Addiction: En sjukdom av tvång och drev Inblandning av Orbitofrontal Cortex (2000)

KOMMENTARER: Detta är en översikt över frontal cortex inblandning i missbruk. Den här delen av hjärnan handlar om ledningskontroll, planering och uppnåande av mål, tillsammans med impulskontroll.


FULLSTUDIE: Addiction: En sjukdom av tvång och körning Inblandning av orbitofrontal cortex

Cereb. Cortex (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318

Nora D. Volkow1,3 och Joanna S. Fowler2

+ Författaranslutningar

1Medical och

2Chemistry Departments, Brookhaven National Laboratory, Upton, NY 11973 och

3Department of Psychiatry, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, USA

Abstrakt

Förstå förändringar i hjärnan som uppstår vid övergången från vanligt till beroendeframkallande beteende har stora konsekvenser för folkhälsan. Här postulerar vi att medan belöningskretsar (kärnan accumbens, amygdala), som har varit centrala för narkotikamissbrukets teorier, kan vara avgörande för att initiera självbehandling av droger, inbegriper beroendeframkallandet också störningar i kretsar som är involverade i tvångsbeteenden och med körning. Vi postulerar den intermittenta dopaminerge aktiveringen av belöningskretsar som är sekundär för självbehandling av läkemedel, leder till dysfunktion av orbitofrontal cortex via striato-thalamo-orbitofrontalkretsen. Detta stöds av bildhanteringsstudier som visar att drogmissbrukare studerade under långvarig tillbakadragning är orbitofrontal cortex hypoaktiv i proportion till nivåerna av dopamin D2-receptorer i striatumet. Däremot är orbitofrontal cortex hypermetabolisk i förhållande till intensiviteten hos begäret när drogmissbrukare testas strax efter den senaste kokainanvändningen eller under läkemedelsinducerad längtan. Eftersom den orbitofrontala cortexen är involverad i körning och med tvångsmässigt repetitivt beteende, kan dess onormala aktivering i det beroende ämnet förklara varför komplikationsmedicinens självadministrering sker även med tolerans mot de angenämda läkemedelseffekterna och i närvaro av biverkningar. Denna modell innebär att nöje i sig inte räcker för att upprätthålla kompulsiv läkemedelsadministration i det medgiftstillförda ämnet och att läkemedel som kan störa aktiveringen av striato-thalamo-orbitofrontalkretsen kan vara fördelaktiga vid behandling av narkotikamissbruk.

Forskning om narkotikamissbruk har fokuserat på den mekanism som ligger bakom de förstärkande effekterna av missbruksmissbruk. Denna forskning har lett till identifiering av neuronala kretsar och neurotransmittorer som är inblandade i läkemedelsförstärkning. Av särskild betydelse för läkemedelsförstärkning är dopamin (DA) -systemet. Det har postulerats att läkemedelsmissbrukarnas förmåga att öka DA i limbiska hjärnregioner (kärnan accumbens, amygdala) är avgörande för deras förstärkande effekter (Koob and Bloom, 1988, Pontieri et al., 1996). Men DA: s roll i narkotikamissbruk är mycket mindre tydlig. Även om de förstärkande effekterna av missbruksmissbruk kan förklara det initiala drogbeteendebeteendet är förstärkning i sig otillräcklig för att förklara det kompulsiva läkemedelsintaget och förlusten av kontroll i det beroende ämnet. I själva verket förekommer självadministrering av droger även när toleransen är för de roliga svaren (Fischman et al., 1985) och ibland även i närvaro av negativa läkemedelseffekter (Koob and Bloom, 1988). Det har postulerats att narkotikamissbruk är resultatet av förändringar i DA-systemet och i belöningskretsar som är inblandade i läkemedelsförstärkning sekundär kronisk drogadministration (Dackis och Gold, 1985, EppingJordan et al., 1998). Det är emellertid också möjligt att hjärnkretsar andra än de som reglerar de angenämma svaren på missbruksmissbruk är inblandade i narkotikamissbruk.

Vid analys av vilken krets (er) andra än de som är involverade i belöningsprocesser är involverade med missbruk är det viktigt att inse att de viktigaste symptomen på narkotikamissbruk hos människor är kompulsiva läkemedelsintag och den intensiva drivningen att ta drogen på bekostnad av andra beteenden (American Psychiatric Association, 1994). Vi postulerar därför att kretsar som är involverade i körning och uthållig beteende är involverade i narkotikamissbruk. Mer specifikt postulerar vi att den intermittenta DA-stimuleringen sekundär till kronisk drogförbrukning leder till störning av orbitofrontal cortex via striato-thalamo-orbitofrontalkretsen, vilket är en krets involverad i reglering av drivsystemet (Stuss och Benson, 1986). Dysfunktionen hos denna krets resulterar i det tvångsmässiga beteendet hos missbrukare och den överdrivna motivationen att skaffa och administrera läkemedlet oavsett dess negativa konsekvenser. Denna hypotes är bekräftad av bildbehandling som visar störningar av striatala, talamiska och orbitofrontala hjärnregioner hos drogmissbrukare (Volkow et al., 1996a). Denna översikt sammanfattar de studier som huvudsakligen koncentrerar sig i den orbitofrontala cortexen och på studier av kokain och alkoholberoende. Den här översynen ger också en kort beskrivning av den orbitofrontala cortexens anatomi, funktion och patologi som är relevant för missbruk och föreslår en ny modell av narkotikamissbruk som påkallar både medvetande (begär, förlust av kontroll, narkotikaproblem) och omedvetna processer (konditionerade förväntan, kompulsivitet, impulsivitet, obsessivitet) som är resultatet av dysfunktion av striato-thalamo-orbitofrontalkretsen.

Anatomi och funktion av den Orbitofrontala Cortex Relevant till Addiction

Den orbitofrontala cortexen är ett område som är neuronatomicaly kopplat till hjärnområden som är kända för att vara involverade i de förstärkande effekterna av missbruksmissbruk. Närmare bestämt är kärnans accumbens, som anses vara målet för de förstärkande effekterna av missbruksmedel (Koob and Bloom, 1988, Pontieri et al., 1996), projekt till orbitofrontal cortex via thalamusens mediodorsala kärna ( Ray och Price, 1993). I sin tur ger orbitofrontal cortex täta utsprång till kärnans accumbens (Haber et al., 1995). Den orbitofrontala cortexen mottar också direkta prognoser från DA-celler i det ventrala tegmentala området (Oades och Halliday, 1987), vilket är DA-kärnan förknippad med läkemedelsförstärkande effekter (Koob and Bloom, 1988). Vidare mottar orbitofrontal cortex även direkta och indirekta (via thalamus) utsprång från andra limbiska hjärnregioner som är kända för att vara involverade i läkemedelsförstärkning, såsom amygdala, cingulate gyrus och hippocampus (Ray and Price, 1993; Carmichael et al., 1995 ). Detta gör orbitofrontal cortex inte bara ett direkt mål för effekterna av missbruksmissbruk utan också en region som kan integrera information från olika limbiska områden och, på grund av dess ömsesidiga anslutningar, en region som i sin tur också kan modulera responsen hos dessa limbiska hjärnregioner till läkemedelsadministration (Fig. 1).

