inte i D2R - / - eller D2L - / - vävnader [15]. Detta antyder att D2L-isoformen är ansvarig för D2-liknande receptormedierad reglering av DARPP-32-fosforylering i MSN och därigenom demonstrerar det specifika engagemanget av denna receptorisoform i postsynaptisk D2R-medierad signalering.
Omvänt i dopaminergiska nervceller från substantia nigra (SN) och ventral tegmental area (VTA), går reduktionen av fosforylering av tyrosinhydroxylas (TH) på Ser40, inducerad av dopamin D2-specifika agonister, förlorad i D2R - / - möss, men bevarade i D2L - / - som i WT-vävnader [15]. Indikerar en viktig D2S-specifik presynaptisk effekt.
Specificiteten i isoformmedierad presynaptisk och postsynaptisk funktion uppstår sannolikt från D2L och D2S förmåga att interagera med olika G-proteiner och signalvägar [16,17] eller genom isoformspecifik och ändå för att avslöja protein-protein-interaktioner.
På senare tid har implikationen av serin / treoninkinas AKT i signaleringen medierad av DA genom D2-liknande receptorer rapporterats [18]. Aktivering av denna väg är cAMP-oberoende och medieras genom bildandet av ett makromolekylärt komplex innehållande minst tre proteiner, ställningsproteinet ß-arrestin 2, AKT och fosfataset PP-2A [18]. Intressant nog inducerar psykostimulanters aktivitet i striatum en snabb nedreglering av AKT-fosforylering och aktivitet genom en D2-liknande receptoraktivitet [18]. Det är viktigt att AKT-fosforylering inte nedregleras efter psykostimuleringsbehandling i D2R - / - och D2L - / - striata [19], vilket illustrerar en specifik D2R-medierad effekt som mycket troligt är beroende av aktivering av D2L.
Framtida analyser bör bedöma om de rapporterade effekterna av D2R-medierad signalering på AKT- och PKA-vägarna är parallella, och om de aktiveras i samma neuroner.
D2R-medierade pre-synaptiska funktioner i postsynaptiska neuroner
Nigrostriatal och mesolimbic afferences, respektive från SN och VTA, gate sensorisk, motorisk och belöningsinformation till striatum. Som svar på framträdande händelser har glutamat-belöningssignaler sitt ursprung i orbitofrontal cortex och basolaterala amygdala når det ventrale striatum där DA är en portvakt för dessa insatser. På liknande sätt modulerar DA glutamatingångar till ryggstriatum från sensoriska och motoriska kortikala områden [1], där det filtrerar bruset som förstärker effekten av framträdande stimuli genom en D2R-medierad mekanism [20].
Förutom MSN: er uttrycks D2R också av striatal internuroner [21] med viktiga fysiologiska konsekvenser [22,23]. Dessa celler representerar endast 5% av striatala neuroner, men deras roll är väsentlig i den fysiologiska behandlingen av information som överförs från kortikala, talamiska och mesencefala afferenser. Kolinergiska internurons deltagande i moduleringen av MSNs aktivitet genom D2R-beroende signalering har tydligt visats [22,23]. Presynaptiska D2R-medierade mekanismer har också varit inblandade i frisläppandet av GABA och glutamat [20,24,25] från striatala och kortikala nervceller. Förutom DA-frisättningsmoduleringsfunktionen på dopaminerga nervceller modulerar D2R: er som fungerar som heteroreceptorer, så att neurotransmitter frisläppas från postsynaptiska neuroner. Därmed påverkar D2R: s presynaptiska frisläppsmodulerande roll inte bara responsen från dopaminerga nervceller, utan modifierar också djupgående målcellernas respons.
