Social dominans hos kvinnliga apor: dopaminreceptorfunktion och kokainförstärkning (2013)

Biol Psykiatri. Författarmanuskript; tillgängligt i PMC september 1, 2013.

Publicerad i slutredigerad form som:

Biol Psykiatri. September 1, 2012; 72 (5): 414 – 421.

Publicerad online Apr 14, 2012. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.03.002

PMCID: PMC3399959

NIHMSID: NIHMS363193

Michael A. Nader,^1,² Susan H. Nader,¹ Paul W. Czoty,¹ Natallia V. Riddick,¹ H. Donald Gage,² Robert W. Gould,¹ Brandi L. Blaylock,¹ Jay R. Kaplan,³ Pradeep K. Garg,² Huw ML Davies,⁴ Daniel Morton,⁴ Sudha Garg,² och Beth A. Reboussin⁵

Författarinformation ► Upphovsrätt och licensinformation ►

Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Biolpsykiatri

Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Abstrakt

Bakgrund

Hjärnan avbildning och beteendestudier tyder på en omvänd relation mellan dopamin (DA) D2 / D3 receptorer och sårbarhet för kokainmissbruk, även om de flesta forskning har använt män. Exempelvis har manliga apor som blir dominerande i en social grupp en betydande höjning av D2 / D3 receptor tillgänglighet och är mindre sårbara för kokainförstärkning.

Metoder

DA D2 / D3-receptortillgänglighet bedömdes i kvinnliga cynomolgus-apor (n = 16) med användning av positronemissionstomografi (PET) medan de var individuellt inrymda, 3 månader efter att stabila sociala hierarkier hade bildats och igen när de var individuellt inrymda. Dessutom användes PET för att undersöka förändringar i DA-transporter (DAT) tillgänglighet efter bildandet av social hierarki. Efter att avbildningsstudier var avslutade implanterades apor med inneboende intravenösa katetrar och självadministrerad kokain (0.001 – 0.1 mg / kg / injektion) under ett fast förhållande 30-förstärkningsschema. Förvärv av kokainförstärkning inträffade när svarsgraden var signifikant högre än när saltlösningen administrerades själv.

Resultat

Varken DAT eller D2 / D3 receptortillgänglighet i caudatkärnan och putamen var förutsägbar för social rang, men båda förändrades signifikant efter bildandet av sociala hierarkier. D2 / D3-receptortillgänglighet ökade signifikant hos kvinnor som blev dominerande, medan DAT-tillgängligheten minskade hos underordnade kvinnor. Dominanta kvinnliga apor fick förstärkning av kokain i betydligt lägre doser än underordnade apor.

Slutsatser

Baserat på dessa fynd verkar förhållandet mellan D2 / D3-receptortillgänglighet och sårbarhet för kokainförstärkning vara motsatt hos kvinnor och män. Dessa uppgifter indikerar att den sociala miljön påverkar DA-systemet djupt, men gör det på sätt som har olika funktionella konsekvenser för kvinnor än män.

Nyckelord: Dopamin, sårbarhet, PET-avbildning, social rang, kvinnor, könsskillnader

INLEDNING

Drogmissbruk är fortfarande ett stort folkhälsoproblem över hela världen (1), med uppskattningsvis 1.6 miljoner amerikaner som bekräftar aktuell kokainanvändning (2). Inom Europeiska unionen ökade 56% av alla länder som rapporterar om kokaintrender ökade (1). Även om flera nya vägar övervägs finns det för närvarande inga FDA-godkända behandlingar för kokainberoende (3-4). Det finns bevis på könsskillnader i sårbarhet för kokainmissbruk (5), med kvinnor som initierar narkotikamissbruk vid tidigare åldrar, utvecklas snabbare till beroende och är mer utsatta för fysiska, psykiska och sociala konsekvenser av missbruk (6-7). Kvinnliga försökspersoner är emellertid underrepresenterade i både preklinisk och klinisk forskning. Föreliggande studie använde kvinnliga cynomolgus-apor i en unik djurmodell som införlivade socialt beteende, hjärnavbildning med hjälp av positronemissionstomografi (PET) och kokain självadministrering i ett försök att öka vår förståelse av etiologin för drogmissbruk med målet att utveckla nya behandlingsmetoder. Ett ytterligare mål med den aktuella studien var att utöka tidigare arbete i socialt inhysade manliga individer till kvinnliga apor.

Hjärndopamin (DA) förmedlar de förstärkande effekterna av kokain (8). Forskning som använder manliga individer (människa, apa och gnagare) antyder ett samband mellan DA D2 / D3-receptorer och psykostimuleringsförstärkning, så att individer med lägre mått upplevde större förstärkning (8-11). Till exempel bedömdes D2 / D3 receptortillgänglighet hos manliga apor medan de var individuellt inrymda och igen efter 3 månader med socialt boende (9). Medan initial D2 / D3-receptortillgänglighet inte var förutsägbar för eventuell social rang, ökade den signifikant hos apor som blev dominerande i den sociala gruppen. I överensstämmelse med fynd som rapporterats hos män, var ökningarna i D2 / D3-receptorns tillgänglighet förknippade med lägre frekvenser av självadministrering av kokain; det finns för närvarande lite bevis på en sådan relation hos kvinnor. De tre primära målen för denna studie var att: 1) bestämma huruvida dominerande kvinnor, liksom deras manliga motsvarigheter, hade högre D2 / D3-receptorer och minskade frekvenser av självkokain för kokain; 2) utvärdera tillgången på DA-transporter (DAT) efter upprättandet av dominanshierarkier; och 3) utvärderar förändringar i D2 / D3-receptortillgänglighet efter att kvinnorna har återgått från sociala till individuella bostadsförhållanden.