Figur 1.

Neuroanatomiskt diagram över anslutningarna av den orbitofrontala cortexen som är relevanta för läkemedelsförstärkning och missbruk. VTA = ventral tegmental area, NA = nucleus accumbens, TH = thalamus, OFC = orbitofrontal cortex.

Bland de olika funktionerna i den orbitofrontala cortexen är dess roll i belöningsrelaterat beteende av mest betydelse när man analyserar dess potentiella engagemang i narkotikamissbruk. Till att börja med inducerar placeringen av stimuleringselektroder i den orbitofrontala cortexen i laboratoriedjur lätt självstimulering (Phillips et al., 1979). Dessa effekter verkar vara modulerade av DA eftersom de blockeras av administreringen av DA-receptorantagonister (Phillips et al., 1979). Det är också välkänt att den orbitofrontala cortexen, förutom att bearbeta information om de givande egenskaperna hos stimuli (Aou et al., 1983; Tremblay och Schulz, 1999), också är involverad i att modifiera ett djurs beteende när de förstärkande egenskaperna hos dessa stimuli förändras (Thorpe et al., 1983) och i inlärningsstimulus - förstärkningsassociationer (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). Även om dessa funktioner har karaktäriserats för fysiologiska förstärkare såsom mat (Aou et al., 1983), är det troligt att de tjänar en liknande roll för farmakologiska förstärkare.

I laboratoriedjur leder skador på den orbitala frontala cortexen till försämring av reversering av stimulansförstärkningsföreningar och leder till uthållighet och motstånd mot utrotning av belöningsrelaterade beteenden (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Det här påminner om vad som händer med drogmissbrukare som ofta hävdar att när de börjar ta drogen kan de inte sluta, även när drogen inte längre är behaglig.

En annan funktion som är relevant för denna översyn är involveringen av orbitofrontal cortex i motiverande tillstånd (Tucker et al., 1995). Eftersom det antas att striato-kortikala kretsar är viktiga vid inhibering av vanliga reaktioner i sammanhang där de inte är tillräckliga (Marsden och Obeso, 1994), kan dysfunktionen hos striato-thalamo-orbitofrontalkretsen som är sekundär för kronisk narkotikamissbruk delta i den otillbörliga intensiva motivationen att skaffa och administrera läkemedlet i beroendemissbruk.

Men mycket få djurstudier har direkt undersökt den orbitofrontala cortexens roll i läkemedelsförstärkning. Detta ämne behandlas mer detaljerat någon annanstans (Porrino och Lyons, 2000). Här vill vi notera att dessa studier implicerar den orbitofrontala cortexen på de konditionerade svaren som missbruksdroger framkallar. Till exempel visade råttor som exponerats för en miljö där de tidigare fått kokain aktivering av den orbitofrontala cortexen men inte nucleus accumbens (Brown et al., 1992). Råttor med lesioner i orbital frontal cortex uppvisar inte kokain-konditionerad platspreferens (Isaac et al., 1989). På liknande sätt har lesioner i den thalamiska mediodorsala kärnan (inklusive den paraventrikulära kärnan) visat sig störa konditionerat förstärkt beteende (Mc Alona et al., 1993; Young och Deutch, 1998) och att dämpa kokainens självadministrering (Weissenborn et al., 1998 ). Detta är relevant eftersom villkorade svar som orsakas av missbruksdroger har varit inblandade i begäret som framkallas hos människor genom exponering för stimuli förknippade med läkemedelsadministrationen (dvs. stress, pengar, sprutor, street) (O'Brien et al., 1998). Detta begärssvar är i sin tur en av de faktorer som bidrar till återfall hos drogmissbrukare (McKay, 1999).

Vi vill också notera att i DA-transportörer knockout-möss resulterar självförvaltning av kokain i aktivering av orbitofrontal cortex (Rocha et al., 1998). Det senare konstaterandet är speciellt intressant, eftersom läkemedelsförvaltningen i dessa djur inte associerades med aktivering av nukleinsubstansen, vilket är erkänt som målet för de förstärkande effekterna av missbruksmissbruk. Således föreslår denna studie betydelsen av den orbitofrontala cortexen för att upprätthålla läkemedels-självadministrering under betingelser där kärnan accumbens inte nödvändigtvis aktiveras.

Även om inte för läkemedelsrelaterade stimuli, har imagingstudier hos människor också bekräftat involveringen av orbitofrontal cortex i förstärkt beteende och i konditionerade svar. Till exempel har aktivering av orbitofrontal cortex hos individer rapporterats när prestationer i en kognitiv uppgift är förknippade med monetär belöning men inte när det inte är (Thut et al., 1997), och även när man förväntar sig en konditionerad stimulans (Hugdahl et al., 1995).

Orbitofrontal Cortexpatologi i mänskliga ämnen

Hos människor har patologi i orbitofrontal cortex och striatum rapporterats hos patienter med tvångssyndrom (Baxter et al., 1987; Modell et al., 1989; Insel, 1992), som delar med missbruk den tvångsmässiga kvaliteten på beteendet. Dessutom, hos patienter med Tourettes syndrom, visade sig tvångstankar, tvång och impulsivitet, som alla är beteenden som förekommer i drogberoende, vara associerade med ökad metabolisk aktivitet i den orbitofrontala cortex och striatum (Braun et al., 1995). I en nyligen rapporterad fallrapport om en patient med en vaskulär lesion i den orbitofrontala cortexen beskrivs ett syndrom av tvångsmässig olaglig bilupplåning som ledde till frekvent fängelse och som beskrivs av ämnet som inducerar en angenäm lättnad (Cohen et al., 1999).

Av intresse för denna översyn är även rapporter som innebär att talamuset med tvångsbeteende. Anmärkningsvärda är kliniska fallstudier som beskriver tvångsmässig självstimulering hos patienter med stimulerande elektroder implanterade i thalamus (Schmidt et al., 1981, Portenoy et al., 1986). Den tvångsmässiga självstimuleringen hos dessa patienter beskrivs som påminner om kompulsiv läkemedels-självadministration sedd i missbrukade ämnen.

Imaging Studies in Substance Abusers

De flesta avbildningsstudierna som är inblandade i beroende har använt positronutsläppstomografi (PET) i kombination med 2deoxy-2- [18F] fluor-d-glukos, en analog av glukos, för mätning av regional glukosmetabolism hos hjärnan. Eftersom hjärnens glukosmetabolism tjänar som en indikator på hjärnfunktionen möjliggör denna strategi kartläggning av hjärnregionerna som förändras som en funktion av läkemedelsadministration eller av läkemedelsuttag och möjliggör identifiering av eventuella korrelationer mellan förändringar i regional hjärnfunktion och symtom hos drogmissbrukare . Många molekylära mål som är involverade i DA-neurotransmission och andra neurotransmittorer, såsom receptorer, transporters och enzymer har emellertid också undersökts. Den relativt låga strålningsdosen från positronemittarna har tillåtit mätningen av mer än ett molekylärt mål i ett givet ämne.