Presynaptisk D2R-medierad funktion på dopaminerge neuroner
Studier på D2R - / - möss har fastställt att D2-receptorer är "bona fide" autoreceptorer som reglerar DA-syntes och frisätter [26 – 29]. Intressant nog, medan den genomsnittliga baslinjekoncentrationen av DA i striatal dialysater är likartad i WT och D2R - / - syskon, är frisättningen av DA som framkallas genom kokaininjektion dramatiskt högre i D2R - / - mutanter jämfört med WT djur och långt över området av DA-ökning normalt observeras hos WT-djur [27]. Liknande resultat erhölls också som svar på morfin [27].
Observationen att D2R-medierad autoinhibering spelar en viktig roll för att kontrollera DA-frisläppande under förhållanden med höga extracellulära DA-nivåer kan förklara D2Rs stora inflytande på förändringar som orsakats av missbruksläkemedel och i synnerhet av kokain genom blockering av DA-transportören ( DAT). Under normala förhållanden är således D2R autoreceptorer, som hämmar avfyrning och DA-frisättning, den enda återstående faktorn som kan motverka kokaineffekt.
Det är viktigt att selektiv ablation av D2L-isoformen i D2L - / - möss, som fortfarande uttrycker D2S-receptorer, inte försämrar D2R-medierade autoreceptorfunktioner, till stöd för en specifik presynaptisk roll för D2S-isoform in vivo [8].
Därför kan en avreglering av D2R autoreceptorfunktion, medierad av D2S, spela en viktig roll i patofysiologin för drogmissbruk liksom för att mediera sårbarhet för läkemedel. Denna hypotes stöds indirekt av observationer hos djur som spontant är sårbara för drogmissbruk. Dessa djur kännetecknas av en förbättrad frisättning av DA som svar på beroendeframkallande läkemedel [30] såväl som av ett lägre antal D2R-bindningsställen [31] och lägre hämning av DA-urladdningsaktivitet som resulterar från reducerad somatodendritisk autoreceptorkänslighet [32].
Dessutom har rapportering av aktivering av D2R: er reglerat handeln med DAT till plasmamembranet, genom aktivering av MAPK-vägen [33], och att D2R: er fysiskt interagerar med DAT som modulerar dess aktivitet [34]. Därför deltar D2Rs, och mycket troligt D2S-isoformen, förutom att reglera DA-syntesen, starkt i kontrollen av dess frisättning genom olika mekanismer bland vilka interaktionen med DAT säkert är mycket betydande.
Den motoriska stimulerande effekten av kokain försämras av avsaknad av D2S
Kokain framkallar till stor del missbruk av människor och framkallar dess psykomotoriska och cellulära effekter genom att blockera DAT-aktivitet på dopaminerga nervceller [35]. Glutamat- och dopaminerga antagonister avskaffar transkriptionell aktivering av omedelbara tidiga gener (IEG) inducerade av kokain [36,37]. I detta avseende är aktivering av D1R: er ett absolut krav för induktion av cellulärt och beteendemässigt svar på kokain, vilket demonstreras av studier utförda i D1R - / - möss [38]. Nyligen genomförda studier, med användning av transgena möss där D1R och D2R-innehållande celler visualiseras genom uttryck av fluorescerande proteiner, har ytterligare förfinat och stöttat dessa fynd genom att visa att det akuta cellulära svaret på kokain mestadels engagerar D1R- men inte D2R-uttryckande neuroner [ 39].
I detta scenario kan det förväntas att genetisk ablation av D2R skulle, om något, förstärka kokaineffekter in vivo, på grund av den rapporterade D2R-beroende hämmande rollen på DA-signalering. Detta är dock inte vad det har observerats.
Kokaineffekt på D2R - / - möss har nu utvärderats efter akuta och kroniska behandlingar samt i självadministrationsstudier med resultaten att D2R - / - möss har försämrat responsen på läkemedlet. Det är viktigt att detta inte härrör från en defekt D1R-medierad signalering eftersom de cellulära och beteendesponserna från D2R - / - möss för direkt stimulering av D1R: er finns [40,41]. I linje med en opåverkad D1R-medierad signalering i D2R - / - möss, resulterade aktivering av IEG c-fos av D1R-specifika agonister vid koncentrationer av D1R-ligander som är ineffektiva för att inducera genen i WT-möss, resulterade i aktivering av denna gen i striatum av D2R - / - möss [40].
