Social dominans hos kvinnliga apor: dopaminreceptorfunktion och kokainförstärkning (2013)

Biol Psykiatri. Författarmanuskript; tillgängligt i PMC september 1, 2013.

Publicerad i slutredigerad form som:

PMCID: PMC3399959

NIHMSID: NIHMS363193

Förlagets slutgiltiga redigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Biol Psychiatry

Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Gå till:

Abstrakt

Bakgrund

Hjärnan avbildning och beteendestudier tyder på en omvänd relation mellan dopamin (DA) D2 / D3 receptorer och sårbarhet för kokainmissbruk, även om de flesta forskning har använt män. Exempelvis har manliga apor som blir dominerande i en social grupp en betydande höjning av D2 / D3 receptor tillgänglighet och är mindre sårbara för kokainförstärkning.

Metoder

DA D2 / D3-receptortillgänglighet bedömdes i kvinnliga cynomolgus-apor (n = 16) med användning av positronemissionstomografi (PET) medan de var individuellt inrymda, 3 månader efter att stabila sociala hierarkier hade bildats och igen när de var individuellt inrymda. Dessutom användes PET för att undersöka förändringar i DA-transporter (DAT) tillgänglighet efter bildandet av social hierarki. Efter att avbildningsstudier var avslutade implanterades apor med inneboende intravenösa katetrar och självadministrerad kokain (0.001 – 0.1 mg / kg / injektion) under ett fast förhållande 30-förstärkningsschema. Förvärv av kokainförstärkning inträffade när svarsgraden var signifikant högre än när saltlösningen administrerades själv.

Resultat

Varken DAT eller D2 / D3 receptortillgänglighet i caudatkärnan och putamen var förutsägbar för social rang, men båda förändrades signifikant efter bildandet av sociala hierarkier. D2 / D3-receptortillgänglighet ökade signifikant hos kvinnor som blev dominerande, medan DAT-tillgängligheten minskade hos underordnade kvinnor. Dominanta kvinnliga apor fick förstärkning av kokain i betydligt lägre doser än underordnade apor.

Slutsatser

Baserat på dessa fynd verkar förhållandet mellan D2 / D3-receptortillgänglighet och sårbarhet för kokainförstärkning vara motsatt hos kvinnor och män. Dessa uppgifter indikerar att den sociala miljön påverkar DA-systemet djupt, men gör det på sätt som har olika funktionella konsekvenser för kvinnor än män.

Nyckelord: Dopamin, sårbarhet, PET-avbildning, social rang, kvinnor, könsskillnader

INLEDNING

Drogmissbruk fortsätter att vara ett stort folkhälsoproblem världen över ( 1 ), med uppskattningsvis 1.6 miljoner amerikaner som bekräftar aktuell kokainanvändning ( 2 ) . Inom Europeiska unionen dokumenterade 56 % av alla länder som rapporterar kokaintrender ökningar ( 1 ) . Även om flera nya vägar övervägs finns det för närvarande inga FDA-godkända behandlingar för kokainberoende ( 3–4 ). Det finns bevis för könsskillnader i sårbarhet för kokainmissbruk ( 5 ), där kvinnor börjar använda droger i tidigare åldrar, utvecklar beroende snabbare och är mer sårbara för fysiska, mentala och sociala konsekvenser av missbruk ( 6–7 ) . Kvinnliga försökspersoner är dock underrepresenterade i både preklinisk och klinisk forskning. Den aktuella studien använde honapor av cynomolgusapor i en unik djurmodell som införlivade socialt beteende, hjärnavbildning med positronemissionstomografi (PET) och självadministrering av kokain i ett försök att förbättra vår förståelse av etiologin för drogmissbruk med målet att utveckla nya behandlingsmetoder. Ett ytterligare mål med den aktuella studien var att utvidga tidigare arbete med socialt inhysta hanar till honapor.

Dopamin (DA) i hjärnan medierar kokainets förstärkande effekter ( 8 ). Forskning med manliga försökspersoner (människor, apor och gnagare) tyder på ett samband mellan DA D2/D3-receptorer och förstärkning av psykostimulerande medel, så att individer med lägre mätvärden upplevde större förstärkning ( 8–11 ) . Till exempel utvärderades tillgängligheten av D2/D3-receptorer hos hanapor medan de var individuellt inrymda och igen efter 3 månaders socialt boende ( 9 ). Medan initial tillgänglighet av D2/D3-receptorer inte var förutsägande för slutlig social rang, ökade den signifikant hos apor som blev dominanta i den sociala gruppen. I överensstämmelse med fynd som rapporterats hos män var ökningarna av tillgängligheten av D2/D3-receptorer associerade med lägre andel kokain självadministrering; det finns för närvarande få bevis för ett sådant samband hos honor. De tre primära målen med den aktuella studien var att: 1) avgöra om dominanta honor, liksom deras manliga motsvarigheter, hade högre D2/D3-receptorer och minskad andel kokain självadministrering; 2) bedöma tillgängligheten av DA-transportörer (DAT) efter etableringen av dominanshierarkier; och 3) utvärdera förändringar i tillgängligheten av D2/D3-receptorer efter att honorna återförts från sociala till individuella boendeförhållanden.

I djurmodeller kan bostadsförhållanden, social rang, individuella skillnader och personlighetsdrag i hög grad påverka kokainets förstärkande effekter ( 9 , 11–15 ) . Vi antog att dominanta hanapor skyddades från kokainförstärkning eftersom de levde i en berikad miljö ( 2 , 16 ). Medan sociala grupper av samma kön som involverar honmakaker också bildar linjära hierarkier ( 17 , 18 ) , verkar dominanta honor aggregera mot sina underordnade burkamrater med större intensitet än vad som observeras bland hanar ( 19 , 20 ). Det återstår således att fastställa om uppnåendet av en dominant social position bland honapor är på liknande sätt associerat med miljöberikning och efterföljande minskningar av kokainförstärkning jämfört med honapor som blir underordnade i den sociala gruppen. Eftersom östrogen kan påverka DA-nivåerna ( 21 , 22 ) och menstruationscykelfasen kan påverka tillgängligheten av D2/D3-receptorer ( 23 ), utfördes all PET-undersökning i follikelfasen där tillgängligheten av D2/D3-receptorer är tillförlitligt lägre i förhållande till lutealfasen, vilket vi antog skulle möjliggöra ökningar eller minskningar på grund av social rangbildning.