Imaging Studies i Cocaine Addiction

Aktiviteten hos den orbitofrontala cortexen under avgiftning

Studier som bedömer förändringar vid olika tidpunkter efter avgiftning har utförts på missbruk av kokain och alkoholhaltiga ämnen. I fallet med missbrukare av kokain har dessa studier visat att metabolism i orbitofrontal cortex och striatum var betydligt högre än i kontroller (Volkow et al., 1) vid tidigt tillbakadragande (inom 1991 veckan för senaste kokainanvändning). Metabolismen i orbitofrontal cortex var signifikant korrelerad med intensiviteten hos begäret; Ju högre ämnesomsättningen desto intensivare är det.

Däremot undersökte kokainmissbrukare under långvarig tillbakadragning signifikanta minskningar i flera frontala regioner, inklusive orbitofrontal cortex och anterior cingulate gyrus, jämfört med icke-missbrukande kontroller (Volkow et al., 1992). Dessa minskningar kvarstod även när ämnena re-testades 3-4 månader efter den initiala avgiftningsperioden.

Dopamin och aktiviteten hos orbitofrontal cortex

För att testa om störningarna i aktiviteten hos orbitofrontal cortex och anterior cingulate gyrus i de avgiftade kokainmissbrukarna berodde på förändringar i DA-hjärnaktivitet undersökte vi förhållandet mellan förändringar i DA D2-receptorer och förändringar i regional metabolism. Jämfört med kontroller visade kokainmissbrukare (inom 1 månad för senaste kokainanvändning) signifikant lägre DA D2-receptornivåer i striatumen och dessa reduktioner kvarstod 3-4 månader efter avgiftning. Minskningar i striatal D2-receptornivåer associerades med minskad metabolism i orbitofrontal cortex och i den främre cingulära gyrusen (Volkow et al., 1993a). Ämnen med de lägsta nivåerna av D2-receptorer uppvisade de lägsta metaboliska värdena i dessa hjärnregioner (Fig. 2).

Figur 2.

Förhållandet mellan regional hjärnglukosmetabolism i cingulate gyrus (r = 0.64, df 24, P <0.0005) och orbitofrontal cortex (r = 0.71, df 24, P <0.0001) och dopamin D2-receptortillgänglighet (Ratio Index) i striatum i avgiftad kokainmissbrukare.

Föreningen av metabolismen i orbitofrontal cortex och cingulate gyrus med striatal DA D2-receptorer tolkades som att de antingen indirekt reglerade av DA av dessa regioner via striato-thalamo-kortikala prognoser (Nauta, 1979, Heimer et al., 1985; Haber, 1986) eller kortikala reglering av striatal DA D2-receptorer via kortikostrabala vägar (Le Moal och Simon, 1991). Det tidigare fallet skulle innebära en primär defekt i DA-vägar, medan den senare skulle innebära en primär defekt i orbitofrontal cortex och i cingulära gyrus hos missbrukare av kokain.

Eftersom reduktionerna i metabolism i orbitofrontal cortex och cingulate gyrus hos kokainmissbrukare korrelerades med D2-receptornivåer var det av intresse att bedöma om ökad synaptisk DA-aktivitet skulle kunna reversera dessa metaboliska förändringar. För detta ändamål gjordes en studie som utvärderade effekterna av DA-ökningar (uppnås genom administrering av det psykostimulerande läkemedlet metylfenidat) på regional glukosmetabolism i hjärnan hos avgifta kokainmissbrukare. Metylfenidat (MP) ökade ämnesomsättningen i den främre cingulära gyrus, höger thalamus och cerebellum. Dessutom ökade mängden metabolism i den högra orbitofrontala cortexen och höger striatum (Fig. 3) hos missbrukare av kokain hos vilka MP orsakade signifikanta nivåer av begär (men inte hos dem som inte gjorde det).

Figur 3.

Regionala hjärnmetaboliska bilder av en kokainmissbrukare i vilken metylfenidat inducerade intensivt begär och en i vilket det inte gjorde. Observera aktiveringen av den högra orbitofrontala cortexen (R OFC) och den högra putamen (R PUT) i ämnet som rapporterar ett intensivt begär.

Ökningen av metabolisk aktivitet i den cingulära gyrus efter MP-administration tyder på att dess hypometabolism hos missbrukare av kokain återspeglar delvis minskad DA-aktivering. I motsats till detta ökade MP endast metabolism i orbitofrontal cortex hos de personer i vilka det ökade begäret. Detta skulle föreslå att den orbitofrontala cortexens hypometaboliska aktivitet i de avgiftade kokainmissbrukarna sannolikt kommer att innebära störning av andra neurotransmittorer förutom DA (dvs glutamat, serotonin, GABA). Detta skulle också föreslå att även om DA-förbättring kan vara nödvändigt är det inte tillräckligt för sig själv att aktivera orbitofrontal cortex.

Eftersom den orbitofrontala cortexen är involverad i uppfattningen av salience av förstärkande stimuli, kan differentialaktivering av orbitofrontal cortex hos personer som rapporterade intensiv efterfrågan spegla sitt deltagande som en funktion av MP-upplevda förstärkande effekter. Men eftersom orbitofrontal cortexaktivering också har kopplats till förväntan på en stimulans (Hugdahl et al., 1995), kan dess aktivering i ämnen där MP-inducerad längtan skulle återspegla förväntan i dessa ämnen att ta emot en annan dos av MP. Dessutom kan aktiveringen av en krets som signalerar en förväntad belöning uppfattas medvetet som ett begär. Att korrelationen med begär också observerades i striatumet återspeglar sannolikt dess neuroanatomiska kopplingar med orbitofrontal cortex via striato-thalamoorbitofrontalkretsen (Johnson et al., 1968).

Aktivering av orbitofrontal cortex av MP, ett läkemedel som är farmakologiskt liknande kokain (Volkow et al., 1995), kan vara en av de mekanismer genom vilka kokain framkallar begär och efterföljande kompulsiv läkemedelsadministration i det beroende ämnet.

Den Orbitofrontala Cortexen och Cocaine Craving

Hyperaktiviteten hos orbitofrontal cortex verkar vara associerad med självrapporter om kokainbehov. Detta noterades, som beskrivits i de föregående avsnitten, hos kokainmissbrukare som testades kort efter sista användningen av kokain och när MP-administration resulterade i en ökning av intensiteten hos begäret.

Aktivering av orbitofrontal cortex har också visats i studier som utformades för att bedöma hjärnregionerna som aktiverades under exponering för stimuli avsedda att framkalla kokainbehov. För en studie framkallades kokainsträngning av en kokaintentintervju (förberedelse av kokain för självadministration). Den regionala hjärnens glukosmetabolism under kokainintervjuet jämfördes med det under en neutral temanintervju (familjegenogram). Kokainintervjuen ökade signifikant metabolism i orbitofrontal cortex och vänster kärulcortex jämfört med den neutrala teman intervjun (Wang et al., 1999). Ökad metabolism av orbitofrontal cortex utöver aktivering i amygdala, prefrontal cortex och cerebellum rapporterades också i en studie som använde en videoband av kokainscener konstruerade för att framkalla begär (Grant et al., 1996).