I djurmodeller kan bostadsförhållanden, social rang, individuella skillnader och personlighetsteg påverka de förstärkande effekterna av kokain (9,11-15). Vi ansåg att dominerande manliga apor skyddades från kokainförstärkning eftersom de bodde i en berikad miljö (2,16). Medan sociala grupper av samma kön som involverar kvinnliga makaker bildar också linjära hierarkier (17,18), tycks dominerande kvinnor agera mot sina underordnade kagemater med större intensitet än man observerade bland män (19,20). Det återstår således att avgöra om uppnåendet av en dominerande social ställning bland kvinnliga apor på liknande sätt är förknippad med miljöberikning och efterföljande minskningar av kokainförstärkning jämfört med kvinnliga apor som blir underordnade i den sociala gruppen. Eftersom östrogen kan påverka DA-nivåer (21,22) och menstruationscykelfasen kan påverka tillgängligheten till D2 / D3-receptorn (23), all PET-avbildning genomfördes i follikelfasen, i vilken D2 / D3-receptortillgänglighet är tillförlitligt lägre i förhållande till den luteala fasen, vilket vi antagit skulle möjliggöra ökningar eller minskningar på grund av social rangbildning.

MATERIAL OCH METODER

Ämnen

Personerna var 16 experimentellt naiva vuxna cynomolgusapor för kvinnor (Macaca fascicularis), importerad från Indonesien (Institute Pertanian Bogor, Bogor, Indonesien), 8 – 18 år gammal. Apor bodde i rostfritt stålbur (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ) med avtagbara trådnätpartitioner som separerade apor i kvadranter (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Under sociala bostäder separerades apor och hölls individuellt för 1 – 2 timmar varje dag för utfodring. En apa dog av naturliga orsaker före operantträning vilket förde det totala antalet försökspersoner till 15. Varje apa var utrustad med en aluminiumkrage (Primate Products, Redwood City, CA) och tränades att sitta lugnt i en vanlig primatstol (Primate Products). Apor vägdes varje vecka och matades tillräckligt med mat dagligen (Purina Monkey Chow och färsk frukt och grönsaker) för att bibehålla kroppsvikt vid ungefär 95% av de fria matningsnivåerna. Vatten fanns tillgängligt AD libitum i hemsidan. Menstruationscykelfasen bedömdes med dagliga vaginala vattpinnar (18,23) och var cirka 28 dagar. Den första dagen av blödning var en indikation på menstruation och räknades som dag 1 i cykeln. Vi ansåg dag 2–10 follikelfasen och dag 19–28 lutealfasen i menstruationscykeln. Beteendestudier genomfördes i båda menstruationscykelfaserna, medan PET-avbildningsstudier endast genomfördes i follikelfasen; detta bekräftades genom mätning av plasmakoncentrationer av progesteron (Biomarkers Core Laboratory, Yerkes National Primate Research Center, Atlanta, GA). Progesteronnivåer <4 ng / ml var en indikation på follikulär fas. Djurhus, hantering och alla experimentella förfaranden utfördes i enlighet med National Research Council 2003 Riktlinjer för vård och användning av däggdjur i neurovetenskap och beteendeforskning och godkändes av djurvårdskommittén vid Wake Forest University. Miljöberikning tillhandahölls enligt beskrivningen i Wake Forest University Non-Human Primate Environmental Anrichment Plan.

Bestämning av social rangordning

Social status bestämdes med hjälp av resultatet av agonistiska möten (17). Från veckor 2 – 12 socialt boende genomförde två observatörer separat 3-observationer / vecka per penna, totalt 34 – 36 observationssessioner per penna (18). Vinnare av slagsmål ansågs vara dominerande för förlorare; linjära och transitive hierarkier fanns i varje penna. Åtta apor betecknades som dominerande (rankade #1 eller #2) och 7 var underordnade (rankade #3 eller #4), som tidigare gjordes hos män (9). Kroppsvikt, ålder och social rankning korrelerade inte (18).

Cerebrospinalvätska (CSF) koncentrationer

För att bedöma koncentrationer av DA-metaboliten homovanillinsyra (HVA) uppsamlades CSF genom en cervikal punktering från 12-apor, en gång under follikelfasen och en gång under lutealfasen i en enda menstruationscykel medan djuren bedövades med 10 mg / kg (im) ketamin (18). Fyra apor cyklade inte regelbundet vid denna tidpunkt, så två prover togs med 2 veckors mellanrum. När det därefter fastställdes att HVA-koncentrationerna inte skilde sig över menstruationscykelfasen (Tabell S1), data från de två proverna var i genomsnitt i genomsnitt för varje apa, inklusive de som inte cyklade, och ansågs vara individuellt inrymda CSF HVA-baslinjer (n = 16). Efter sociala bostäder samlades CSF från alla apor under follikelfasen. För statistiska ändamål använde rapportering av HVA före och efter sociala bostäder en 2-vägs upprepad mätning av ANOVA med alla parvisa flera jämförelser efter hoc-analyser (Tukey-test).

PET-bildbehandling

En strukturell magnetisk resonansavbildning (MRI) -studie genomfördes i varje apa under ketamin (15 – 20 mg / kg, im) anestesi med en 1.5-Tesla GE Signa NR-skanner (GE Medical Systems). T1-viktade helhjärnbilder användes för att anatomiskt definiera sfäriska regioner av intresse (ROI), inklusive den högra och vänstra kaudatkärnan (Cd), putamen (Pt), båda med 0.5 cm diameter och cerebellum (Cb; 0.8 cm diameter), för senare samregistrering med PET-bilder. PET-studier använde DAT-radioligand [¹⁸F] fluorbensylklorotropan (FCT) (24) och D2 / D3-receptorn radioligand [¹⁸F] fluorocleboprid (FCP), som inte skiljer sig mellan subtyper av den D2-liknande superfamiljen (dvs. D₂, D₃ och D₄ receptorer) (25). Varje apa skannades med båda spårarna medan de var individuellt inrymda och efter 3 månader med socialt boende. De apa # 1- och # 4-rankade skannades en tredje gång efter återkomst till enskilda bostäder. För halva aporna genomfördes D2 / D3 PET-studier före DAT. Kroppstemperaturen hölls vid 40 ° C och vitala tecken övervakades under hela skanningsproceduren (se 23). PET-skanningar förvärvades med hjälp av en Siemens / CTI Concorde Primate microPET P4-skanner speciellt utformad för bildning av små djur, med ungefär 2 mm-upplösning. I början av skanningen, ungefär 5 mCi av [¹⁸F] FCP eller [¹⁸F] FCT injicerades, följt av 3 ml hepariniserad saltlösning. Vävnadstidsaktivitetskurvor genererades för radiotracer-koncentrationer i varje ROI och fördelningsvolymförhållanden (DVR) för Cd och Pt beräknades med användning av Cb som referensregion.