Trots detta dämpas stimulering av motorisk aktivitet med kokain kraftigt i D2R - / - möss med avseende på WT-kontroller och det ökar inte på ett dosberoende sätt [40,42]. Överraskande, administrering av kokain i D2R - / - möss misslyckas med att inducera c-fos (Fig. 2). Detta leder till antagande att i frånvaro av D2R: er kommer en hämmande krets, normalt kontrollerad av D2R, avslöjas vilket leder till det rapporterade undertrycket av c-fos-induktion i MSN. GABA och acetylkolin representerar bra kandidater i detta sammanhang där förlust av D2R-medierad kontroll av deras frisättning kan resultera i överflöden av en eller båda neurotransmittorer [25] på MSN som blockerar c-fos-induktion (Fig. 2). Alternativt försämrar förlust av D2R bildningen av makromolekylära komplex mellan D2R och andra proteiner, som normalt kontrollerar cellulär och beteendemässig respons på kokain [43].
Figur 2
Cellulära effekter av kokain på striatal neuroner.
Belöna och förstärka egenskaperna för beroendeframkallande läkemedel i frånvaro av D2R
De givande egenskaperna hos kokain i D2R - / - möss, bedömda med konditionerad platspreferens (CPP), dämpas [40]. Emellertid visade självadministrationsstudier att D2R - / - möss själv administrerar mer kokain än WT-möss [44]. Bidraget från andra neuromodulatorer (dvs noradrenalin, serotonin) [45] i uttryck av CPP och självadministrering till kokain i D2R - / - kan inte uteslutas och väntar på ytterligare analyser. Denna punkt är särskilt relevant med tanke på de många uppgifterna som visar att det inte finns de givande effekterna av flera andra missbruksläkemedel hos D2R - / - möss. Specifikt svarar D2R - / - mutanter inte på de givande och förstärkande egenskaperna hos morfin [46 – 48] och alkohol [49,50]. Således indikerar att en intakt D2R-medierad signalering krävs för att framkalla de givande och förstärkande effekterna av de flesta läkemedel.
Det är viktigt att D2L - / - möss, som fortfarande uttrycker D2S och upprätthåller D2R-medierade autoreceptorfunktioner [8,9,27], har lokomotoriska och givande svar på kokain som liknar det hos WT-djur [40]. Således implicerar en framträdande roll av D2S i beteendemässigt och cellulärt svar på missbruk av droger.
Detta antyder att presynaptiska D2R-medierade effekter som inte bara verkar vid frisläppande av DA, utan också på GABA [25,51,52], glutamat [20] och acetylkolin [22] kan spela en roll i svaret på missbruk av droger.
Slutligen lämnar D2S respektive D2Ls specifika engagemang i pre- och postsynaptiska aktiviteter öppet frågan om den andra isoformens roll på endera plats, eftersom båda isoformerna uttrycks i D2R-uttryckande neuroner. En utmanande hypotes är att handeln med båda isoformerna till membranet kanske inte är lika reglerad [53]. Utvecklingen av mustekniken och genereringen av nya djurmodeller och verktyg bör hjälpa till att klargöra denna punkt.
Slutsatser
Resultat erhållna från analysen av D2R-mutanter har visat bevis på olika involvering av D2L och D2S i D2R-medierad signalering framkallad av missbruk och direkta agonister. Frånvaro av D2L-medierad signalering försämrar regleringen av PKA- och AKT-vägar genom D2R: er, men det påverkar inte den motoriska och givande responsen på kokain. Omvänt verkar D2S-medierad signalering vara ett absolut krav för de motoriska och givande effekterna av kokain och mycket troligt för andra droger. Framtida analyser och modeller krävs för att ytterligare dissekera vilken presynaptisk komponent som är involverad i dessa svar, oavsett om den finns på dopaminerg eller på postsynaptiska neuroner.