En studie som uppmätt förändringar i cerebralt blodflöde (CBF) som svar på en videoband av kokain rapporterade aktivering av cingulär gyrus och amygdala men inte av orbitofrontal cortex under begär (Childress et al., 1999). Orsaken till detta misslyckande att upptäcka aktivering av orbitofrontal cortex är oklart.

Dopaminstimulering, Thalamus och Kokainbehov

Förändringar i DA-koncentration i den mänskliga hjärnan kan testas med PET med användning av [11C] racloprid, en ligand vars bindning till DA D2-receptorn är känslig för konkurrens med endogen DA (Ross och Jackson, 1989, Seeman et al., 1989; Dewey et al., 1992). Detta görs genom mätning av förändringar i bindningen av [11C] racloprid inducerad av farmakologiska ingrepp (dvs. MP, amfetamin, kokain). Eftersom [11C] raclopridbindning är starkt reproducerbar (Nordstrom et al., 1992; Volkow et al., 1993b) reflekterar dessa reduktioner primärt förändringar i synaptisk DA som svar på läkemedlet. Observera att för MP-fallet, som ökar DA genom att blockera DA-transportören (Ferris et al., 1972), är förändringarna i DA en funktion inte bara av nivåerna av transportörblokad utan också av den mängd DA som frigörs . Om liknande nivåer av DA-transportörblockad induceras över två grupper av individer beror skillnader i bindningen av [11C] racloprid huvudsakligen på skillnader i frisättning av DA. Med hjälp av denna strategi har det visat sig att med åldrande finns en minskning av striatal DA-frisättning hos friska humana personer (Volkow et al., 1994).

Jämförelse av responsen till MP mellan kokainmissbrukare och kontroller visade att MP-inducerade minskningar i [11C] raclopridbindning i striatumet hos kokainmissbrukarna var mindre än hälften av det som ses i kontrollerna (Volkow et al., 1997a). I motsats härtill minskade MP, i kokainmissbrukarna, men inte i kontrollerna, signifikant bindning av [11C] racloprid i talamusen (Fig. 4a). MP-inducerade minskningar i [11C] raclopridbindning i thalamus, men inte i striatumen, associerades med MP-inducerade ökningar i självrapporter av begär (Fig. 4b). Detta var fascinerande eftersom DA-innervation av thalamus är huvudsakligen begränsad till mediodorsal och paraventrikulära kärnor, som är reläkärnor till respektive orbitofrontala cortex och cingulate gyrus (Groenewegen, 1988), och eftersom det finns signifikant bindning av kokain och MP i talamus (Wang et al., 1993; Madras och Kaufman, 1994). Det var också spännande att de normala kontrollerna inte visade ett svar i thalamus, vilket om någonting skulle peka på en onormalt ökad thalamins DA-vägen i de beroende ämnena. Således kan man spekulera att den missbildade patientens abnorma aktivering av DA-thalamimätningen (antagligen mediodorsal-kärnan) kan vara en av de mekanismer som möjliggör aktiveringen av orbitofrontal cortex.

Figur 4.

(A) Effekter av metylfenidat (MP) på bindning av [11C] racloprid i talamus (Bmax / Kd) i kontroller och i kokainmissbrukare. (B) Förhållandet mellan MP-inducerade förändringar i Bmax / Kd i talamus och MP-inducerade förändringar i självrapporter om begär i kokainmissbrukare (r = 61, df, 19, P <0.005).

Sammanfattning av Imaging Studies i Kokain Abusers

Imaging-studier har visat sig påvisade av abnormaliteter i striatum-, thalamus- och orbitofrontala cortex hos missbrukare av kokain. I striatumet uppvisar kokainmissbrukare både en minskning av nivåerna av DA D2-receptorer såväl som en trubbig frisättning av DA. I thalamus uppvisar kokainmissbrukare en förbättrad responsivitet hos DA-thalamidvägen. I den orbitofrontala cortexen uppvisar kokainmissbrukare hyperaktivitet kort efter den senaste användningen av kokain och även under experimentellt inducerad drogbegäran och hypoaktivitet under uttag, vilket är förknippat med minskningar av striatal DA D2-receptorer. Vi spekulerar på att striatalminskningen i DA-frisättning och i DA D2-receptorer resulterar i en minskad aktivering av belöningskretsar som leder till hypoaktivitet hos cingulära gyrus och kan bidra till den hos orbitofrontala cortexen.

Imaging Studies in Alkoholism

Aktiviteten hos den orbitofrontala cortexen under avgiftning

Flera studier har utförts för att bedöma metaboliska förändringar hos alkoholhaltiga personer under avgiftning. De flesta studier har genomgående visat en minskning av frontal metabolism, inklusive den främre cingulära gyrus och orbitofrontal cortex, hos alkoholister. Även om studier har visat en signifikant återhämtning på baslinjemåttet av metabolism med alkoholavgiftning, jämfört med kontroller, hade alkoholister fortfarande signifikant lägre metabolism i orbitofrontal cortex och i främre cingulatgyrus (Volkow et al., 1997b). På liknande sätt har studier utförda med datortomografi med enstaka foton visat signifikanta minskningar av CBF i orbitofrontal cortex hos alkoholister i avgiftning (Catafau et al., 1999). Det faktum att de orbitofrontala cortexförändringarna var närvarande 2-3 månader efter avgiftning (Volkow et al., 1997b) indikerar att de inte är en funktion av uttag från alkohol utan representerar längre varaktiga förändringar. Dessutom ger det faktum att hos råttor upprepad berusning med alkohol leder till neuronal degeneration i orbital frontal cortex (Corso et al., 1998) ger upphov till möjligheten att den ihållande hypometabolismen i den orbitofrontala cortexen hos alkoholisterna kan återspegla alkoholens neurotoxiska effekter.

Dopamin och aktiviteten hos den orbitofrontala cortexen

Förstöring av striato-talamo-orbitofrontalen har också föreslagits för att delta i begär och förlust av kontroll vid alkoholism (Modell et al., 1990). Även om PET-studier har dokumenterat signifikanta minskningar av DA D2-receptorer hos alkoholister jämfört med kontroller (Volkow et al., 1996b) har ingen studie gjorts för att bestämma om det finns en relation mellan minskningarna i D2-receptorer och förändringarna i metabolisk aktivitet i den orbitofrontala cortexen i alkoholiska ämnen.

Även om DA är av betydelse för alkoholens förstärkande effekter (El Ghundi et al., 1998) har dess effekter i andra neurotransmittorer (opiater, NMDA, serotonin, GABA) också medverkat i dess förstärkning och beroendeframkallande effekter (Lewis, 1996 ).