Kirurgi

Varje apa bereddes med en kronisk inneboende venekateter och subkutan vaskulär port (Access Technologies, Skokie, IL) under sterila kirurgiska tillstånd, såsom beskrivits tidigare (26). Före varje självadministrationssession för läkemedel rengjordes djurets baksida med klorhexidinacetatlösning och 95% EtOH och porten anslöts till infusionspumpen belägen utanför kammaren via en 22-mätare Huber Point Needle (Access Technologies).

Kokain självadministration

Apparaten bestod av en ventilerad, ljuddämpande kammare (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT) utformad för att rymma en primatstol. Två svarsnycklar (5 cm bred) var belägna på ena sidan av kammaren med en horisontell rad med tre stimulansljus 14 cm ovanför varje svarsnyckel och en matbehållare låg mellan svarsnycklarna. Varje apa utbildades för att svara på vänster eller höger tangent, under ett 30-svar-fast-förhållande-schema (FR 30) för förstärkning. Under dessa förhållanden levererades en matpellet efter 30^th svar, följt av en 10-tidsgräns. Sessioner avslutades efter 15-förstärkare eller 60 min, beroende på vad som inträffade först. Ljuset ovanför svarsnyckeln signalerade tillgången på mat; bara en knapp var aktiv under en session.

Efter implantation av kateter återupprättades livsmedelsbaserat svar och saltlösning ersattes med matpellets i åtminstone 5 på varandra följande sessioner och tills svaret ansågs släckt (dvs den genomsnittliga svarsfrekvensen minskade med minst 80% av matförstärkt svar på 3 på varandra följande sessioner utan trender för att svara). Efter återupprättande av livsmedelsbaserat svar, ersattes olika doser av kokain HCl (National Institute on Drug Abuse, Bethesda, MD, upplöst i steril 0.9% saltlösning) livsmedelspillerna i stigande ordning från 0.001 mg / kg / injektion ökande i halva loggenheter till 0.1 mg / kg / injektion; varje dos var tillgänglig under åtminstone 5 sessioner och tills svaret ansågs stabilt (medelvärde ± 20% utan trender för 3 på varandra följande sessioner). Sessioner avslutades efter 30-injektioner eller 60 min, beroende på vad som inträffade först. Varje dos var tillgängliga dagar 2 – 10 (tidigt till mitten) av follikelfasen under minst 5 på varandra följande sessioner. Livsmedelsbaserat svar återupprättades under den sena follikulära till tidiga luteala fasen (vanligtvis dagar 11 – 18). Om självadministrering av kokain inte förvärvades under den föregående follikulära fasen, gjordes samma dos kokain tillgänglig under mitten till sen-lutealfasen (dagar 19 – 26). Tills förvärv inträffade infördes alltid nya doser i follikelfasen. Det var en återgång till livsmedelsbaserad svara, under minst 3 sessioner, mellan olika kokaindoser. Den lägsta kokaindosen vid vilken svarsfrekvensen var signifikant högre än att svara vilket ledde till saltinjektioner definierades som anskaffningsdosen. En kokaindos definierades operationellt som förstärkande genom att använda två-svansade t-test där man jämför 3-dagars genomsnittsräntor för en given kokaindos med medelvärdet när saltlösning var tillgänglig.

Statistisk analys

För att avgöra om det fanns skillnader i förvärvsfrekvensen mellan dominerande och underordnade apor beräknades en log-rank-analys av Kaplan-Meier-överlevnadskurvor. För att utvärdera hela kokain-dos-responskurvan var de primära beroende variablerna svarsfrekvens (totala svar dividerat med sessionens längd) och kokainintag (totalt intag i mg / kg per session). Livsmedelsbaserade svarsfrekvenser och förstärkare (rådata) analyserades med separata tvåsidiga, oparade t-tester. Två-tailed, parade t-test, inom dominerande och underordnad rang, utfördes på svarsfrekvens och intagsåtgärder för att avgöra om det fanns en effekt av menstruationsfasen vid varje testad dos. Eftersom det inte fanns några signifikanta effekter av menstruationscykelfasen analyserades medelvärden från båda faserna vid varje kokaindos för svarsfrekvenser och intag med en tvåvägs upprepad mått på variansanalys (ANOVA), följt av post-hoc-analys med alla parvisa flera jämförelseprocedurer (Tukey-test). För att utföra 2-vägs ANOVA transformerades rådata för intag (log2) på grund av ojämna avvikelser och post-hoc multipla jämförelseprocedurer utfördes (Tukey test). I alla fall ansågs skillnader vara statistiskt signifikanta vid p <10.

RESULTAT

Beteende- och neurokemiska profiler av kvinnor med socialt inhysning

Djur hölls individuellt under 27 månader, under vilka olika okonditionerade beteenden och neurotransmittermetabolitnivåer bedömdes för senare användning som potentiella prediktorer för social rang (18). Efter att ha förvärvat alla individuellt inrymda baslinjemått tilldelades apor slumpmässigt till sociala grupper av 4 apor per penna. Socialt rankande betydligt (F_1,31 = 5.94, P <0.05) påverkade CSF-mått på HVA. När de var individuellt inrymda hade framtida underordnade apor högre koncentrationer vid baslinjen jämfört med framtida dominerande apor som tenderade mot betydelse (t₁₄ = 2.06, P = 0.052). Skillnaden i HVA-koncentrationer var signifikant (t₁₄ = 2.29, P <0.05) när dessa sociala led har uppnåtts (Fig. 1A). Undersöker bara de mest dominerande (# 1-rankade) och mest underordnade (# 4-rankade) aporna (Fig. 1B) bekräftade signifikant högre HVA-koncentrationer i de underordnade aporna (t₆ = 2.48, P <0.05).