MATERIAL OCH METODER

Ämnen

Försökspersonerna var 16 experimentellt naiva vuxna honor av cynomolgusapor ( Macaca fascicularis ), importerade från Indonesien (Institute Pertanian Bogor, Bogor, Indonesien), 8–18 år gamla. Aporna levde i burar av rostfritt stål (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ) med avtagbara trådnätsväggar som delade upp aporna i kvadranter (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Under socialt boende separerades aporna och hölls individuellt i 1–2 timmar varje dag för utfodring. En apa dog av naturliga orsaker före operant träning, vilket gjorde att det totala antalet försökspersoner uppgick till 15. Varje apa försågs med ett aluminiumhalsband (Primate Products, Redwood City, CA) och tränades att sitta lugnt i en vanlig primatstol (Primate Products). Aporna vägdes varje vecka och fick tillräckligt med mat dagligen (Purina Monkey Chow och färsk frukt och grönsaker) för att bibehålla kroppsvikten på cirka 95 % av fritt ätande nivåer. Vatten fanns tillgängligt ad libitum i hemburen. Menstruationscykelfasen bedömdes med dagliga vaginala prover ( 18 , 23 ) och var ungefär 28 dagar lång. Den första blödningsdagen indikerade menstruation och räknades som dag 1 i cykeln. Vi betraktade dag 2–10 som follikelfasen och dag 19–28 som lutealfasen i menstruationscykeln. Beteendestudier utfördes i båda menstruationscykelfaserna, medan PET-avbildningsstudier endast utfördes i follikelfasen; detta bekräftades genom att mäta plasmakoncentrationerna av progesteron (Biomarkers Core Laboratory, Yerkes National Primate Research Center, Atlanta, GA). Progesteronnivåer < 4 ng/ml indikerade follikelfas. Djurhållning, hantering och alla experimentella procedurer utfördes i enlighet med National Research Councils riktlinjer för vård och användning av däggdjur inom neurovetenskap och beteendeforskning från 2003 och godkändes av Animal Care and Use Committee vid Wake Forest University. Miljöberikning tillhandahölls enligt beskrivningen i Wake Forest Universitys miljöberikningsplan för icke-mänskliga primater.

Bestämning av social rangordning

Social status fastställdes med hjälp av resultatet av agonistiska möten ( 17 ). Från vecka 2–12 av socialt boende genomförde två observatörer separat 3 observationer/vecka per bur, totalt 34–36 observationssessioner per bur ( 18 ). Vinnare av slagsmål ansågs dominanta jämfört med förlorare; linjära och transitiva hierarkier existerade i varje bur. Åtta apor betecknades som dominanta (rankade #1 eller #2) och 7 var underordnade (rankade #3 eller #4), vilket tidigare gjordes hos hanar ( 9 ). Kroppsvikt, ålder och social rang korrelerade inte ( 18 ).

Cerebrospinalvätska (CSF) koncentrationer

För att bedöma koncentrationerna av DA-metaboliten homovanillinsyra (HVA) samlades CSF in genom en cervikalpunktion från 12 apor, en gång under follikelfasen och en gång under lutealfasen av en enda menstruationscykel medan djuren sövdes med 10 mg/kg (im) ketamin ( 18 ). Fyra apor cyklade inte regelbundet vid denna tidpunkt, så två prover togs med 2 veckors mellanrum. När det senare fastställdes att HVA-koncentrationerna inte skilde sig åt mellan olika menstruationscykelfaser ( tabell S1 ), beräknades medelvärdet av data från de två proverna för varje apa, inklusive de som inte cyklade, och ansågs vara individuellt inhysta CSF HVA-baslinjer (n = 16). Efter socialt boende samlades CSF in från alla apor under follikelfasen. För statistiska ändamål användes en 2-vägs upprepade mätningar ANOVA med alla parvisa multipla jämförelse-post hoc-analyser (Tukey-test).

PET-bildbehandling

En strukturell magnetisk resonanstomografi (MRT) utfördes på varje apa under ketaminanestesi (15–20 mg/kg, im) med en 1.5-Tesla GE Signa NR-skanner (GE Medical Systems). T1-viktade helhjärnbilder användes för att anatomiskt definiera sfäriska regioner av intresse (ROI), inklusive höger och vänster nucleus caudatus (Cd), putamen (Pt), båda med 0.5 cm diameter och lillhjärnan (Cb; 0.8 cm diameter), för senare samregistrering med PET-bilder. PET-studier använde DAT-radioliganden [ 18F ]fluorobensylklorotropan (FCT) ( 24 ) och D2/D3-receptorradioliganden [ 18F ]fluorokleboprid (FCP), som inte differentierar mellan subtyper av den D2-liknande superfamiljen (dvs. D2-, D3- och D4 - receptorer ) ( 25 ). Varje apa skannades med båda spårämnena medan de var individuellt inhysta och efter 3 månaders socialt boende. Aporna med rankad #1 och #4 skannades en tredje gång efter att de återförts till individuella bostäder. För hälften av aporna genomfördes D2/D3 PET-studier före DAT. Kroppstemperaturen hölls vid 40 °C och vitala tecken övervakades under hela skanningsproceduren (se 23 ). PET-skanningar erhölls med en Siemens/CTI Concorde Primate microPET P4-skanner speciellt utformad för avbildning av små djur, med en upplösning på cirka 2 mm. Vid början av skanningen injicerades cirka 5 mCi [ 18F ]FCP eller [ 18F ]FCT, följt av 3 ml hepariniserad saltlösning. Vävnads-tid-aktivitetskurvor genererades för radiotracerkoncentrationer i varje ROI och distributionsvolymförhållanden (DVR) för Cd och Pt beräknades med Cb som referensregion.