GABA och aktiviteten hos den orbitofrontala cortexen

Effekten av alkohol på GABA-neurotransmission är av speciellt intresse eftersom alkohol underlättar GABA-neurotransmission vid doser som missbrukas av människor. Det har också antagits att alkoholberoende är resultatet av minskad GABA hjärnfunktion (Coffman och Petty, 1985). Det är emellertid oklart hur förändringar i GABA-hjärnfunktionen kan bidra till beroendeframkallande beteenden hos alkoholhaltiga ämnen. PET har använts för att studera hjärnans GABA-system genom att mäta de regionala hjärnans metaboliska förändringar som induceras av en akut utmaning med ett bensodiazepinläkemedel. Eftersom bensodiazepiner, liksom alkohol, underlättar GABA-neurotransmission i hjärnan (Hunt, 1983) koncentrationen av bensodiazepinreceptorer i den mänskliga hjärnan.

Det regionala hjärnans metaboliska svaret mot lorazepam hos nyligen avgiftade alkoholiska ämnen har jämförts med det i friska kontroller. Lorazepan minskar glukosmetabolism i hela hjärnan i samma utsträckning hos normala och alkoholiska ämnen (Volkow et al., 1993c). Emellertid visade alkoholiska ämnen signifikant mindre av ett svar än kontroller i thalamus, striatum och orbitofrontal cortex. Dessa resultat tolkades som reflekterande en minskad känslighet för hämmande neurotransmission i striato-thalamo-orbitofrontalkretsen hos alkoholister under tidig avgiftning (2-4 veckor efter sista alkoholanvändning). En efterföljande studie bedömde i vilken utsträckning dessa trubbiga svar normaliserades med långvarig avgiftning. Denna studie visade att även efter långvarig avgiftning (8-10 veckor efter avgiftning) hade alkoholister ett stupat svar i orbitofrontal cortex jämfört med kontroller (Volkow et al., 1997b). Detta tyder på att orbitofrontal cortex hyporesponsivitet inte bara är en funktion av alkoholavdrag men kan återspegla en regionalt specifik minskning i känsligheten för hämmande neurotransmission hos alkoholister.

Ytterligare bevis för involvering av GABA i de långvariga funktionella förändringarna i den orbitofrontala cortexen hos alkoholister tillhandahålls också av en studie som mätte nivåerna av bensodiazepinreceptorer i hjärnorna hos avgiftade alkoholmissbrukare (> 3 månaders avgiftning) med användning av [123I] Iomazenil. Denna studie visade att avgiftade alkoholister hade signifikanta minskningar av nivåerna av bensodiazepinreceptorer i den orbitofrontala cortex jämfört med kontroller (Lingford-Hughes et al., 1998). En minskning av nivåerna av bensodiazepinreceptorer i den orbitofrontala cortexen skulle kunna förklara de trubbiga regionala hjärnans metaboliska reaktioner på lorazepamadministrering i denna hjärnregion hos alkoholisterna. Man kan säga att en konsekvens av den minskade känsligheten för GABA-neurotransmission kan vara en defekt i förmågan hos hämmande signaler att avsluta aktiveringen av den orbitofrontala cortexen hos dessa ämnen.

Serotonin och aktiviteten hos den orbitofrontala cortexen

Den orbitofrontala cortexen får signifikant serotonergisk innervering (Dringenberg och Vanderwolf, 1997) och således kan serotoninavvikelser bidra till den onormala funktionen i denna hjärnområde. Bevis för att detta kan vara fallet gavs av en studie som mätt förändringar i regional hjärnmetabolism som svar på m-klorfenylpiperazin (mCPP), en blandad serotoninagonist / antagonistläkemedel, hos alkoholister och kontroller. Denna studie visade att mCPP-inducerad aktivering i thalamus-, orbitofrontal cortex-, caudat- och mellannegalgyrus var signifikant avstupad hos alkoholister jämfört med kontroller (Hommer et al., 1997). Detta tolkades som en reflekterande hyporesponsiv striato-thalamo-orbitofrontalkrets hos alkoholister. Det onormala svaret på mCPP föreslår en involvering av serotoninsystemet i de abnormiteter som ses i denna krets hos alkoholiska patienter. Till stöd för detta är en studie som visar minskningar av serotonintransportörer, som tjänar som markörer för serotoninterminalerna, i mesencefalon av alkoholiska ämnen (Heinz et al., 1998). I detta avseende är det också intressant att notera att serotoninåterupptagshämmande läkemedel har visat sig vara effektiva vid minskande alkoholintag hos alkoholiska ämnen (Balldin et al., 1994).

Sammanfattning av bildstudier hos alkoholister

Imaging-studier har visat sig påvisade av abnormaliteter i striatum-, talamus- och orbitofrontala cortex hos alkoholister. I striatumet har talamus och orbitofrontala cortexalkoholer ett trubbigt regionalt hjärnans metaboliska svar på antingen GABAerg eller serotonerg stimulering som tyder på hyporesponsivitet i denna krets. Dessutom visade detoxifierade alkoholister också minskningar av metabolism, flöde och bensodiazepinreceptorer i orbitofrontal cortex. Dessa abnormiteter kan därför delvis återspegla förändringar i GABAergic och serotonerg aktivitet.

Narkotikamissbruk som en sjukdom av körning och kompulsiv beteende

Här postulerar vi att upprepad exponering för missbrukande läkemedel stör funktionen av striato-thalamo-orbitofrontalkretsen. Som en följd av denna dysfunktion sker ett konditionerat svar när det beroende ämnet utsätts för läkemedelsrelaterade stimuli som aktiverar denna krets och resulterar i den intensiva enheten för att få drogen (medvetet uppfattad som begär) och tvångsmässig själv- administrering av läkemedlet (medvetet uppfattat som förlust av kontroll). Denna modell av missbruk postulerar att den läkemedelsinducerad uppfattningen av nöje är särskilt viktigt för det första skedet av läkemedels självadministration, men att med kronisk administrationsglädje i sig inte kan redogöra för det kompulsiva läkemedelsintaget. Delfunktion av striatothalamo-orbitofrontalkretsen, som är känd för att vara involverad i uthållig beteende, redovisar istället det tvångsmässiga intaget. Vi postulerar att det glädjande svaret krävs för att bilda den konditionerade föreningen för läkemedlet för att framkalla en aktivering av orbitofrontal cortex vid efterföljande exponering. Den orbitofrontala cortexen, som en gång aktiverats, kommer att orsaka det som medvetet uppfattas som en intensiv uppmaning eller driva att ta drogen även när patienten kan ha motstridiga kognitiva signaler som säger att han / hon inte ska göra det. När han / hon tar läkemedlet upprätthåller DA-aktiveringen som inträffar under förgiftningen aktiveringen av striato-thalamo-orbitofrontalkretsen, vilket sätter ett aktiveringsmönster som resulterar i uthållighet av beteendet (läkemedelsadministration) och som medvetet uppfattas som förlust av kontroll.