A. CSF HVA-koncentrationer i kvinnliga cynomolgus-apor som en funktion av eventuell social rang medan de var individuellt inrymda och följer stabil social gruppbildning. För dessa data anses #1 och #2 rankade apor (öppna staplar) vara dominerande medan #3 och .

Social rankning och dopaminreceptorfunktion

PET-genomsökningar utfördes före och efter 3 månaders sociala bostäder. För båda [¹⁸F] FCT och [¹⁸F] FCP, det var en hög upptagningsnivå i Cd och Pt och låga nivåer i Cb. DAT-tillgänglighet i Cd och Pt påverkades differentiellt av sociala bostäder, med en betydande interaktion mellan Rank och Bostäder (F_1,31 = 4.67, P <0.05; F_1,31 = 4.97, P <0.05, respektive). Post-hoc-tester visade att när apor var individuellt inrymda, var DVR för [¹⁸F] FCT (Tabell 1) i Cd (t₁₄ = 0.54, P = 0.60) och Pt (t₁₄ = 1.62, P = 0.12) förutspådde inte eventuell social rangordning. Efter sociala bostäder hade underordnade apor betydande minskningar i [¹⁸F] FCT DVR: er i CD: n (t₇ = 2.79, P <0.05) och i Pt (t₇ = 2.52, P <0.05); DAT-DVR: er förändrades inte i apor som blev dominerande (Tabell 1, Fig 2). När det var individuellt inrymt fanns det en signifikant korrelation mellan ålder och DAT DVR i Pt (r = -0.60, P <0.05); denna effekt förlorades efter sociala bostäder.

Figur 2

[¹⁸F] FCT (övre panelen) och [¹⁸F] FCP (nedre panel) fördelningsvolymförhållanden (DVR) förändras som en funktion av social rang i caudatkärnan (vänsterpaneler) och putamen (högerpaneler). Paneler visar de genomsnittliga DVR-värdena för dominerande (rad #1 och #2) och .

Dopamine Transporter tillgänglighet hos kvinnliga apor

Bostadsförhållandena påverkade också D2 / D3-receptortillgänglighet i Cd (F_1,31 = 5.87, P <0.05), men inte i Pt [F_1,31 = 4.11, P = 0.06) (Tabell 2). Post-hoc-test indikerade att när apor var individuellt inrymda, DVR för [¹⁸F] FCP (Tabell 2) i Cd förutsåg inte eventuell social rang (t₁₄= 0.83, P = 0.42), men att DVR ökade signifikant hos apor som blev dominerande (t₇ = 2.54, P <0.05). Jämförelse mellan sociala grupper, [¹⁸F] FCP DVR i Cd var signifikant högre i dominerande jämfört med underordnade apor (t₇ = 2.32, P <0.05; Tabell 2 och Fig. 2 och and3) .3). Alla apor återfördes till individuellt hölje under 3 månader och plasticiteten hos D2 / D3-receptorfunktionen undersöktes med upprepade skanningar i de mest dominerande och mest underordnade aporna. Individuellt inrymd D2 / D3-receptortillgänglighet i Cd var inte annorlunda före och efter socialt boende i dominerande (t₃ = 2.18, P = 0.12) och underordnad (t₃ = 0.85, P = 0.46) apor (Tabell 2). Under enskilda bostäder fanns det inte någon signifikant korrelation mellan ålder och D2 / D3 DVR i Cd och Pt.

Figur 3

Mätningarna av dopamin D2 / D3 receptor tillgänglighet ökar hos dominerande kvinnliga apor. Normaliserade, samregistrerade PET-bilder (procent injicerad dos per ml) av [¹⁸F] FCP-bindning i mellanhjärnan (caudatkärnan och putamen) hos en dominerande och en underordnad .

Dopamine D2 / D3 Receptor Tillgänglighet hos kvinnliga apor

Social rangordning och självadministration av kokain

När PET-skanningar avslutats återvände aporna till sina ursprungliga sociala grupper och testades i operativa beteendessessioner där hävstångspressning upprätthölls under ett FR 30-schema för matförstärkning. Det fanns inga skillnader i bashastigheten för att svara mellan dominerande och underordnade apor (t₁₃ = 0.68, P = 0.51). När saltlösning ersattes med mat fanns det inga gruppskillnader i mängder av släckt svar (Tabell 3). Stigande doser kokain ersattes sekventiellt för mat i varje apa och förvärv av kokainförstärkning undersöktes. Dominanta kvinnliga apor förvärvade kokainförstärkning vid signifikant lägre kokaindoser jämfört med underordnade apor (log rangtest för lika överlevnadskurvor, χ2 = 5.63, P <0.05), vilket indikerar en större känslighet för kokainens förstärkande effekter (Fig 4). Kokainförvärv skedde i follikelfasen i 11 av aporna 15. Av de fyra aporna som förvärvades i lutealfasen var en # 1-rankad, två var # 2-rankade och en var # 4-rankad. Eftersom det inte fanns några menstruationscykelskillnader, var data för varje dos i varje fas i genomsnittFig 5). Undersökning av kompletta kokosdos-svarskurvor visade att för både dominerande och underordnade apor, svarraten (F_5,84 = 4.22; P <0.005) och kokainintag (F_4,69 = 53.18; P <0.001) varierade signifikant som en funktion av kokaindosen (Fig 5). Post-hoc-test avslöjade signifikant högre svarsfrekvens (Fig. 5A) i dominerande apor jämfört med underordnade djur när 0.003 mg / kg kokain var tillgängligt för självadministrering (t₁ = 2.89, P <0.05). Kokainintaget ökade monotont som en funktion av dosen hos alla apor och var inte annorlunda hos dominerande och underordnade apor (Fig. 5B).

