Publicerad online Sep 18, 2008. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.07.030
FULLSTUDIE: Medial Orbitofrontal Cortex Gray Matter Reduceras i Avhängiga Substansberoende Individuella
Jody Tanabe,1,2 Jason R. Tregellas,2 Laetitia Thompson,2 Manish Dalwani,2 Elizabeth Owens,1 Thomas Crowley,2 och Marie Banich2,3
Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Biolpsykiatri
Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.
Abstrakt
Bakgrund
Kronisk exponering för missbrukande droger inducerar cellulära anpassningar i orbitofrontal cortex (OFC) och därmed associerade limbiska prefrontala vägar som kan leda till missbruksrelaterat beteende. En benägenhet att fatta riskiva beslut trots stora negativa följder kan förmedlas av medial OFC dysfunktion hos substansberoende individer (SDI). Vi testade hypotesen att medial OFC-gråmaterial (GM) -volymen skulle vara lägre i SDI jämfört med kontroller.
Metoder
Nitton SDI och 20 kontroller deltog. SDI var beroende av två eller flera ämnen, oftast kokain, amfetamin och alkohol med genomsnittlig abstinensvaraktighet 2, 4.7 respektive 2.4 år. Högupplösta T3.2-viktade bilder förvärvades på ett 1T MR-system. Bildbehandling och analyser utfördes med användning av voxel-baserad morfometri (VBM) implementerad i SPM3. Skillnader i regional GM-volym testades med hjälp av en analys av kovariansmodellen, som varierade för global GM och ålder. Statistiska kartor sattes till p <5, korrigerade för flera jämförelser. Medial OFC GM-volym korrelerades med beteendeprestanda vid en modifierad speluppgift.
Resultat
Det var lägre GM-volym specifikt i bilateral medial OFC i SDI jämfört med kontroller. Det var en liten men signifikant korrelation mellan medial OFC GM och uthållighet att spela högriskdäck på en modifierad speluppgift.
Slutsatser
Detta är det första pappret att använda VBM med helhjärtekorrigering för flera jämförelser i SDI efter långvarig avhållsamhet. Minskad medial OFC GM kan spegla långsiktiga anpassningar inom belöningsinlärningskretsen som ligger till grund för det patologiska beslutsfattandet i substansberoende.
Beskrivning
Substansberoende karakteriseras av abnormt målriktat beteende och har konceptualiserats som en patologisk uppmaning av cortico-striatal-limbisk krets mediatiserande belöningsbeteende (1,2,3,4). Långsiktiga cellförändringar i prefrontal cortex förknippad med upprepad läkemedelsexponering antas medla dysfunktionellt målriktat beteende och nedsatta beslut som leder till missbruk av slutstadiet.
Neuroimagingstudier ger bevis på funktionell (5,6,7,8) och strukturella abnormiteter i orbitofrontal cortex (OFC) i substansberoende. Liu et al. fann mindre prefrontal, men inte temporal cortex, i missbrukare av poly-substans jämfört med kontroller (9). Studier som använder voxelbaserad morfometri (VBM) har funnit reducerad medial OFC, anterior cingulate och insulär grå substans hos kokainmissbrukare (10) och prefrontal och temporal grå materia hos opiatmissbrukare (11). I en studie av metamfetaminberoende och HIV-infektion var metamfetamin associerad med en ökning av lentiform gråmassa, men komplicerad av motstående effekter av HIV-infektion på hjärnvolymen. En begränsning av dessa studier har varit återkomsten av olaglig narkotikamissbruk jämfört med tiden för MR-skanning. Detta är viktigt eftersom a) vissa läkemedelseffekter på neuralt substrat kan vara reversibla som har visats för alkohol (12,13,14) och b) de neurala substrat som är involverade i akuta läkemedelseffekter, som sannolikt skiljer sig från den underliggande slutstadieavvikelsen (2). Således försökte den aktuella undersökningen bestämma mönstret för gråämnesförlust hos substansberoende individer (SDI) efter långvarig avhållsamhet.