Kirurgi

Varje apa förbereddes med en kronisk kvarliggande venkateter och subkutan kärlport (Access Technologies, Skokie, IL) under sterila kirurgiska förhållanden, såsom beskrivits tidigare ( 26 ). Före varje självadministrering av läkemedlet rengjordes djurets rygg med klorhexidinacetatlösning och 95 % EtOH, och porten anslöts till infusionspumpen som var placerad utanför kammaren via en 22-gauge Huber Point-nål (Access Technologies).

Kokain självadministration

Apparaten bestod av en ventilerad, ljuddämpande kammare (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT) utformad för att rymma en primatstol. Två svarsknappar (5 cm breda) var placerade på ena sidan av kammaren med en horisontell rad av tre stimuluslampor 14 cm ovanför varje svarsknapp och en matbehållare var placerad mellan svarsknapparna. Varje apa tränades att svara på vänster eller höger knapp, under ett förstärkningsschema med 30 svar och fast förhållande (FR 30). Under dessa förhållanden levererades en matpellet efter det 30: e svaret, följt av en timeout på 10 sekunder. Sessionerna avslutades efter 15 förstärkare eller 60 minuter, beroende på vilket som inträffade först. Lampan ovanför svarsknappen signalerade tillgången på mat; endast en knapp var aktiv under en session.

Efter implantation av kateter återupprättades livsmedelsbaserat svar och saltlösning ersattes med matpellets i åtminstone 5 på varandra följande sessioner och tills svaret ansågs släckt (dvs den genomsnittliga svarsfrekvensen minskade med minst 80% av matförstärkt svar på 3 på varandra följande sessioner utan trender för att svara). Efter återupprättande av livsmedelsbaserat svar, ersattes olika doser av kokain HCl (National Institute on Drug Abuse, Bethesda, MD, upplöst i steril 0.9% saltlösning) livsmedelspillerna i stigande ordning från 0.001 mg / kg / injektion ökande i halva loggenheter till 0.1 mg / kg / injektion; varje dos var tillgänglig under åtminstone 5 sessioner och tills svaret ansågs stabilt (medelvärde ± 20% utan trender för 3 på varandra följande sessioner). Sessioner avslutades efter 30-injektioner eller 60 min, beroende på vad som inträffade först. Varje dos var tillgängliga dagar 2 – 10 (tidigt till mitten) av follikelfasen under minst 5 på varandra följande sessioner. Livsmedelsbaserat svar återupprättades under den sena follikulära till tidiga luteala fasen (vanligtvis dagar 11 – 18). Om självadministrering av kokain inte förvärvades under den föregående follikulära fasen, gjordes samma dos kokain tillgänglig under mitten till sen-lutealfasen (dagar 19 – 26). Tills förvärv inträffade infördes alltid nya doser i follikelfasen. Det var en återgång till livsmedelsbaserad svara, under minst 3 sessioner, mellan olika kokaindoser. Den lägsta kokaindosen vid vilken svarsfrekvensen var signifikant högre än att svara vilket ledde till saltinjektioner definierades som anskaffningsdosen. En kokaindos definierades operationellt som förstärkande genom att använda två-svansade t-test där man jämför 3-dagars genomsnittsräntor för en given kokaindos med medelvärdet när saltlösning var tillgänglig.

Statistisk analys

För att avgöra om det fanns skillnader i förvärvsfrekvensen mellan dominerande och underordnade apor beräknades en log-rank-analys av Kaplan-Meier-överlevnadskurvor. För att utvärdera hela kokain-dos-responskurvan var de primära beroende variablerna svarsfrekvens (totala svar dividerat med sessionens längd) och kokainintag (totalt intag i mg / kg per session). Livsmedelsbaserade svarsfrekvenser och förstärkare (rådata) analyserades med separata tvåsidiga, oparade t-tester. Två-tailed, parade t-test, inom dominerande och underordnad rang, utfördes på svarsfrekvens och intagsåtgärder för att avgöra om det fanns en effekt av menstruationsfasen vid varje testad dos. Eftersom det inte fanns några signifikanta effekter av menstruationscykelfasen analyserades medelvärden från båda faserna vid varje kokaindos för svarsfrekvenser och intag med en tvåvägs upprepad mått på variansanalys (ANOVA), följt av post-hoc-analys med alla parvisa flera jämförelseprocedurer (Tukey-test). För att utföra 2-vägs ANOVA transformerades rådata för intag (log2) på grund av ojämna avvikelser och post-hoc multipla jämförelseprocedurer utfördes (Tukey test). I alla fall ansågs skillnader vara statistiskt signifikanta vid p <10.

RESULTAT

Beteende- och neurokemiska profiler av kvinnor med socialt inhysning

Djuren hölls individuellt i 27 månader, under vilken tid olika obetingade beteenden och nivåer av neurotransmittormetaboliter utvärderades för senare användning som potentiella prediktorer för social rang ( 18 ). Efter att ha uppnått alla individuellt hållna baslinjemått, tilldelades aporna slumpmässigt till sociala grupper om 4 apor per bur. Social rang påverkade signifikant (F 1,31 = 5.94, P < 0.05) CSF-mått för HVA. Vid individuell inhysning hade framtida underordnade apor högre koncentrationer vid baslinjen jämfört med framtida dominanta apor som trendade mot signifikant (t 14 = 2.06, P = 0.052). Skillnaden i HVA-koncentrationer var signifikant (t 14 = 2.29, P < 0.05) när dessa sociala rangordningar uppnåtts ( Fig. 1A ). Genom att endast undersöka de mest dominanta (#1-rankade) och mest underordnade (#4-rankade) aporna ( Fig. 1B ) bekräftades signifikant högre HVA-koncentrationer hos de underordnade aporna (t 6 = 2.48, P < 0.05).