Figur 4

Dominanta kvinnliga apor får förstärkt kokain i lägre doser än underordnade apor. Procentandel av dominerande (öppna symboler) och underordnade (slutna symboler) apor som nådde kriterier för att skaffa kokain självadministrering vid olika doser .

Förstärkande effekter av kokain är större hos dominerande kvinnliga apor jämfört med underordnade djur. A. Genomsnittlig (± SEM) reaktionshastighet (svar / sek) när saltlösning eller olika doser kokain fanns tillgängliga per session för dominerande (rangord #1 .

Basresponsfrekvens hos socialt inhysda kvinnliga apor.

DISKUSSION

De nuvarande fynden utvidgar tidigare arbete hos manliga försökspersoner (människor, apor och gnagare) till kvinnliga apor som visar den kraftfulla rollen som social miljö och förändringar inom DA-systemet, särskilt DAT och D2 / D3 receptor tillgänglighet när det gäller sårbarhet för kokainförstärkning. Tidigare forskning har visat att manliga apor som blir dominerande visar signifikanta ökningar i DA D2 / D3 receptor tillgänglighet, vilket resulterade i lägre mått på förstärkning av kokain (9). Huvudfyndet för den aktuella studien var att dominerande kvinnliga apor visade signifikanta ökningar i D2 / D3-receptortillgänglighet efter social bildning men de var mer sårbara för förstärkning av kokain. Dessa fynd inom ämnet är de första som beskriver intravenös självadministrering av kokain i socialt inhysna kvinnliga apor och identifierar betydande könsskillnader i förhållandet mellan D2 / D3 receptor tillgänglighet och drogmissbruk.

Indirekta mått på DA-aktivitet avslöjade ett signifikant samband mellan CSF-HVA-koncentrationer och social rang, så att dominerande apor hade en lägre genomsnittlig HVA-koncentration jämfört med underordnade apor. Dessa resultat är förenliga med studier på människor (27) som visade lägre koncentrationer av CSF HVA var associerade med större aggression hos dominerande kvinnor. Huruvida CSF HVA står för könsskillnaderna i kokainförstärkning återstår att avgöra; dessa mått erhölls inte tidigare hos manliga apor individuellt eller socialt inrymda (9). Den nuvarande studien utvidgade också tidigare arbete (28) att inkludera presynaptiska DA-åtgärder genom att visa att tillgängligheten för DAT, även om den inte förutsäger den eventuella sociala rankningen, minskade signifikant hos kvinnliga apor som blev underordnade. Dessa resultat tyder på att det att bli socialt underordnat inte liknar det att förbli individuellt inrymt.

I överensstämmelse med effekter som observerats hos manliga apor, ökade D2 / D3-receptor tillgängligheten signifikant hos kvinnor som blev dominerande. Denna ökning var relaterad till den sociala hierarkin, eftersom att återvända de mest dominerande (rang #1) och de mest underordnade aporna (rang #4) till deras ursprungliga individuella bostadsförhållanden resulterade i likvärdighet mellan D2 / D3-receptoråtgärder. Förhållandet mellan de tre måtten för DA-neurotransmission verkar ordnad. Underordnade apor har högre CSF-koncentrationer av HVA, i överensstämmelse med högre extracellulära DA jämfört med dominerande kvinnor; den lägre DAT-tillgängligheten hos underordnade stämmer också med den hypotesen. Den lägre D2 / D3-receptortillgängligheten i underordnade apor kan också vara en indikation på högre synaptiska koncentrationer av DA, vilket antagits för underordnade manliga apor (9, 16). Till skillnad från den avsevärda litteraturen hos män som antyder ett omvänt samband mellan D2 / D3-receptortillgänglighet och missbrukspotential för stimulanter (8-11), resultaten från den aktuella studien antyder ett direkt samband mellan D2 / D3-receptortillgänglighet och kokainförstärkning hos kvinnliga apor. Det vill säga kvinnor med högre D2 / D3-receptortillgänglighet var mer sårbara för kokainförstärkning än apor med lägre D2 / D3-receptormått.

Det fanns vissa procedurella skillnader mellan studier som utesluter direkta könsjämförelser när det gäller beteende och hjärnavbildning. De nuvarande självadministrationsstudierna utformades för att modellera sårbarhet - för att bestämma den lägsta kokaindosen som fungerade som en förstärkare. Även om vi fann signifikanta skillnader i svarsfrekvenser, särskilt vid de lägre kokaindoserna, såg vi inte skillnader i kokainintag. Däremot hade manliga underordnade apor högre kokainintag jämfört med dominerande manliga apor (9). För män testades doser i slumpmässig ordning, snarare än i stigande ordning som i den nuvarande studien, vilket kan redogöra för skillnaderna i kokainintag mellan män och kvinnor (se 29). Ändå visade den aktuella studien tydligt att dominerande kvinnor var mer utsatta för förstärkning av kokain jämfört med underordnade. Det är viktigt att notera att även under förhållanden där det inte finns några skillnader i grundläggande självadministrering av kokain mellan dominerande och underordnade apor, kan miljömanipulationer ge drastiskt olika effekter beroende på apans sociala rang (30). Eftersom det hänför sig till D2 / D3-receptortillgänglighet användes olika PET-kameror hos män och kvinnor. Hos män var den rumsliga upplösningen vid den tiden endast 9 mm och DVR för dominerande män i basala ganglier var 3.04. Värdena erhållna hos kvinnor var mycket högre (Tabell 1). Även om det hade varit idealiskt att testa båda könen på samma gång, är förhållandet mellan D2 / D3-receptortillgänglighet och social rankning likartad hos män och kvinnor.