Data som användes för denna studie samlades in som en del av en studie där vi rapporterade minskad prefrontal hjärnaktivitet i SDI jämfört med kontroller vid beslutsfattande (15). Uppgiften var en modifierad Iowa Gambling Task (IGT) som simulerar osäkerhet och belöning av beslutsfattande beslutsfattande som ursprungligen utvecklades för att testa nedsatt beslutsfattande hos patienter med ventral medial prefrontal cortex-lesioner (16). Vi utökar dessa resultat här genom att bestämma om volymen av medial OFC-gråmaterial är lägre i avstående SDI jämfört med kontroller
Metoder
Ämnen
Trettiofem patienter, inklusive 20-kontroller (14 kvinnor / 6men, 33 SD 11 år gamla) och 19-substansberoende individer (SDI) (9 kvinnor / 10 män, 35 SD 7 år gamla) deltog i denna studie. SDI rekryterades från University of Colorado School of Medicine Addiction Research and Treatment Service (ARTS), en långsiktig bostadsbehandlingstjänst. Inklusionskriterier inkluderade beroende av ett eller flera olagliga ämnen, med användning av DSM-IV kriterier. Inklusionskriterier för kontrollerna var ingen diagnos av substansmissbruk eller beroende. Uteslutningskriterier för alla deltagare inkluderade neurologisk sjukdom, schizofreni eller bipolär sjukdom, tidigare signifikant huvudtrauma, positiv HIV-status, diabetes, hepatit C eller annan stor sjukdom och IQ mindre än 80. Alla deltagare gav skriftligt informerat samtycke godkänt av Colorado Multiple Institutional Review Board.
Beteendeåtgärder
I SDI mättes narkotikamissbruk med hjälp av den datoriserade Composite International Diagnostic Interview (CIDI) -Substance Abuse Module (SAM) (CIDI-SAM) (CIDI-SAM) (17). CIDI-SAM är en strukturerad intervju avsedd för utbildade, låga intervjuare och har visat sig ha bra test-retest och inter-rater tillförlitlighet (18). För varje läkemedel registrerades symtomräkningen och datumet för sista användningen. CIDI-SAM fick inte kontroller. Prestationsdata för den modifierade speluppgiften var tillgängliga för 34 (15-kontroller, 19 SDI) för 39-ämnena. Vi använde en modifiering av Iowa Gambling Task (IGT) anpassad för ett fMRI-experiment (16). Uppgifter om uppgiften har tidigare beskrivits (15). Det fanns 80-försök där ämnet valde "Play or Pass" och dessa var uppdelade i 2-tidsblock, tidigt och sent. Antalet gånger en individ valde att spela "dåliga" däck på tidigt jämfört med sena försök, uppgick till totalt. Upprepad mätningsanalys av varians (rmANOVA) med hjälp av IQ, utbildning och ålder som kovariater utfördes i SPSS-analys för effekter av grupp efter tidsinteraktion.
IQ mättes på basis av den två-subtesta Wechsler-förkortade intelligensskalan, i vilken ordförråd och matrisreasoning-subtest administrerades.
MR Imaging
Bilder förvärvades på en 3.0T-helkroppar MR-skanner (General Electric, Milwaukee, WI) med en standardkvadraturhuvudspole. En 3D T1-vägd SPGR-IR-sekvens med hög upplösning använde följande parametrar: TR = 45, TE = 20, FA = 45, 2562 matris, 240 mm2 FOV (.9 × .9 mm2 i plan), 1.7 mm skivtjocklek, koronalplan. Skanningstiden var 9 '24'. En neuroradiolog (JT) utvärderade anatomiska bilder för rörelseartefakt och EPI T2 * bilder för brutala strukturella abnormiteter, särskilt encefalomalaki. Inga studier uteslutits.
Bildbehandling och statistik
Bildbehandling utfördes med användning av Voxel-baserad morfometri verktygslåda (VBM5.1) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) implementeras i SPM5 som körs på Matlab 7.5. VBM i SPM5 kombinerar vävnadssegmentering, biaskorrigering och rumslig normalisering i en enhetlig modell (19). Hidden Markov Random Fields användes för att förbättra noggrannheten av vävnadssegmentering (medium HMRF 0.3). Annars användes standardparametrar. Individuella hjärnor normaliserades till vävnads sannolikhetskartor som tillhandahålls av International Consortium for Brain Mapping (ICBM). En 12 mm FWHM Gaussisk kärna resulterade i en slutlig utjämning av 14 × 15 × 14 mm3. På den andra nivån modellerades hela hjärndata över grupperna med analys av kovarians (ANCOVA) med total GM-volym och ålder som kovariater. Effekterna av total GM-volym togs bort för att möjliggöra slutsatser om regionala skillnader i GM-volym. En absolut tröskelmask på .1 användes. Statistiska kartor sattes till ett tröskelvärde på kluster på p <05, korrigerade för flera jämförelser med hjälp av familjefel (FWE) och en tröskel för voxel-nivå på p <.005. För att säkerställa giltigheten av statistik på klusternivå tillämpades en icke-isotrop jämnhetskorrigering (20).