Figur 1 

A. CSF HVA-koncentrationer i kvinnliga cynomolgus-apor som en funktion av eventuell social rang medan de var individuellt inrymda och följer stabil social gruppbildning. För dessa data anses #1 och #2 rankade apor (öppna staplar) vara dominerande medan #3 och .

Social rankning och dopaminreceptorfunktion

PET-skanningar utfördes före och efter 3 månaders socialt boende. För både [ 18F ]FCT och [ 18F ]FCP fanns en hög upptagsnivå i Cd och Pt och låga nivåer i Cb. DAT-tillgängligheten i Cd och Pt påverkades differentiellt av socialt boende, med en signifikant interaktion mellan rang och boende (F 1,31 = 4.67, P < 0.05; F 1,31 = 4.97, P < 0.05, respektive). Post-hoc-tester indikerade att när apor hölls individuellt, förutspådde inte DVR:er för [ 18F ]FCT ( tabell 1 ) i Cd (t14 = 0.54, P = 0.60) och Pt (t14 = 1.62, P = 0.12) slutlig social rang. Efter socialt boende hade underordnade apor signifikanta minskningar av [ 18F ]FCT DVR i Cd (t7 = 2.79, P<0.05) och hos Pt (t7 = 2.52, P<0.05); DAT DVR förändrades inte hos apor som blev dominanta ( tabell 1 , fig. 2 ). Vid individuellt boende fanns det en signifikant korrelation mellan ålder och DAT DVR hos Pt (r=−0.60, P<0.05); denna effekt försvann efter socialt boende.

Figur 2 

[18F] FCT (övre panelen) och [18F] FCP (nedre panel) fördelningsvolymförhållanden (DVR) förändras som en funktion av social rang i caudatkärnan (vänsterpaneler) och putamen (högerpaneler). Paneler visar de genomsnittliga DVR-värdena för dominerande (rad #1 och #2) och .
Tabell 1 

Dopamine Transporter tillgänglighet hos kvinnliga apor

Bostadsförhållandena påverkade också D2 / D3-receptortillgänglighet i Cd (F1,31 = 5.87, P <0.05), men inte i Pt [F1,31 = 4.11, P = 0.06) (Tabell 2). Post-hoc-test indikerade att när apor var individuellt inrymda, DVR för [18F] FCP (Tabell 2) i Cd förutsåg inte eventuell social rang (t14= 0.83, P = 0.42), men att DVR ökade signifikant hos apor som blev dominerande (t7 = 2.54, P <0.05). Jämförelse mellan sociala grupper, [18F] FCP DVR i Cd var signifikant högre i dominerande jämfört med underordnade apor (t7 = 2.32, P <0.05; Tabell 2 och Fig. 2 och and3) .3). Alla apor återfördes till individuellt hölje under 3 månader och plasticiteten hos D2 / D3-receptorfunktionen undersöktes med upprepade skanningar i de mest dominerande och mest underordnade aporna. Individuellt inrymd D2 / D3-receptortillgänglighet i Cd var inte annorlunda före och efter socialt boende i dominerande (t3 = 2.18, P = 0.12) och underordnad (t3 = 0.85, P = 0.46) apor (Tabell 2). Under enskilda bostäder fanns det inte någon signifikant korrelation mellan ålder och D2 / D3 DVR i Cd och Pt.

Figur 3 

Mätningarna av dopamin D2 / D3 receptor tillgänglighet ökar hos dominerande kvinnliga apor. Normaliserade, samregistrerade PET-bilder (procent injicerad dos per ml) av [18F] FCP-bindning i mellanhjärnan (caudatkärnan och putamen) hos en dominerande och en underordnad .
Tabell 2 

Dopamine D2 / D3 Receptor Tillgänglighet hos kvinnliga apor

Social rangordning och självadministration av kokain

När PET-skanningarna var avslutade återfördes aporna till sina ursprungliga sociala grupper och testades i operanta beteendesessioner där hävstångstryckningar upprätthölls under ett FR 30-schema för matförstärkning. Det fanns inga skillnader i baslinjefrekvensen för respons mellan dominanta och underordnade apor (t13 = 0.68, P = 0.51). När saltlösning ersatte mat fanns det inga gruppskillnader i andelen släckt respons ( tabell 3 ). Stigande doser kokain ersattes sekventiellt med mat hos varje apa och förvärv av kokainförstärkning undersöktes. Dominanta honapor förvärvade kokainförstärkning vid signifikant lägre kokaindoser jämfört med underordnade apor (log rank-test för likhet i överlevnadskurvor, χ2 = 5.63, P <0.05), vilket indikerar en större känslighet för kokainets förstärkande effekter ( fig. 4 ). Kokainförvärv skedde i follikelfasen hos 11 av de 15 aporna. Av de fyra aporna som förvärvade i lutealfasen var en rankad #1, två var rankade #2 och en var rankad #4. Eftersom det inte fanns några skillnader i menstruationscykeln, medelvärdesbildades data för varje dos i varje fas ( Fig. 5 ). Undersökning av kompletta kokaindos-responskurvor visade att, för både dominanta och underordnade apor, varierade svarsfrekvensen (F 5,84 = 4.22; P <0.005) och kokainintaget (F 4,69 = 53.18; P <0.001) signifikant som en funktion av kokaindosen ( Fig. 5 ). Post-hoc-tester visade signifikant högre svarsfrekvenser ( Fig. 5A ) hos dominanta apor jämfört med underordnade djur när 0.003 mg/kg kokain var tillgängligt för självadministrering (t1 = 2.89, P <0.05). Kokainintaget ökade monotont som en funktion av dosen hos alla apor och skilde sig inte mellan dominanta och underordnade apor ( Fig. 5B ).