Det omvända förhållandet mellan D2 / D3-receptortillgänglighet och sårbarhet för drogmissbruk har antagits vara relaterat till DA-dysregulering (8,31). HVA-koncentrationer har visats vara parallella mätningar av DA i striatum (32); således ger de lägre HVA-koncentrationerna i dominerande, mer sårbara apor, jämfört med underordnade, stöd för ett hypodopaminergt system. Det direkta sambandet mellan D2 / D3-receptortillgänglighet och sårbarhet hos kvinnor är emellertid motsatt till det som observerades hos män och antyder att D2 / D3-receptorförändringar enbart kanske inte är tillräckliga för att ändra känsligheten för kokainförstärkning. Tidigare arbete hos manliga apor har visat att kronisk exponering för kokain minskade D2 / D3-receptormått (10,33,34) och ökade DAT-densiteter hos apor (35) och människor (36). Således hos män bör hög D2 / D3 och låg DAT-tillgänglighet leda till mindre sårbarhet och behandlingsstrategier som höjer D2 / D3-receptortillgänglighet och / eller minskar DAT-tillgänglighet bör vara fördelaktigt. Emellertid kanske denna strategi inte är till nytta hos kvinnor, även om ytterligare forskning hos kvinnor krävs för att bättre förstå könsskillnader i mekanismerna som medierar sårbarhet för drogmissbruk (37).

Det finns bevis för ett omvänt samband mellan D2 / D3-receptortillgänglighet och flera beroendeframkallande beteenden, inklusive fetma (38). I den aktuella studien hade underordnade apor lägre D2 / D3-receptortillgänglighet, vilket är förenligt med annan forskning som visar att underordnade kvinnliga makaker konsumerar mer fettfattiga och fetthaltiga dieter och får mer vikt jämfört med dominerande kvinnliga apor (39,40). Det faktum att dominerande kvinnliga apor var mer känsliga för kokainförstärkning jämfört med underordnade är i strid med hypotesen att alla beroendeframkallande beteenden har en liknande etiologi (41,42). En möjlighet är att de bärsmakade pelletsen var en starkare förstärkare i underordnade apor jämfört med dominerande djur och att ersättning av kokain med dessa bärsmakade pellets resulterade i att kokain var en relativt svagare förstärkare i de underordnade aporna, en process som benämnd belöningsdefaluering (43,44). Det fanns emellertid inga rankningsrelaterade skillnader i mat som upprätthöll mat. En andra möjlighet är att de låga andelarna av självförvaltning av kokain av de underordnade aporna representerar ”starkare” kokainförstärkning. Användningen av enkla scheman med fast förhållande tillåter inte jämförelser av förstärkningsstyrka (45). Emellertid möjliggjorde den experimentella konstruktionen en entydig bedömning av förvärv av kokainförstärkning och indikerade att dominerande kvinnliga apor var mer utsatta för förstärkning av kokain. Framtida studier med val av matkokain skulle behandla frågan huruvida den förstärkande styrkan hos kokain var annorlunda hos socialt inhysade kvinnor (26).

Medan vi noterade könsskillnader i våra socialt inbyggda apor, såg vi inte signifikanta effekter av menstruationscykelfasen på kokainförstärkning. Detta var förvånande med tanke på bevisen för förändringar i D2 / D3-receptortillgänglighet över menstruationscykelfasen (23). En möjlighet är att vi främst fokuserade på tidig sårbarhet och att skillnader i menstruationscykeln har noterats under förhållanden med längre tillgång till kokain (46). Det har funnits könsskillnader i kokainförstärkning hos råttor (46,47), apor (46,49) och människor (50) och en ny studie på mänskliga rökare har visat könsskillnader i DA D2 / D3 receptor tillgänglighet hos män kontra kvinnor (51). Föreliggande studie bekräftar betydelsen av sociala och miljömässiga faktorer på hjärnans DA-receptorfunktion och på följderna av dessa variabler på sårbarheten för kokainmisbruk (52,53). Med tanke på att huvuddelen av forskningen om kokainberoende förekommer hos män, observerar könsskillnaderna i neurobiologiska konsekvenser, liksom etiologi och symtom olika behandlingsstrategier skulle vara effektiva hos kvinnor jämfört med män och förstärka vikten av att studera både män och kvinnor med målet att individualiserade behandlingsalternativ.

Extramaterial

01

Klicka här för att visa.^{(39K, pdf)}

Erkännanden

Vi vill tacka Cora Lee Wetherington för kommentarer om en tidigare version av detta manuskript och Jennifer Sandridge, Michelle Icenhower, Susan Martelle, Whitney Wilson, Tonya Calhoun, Dewayne Cairnes, Kim Black, Holly Smith och Li Wu för utmärkt teknisk hjälp. CSF-prover analyserades av Dr. John Mann vid New York State Psychiatric Institute. Denna forskning stöds av National Institute on Drug Abuse Grant DA 017763.

fotnoter

FINANSIELLA UPPGIFTER

Det finns inga finansiella upplysningar eller intressekonflikter att rapportera för någon författare.

MYNDIGHETSBIDRAG

MAN, SHN, PWC och NVR utformade experimenten. NVR, RWG och BLB utförde beteendestudierna, inklusive intravenös kateterisering. HDG analyserade PET-uppgifterna, JRK hjälpte till med manipulationer av sociala bostäder, PKG, HMLD, DM och SG var involverade i syntesen av båda radiospårarna och BAR var ansvarig för de statistiska analyserna. Manuskriptet skrevs av MAN med hjälp av SHN, PWC, RWG, BLB och JRK

Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.

Referensprojekt

1. VEM. Neurovetenskap vid användning av psykoaktivt ämne och beroende. Genève: Världshälsoorganisationen; 2004.

2. SAMHSA. Tillförlitlighet för viktiga åtgärder i den nationella undersökningen om droganvändning och hälsa. Substance Abuse and Mental Health Services Administration, US Department of Health and Human Services; Rockville, MD: 2010.