Medial OFC region av intresse (ROI)
För att bekräfta hela hjärnanalyser genomfördes en ROI-analys av höger och vänster medial OFC med hjälp av det automatiska anatomiska märkning (AAL) ROI-biblioteket i Marsbar SPM verktygslåda (21,22).
Korrelation mellan GM-volym och beslutsbeteende
GM-volymen erhölls från voxeln motsvarande de globala maxima för gruppskillnadsmodellen som lokaliserades till medial OFC (-5, 53, -5, MNI) (Figur 1). Partiell korrelation mellan GM-volym och beteendedata justerad för IQ, utbildning och total GM ansågs vara signifikant vid p <05, 1-tailed. Ett 1-tailed test användes eftersom hypotesen var att en högre GM skulle korrelera med större undvikande av "dåliga" kort.
Korrelation mellan GM-volymen och CIDI-symptomräkningen
För varje läkemedel genererade CIDI-SAM ett symptomtal (11 totalt, från 7 beroende och 4 missbrukssymtom). Delvis korrelation mellan symptomräkning och medial OFCGM-volym utfördes, justerad för total GM, IQ och ålder.
Effekter av kön på GM-volym och beslutsbeteende
En 2 × 2 (könsgrupp, grupp) ANOVA med kovariater av ålder och total GM och multipel jämförelsekorrigering utfördes för att utvärdera huvudinverkan av kön och kön genom gruppinteraktioner på GM-volym och beslutsbeteende.
Resultat
Det fanns ingen skillnad i ålder eller kön mellan grupperna. Det fanns skillnader i utbildning och IQ mellan grupperna. IQ och utbildning var korrelerade (p = .03). Tabell 1 visar antalet SDI-möteskriterier för beroende eller missbruk. Det var stor variation i varaktigheten av abstinens över och inom olika droger. Genomsnittlig avhållande från kokain, alkohol och amfetamin var 4.7, 3.2 respektive 2.4 år.
Hel hjärnanalys
Kontroller> SDI
Figur 1 är ett färgöverdrag och glashjärna från en hel hjärnanalys med ANCOVA, som justerar för kända förvirringar av ålder och global GM. Det fanns betydligt mer GM specifikt i bilateral medial OFC i kontroller jämfört med SDI. Den mest signifikanta skillnaden var höger medial OFC ([-5, 53, -3], p <.004, korrigerad). Att lägga till IQ som ett kovariat ändrade inte resultaten. Eftersom IQ och utbildning var signifikant korrelerade upprepade vi inte analysen med båda kovariaten.
SDI> Kontroller
Det fanns inga signifikanta regioner av ökat GM i SDI jämfört med kontroller som använde samma helhjärnans klusternivåkorrigering för multipla jämförelser.
ROI-analys
Mediala vänstra och högra orbitofrontala regionerna bekräftade resultaten från hela hjärnanalyserna (kontroll> SDI, Frontal_Med_Orb_Left, t = 3.59, p = .001, Frontal_Med_Orb_Right, t = 2.9, p = .006).
Behavioral
Det var ingen viktig effekt av tid eller grupp vid val av dåliga däck. Kontroller tenderade att i större utsträckning undvika dåliga däck än SDI, men denna interaktion var inte signifikant (Figur 2) (F = .88, p = .3).
Korrelation mellan beslutsfattande prestanda och medial OFC grå materievolym
En liten signifikant negativ korrelation mellan medial OFC GM-volymen och undvikande av dåliga däck observerades över grupper (r = -. 39, p = .01,1-svans). Efter justering för ålder, utbildning och IQ var korrelationen betydande (r = -. 35, p = .03, 1-svans). Korrelationen var högre i kontroller (r = -. 37) än SDI (r = -. 22) men på grund av små tal var inte signifikant inom gruppen (Figur 3).