Tack
Arbetet i E Borrellis laboratorium relaterat till denna översyn stöds av medel från NIDA (DA024689) och Europeiska gemenskapen (EC LSHM-CT-2004-005166).
Referensprojekt
1. Klok RA. Förhjärnsunderlag av belöning och motivation. J Comp Neurol. 2005; 493: 115-121. [PMC gratis artikel] [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Belöningssystem och beroende: vad dopamin gör och inte gör. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [PubMed]
3. Koob GF. Beroende av neurobiologi: en neuroadaptionsvy som är relevant för diagnos. Missbruk. 2006; 101 Suppl 1: 23 – 30. [PubMed]
4. Tan S, Hermann B, Borrelli E. Dopaminerga musmutanter: undersöker rollerna för de olika dopaminreceptorsubtyperna och dopamintransportören. Int Rev Neurobiol. 2003; 54:. 145-197 [PubMed]
5. Baik JH, Picetti R, Saiardi A, Thiriet G, Dierich A, Depaulis A, Le Meur M, Borrelli E. Parkinson-liknande lokomotoriska nedsättning hos möss som saknar dopamin D2-receptorer. Natur. 1995; 377:. 424-428 [PubMed]
6. Kelly MA, RM, Asa SL, Zhang G, Saez C, Bunzow JR, Allen RG, Hnasko R, Ben-Jonathan N, Grandy DK, Low MJ. Hypofyslaktotrofhyperplasi och kronisk hyperprolaktinemi hos dopamin D2-receptordefektiva möss. Nervcell. 1997; 19:. 103-113 [PubMed]
7. Jung MY, Skryabin BV, Arai M, Abbondanzo S, Fu D, Brosius J, Robakis NK, Polites HG, Pintar JE, Schmauss C. Potentiering av D2-mutantmotorfenotypen i möss som saknar dopamin D2 och D3-receptorer. Neuroscience. 1999; 91:. 911-924 [PubMed]
8. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Särskilda funktioner för de två isoformerna av dopamin D2-receptorer. Natur. 2000; 408:. 199-203 [PubMed]
9. Wang Y, Xu R, Sasaoka T, Tonegawa S, Kung MP, Sankoorikal EB. Dopamin D2 långa receptor-bristande möss visar förändringar i striatumberoende funktioner. J Neurosci. 2000; 20:. 8305-8314 [PubMed]
10. Bozzi Y, Borrelli E. Dopamine vid neurotoxicitet och neurobeskyttelse: vad har D2-receptorer att göra med det? Trender Neurosci. 2006; 29:. 167-174 [PubMed]
11. Nishi A, Snyder GL, Greengard P. Bidirektionell reglering av DARPP-32 fosforylering med dopamin. J Neurosci. 1997; 17:. 8147-8155 [PubMed]
12. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Celltypspecifik reglering av DARPP-32 fosforylering med psykostimulant och antipsykotiska läkemedel. Nat Neurosci. 2008; 11: 932-939. [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Fienberg AA, Hiroi N, Mermelstein PG, Song W, Snyder GL, Nishi A, Cheramy A, O'Callaghan JP, Miller DB, Cole DG, et al. DARPP-32: regulator av effekten av dopaminerg neurotransmission. Vetenskap. 1998; 281: 838–842. [PubMed]
14. Herve D, Le Moine C, Corvol JC, Belluscio L, Ledent C, Fienberg AA, Jaber M, Studler JM, Girault JA. Galpha (olf) -nivåer regleras av receptoranvändning och kontrollerar dopamin- och adenosinverkan i striatum. J Neurosci. 2001; 21:. 4390-4399 [PubMed]
15. Lindgren N, Usiello A, Goiny M, Haycock J, Erbs E, Greengard P, Hokfelt T, Borrelli E, Fisone G. Särskilda roller för dopamin D2L och D2S-receptorisoformer vid reglering av proteinfosforylering på presynaptiska och postsynaptiska platser. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100: 4305 – 4309. [PMC gratis artikel] [PubMed]