3. O'Brien CP. Anticraving mediciner för förebyggande av återfall: en möjlig ny klass av psykoaktiva mediciner. Am J Psykiatri. 2005; 162: 1423-1431. [PubMed]

4. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Biotechnology och behandling av beroendeframkallande störningar: nya möjligheter. BioDrugs. 2007; 21: 259-267. [PubMed]

5. O'Brien MS, Anthony JC. Risk för att bli kokainberoende: epidemiologiska uppskattningar för USA, 2000 – 2001. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1006-1018. [PubMed]

6. Greenfield SF, Back SE, Lawson K, Brady KT. Ämnsmissbruk hos kvinnor. Psykiatr Clin North Am. 2010; 33: 339-55. [PMC gratis artikel] [PubMed]

7. Zilberman M, Tavares H, el-Guebaly N. Likheter och skillnader mellan könen: förekomsten och förloppet av alkohol- och andra substanserelaterade störningar. J Addict Dis. 2003; 22: 61-74. [PubMed]

8. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, et al. Blockering av striatal dopamintransportörer med intravenöst metylfenidat är inte tillräckligt för att inducera självrapporter om ”hög. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 288: 14-20. [PubMed]

9. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, et al. Social dominans hos apor: Dopamin D2-receptorer och självadministrering av kokain. Nat Neurosci. 2002; 5: 169-174. [PubMed]

10. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, et al. PET-avbildning av dopamin D2-receptorer under självadministrering av kronisk kokain hos apor. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. [PubMed]

11. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ESJ, Theobald DEH, Laane K, et al. Nucleus accumbens D2 / 3-receptorer förutspår dragimpulsivitet och förstärkning av kokain. Vetenskap. 2007; 315: 1267-1270. [PMC gratis artikel] [PubMed]

12. Tidey JW, Miczek KA. Förvärv av självadministrering av kokain efter social stress: rollen av accumbens dopamin. Psychopharmacology. 1997; 130: 203-212. [PubMed]

13. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. Miljöberikning minskar intravenös självadministrering av amfetamin hos kvinnliga och hanråttor. Psychopharmacology. 2001; 155: 278-284. [PubMed]

14. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bevis för beroendeframkallande beteende hos råtta. Vetenskap. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]

15. Kabbaj M, Norton CS, Kollack-Walker S, Watson SJ, Robinson TE, Akil H. Sociala nederlag förändrar förvärvet av självadministration av kokain i råttor: roll för individuella skillnader i kokaintagande beteende. Psychopharmacology. 2001; 158: 382-387. [PubMed]

16. Nader MA, Czoty PW, Gould RW, Riddick NV. Karakterisering av organismer × miljöinteraktioner i icke-mänskliga primatmodeller av beroende: PET-avbildningstudier av dopamin D2-receptorer. I: Robbins T, Everritt B, Nutt DJ, redaktörer. Neurobiology of Drug Addiction: New Vistas. Oxford University Press; Oxford, Storbritannien: 2010. sid. 187 – 202.

17. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM. Social status, miljö och åderförkalkning hos cynomolgusapor. Arterioskleros. 1982; 2: 359-368. [PubMed]

18. Riddick NV, Czoty PW, Gage HD, Kaplan JR, Nader SH, Icenhower M, et al. Beteende- och neurobiologiska egenskaper som påverkar bildandet av social hierarki hos kvinnliga cynomolgusapor. Neuroscience. 2009; 158: 1257-1265. [PMC gratis artikel] [PubMed]

19. Silk JB. Öva slumpmässiga aggressioner och meningslösa skrämmande handlingar: logiken för statustävlingar i sociala grupper. Evol Anthropol. 2002; 11: 221-225.

20. Kaplan JR, Chen H, Appt SE, Lees CJ, Franke AA, Berga SL, et al. Försämring av äggstocksfunktionen och tillhörande hälsorelaterade avvikelser kan hänföras till låg social status hos apor före förlossningen och inte mildras av en soja-diet med hög isoflavon. Human Reprod. 2010; 25: 2083-2094. [PMC gratis artikel] [PubMed]

21. Becker JB. Könsmässiga skillnader i dopaminerg funktion i striatum och nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1999; 64: 803-812. [PubMed]

22. Watson CS, Alyea RA, Cunningham KA, Jeng YJ. Östrogener i flera klasser och deras roll i mekanismer för psykisk hälsa. Int J kvinnors hälsa. 2010; 2: 153-166. [PMC gratis artikel] [PubMed]

23. Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, et al. Effekt av menstruationscykelfasen på Dopamin D2-receptortillgänglighet hos kvinnliga cynomolgusapor. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 548-554. [PubMed]

24. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Gage HD, Childers SR, Hodges LM, et al. Fluor-18-märkta tropananaloger för PET-avbildningsstudier av dopamintransportören. Synapse. 2000; 37: 109-117. [PubMed]

25. Mach RH, Luedtke RR, Unsworth CD, Boundy VA, Nowak PA, Scripko JG, et al. ¹⁸ F-märkta radioligander för att studera dopamin D₂ receptor med positronemissionstomografi. J Med Chem. 1993; 36: 3707-3720. [PubMed]

26. Czoty PW, McCabe C, Nader MA. Bedömning av den relativa förstärkningen av kokain i socialt inhysda apor med hjälp av ett valförfarande. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 312: 96-102. [PubMed]

27. Coccaro EF, Lee R. Cerebrospinalvätska 5-hydroxyindolättiksyra och homovanillinsyra: ömsesidiga förhållanden med impulsiv aggression hos människor. J Neural Transm. 2010; 117: 241-248. [PubMed]

28. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, et al. Effekten av social status på striatal dopamin D₂ receptorbindningsegenskaper hos cynomolgus-apor bedömdes med positronemissionstomografi. Synapse. 1998; 29: 80-83. [PubMed]

29. Czoty PW, Morgan D, Shannon EA, Gage HD, Nader MA. Karakterisering av dopamin D1-receptorfunktion hos socialt inhysda cynomolgus-apor. Psychopharmacology. 2004; 174: 381-388. [PubMed]