En analogi som kan vara användbar för att förklara dissociationen av njutning från läkemedelsintag i det beroende ämnet kan vara det som uppstår under långvarig matbrist när ett ämne kommer att äta någon mat oavsett dess smak, även när den är repulsiv. Under dessa omständigheter är trängseln att äta inte driven av matets nöje utan av den intensiva drivan från hungern. Det förefaller därför som under missbruk har den kroniska läkemedelsadministrationen resulterat i förändringar i hjärnan som uppfattas som ett brådskande tillstånd som inte skiljer sig från det som observerats på tillstånd av svår mat- eller vattenbrist. Annorlunda från ett tillstånd av fysiologisk skyndsamhet för vilken utövandet av beteendet kommer att resultera i mättnad och avslutande av beteendet, i fallet med det beroende ämnet störs orbitofrontal cortex i kombination med ökningarna i DA framkallad av administrering av läkemedlet satte ett mönster av kompulsivt läkemedelsintag som inte avslutas av mättnad och / eller konkurrerande stimuli.

Under tillbakadragande och utan läkemedelsstimulering blir striato-thalamo-orbitofrontalkretsen hypofunktionell, vilket resulterar i en minskningsdrift för målmotiverade beteenden. Mönstren av försvagningar i aktivitet i denna krets, hypoaktiv när det inte finns några läkemedel och / eller narkotikarelaterade stimuli och hyperaktiva under förgiftning, liknar den försvagning som ses med epilepsi, vilket kännetecknas av en ökning av aktiviteten hos den abnormala foci under iktalperioden och minskad aktivitet under interictal tillståndet (Saha et al., 1994). De långvariga abnormiteterna i orbitofrontal cortex kan leda till att man förutsäger att reaktivering av tvångsmedel kan inträffa även efter långvariga perioder av drogabstinens som ett resultat av aktivering av belöningskretsar (kärnan accumbens, amygdala) genom exponering antingen till läkemedlet eller till läkemedelskonditionerade stimuli. Faktum är att studier i laboratoriedjur har visat återupptagande av kompulsivt läkemedelsintag efter långvarig drogupptagning vid återexponering för läkemedlet (Ahmed och Koob, 1998).

En intressant fråga som härrör från denna modell är i vilken utsträckning avvikelserna i orbitofrontal cortex är specifika för störningar i samband med drogintag eller om de leder till andra tvångsbeteenden. Även om det inte finns mycket data om förekomsten av andra tvångsmässiga beteenden hos missbrukare, finns det några bevis från studier som missbrukare rapporterar att de har högre poäng i kompulsiva personlighetsskalor än non-drug abusers (Yeager et al., 1992). Dessutom har studier visat att i patologiskt spelande, vilket är en annan störning av tvångsbeteende, finns det en association med hög alkohol och / eller drogmissbruk (Ramirez et al., 1983).

Denna missbruksmodell har terapeutiska konsekvenser för den skulle innebära att läkemedel som antingen skulle kunna minska tröskeln för dess aktivering eller öka tröskeln för dess hämning kan vara terapeutiskt fördelaktiga. I detta avseende är det intressant att det antikonvulsiva läkemedlet gammavinyl GABA (GVG), som minskar neuronal excitabilitet genom att öka GABA-koncentrationen i hjärnan, har visat sig vara effektivt för att blockera läkemedlets självadministrering och föredrar oberoende av läkemedlet för missbrukstest. (Dewey et al., 1998, 1999). Även om förmågan hos GVG att blockera läkemedelsinducerad ökning av DA i nucleus accumbens har postulerats vara ansvarig för dess effektivitet när det gäller att hämma konditionerad platspreferens och självadministrering, här postulerar vi att GVG: s förmåga att minska neuronal excitabilitet också kan vara inblandad via dess störningar med aktiveringen av striato-thalamo-orbitofrontal-kretsen. Eftersom striato-thalamo-orbitofrontal-kretsen regleras av flera neurotransmittorer (Modell et al., 1990), kan icke-dopaminerga läkemedel som modulerar denna väg också vara fördelaktiga vid behandling av drogberoende. I detta avseende är det intressant att notera att läkemedel som ökar serotoninkoncentrationen i hjärnan minskar kokainens självadministrering (Glowa et al., 1997) medan procedurer som minskar serotonin ökar brytpunkterna för kokainadministrering (Loh och Roberts, 1990), en upptäckt som tolkades som att serotonin stör störningen för självadministrering av läkemedel.

Även om avbildningsstudier tycks implicera striato-thalamoorbitofrontalkretsen i narkotikamissbruk verkar även andra hjärnregioner, såsom den främre cingulära gyrus, mediala temporala strukturer (amygdala och hippocampus) och insulär cortex vara involverade. Medan bildningsstudier har identifierat orbitofrontal cortex i beroende, krävs mer forskning för att identifiera områdena i orbitofrontal cortex och thalamus som är inblandade.

Anmärkningar

Denna forskning stöddes delvis av US Department of Energy (Office of Health and Environmental Research) enligt kontrakt DE-ACO2-98CH10886, Institute of Drug Abuse under Grant no. DA 06891 och Institutet för alkoholmissbruk och alkoholism under bidrag nr. AA 09481.

Adresskorrespondens till Nora D. Volkow, MD, Medical Department, Bldg 490, Upton, NY 11973, USA. E-post: [e-postskyddad]

referenser

1. ↵

Ahmed SH, Koob GF (1998) Övergång från måttligt till alltför stort läkemedelsintag: förändring i hedonisk börvärde. Vetenskap 282: 298-300.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

2. ↵

American Psychiatric Association (1994) Diagnostisk och statistisk manual för psykiska störningar. Washington, DC: American Psychiatric Association.

3. ↵

Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Inverkan av katekolaminer på belöningsrelaterad neuronaktivitet i apa orbitofrontal cortex. Brain Res 267: 165-170.

CrossRefMedlineWeb of Science

4. ↵

Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Sexmånaders öppen studie med Zimelidine hos alkoholberoende patienter: minskning av alkoholintaget. Drogalkohol beror 35: 245-248.

CrossRefMedlineWeb of Science

5. ↵

Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Lokala cerebrala glukosmetabolismer i obsessiv tvångssyndrom: en jämförelse med frekvenser i unipolär depression och normala kontroller. Arch Gen Psychiat 44: 211-218.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

6. ↵

Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) Den funktionella neuroanatomi av Tourettes syndrom: en FDG – PET-studie. II: Förhållanden mellan regional cerebral metabolism och associerade beteendemässiga och kognitiva egenskaper hos sjukdomen. Neuropsykofarmakologi 13: 151–168.

CrossRefMedlineWeb of Science

7. ↵

Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Bevis för villkorlig neuronaktivisering efter exponering för en kokainparameter: roll av förebyggande limbiska strukturer. Neurovetenskap 12: 4112-4121.

Abstrakt

8. ↵

Smör CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Konditionering och utrotning av ett livsmedelskompenserat svar efter selektiv ablationer av frontal cortex i rhesusapa. Exp Neurol 7: 65-67.

9. Carmichael ST, Price JL (1995) Limbiska anslutningar av den orbitala och mediala prefrontala cortexen i macaque apor. Comp Neurol 363: 615-641.

CrossRefMedlineWeb of Science

10. ↵

Catafau AM, Etcheberrigaray A, Perez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Regionala cerebrala blodflödesförändringar hos kroniska alkoholiska patienter som induceras av naltrexonutmaning vid avgiftning . J Nucl Med 40: 19-24.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

11. ↵

Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbisk aktivering under köinducerad kokainbehov. Am J Psychiat 156: 11–18.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

12. ↵

Coffman, JA, Petty F (1985) Plasma GABA-nivåer i kroniska alkoholister. Am J Psychiat 142: 1204-1205.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

13. ↵

Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) En man som lånade bilar. Lancet 353: 34.