16. Senogles SE. D2-dopaminreceptorn isoformar signal genom distinkta Gi alfa-proteiner för att hämma adenylylcyklas. En studie med platsriktade mutanta Gi alfa-proteiner. J Biol Chem. 1994; 269:. 23120-23127 [PubMed]
17. Guiramand J, Montmayeur JP, Ceraline J, Bhatia M, Borrelli E. Alternativ skarvning av dopamin-D2-receptorn styr kopplingen till G-proteiner. J Biol Chem. 1995; 270:. 7354-7358 [PubMed]
18. Beaulieu JM, Sotnikova TD, Marion S, Lefkowitz RJ, Gainetdinov RR, Caron MG An Akt / beta-arrestin 2 / PP2A signalkomplex medierar dopaminerg neurotransmission och beteende. Cell. 2005; 122: 261 – 273. [PubMed] Den här artikeln identifierar en ny G-proteinoberoende dopamintransduktionsväg som reglerar AKT-aktivitet och förmedlas av D2-liknande receptorer. Signalering till AKT-vägen induceras av bildningen av ett makromolekylärt komplex innehållande AKT, p-arrestin2 och proteinfosfatas PP2A. Detta är den första studien som visar en koppling mellan dopamin och AKT-medierad signalering.
19. Beaulieu JM, Tirotta E, Sotnikova TD, Masri B, Salahpour A, Gainetdinov RR, Borrelli E, Caron MG Reglering av Akt-signalering av D2 och D3 dopaminreceptorer in vivo. J Neurosci. 2007; 27: 881 – 885. [PubMed] Med hjälp av dopaminreceptormutanter identifierar dessa författare D2R som huvudaktörer i regleringen av AKT-vägen.
20. Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D Heterosynaptic dopamin neurotransmission väljer uppsättningar av kortikostriatala terminaler. Nervcell. 2004; 42: 653 – 663. [PubMed] Med hjälp av optiska, elektrokemiska och elektrofysiologiska tillvägagångssätt visar dessa författare att dopamin genom en presynaptisk D2R-medierad mekanism reglerar glutamatfrisläppande från kortikostriatala terminaler. Denna mekanism föreslås fungera som ett filter för att minska bruset orsakat av mindre aktiva terminaler.
21. Delle Donne KT, Sesack SR, Pickel VM. Ultrastrukturell immunocytokemisk lokalisering av dopamin D2-receptorn i GABAergiska nervceller från råttstriatum. Brain Res. 1997; 746:. 239-255 [PubMed]
22. Wang Z, Kai L, Day M, Ronesi J, Yin HH, Ding J, Tkatch T, Lovinger DM, Surmeier DJ. Dopaminerg kontroll av kortikostriatal långvarig synaptisk depression i medelstora spiny neuroner medieras av kolinerge internuroner. Nervcell. 2006; 50:. 443-452 [PubMed]
23. Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 och D2 dopamin-receptor-modulering av striatal glutamatergisk signalering i striatal medelstora spiny neuroner. Trender Neurosci. 2007; 30:. 228-235 [PubMed]
24. Centonze D, Gubellini P, Usiello A, Rossi S, Tscherter A, Bracci E, Erbs E, Tognazzi N, Bernardi G, Pisani A, et al. Differentialbidrag av dopamin D2S och D2L-receptorer i moduleringen av glutamat och GABA-transmission i striatum. Neuroscience. 2004; 129:. 157-166 [PubMed]
25. Centonze D, Picconi B, Baunez C, Borrelli E, Pisani A, Bernardi G, Calabresi P. Kokain och amfetamin deprimerar striatal GABAergic synaptisk transmission genom D2 dopaminreceptorer. Neuropsychopharmacology. 2002; 26:. 164-175 [PubMed]
26. Dickinson SD, Sabeti J, Larson GA, Giardina K, Rubinstein M, Kelly MA, Grandy DK, Low MJ, Gerhardt GA, Zahniser NR. Dopamin D2 receptor-bristfälliga möss uppvisar minskad dopamintransportörsfunktion men inga förändringar i dopaminfrisättning i ryggstratum. J Neurochem. 1999; 72:. 148-156 [PubMed]
27. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Förändringar i extracellulär dopamin inducerad av morfin och kokain: avgörande kontroll av D2-receptorer. J Neurosci. 2002; 22:. 3293-3301 [PubMed]
28. Benoit-Marand M, Borrelli E, Gonon F. Hämning av frisättning av dopamin via presynaptiska D2-receptorer: tidsförlopp och funktionella egenskaper in vivo. J Neurosci. 2001; 21:. 9134-9141 [PubMed]
29. Schmitz Y, Schmauss C, Sulzer D. Förändrad frisättning av dopamin och upptagskinetik hos möss som saknar D2-receptorer. J Neurosci. 2002; 22:. 8002-8009 [PubMed]
30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Högre och längre stressinducerad ökning av dopaminkoncentrationer i kärnan hos djur som är disponerade för självadministrering av amfetamin. En mikrodialysstudie. Brain Res. 1993; 602:. 169-174 [PubMed]
31. Hooks MS, Jones GH, Juncos JL, Neill DB, Justice JB. Individuella skillnader i schema-inducerade och konditionerade beteenden. Behav Brain Res. 1994; 60:. 199-209 [PubMed]
32. Marinelli M, White FJ. Förbättrad sårbarhet för självadministrering av kokain är förknippad med förhöjd impulsaktivitet hos dopamin neuroner i mellanhålet. J. Neurosci. 2000; 20:. 8876-8885 [PubMed]
33. Bolan EA, Kivell B, Jaligam V, Oz M, Jayanthi LD, Han Y, Sen N, Urizar E, Gomes I, Devi LA, et al. D2-receptorer reglerar dopamintransportfunktion via en extracellulär signalreglerade kinaser 1 och 2-beroende och fosfoinositid 3 kinasoberoende mekanism. Mol Pharmacol. 2007; 71:. 1222-1232 [PubMed]
34. Lee FJ, Pei L, Moszczynska A, Vukusic B, Fletcher PJ, Liu F Dopamin-transportercellytlokalisering underlättas genom en direkt interaktion med dopamin D2-receptorn. Embo J. 2007; 26: 2127 – 2136. [PubMed] Den här artikeln rapporterar för första gången ett samband mellan D2R och DAT, som modulerar DAT-aktivitet och dopaminkoncentration vid synapsen.
35. Gainetdinov RR, Caron MG. Monoamintransportörer: från gener till beteende. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003; 43:. 261-284 [PubMed]
36. Konradi C. Den molekylära basen för dopamin- och glutamatinteraktioner i striatum. Adv Pharmacol. 1998; 42:. 729-733 [PubMed]
37. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, et al. Reglering av en proteinfosfataskaskad tillåter konvergerande dopamin- och glutamatsignaler att aktivera ERK i striatum. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491 – 496. [PMC gratis artikel] [PubMed]
38. Xu M, Hu XT, Cooper DC, Moratalla R, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. Eliminering av kokaininducerad hyperaktivitet och dopaminmedierade neurofysiologiska effekter i dopamin D1-receptormutanta möss. Cell. 1994; 79:. 945-955 [PubMed]
39. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA Motståndsmönster för signalering av aktivering i dopamin D1 och D2 receptoruttryckande striatal neuroner som svar på kokain och haloperidol. J Neurosci. 2008; 28: 5671 – 5685. [PubMed] Med nyligen genererade möss som uttrycker fluorescerande proteiner under kontroll av Dopamin D1R- eller D2R-promotorer, utför dessa författare en elegant analys av det molekylära svaret på kokain och haloperidol in vivo. Resultaten visar att akut kokain aktiverar mestadels D1R-uttryckande MSN som sparar D2R-uttryckande celler.