Figur 4 

Dominanta kvinnliga apor får förstärkt kokain i lägre doser än underordnade apor. Procentandel av dominerande (öppna symboler) och underordnade (slutna symboler) apor som nådde kriterier för att skaffa kokain självadministrering vid olika doser .
Figur 5 

Förstärkande effekter av kokain är större hos dominerande kvinnliga apor jämfört med underordnade djur. A. Genomsnittlig (± SEM) reaktionshastighet (svar / sek) när saltlösning eller olika doser kokain fanns tillgängliga per session för dominerande (rangord #1 .
Tabell 3 

Basresponsfrekvens hos socialt inhysda kvinnliga apor.

DISKUSSION

De aktuella resultaten utvidgar tidigare arbete på manliga försökspersoner (människor, apor och gnagare) till honapor, vilket visar den starka rollen av social miljö och förändringar inom DA-systemet, särskilt tillgängligheten av DAT och D2/D3-receptorer, för sårbarhet för kokainförstärkning. Tidigare forskning har visat att hanapor som blir dominanta uppvisar signifikanta ökningar i tillgängligheten av DA D2/D3-receptorer, vilket resulterade i lägre mått på kokainförstärkning ( 9 ). Det viktigaste fyndet i den aktuella studien var att dominanta honapor uppvisade signifikanta ökningar i tillgängligheten av D2/D3-receptorer efter social rangbildning, men de var mer sårbara för kokainförstärkning. Dessa resultat inom försökspersonerna är de första som beskriver intravenös kokainsjälvadministrering hos socialt inhysta honapor och identifierar signifikanta könsskillnader i sambandet mellan tillgängligheten av D2/D3-receptorer och drogmissbruk.

Indirekta mätningar av DA-aktivitet visade ett signifikant samband mellan CSF HVA-koncentrationer och social rang, så att dominanta apor hade en lägre genomsnittlig HVA-koncentration jämfört med underordnade apor. Dessa fynd överensstämmer med studier på människor ( 27 ) som visar att lägre koncentrationer av CSF HVA var associerade med större aggression hos dominanta honor. Huruvida CSF HVA står för könsskillnaderna i kokainförstärkning återstår att fastställa; dessa mått har inte tidigare erhållits hos individuellt eller socialt inhysta hanapor ( 9 ). Den aktuella studien utökade också tidigare arbete ( 28 ) till att omfatta presynaptiska DA-mått genom att visa att DAT-tillgänglighet, även om den inte förutsäger slutlig social rang, minskade signifikant hos honapor som blev underordnade. Dessa fynd tyder på att det att bli socialt underordnad inte är likt att förbli individuellt inhyst.

I överensstämmelse med effekter som observerades hos hanapor ökade tillgängligheten av D2/D3-receptorer signifikant hos honor som blev dominanta. Denna ökning var relaterad till den sociala hierarkin, eftersom återförandet av de mest dominanta (rang #1) och de mest underordnade (rang #4) aporna till sina ursprungliga individuella förhållanden resulterade i ekvivalens av D2/D3-receptormått. Sambandet mellan de tre måtten på DA-neurotransmission verkar ordnat. Underordnade apor har högre CSF-koncentrationer av HVA, vilket överensstämmer med högre extracellulär DA jämfört med dominanta honor; den lägre DAT-tillgängligheten hos underordnade är också förenlig med den hypotesen. Den lägre D2/D3-receptortillgängligheten hos underordnade apor kan också tyda på högre synaptiska koncentrationer av DA, vilket antagits för underordnade hanapor ( 9 , 16 ). I motsats till den omfattande litteraturen om hanar som tyder på ett omvänt förhållande mellan D2/D3-receptortillgänglighet och missbrukspotentialen hos stimulantia ( 8–11 ), tyder resultaten från den aktuella studien på ett direkt samband mellan D2/D3 - receptortillgänglighet och kokainförstärkning hos honapor . Det vill säga, kvinnor med högre D2/D3-receptortillgänglighet var mer sårbara för kokainförstärkning än apor med lägre D2/D3-receptormått.

Det fanns vissa procedurella skillnader mellan studierna som utesluter direkta könsjämförelser vad gäller beteende och hjärnavbildning. De aktuella självadministreringsstudierna utformades för att modellera sårbarhet – för att bestämma den lägsta kokaindosen som fungerade som en förstärkare. Även om vi fann signifikanta skillnader i svarsfrekvens, särskilt vid de lägre kokaindoserna, observerade vi inga skillnader i kokainintag. Däremot hade hanaapor av underordnade ursprung högre kokainintag jämfört med dominanta hanaapor ( 9 ). För hanarna testades doserna i slumpmässig ordning, snarare än i stigande ordning som i den aktuella studien, vilket kan förklara skillnaderna i kokainintag mellan hanar och honor (se 29 ). Icke desto mindre visade den aktuella studien tydligt att dominanta honor var mer sårbara för kokainförstärkning jämfört med underordnade. Det är viktigt att notera att även under förhållanden där det inte finns några skillnader i baslinjens kokainsjälvadministrering mellan dominanta och underordnade apor, kan miljömanipulationer ge drastiskt olika effekter beroende på apans sociala rang ( 30 ). När det gäller tillgängligheten av D2/D3-receptorer användes olika PET-kameror hos hanar och honor. Hos hanarna var den spatiala upplösningen vid den tidpunkten endast 9 mm och DVR för dominanta hanar i basala ganglierna var 3.04. Värdena som erhölls hos honor var mycket högre ( tabell 1 ). Även om det hade varit idealiskt att testa båda könen samtidigt, är sambandet mellan D2/D3-receptortillgänglighet och social rang likartat hos män och kvinnor.