30. Czoty PW, Nader MA. Individuella skillnader i effekterna av miljöförstörningar på kokainval i socialt inhysda manliga cynomolgusapor. Psychopharmacology. 2012 i tryck. [PMC gratis artikel] [PubMed]

31. Martinez D, Orlowska D, Narendran R, Slifstein M, Liu F, Kumar D, et al. Lägre nivå av endogen dopamin hos patienter med kokainberoende: fynd från PET-avbildning av D2 / D3-receptorer efter akut dopaminutarmning. Am J Psykiatri. 2009; 166: 1170-1177. [PMC gratis artikel] [PubMed]

32. Santiago RM, Barbieiro J, Lima MMS, Dombrowski PA, Andreatini R, Vital MABF. Depressionsliknande beteendeförändringar inducerade av intranigral MPTP-, 6-OHDA-, LPS- och rotenonmodeller av Parkinsons sjukdom är främst associerade med serotonin och dopamin. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2010; 34: 1104-1114. [PubMed]

33. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Effekten av självadministrering av kokain på dopamin D₂ receptorer i rhesus apor. Synapse. 1998; 30: 88-96. [PubMed]

34. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, et al. Effekter av självadministrering av kokain på striatal dopaminsystem hos rhesusapor: initial och kronisk exponering. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 35-46. [PubMed]

35. Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Vinsant SL, Moore RJ, Friedman DP, Porrino LJ. Självadministrering av kokain hos rhesusapor: progression av förändringar i dopamintransportörens bindningsställets densitet J Neurosci. 2001; 21: 2799-2807. [PubMed]

36. Staley JK, Hearn WL, Ruttenber AJ, Wetli CV, Mash DC. Höga affinitetsigenkänningsplatser på dopamintransportören är förhöjda hos dödliga kokainöverdosoffer. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271: 1678-1685. [PubMed]

37. Andersen ML, Sawyer EK, Howell LL. Bidrag av neuroimaging för att förstå könsskillnader i kokainmissbruk. Exp Clin Psychopharmacol. 2011 [Epub före tryck] [PMC gratis artikel] [PubMed]

38. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Hjärndopamin och fetma. Lansett. 2001; 357: 354-357. [PubMed]

39. Wilson ME, Fisher J, Fischer A, Lee V, Harris RB, Bartness TJ. Kvantifiering av livsmedelsintag i socialt inbyggda apor: effekter på social status på kaloriförbrukningen. Physiol Behav. 2008; 94: 586-594. [PMC gratis artikel] [PubMed]

40. Arce M, Michopoulos V, Shepard KN, Ha ZC, Wilson ME. Kosthållningsval, kortisolreaktivitet och känslomässig utfodring hos socialt inrymda rhesusapor. Physiol Behav. 2010; 101: 446-455. [PMC gratis artikel] [PubMed]

41. Goldstein RZ, Volkow ND. Narkotikamissbruk och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging bevis för involvering av den främre cortexen. Am J Psykiatri. 2002; 159: 1642-1652. [PMC gratis artikel] [PubMed]

42. Koob GF, Le Moal M. Addiction och hjärnans antireward system. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]

43. Grigson PS. Narkotikamissbruk och belöningsjämförelse: En kort översyn. Aptit. 2000; 35: 89-91. [PubMed]

44. Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS. Överuttryck av DeltaFosB är förknippat med försvagat kokaininducerat undertryckande av sackarinintag hos möss. Behav Neurosci. 2009; 123: 397-407. [PMC gratis artikel] [PubMed]

45. Johanson CE, Schuster CR. Djurmodeller för läkemedels självadministrering. I: Mello NK, redaktör. Framsteg inom missbruk av beteenden: beteendemässig och biologisk forskning. II. JAI Press; Greenwich, CN: 1981. sid. 219 – 297.

46. Mello NK, Knudson IM, Mendelson JH. Effekter av kön och menstruationscykel på progressiva förhållanden mucures av kokain självadministrering i cynomolgus apor. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 1956-1966. [PubMed]

47. Roberts DCS, Bennett SAL, Vickers GJ. Den estriska cykeln påverkar kokainens självadministrering i ett progressivt förhållande schema hos råttor. Psychopharmacology. 1989; 98: 408-411. [PubMed]

48. Lynch WJ. Könsskillnader i sårbarhet för självadministrering av läkemedel. Exp Clin Psychopharmacol. 2006; 14: 34-41. [PubMed]

49. Broadbear JH, Winger G, Cicero TJ, Woods JH. Effekter av svarskontingent och icke-kontingent kokaininjektion på hypothalamisk-hypofyse-binjureaktivitet hos rhesus-apor. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 290: 393-402. [PubMed]

50. Mello NK, Mendelson JH. Kokain, hormoner och beteende: kliniska och prekliniska studier. I: Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, Rubin RT, redaktörer. Hormoner, hjärna och beteende. 2. Academic Press; San Deigo, Kalifornien: 2009. sid. 3081 – 3139.

51. Brown AK, Mandelkern MA, Farahi J, Robertson C, Ghahremani DG, Sumerel B, Moallem N, London ED. Könsskillnader i striatal dopamin D₂/D₃ receptortillgänglighet hos rökare och icke-rökare. Int J Neuropsychopharmacol. 2012 i tryck. [PMC gratis artikel] [PubMed]

52. Calvo N, Cecchi M, Kabba M, Watson SJ, Akil H. Differensiella effekter av socialt nederlag hos råttor med hög och låg lokomotorisk respons på nyhet. Neuroscience. 2011; 183: 81-89. [PMC gratis artikel] [PubMed]

53. Miczek KA, Nikulina EM, Takahashi A, Covington HE, III, Yap JJ, Boyson CO, Shimamoto A, de Almeida RMM. Genuttryck i aminergiska och peptidergiska celler under aggression och nederlag: relevans för våld, depression och missbruk av narkotika. Behav Genet. 2011; 41: 787-802. [PMC gratis artikel] [PubMed]