Korrelation mellan GM-volymen och CIDI-symptomräkningen
Bland SDI fanns det ingen korrelation mellan medial OFC GM volym och missbruk och beroende symtomräkning (11 totalt, från 7 beroende och 4 missbrukssymtom).
Effekter av kön på GM-volym och beslutsbeteende
Det fanns inga signifikanta huvudverkningar av kön eller kön genom gruppinteraktioner på GM-volymen i OFC. Det var ingen skillnad i kön på prestanda.
Diskussion
Upptäckten av minskad medial orbital frontal cortex (OFC) grå substans (GM) i substansberoende individ (SDI) jämfört med kontroller överensstämmer med tidigare studier. Franklin et al. var den första som rapporterade lägre GM i kokainberoende ämnen jämfört med kontroller med användning av voxelbaserad morfometri (VBM) -metoder (10). De observerade lägre GM-densitet i ventral medial OFC, främre cingulat och främre insula. Lyoo et al. fann lägre GM i bilateral medial OFC hos opiatberoende patienter jämfört med kontroller (11). Mindre genetiskt modifierades också i överlägsen och mellersta frontal och främre temporal lobes. I båda dessa studier användes ämnen som använde läkemedel nära eller vid tiden för MR-skanning. I Franklin et al. Användes det genomsnittliga antalet dagar kokain senast före avbildning var 15. I det andra pappret var opiatberoende personer på metadonunderhåll. Således är en potentiellt viktig skillnad i den aktuella studien den relativt långvariga avhållandet. I denna kohort av SDI-avhållande medelvärde 2.4 år för amfetamin och längre för andra droger. Reversibla effekter av droger på hjärnstruktur har varit väl dokumenterade för alkohol. Återvinning av hjärnvolymen, som bedömts med MRI-metoder hos alkoholister, kan mätas inom några veckor och kan variera månader efter nykterhet (13,23,12). Sådan återhämtning verkar hindras av återfall (13,14,23). Medan liknande studier av reversibel vävnadsförlust inte har utförts för olagliga droger, visar PET-neuroimagingstudier hos metamfetaminmissbrukare en minskning av tillgängligheten av dopamintransportör som reverserar med långvarig abstinens (24). Dessa temporära förändringar i samband med upphörande och återfall understryker vikten av att studera långsiktiga och kortvariga förändringar. Således kan den långvariga avhållandet i vår befolkning redogöra för relativt specifika förändringar i medial OFC och föreslår möjligheten att skillnader i medial OFC återspeglar mer ihållande, varaktiga förändringar i hjärnan.
Den orbitofrontala cortex har framkommit som ett potentiellt neuralt substrat för en nedsatt förmåga att utvärdera förväntade resultat som leder till dåligt beslutsfattande bland SDI (8,2,4). Genom sin anslutning till limbic systemet integrerar OFC associativ information för att producera en representation av förväntade resultat. Kronisk narkotikamissbruk resulterar i anpassningar i neural morfologi och cellsignalering som tros störa kognitiva processer som beslutsfattande (8). Råttor som behandlas med underskott i kokainvisningar i OFC-beroende funktioner som omvänt lärande (4). I kroniska kokainanvändare är metaboliska abnormiteter relativt specifika för frontallober (7). Som noterats ovan är vissa förändringar övergående men andra kan kvarstå långt efter läkemedelsexponering (2,25,26)
Våra resultat är förenliga med beteendestudier som visar beslutsunderskott på Iowa Gambling Task (IGT) hos patienter med ventral medial OFC-lesioner (16). Liksom patienter med ventrala mediala frontala skador, sämre SDI på IGT (27,28,29,30), även om nedskrivningarna är mindre svåra (30,28,31). Detta överensstämmer med våra data som tyder på att kontroller undviker "dåliga" däck över tiden mer än SDI, men skillnaderna var inte signifikanta. Den negativa korrelationen mellan medial OFC GM-volymen och beslutet att undvika dåliga kort överensstämmer med OFC: s roll vid utvärdering av förväntade resultat. Korrelationen verkade huvudsakligen driven av kontroller, inte SDI. Vi analyserade därefter om OFC GM korrelerade med abstinens, eftersom ett sådant förhållande kan tyder på att kronisk drogexponering påverkat OFC GM-fyndet. Det fanns dock inget samband mellan abstinens och morfologi. Å andra sidan innebär bristen på ett förhållande inte ett före-morbid underskott som ett antal andra faktorer, bland annat allvarligheten av narkotikamissbruk, antal eller typ av ämnen och miljöfaktorer kan bidra till resultaten. Möjligheterna till ett för-morbid tillstånd, post-drug effekt eller en kombination förblir lika troliga.