Det omvända sambandet mellan tillgänglighet av D2/D3-receptorer och sårbarhet för drogmissbruk har antagits vara relaterat till dysreglering av DA ( 8 , 31 ). HVA-koncentrationer har visat sig parallella med mätningar av DA i striatum ( 32 ); således ger de lägre HVA-koncentrationerna hos dominanta, mer sårbara apor, jämfört med underordnade, stöd för ett hypodopaminergt system. Emellertid är det direkta sambandet mellan tillgänglighet av D2/D3-receptorer och sårbarhet hos honor motsatt det som observerats hos hanar och antyder att förändringar i D2/D3-receptorer ensamma kanske inte är tillräckligt för att förändra känsligheten för kokainförstärkning. Tidigare arbete på hanapor har visat att kronisk kokainexponering minskade D2/D3-receptormätningar ( 10 , 33 , 34 ) och ökade DAT-densiteter hos apor ( 35 ) och människor ( 36 ). Hos hanar bör således hög D2/D3- och låg DAT-tillgänglighet leda till mindre sårbarhet, och behandlingsstrategier som ökar tillgängligheten av D2/D3-receptorer och/eller minskar DAT-tillgängligheten bör vara fördelaktiga. Denna strategi är dock eventuellt inte fördelaktig för kvinnor, även om ytterligare forskning på kvinnor krävs för att bättre förstå könsskillnader i de mekanismer som medierar sårbarhet för drogmissbruk ( 37 ).

Det finns bevis för ett omvänt samband mellan tillgängligheten av D2/D3-receptorer och flera beroendeframkallande beteenden, inklusive fetma ( 38 ). I den aktuella studien hade underordnade apor lägre tillgänglighet av D2/D3-receptorer, vilket överensstämmer med annan forskning som visar att underordnade honmakaker konsumerar mer fettsnål och fettrik kost och går upp mer i vikt jämfört med dominanta honapor ( 39 , 40 ). Det faktum att dominanta honapor var mer känsliga för kokainförstärkning jämfört med underordnade strider dock mot hypotesen att alla beroendeframkallande beteenden har en liknande etiologi ( 41 , 42 ). En möjlighet är att de bärsmaksatta pelletsen var en starkare förstärkare hos underordnade apor jämfört med dominanta djur och att ersättningen av dessa bärsmaksatta pellets med kokain resulterade i att kokain var en relativt svagare förstärkare hos de underordnade aporna, en process som kallas belöningsdevalvering ( 43 , 44 ). Det fanns dock inga rangrelaterade skillnader i matunderhållsrespons. En andra möjlighet är att de låga andelen kokainsjälvadministrering av de underordnade aporna representerar "starkare" kokainförstärkning. Användningen av enkla scheman med fasta förhållanden möjliggör inte jämförelser av förstärkningsstyrka ( 45 ). Den experimentella designen möjliggjorde dock en entydig bedömning av förvärv av kokainförstärkning och indikerade att dominanta honapor var mer sårbara för kokainförstärkning. Framtida studier som involverar val av mat-kokain skulle ta itu med frågan om huruvida förstärkningsstyrkan hos kokain var annorlunda hos socialt inhysta honor ( 26 ).

Även om vi noterade könsskillnader hos våra socialt inhysta apor, observerade vi inga signifikanta effekter av menstruationscykelfasen på kokainförstärkning. Detta var överraskande med tanke på bevisen för förändringar i D2/D3-receptortillgängligheten under menstruationscykelfasen ( 23 ). En möjlighet är att vi primärt fokuserade på tidig sårbarhet och att skillnader i menstruationscykeln har noterats under förhållanden med längre tillgång till kokain ( 46 ). Det har funnits fynd av könsskillnader i kokainförstärkning hos råttor ( 46 , 47 ), apor ( 46 , 49 ) och människor ( 50 ) och en nyligen genomförd studie på människorökare har visat könsskillnader i DA D2/D3-receptortillgänglighet hos män jämfört med kvinnor ( 51 ). Den aktuella studien bekräftar vikten av sociala och miljömässiga faktorer på hjärnans DA-receptorfunktion och på konsekvenserna av dessa variabler på sårbarhet för kokainmissbruk ( 52 , 53 ). Med tanke på att majoriteten av forskningen om kokainberoende förekommer hos män, tyder observationerna av könsskillnader i neurobiologiska konsekvenser, såväl som etiologi och symtom på att olika behandlingsstrategier skulle vara effektiva för kvinnor jämfört med män och förstärker vikten av att studera både män och kvinnor med målet att hitta individualiserade behandlingsalternativ.

Extramaterial

Erkännanden

Vi vill tacka Cora Lee Wetherington för kommentarer om en tidigare version av detta manuskript och Jennifer Sandridge, Michelle Icenhower, Susan Martelle, Whitney Wilson, Tonya Calhoun, Dewayne Cairnes, Kim Black, Holly Smith och Li Wu för utmärkt teknisk hjälp. CSF-prover analyserades av Dr. John Mann vid New York State Psychiatric Institute. Denna forskning stöds av National Institute on Drug Abuse Grant DA 017763.

fotnoter

FINANSIELLA UPPGIFTER

Det finns inga finansiella upplysningar eller intressekonflikter att rapportera för någon författare.

MYNDIGHETSBIDRAG

MAN, SHN, PWC och NVR utformade experimenten. NVR, RWG och BLB utförde beteendestudierna, inklusive intravenös kateterisering. HDG analyserade PET-uppgifterna, JRK hjälpte till med manipulationer av sociala bostäder, PKG, HMLD, DM och SG var involverade i syntesen av båda radiospårarna och BAR var ansvarig för de statistiska analyserna. Manuskriptet skrevs av MAN med hjälp av SHN, PWC, RWG, BLB och JRK

Utgivarens ansvarsfriskrivning: Detta är en PDF-fil av ett oredigerat manuskript som har godkänts för publicering. Som en service till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå korrekturläsning, typsättning och granskning av det resulterande korrekturet innan det publiceras i sin slutliga citerbara form. Observera att fel kan upptäckas under produktionsprocessen som kan påverka innehållet, och alla juridiska ansvarsfriskrivningar som gäller för tidskriften gäller.