CrossRefMedlineWeb of Science

14. ↵

Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Hjärnneuronal degeneration orsakad av episodisk alkoholförgiftning hos råttor: effekter av nimodipin, 6,7-dinitrokinoxalin-2,3-dion och MK-801. Alkoholklin Exp Exp 22: 217-224.

CrossRefMedlineWeb of Science

15. ↵

Dackis CA, Gold MS (1985) Nya koncept i kokainberoende: dopaminutarmningshypotesen. Neurosci Biobehav Rev 9: 469-477.

CrossRefMedlineWeb of Science

16. ↵

Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) GABAergisk inhibering av endogen dopaminfrisättning uppmätt in vivo med 11C- racloprid- och positron-utsläppstomografi. J Neurosci 12: 3773-3780.

Abstrakt

17. ↵

Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) En ny strategi för behandling av kokainberoende. Synapse 30: 119-129.

CrossRefMedlineWeb of Science

18. ↵

Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) En farmakologisk strategi för behandling av nikotinberoende. Synapse 31: 76-86.

CrossRefMedlineWeb of Science

19. ↵

Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Neokortisk aktivering: Modulation genom multipla vägar som verkar på centrala kolinerga och serotonerga system. Exp Brain Res 116: 160-174.

CrossRefMedlineWeb of Science

20. ↵

El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) Störning av dopamin D1-receptorn-genuttryck försvagar alkoholsökande beteende. Eur J Pharmacol 353: 149–158.

CrossRefMedlineWeb of Science

21. Epping-Jordaniens MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Dramatiska minskningar i hjärnbelöningsfunktionen under nikotinavdrag. Natur 393: 76-79.

CrossRefMedline

22. ↵

Ferris R, Tang F, Maxwell R (1972) En jämförelse mellan förmågan hos isomerer av amfetamin, deoxiperadrol och metylfenidat för att hämma upptag av katekolaminer i skåror i råtta cerebrala cortex, synaptosomala preparat av råtta cerebral cortex, hypotalamus och striatum och till adrenerga nerver av kanin aorta. J Pharmacol 14: 47-59.

23. ↵

Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Akut toleransutveckling mot kokainens kardiovaskulära och subjektiva effekter. J Pharmacol Exp Ther 235: 677-682.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

24. ↵

Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Fentermin / fenfluramin minskar kokain självadministration i rhesusapa. NeuroReport 8: 1347-51.

MedlineWeb of Science

25. ↵

Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Aktivering av minneskretsar under cue-framkallad kokainbehov. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040-12045.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

26. ↵

Groenewegen HJ (1988) Organisation av de afledenta anslutningarna av mediodorsal-thalaminkärnan i råtta, relaterad till mediodorsal-prefrontal topografi. Neurovetenskap 24: 379-431.

CrossRefMedlineWeb of Science

27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) Den anatomiska relationen hos prefrontal cortex med striatopallidala systemet, thalamus och amygdala: bevis för en parallell organisation. Prog Brain Res 85: 95-116.

Medline

28. ↵

Haber SN (1986) Neurotransmittorer i de mänskliga och icke-humana primatbasala ganglierna. Hum Neurobiol 5: 159-168.

MedlineWeb of Science

29. ↵

Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) Den orbitala och mediala prefrontala kretsen genom primatbasala ganglierna. J Neurosci 15: 4851-4867.

Abstrakt

30. ↵

Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) De basala ganglierna. I: Råttnervsystemet (Paxinos G, ed), pp 37-74. Sidney: Academic Press.

31. ↵

Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Reducerade centrala serotonintransportörer i alkoholism. Am J Psychiat 155: 1544-1549.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

32. ↵

Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momena R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) Effekter av m-klorfenylpiperazin på regionalt hjärnans glukosutnyttjande: en positronutsläpp tomografisk jämförelse av alkohol- och kontrollämnen . J Neurosci 17: 2796-2806.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

33. ↵

Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Hjärnmekanismer i mänsklig klassisk konditionering: En PET-blodflödesstudie. NeuroReport 6: 1723-1728.

MedlineWeb of Science

34. ↵

Jakt WA (1983) Effekten av etanol på GABAergic överföring. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.

CrossRefMedlineWeb of Science

35. ↵

Insel TR (1992) Mot en neuroanatomi av tvångssyndrom. Arch Gen Psychiat 49: 739-744.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

36. ↵

Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Prefrontal cortex-lesioner stör störande kokainförstärkt konditionerad platspreferens men inte konditionerad smakaversion. Behav Neurosci 103: 345-355.

CrossRefMedlineWeb of Science

37. ↵

Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Projektioner från beteendedefinierade sektorer av prefrontal cortex till basal ganglia, septum och diencephalon hos apan. J Exp Neurol 21: 20-34.

38. ↵

Johnson TN (1971) Topografiska prognoser i globus pallidus och substantia nigra av selektivt placerade lesioner i precommissural caudate-kärnan och putamen i apan. Exp Neurol 33: 584-596.

CrossRefMedlineWeb of Science

39. ↵

Koob GF, Bloom FE (1988) Cellulära och molekylära mekanismer för läkemedelsberoende. Vetenskap 242: 715-723.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

40. ↵

Le Moal M, Simon H (1991) Mesokortikolimbiskt dopaminergt nätverk: funktionella och regelbundna anmärkningar. Physiol Rev 71: 155-234.

GRATIS fullständig text

41. ↵

Lewis MJ (1996) Alkoholförstärkning och neurofarmakologiska terapeutiska medel. Alkohol Alkohol Suppl 1: 17-25.

Medline

42. ↵

Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, Suckling J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Minskade nivåer av GABA-bensodiazepinreceptor i alkohol beroende i frånvaro av gråämnesatrofi. Br J Psychiat 173: 116-122.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

43. ↵

Loh EA, Roberts DC (1990) Brytpunkter i ett progressivt förhållande schema förstärkt av intravenös kokain ökning efter uttömning av förebild serotonin. Psykofarmakologi (Berlin) 101: 262-266.

CrossRefMedline

44. ↵

Madras BK, Kaufman MJ (1994) Kokain samlas i dopaminrika regioner av primathjärnan efter iv administrering: jämförelse med mazindolfördelning. Synapse 18: 261-275.

CrossRefMedlineWeb of Science

45. ↵

Marsden CD, Obeso JA (1994) Funktionerna hos basala ganglier och paradoxen för stereotaxisk kirurgi vid Parkinsons sjukdom. Hjärna 117: 877–897.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Effekter av medial dorsalalamala och ventrala pallidala lesioner vid förvärv av en konditionerad platspreferens: ytterligare bevis för involvering av det ventrala striatopallidala systemet i belöningsrelaterade processer. Neurovetenskap 52: 605-620.

CrossRefMedlineWeb of Science

47. ↵

McKay JR (1999) Studier av faktorer som återfaller till användning av alkohol, droger och nikotin: en kritisk granskning av metoder och fynd. J Stud Alkohol 60: 566-576.