40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E Frånvaro av dopamin D2-receptorer upptäcker en hämmande kontroll över hjärnkretsarna aktiverade av kokain. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6840 – 6845. [PubMed] Använda D2R - / - och D2L - / - möss visar dessa författare att motoriska och cellulära svar på kokain är allvarligt försämrade i frånvaro av båda isoformerna. av D2R. Detta oväntade resultat antyder att D2R-medierad signalering utövar en hämmande effekt på ännu för att bestämma hjärnkretsar. Det är viktigt att närvaron av endast D2S, som i D2L - / - möss, kan återställa ett normalt svar mycket troligt genom bevarade presynaptiska funktioner.
41. Kelly MA, Rubinstein M, Phillips TJ, Lessov CN, Burkhart-Kasch S, Zhang G, Bunzow JR, Fang Y, Gerhardt GA, Grandy DK, et al. Lokomotorisk aktivitet i D2-dopaminreceptor-bristande möss bestäms av gendosering, genetisk bakgrund och utvecklingsanpassningar. J Neurosci. 1998; 18:. 3470-3479 [PubMed]
42. Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Katz JL. Kokaininducerad lokomotorisk aktivitet och diskriminering av kokain i dopamin D2-receptormutanta möss. Psychopharmacology (Berl) 2002; 163: 54 – 61. [PubMed]
43. Liu XY, Chu XP, Mao LM, Wang M, Lan HX, Li MH, Zhang GC, Parelkar NK, Fibuch EE, Haines M, et al. Modulering av D2R-NR2B-interaktioner som svar på kokain. Nervcell. 2006; 52:. 897-909 [PubMed]
44. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J, Vallone D, Saiardi A, Borrelli E. Roll för dopamin D2-liknande receptorer i självadministrering av kokain: studier med D2-receptormutanta möss och nya D2-receptorer antagonister. J Neurosci. 2002; 22:. 2977-2988 [PubMed]
45. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG. Kokain självadministrering i dopamin-transporter knockout-möss. Nat Neurosci. 1998; 1:. 132-137 [PubMed]
46. Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Frånvaro av opiat-givande effekter hos möss som saknar dopamin D2-receptorer. Natur. 1997; 388:. 586-589 [PubMed]
47. Elmer GI, Pieper JO, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Misslyckande med att intravenös morfin fungerar som en effektiv instrumentförstärkare i dopamin D2 receptor knock-out möss. J Neurosci. 2002; 22: RC224 [PubMed].
48. Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Hjärnstimulering och morfin belönar underskott hos dopamin D2-receptordeficiella möss. Psychopharmacology (Berl) 2005; 182: 33 – 44. [PubMed]
49. Phillips TJ, Brown KJ, Burkhart-Kasch S, Wenger CD, Kelly MA, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ. Alkoholpreferens och känslighet reduceras markant hos möss som saknar dopamin D2-receptorer. Nat Neurosci. 1998; 1:. 610-615 [PubMed]
50. Risinger FO, Freeman PA, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK. Brist på självadministrering av operant etanol i dopamin D2 receptor knockout-möss. Psychopharmacology (Berl) 2000; 152: 343 – 350. [PubMed]
51. Cepeda C, Hurst RS, Altemus KL, Flores-Hernandez J, Calvert CR, Jokel ES, Grandy DK, Low MJ, Rubinstein M, Ariano MA, et al. Underlättade glutamatergisk överföring i striatum hos D2-dopaminreceptor-bristande möss. J Neurophysiol. 2001; 85:. 659-670 [PubMed]
52. Chesselet MF, Plotkin JL, Wu N, Levine MS. Utveckling av striatal snabbspikande GABAergiska internuroner. Prog Brain Res. 2007; 160:. 261-272 [PubMed]
53. Tirotta E, Fontaine V, Picetti R, Lombardi M, Samad TA, Oulad-Abdelghani M, Edwards R, Borrelli E. Signalering av dopamin reglerar D2-receptorer som handlar vid membranet. Cellcykel. 2008; 7:. 2241-2248 [PubMed]
;