Referensprojekt

1. VEM. Neurovetenskap vid användning av psykoaktivt ämne och beroende. Genève: Världshälsoorganisationen; 2004.
2. SAMHSA. Tillförlitlighet för viktiga åtgärder i den nationella undersökningen om droganvändning och hälsa. Substance Abuse and Mental Health Services Administration, US Department of Health and Human Services; Rockville, MD: 2010.
3. O'Brien CP. Anticraving mediciner för förebyggande av återfall: en möjlig ny klass av psykoaktiva mediciner. Am J Psykiatri. 2005; 162: 1423-1431. [PubMed]
4. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Biotechnology och behandling av beroendeframkallande störningar: nya möjligheter. BioDrugs. 2007; 21: 259-267. [PubMed]
5. O'Brien MS, Anthony JC. Risk för att bli kokainberoende: epidemiologiska uppskattningar för USA, 2000 – 2001. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1006-1018. [PubMed]
6. Greenfield SF, Back SE, Lawson K, Brady KT. Ämnsmissbruk hos kvinnor. Psykiatr Clin North Am. 2010; 33: 339-55. [PMC gratis artikel] [PubMed]
7. Zilberman M, Tavares H, el-Guebaly N. Likheter och skillnader mellan könen: förekomsten och förloppet av alkohol- och andra substanserelaterade störningar. J Addict Dis. 2003; 22: 61-74. [PubMed]
8. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, et al. Blockering av striatal dopamintransportörer med intravenöst metylfenidat är inte tillräckligt för att inducera självrapporter om ”hög. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 288: 14-20. [PubMed]
9. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, et al. Social dominans hos apor: Dopamin D2-receptorer och självadministrering av kokain. Nat Neurosci. 2002; 5: 169-174. [PubMed]
10. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, et al. PET-avbildning av dopamin D2-receptorer under självadministrering av kronisk kokain hos apor. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. [PubMed]
11. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ESJ, Theobald DEH, Laane K, et al. Nucleus accumbens D2 / 3-receptorer förutspår dragimpulsivitet och förstärkning av kokain. Vetenskap. 2007; 315: 1267-1270. [PMC gratis artikel] [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Förvärv av självadministrering av kokain efter social stress: rollen av accumbens dopamin. Psychopharmacology. 1997; 130: 203-212. [PubMed]
13. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. Miljöberikning minskar intravenös självadministrering av amfetamin hos kvinnliga och hanråttor. Psychopharmacology. 2001; 155: 278-284. [PubMed]
14. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bevis för beroendeframkallande beteende hos råtta. Vetenskap. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
15. Kabbaj M, Norton CS, Kollack-Walker S, Watson SJ, Robinson TE, Akil H. Sociala nederlag förändrar förvärvet av självadministration av kokain i råttor: roll för individuella skillnader i kokaintagande beteende. Psychopharmacology. 2001; 158: 382-387. [PubMed]
16. Nader MA, Czoty PW, Gould RW, Riddick NV. Karakterisering av organismer × miljöinteraktioner i icke-mänskliga primatmodeller av beroende: PET-avbildningstudier av dopamin D2-receptorer. I: Robbins T, Everritt B, Nutt DJ, redaktörer. Neurobiology of Drug Addiction: New Vistas. Oxford University Press; Oxford, Storbritannien: 2010. sid. 187 – 202.
17. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM. Social status, miljö och åderförkalkning hos cynomolgusapor. Arterioskleros. 1982; 2: 359-368. [PubMed]
18. Riddick NV, Czoty PW, Gage HD, Kaplan JR, Nader SH, Icenhower M, et al. Beteende- och neurobiologiska egenskaper som påverkar bildandet av social hierarki hos kvinnliga cynomolgusapor. Neuroscience. 2009; 158: 1257-1265. [PMC gratis artikel] [PubMed]
19. Silk JB. Öva slumpmässiga aggressioner och meningslösa skrämmande handlingar: logiken för statustävlingar i sociala grupper. Evol Anthropol. 2002; 11: 221-225.
20. Kaplan JR, Chen H, Appt SE, Lees CJ, Franke AA, Berga SL, et al. Försämring av äggstocksfunktionen och tillhörande hälsorelaterade avvikelser kan hänföras till låg social status hos apor före förlossningen och inte mildras av en soja-diet med hög isoflavon. Human Reprod. 2010; 25: 2083-2094. [PMC gratis artikel] [PubMed]
21. Becker JB. Könsmässiga skillnader i dopaminerg funktion i striatum och nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1999; 64: 803-812. [PubMed]
22. Watson CS, Alyea RA, Cunningham KA, Jeng YJ. Östrogener i flera klasser och deras roll i mekanismer för psykisk hälsa. Int J kvinnors hälsa. 2010; 2: 153-166. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, et al. Effekt av menstruationscykelfasen på Dopamin D2-receptortillgänglighet hos kvinnliga cynomolgusapor. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 548-554. [PubMed]
24. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Gage HD, Childers SR, Hodges LM, et al. Fluor-18-märkta tropananaloger för PET-avbildningsstudier av dopamintransportören. Synapse. 2000; 37: 109-117. [PubMed]
25. Mach RH, Luedtke RR, Unsworth CD, Boundy VA, Nowak PA, Scripko JG, et al. 18 F-märkta radioligander för att studera dopamin D2 receptor med positronemissionstomografi. J Med Chem. 1993; 36: 3707-3720. [PubMed]
26. Czoty PW, McCabe C, Nader MA. Bedömning av den relativa förstärkningen av kokain i socialt inhysda apor med hjälp av ett valförfarande. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 312: 96-102. [PubMed]
27. Coccaro EF, Lee R. Cerebrospinalvätska 5-hydroxyindolättiksyra och homovanillinsyra: ömsesidiga förhållanden med impulsiv aggression hos människor. J Neural Transm. 2010; 117: 241-248. [PubMed]
28. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, et al. Effekten av social status på striatal dopamin D2 receptorbindningsegenskaper hos cynomolgus-apor bedömdes med positronemissionstomografi. Synapse. 1998; 29: 80-83. [PubMed]
29. Czoty PW, Morgan D, Shannon EA, Gage HD, Nader MA. Karakterisering av dopamin D1-receptorfunktion hos socialt inhysda cynomolgus-apor. Psychopharmacology. 2004; 174: 381-388. [PubMed]
30. Czoty PW, Nader MA. Individuella skillnader i effekterna av miljöförstörningar på kokainval i socialt inhysda manliga cynomolgusapor. Psychopharmacology. 2012 i tryck. [PMC gratis artikel] [PubMed]
31. Martinez D, Orlowska D, Narendran R, Slifstein M, Liu F, Kumar D, et al. Lägre nivå av endogen dopamin hos patienter med kokainberoende: fynd från PET-avbildning av D2 / D3-receptorer efter akut dopaminutarmning. Am J Psykiatri. 2009; 166: 1170-1177. [PMC gratis artikel] [PubMed]
32. Santiago RM, Barbieiro J, Lima MMS, Dombrowski PA, Andreatini R, Vital MABF. Depressionsliknande beteendeförändringar inducerade av intranigral MPTP-, 6-OHDA-, LPS- och rotenonmodeller av Parkinsons sjukdom är främst associerade med serotonin och dopamin. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2010; 34: 1104-1114. [PubMed]
33. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Effekten av självadministrering av kokain på dopamin D2 receptorer i rhesus apor. Synapse. 1998; 30: 88-96. [PubMed]
34. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, et al. Effekter av självadministrering av kokain på striatal dopaminsystem hos rhesusapor: initial och kronisk exponering. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 35-46. [PubMed]
35. Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Vinsant SL, Moore RJ, Friedman DP, Porrino LJ. Självadministrering av kokain hos rhesusapor: progression av förändringar i dopamintransportörens bindningsställets densitet J Neurosci. 2001; 21: 2799-2807. [PubMed]
36. Staley JK, Hearn WL, Ruttenber AJ, Wetli CV, Mash DC. Höga affinitetsigenkänningsplatser på dopamintransportören är förhöjda hos dödliga kokainöverdosoffer. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271: 1678-1685. [PubMed]
37. Andersen ML, Sawyer EK, Howell LL. Bidrag av neuroimaging för att förstå könsskillnader i kokainmissbruk. Exp Clin Psychopharmacol. 2011 [Epub före tryck] [PMC gratis artikel] [PubMed]
38. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Hjärndopamin och fetma. Lansett. 2001; 357: 354-357. [PubMed]
39. Wilson ME, Fisher J, Fischer A, Lee V, Harris RB, Bartness TJ. Kvantifiering av livsmedelsintag i socialt inbyggda apor: effekter på social status på kaloriförbrukningen. Physiol Behav. 2008; 94: 586-594. [PMC gratis artikel] [PubMed]
40. Arce M, Michopoulos V, Shepard KN, Ha ZC, Wilson ME. Kosthållningsval, kortisolreaktivitet och känslomässig utfodring hos socialt inrymda rhesusapor. Physiol Behav. 2010; 101: 446-455. [PMC gratis artikel] [PubMed]
41. Goldstein RZ, Volkow ND. Narkotikamissbruk och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging bevis för involvering av den främre cortexen. Am J Psykiatri. 2002; 159: 1642-1652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Koob GF, Le Moal M. Addiction och hjärnans antireward system. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
43. Grigson PS. Narkotikamissbruk och belöningsjämförelse: En kort översyn. Aptit. 2000; 35: 89-91. [PubMed]
44. Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS. Överuttryck av DeltaFosB är förknippat med försvagat kokaininducerat undertryckande av sackarinintag hos möss. Behav Neurosci. 2009; 123: 397-407. [PMC gratis artikel] [PubMed]
45. Johanson CE, Schuster CR. Djurmodeller för läkemedels självadministrering. I: Mello NK, redaktör. Framsteg inom missbruk av beteenden: beteendemässig och biologisk forskning. II. JAI Press; Greenwich, CN: 1981. sid. 219 – 297.
46. Mello NK, Knudson IM, Mendelson JH. Effekter av kön och menstruationscykel på progressiva förhållanden mucures av kokain självadministrering i cynomolgus apor. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 1956-1966. [PubMed]
47. Roberts DCS, Bennett SAL, Vickers GJ. Den estriska cykeln påverkar kokainens självadministrering i ett progressivt förhållande schema hos råttor. Psychopharmacology. 1989; 98: 408-411. [PubMed]
48. Lynch WJ. Könsskillnader i sårbarhet för självadministrering av läkemedel. Exp Clin Psychopharmacol. 2006; 14: 34-41. [PubMed]
49. Broadbear JH, Winger G, Cicero TJ, Woods JH. Effekter av svarskontingent och icke-kontingent kokaininjektion på hypothalamisk-hypofyse-binjureaktivitet hos rhesus-apor. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 290: 393-402. [PubMed]
50. Mello NK, Mendelson JH. Kokain, hormoner och beteende: kliniska och prekliniska studier. I: Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, Rubin RT, redaktörer. Hormoner, hjärna och beteende. 2. Academic Press; San Deigo, Kalifornien: 2009. sid. 3081 – 3139.
51. Brown AK, Mandelkern MA, Farahi J, Robertson C, Ghahremani DG, Sumerel B, Moallem N, London ED. Könsskillnader i striatal dopamin D2/D3 receptortillgänglighet hos rökare och icke-rökare. Int J Neuropsychopharmacol. 2012 i tryck. [PMC gratis artikel] [PubMed]
52. Calvo N, Cecchi M, Kabba M, Watson SJ, Akil H. Differensiella effekter av socialt nederlag hos råttor med hög och låg lokomotorisk respons på nyhet. Neuroscience. 2011; 183: 81-89. [PMC gratis artikel] [PubMed]
53. Miczek KA, Nikulina EM, Takahashi A, Covington HE, III, Yap JJ, Boyson CO, Shimamoto A, de Almeida RMM. Genuttryck i aminergiska och peptidergiska celler under aggression och nederlag: relevans för våld, depression och missbruk av narkotika. Behav Genet. 2011; 41: 787-802. [PMC gratis artikel] [PubMed]