MedlineWeb of Science

48. ↵

Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Neurofysiologisk dysfunktion i basal ganglia / limbisk striatal och thalamokortisk krets som en patogenetisk mekanism av obsessiv tvångssyndrom. J Neuropsychiat 1: 27-36.

49. ↵

Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Basal ganglia / limbisk striatal och thalamocortical involvering i begär och förlust av kontroll i alkoholism. J Neuropsychiat 2: 123-144.

50. Nauta WJH (1971) Problemet med frontalloben: en omtolkning. J Psychiat Res 8: 167-189.

CrossRefMedlineWeb of Science

51. ↵

Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) PET-analys av central [11C] raclopridbindning hos friska unga vuxna och schizofrena patienter, tillförlitlighet och ålderseffekter. Hum Psychopharmacol 7: 157-165.

CrossRefWeb of Science

52. ↵

Oades RD, Halliday GM (1987) Ventral tegmental (A10) system: neurobiologi. 1. Anatomi och anslutning. Brain Res 434: 117-65.

Medline

53. ↵

O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Konditioneringsfaktorer vid drogmissbruk: kan de förklara tvång? Psykofarmakologi 12: 15–22.

54. ↵

Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Effekter av nikotin på kärnan accumbens och likhet med beroendeframkallande läkemedel. Natur 382: 255-257.

CrossRefMedline

55. ↵

Porrino LJ, Lyons D (2000) Orbital och medial prefrontal cortex och psykostimulant missbruk: studier i djurmodeller. Cereb Cortex 10: 326-333.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

56. ↵

Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Kompulsiv thalamins självstimulering: ett fall med metaboliska, elektrofysiologiska och beteendemässiga korrelater. Smärta 27: 277-290.

CrossRefMedlineWeb of Science

57. ↵

Ramirez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Mönster av substansmissbruk hos patologiska spelare som genomgår behandling. Addict Behav 8: 425-428.

CrossRefMedlineWeb of Science

58. ↵

Ray JP, Price JL (1993) Organiseringen av projicer från den mediodorsala kärnan i thalamus till orbital och medial prefrontal cortex i macaque apor. Comp Neurol 337: 1-31.

CrossRefMedlineWeb of Science

59. ↵

Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) kokain självadministration i dopaminetransporter knockout-möss. Natur Neurosci 1: 132-137.

CrossRefMedlineWeb of Science

60. ↵

Rolls ET (1996) Den orbitofrontala cortexen. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1433-1443.

MedlineWeb of Science

61. ↵

Ross SB, Jackson DM (1989) Kinetiska egenskaper hos ackumuleringen av 3H racloprid i musen in vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6-12.

MedlineWeb of Science

62. ↵

Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Radiopharmaceuticals för hjärnavbildning. Semin Nucl Med 24: 324-349.

CrossRefMedlineWeb of Science

63. ↵

Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Addiction-liknande beteende med kontinuerlig självstimulering av mediotalamiska systemet. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55-61.

CrossRefMedlineWeb of Science

64. ↵

Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Orbitofrontal cortex och basolateral amygdala kodar förväntade resultat under inlärning. Natur Neurosci 1: 155-159.

CrossRefMedlineWeb of Science

65. ↵

Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) Endogen dopamin sänker dopamin D2-receptordensiteten enligt 3H-rakloprid: konsekvenser för positron-utsläppstomografi hos den mänskliga hjärnan. Synapse 3: 96-97.

CrossRefMedlineWeb of Science

66. ↵

Stuss DT, Benson DF (1986) De främre lobben. New York: Raven Press.

67. ↵

Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) Den orbitofrontala cortexen: neuronaktivitet i den uppförande apan. Exp Brain Res 49: 93-115.

MedlineWeb of Science

68. ↵

Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Aktivering av den mänskliga hjärnan genom monetär belöning. NeuroReport 8: 1225-1228.

MedlineWeb of Science

69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Relativ belöningspreferens i primär orbitofrontal cortex. Natur 398: 704-708.

CrossRefMedline

70. ↵

Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Social och emotionell självreglering. Ann NY Acad Sci 769: 213-239.

MedlineWeb of Science

71. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Förändringar i glukosmetabolism i kokainberoende och tillbakadragande. Am J Psychiat 148: 621-626.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

72. ↵

Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Långsiktiga förändringar i ämnesomsättningen hos kokainmissbrukare. Synapse 11: 184-190.

CrossRefMedlineWeb of Science

73. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a) Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptor är associerad med minskad frontalmetabolism hos missbrukare av kokain. Synapse 14: 169-177.

CrossRefMedlineWeb of Science

74. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) Reproducerbarhet av upprepade mätningar av 11C raclopridbindning i den mänskliga hjärnan . J Nucl Med 34: 609-613.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

75. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Minskade cerebralt svar på inhiberande neurotransmission hos alkoholister. Am J Psychiat 150: 417-422.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

76. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) Imaging endogen dopamin konkurrens med [11C] racloprid i människans hjärna. Synapse 16: 255-262.

CrossRefMedlineWeb of Science

77. ↵

Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Är metylfenidat som kokain? Studier av deras farmakokinetik och fördelning i människans hjärna. Arch Gen Psychiat 52: 456-463.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

78. ↵

Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Kokainmissbruk: hypotes som härrör från bildbehandling med PET. J Addict Dis 15: 55-71.

MedlineWeb of Science

79. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) Minskar dopaminreceptorer men inte i dopamintransportörer hos alkoholister. Alkoholklin Exp Exp 20: 1594-1598.

MedlineWeb of Science

80. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Minskade striatal dopaminerg responsivitet i avgifta kokainberoende ämnen. Natur 386: 830-833.

CrossRefMedline

81. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Total JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Regionalt hjärnans metaboliska svar på lorazepam hos alkoholister vid tidig och sen alkoholavgiftning. Alkoholklin Exp Exp 21: 1278-1284.

CrossRefMedlineWeb of Science

82. ↵

Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) Jämförelse av två PET-radioligander för avbildning av extrastriatal dopaminreceptorer i människans hjärna. Synapse 15: 246-249.

CrossRefMedlineWeb of Science

83. ↵

Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Regional hjärnans metaboliska aktivering under begär som framkallas av återkallelse av tidigare läkemedelsupplevelser. Life Sci 64: 775-784.

CrossRefMedlineWeb of Science

84. ↵

Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Excitotoxiska lesioner av mediodorsal-thalaminkärnan dämpar intravenös kokain självadministration. Psykofarmakologi (Berlin) 140: 225-232.

CrossRefMedline

85. ↵

Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) Jämförelse av miljoner personlighetsprofiler av kroniska bostadsmissbrukare och en allmän öppenvårdspopulation. Psychol Rep 71: 71-79.

CrossRefMedlineWeb of Science

86. ↵

Young CD, Deutch AY (1998) Effekterna av thalaminsparaventrikulära kärnskador på kokaininducerad lokomotorisk aktivitet och sensibilisering. Pharmacol Biochem Behav 60: 753-758.

CrossRefMedlineWeb of Science