Vi hittade inte regioner av signifikant ökad GM i SDI jämfört med kontroller. En studie med hjälp av ROI-metoder hittade GM-ökning av striatum, accumbens och parietal cortex (32). Andra har rapporterat ökningar av striatalvolymen hos missbrukare av kokain (33) och i thalamus och pre-central gyrus hos marijuanaanvändare (34) jämfört med kontroller.
Den stora metodologiska skillnaden mellan vår studie och tidigare som använder VBM är användningen av den enhetliga modellen som integrerar segmentering, biaskorrigering och registrering (19). En annan teknisk skillnad är att MR-bilder förvärvades vid 3T i denna studie jämfört med tidigare studier vid 1.5T (10,11,35,14). Även om detta inte förväntas väsentligt påverka resultaten, är det värt att notera att studier som har kvantifierad grå materia-vit materiell kontraster / brusförhållande (CNR) hittat högre CNR vid 3T jämfört med 1.5 T när parametrar optimeras (36,37). Högre grått materia-vitmaterial CNR förväntas resultera i bättre vävnadssegmentering och mer exakt VBM-resultat för en given rumsupplösning och signal-brusförhållande.
Det finns flera begränsningar för denna studie. Först var provstorleken blygsam (n = 39), även om det var inom liknande studier. För det andra var ämnen beroende av flera substanser, vilket utesluter inferenser om drogspecifika effekter på hjärnstrukturen. För det tredje var abstinens baserat på självrapportering. SDI var remanded till bostadsbehandling av straffrättssystemet, antingen vid avledning (i stället för fängelse) eller efter en fängelsestraff, och innan de släpptes till gemenskapsdomstol. Behandlingsöverensstämmelse med minst 2 månader krävdes innan de kunde delta i denna studie. Således resulterade tiden i avledning eller fängelse plus 2 månader vid ARTS till relativt lång avhållande. SDI följdes noggrant och genomgick frekventa, observerade urindrogstest. Även om självrapportering kan vara opålitligt är det mycket osannolikt att det fanns akuta läkemedelseffekter. För det fjärde är resultaten av gruppskillnader och förhållandet mellan beteende och morfologi otvivelaktiga om orsakssamband eller predisposition. Slutligen, även om en diagnos av bipolär sjukdom var uteslutande, visade vi inte specifikt för större depression som visat sig vara associerad med minskad OFC-volym (38).
Sammanfattningsvis fann vi robusta reduktioner av GM-volymen begränsad till bilateral medial OFC hos avhängiga substansberoende individer jämfört med kontroller. Detta är den första papper som rapporterar lägre GM-volymer i denna population specifik till medial OFC med helhjärnskorrigering för multipla jämförelser. Eftersom abstinens förlängdes kan den reducerade mediala OFC GM spegla långsiktiga anpassningar inom den belöningsinlärningskrets som ligger till grund för det patologiska beslutsbeteendet i substansberoende.
Erkännanden
Denna publikation stöddes av Grant Number K08DA1505 från NIH / NIDA och Institute for Research on Pathological Gambling and Related Disorders, Harvard Medical School Division of Addictions (JT) och DA 009842 (MD, TC). Dess innehåll är enbart författarnas ansvar och representerar inte nödvändigtvis NIH: s officiella åsikter. Vi tackar Ken Gaipa och Julie Miller från Addiction Treatment and Research Service för deras stöd.
fotnoter
Finansiella upplysningar: Författarna rapporterade inga biomedicinska ekonomiska intressen eller potentiella intressekonflikter.
Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.
Referenslista
;
