Optogenetisk dissektion av medial prefrontal cortex krets (2014)

Front Syst Neurosci. 2014; 8: 230.

Publicerad online 2014 Dec 9. doi:  10.3389 / fnsys.2014.00230

PMCID: PMC4260491

Danai Riga, Mariana R. Matos, Annet Glas, August B. Smit, Sabine Spijkeroch Michel C. Van den Oever*

Denna artikel har varit citerad av Andra artiklar i PMC.

Abstrakt

Medial prefrontal cortex (mPFC) är kritiskt inblandad i många kognitiva funktioner, inklusive uppmärksamhet, hämmande kontroll, vanaformning, arbetsminne och långsiktigt minne. Dessutom är mPFC genom sin täta sammankoppling med subkortiska områden (t ex thalamus, striatum, amygdala och hippocampus) trodde att man utövar topp-down kontroll över behandlingen av aversiva och aptitiva stimuli. Eftersom mPFC har blivit involverad i behandlingen av ett brett spektrum av kognitiva och känslomässiga stimuli, är det tänkt att fungera som ett centralt knutpunkt i hjärnans kretslopp som medierar symtom på psykiatriska störningar. Ny optogenetikteknik möjliggör anatomisk och funktionell dissektion av mPFC-kretsar med en aldrig tidigare skådad rumslig och tidsmässig upplösning. Detta ger viktiga nya insikter i bidraget från specifika neuronpopulationer och deras anslutning till mPFC-funktionen i hälso- och sjukdomstillstånd. I den här översynen presenterar vi den nuvarande kunskapen som erhållits med optogenetiska metoder avseende mPFC-funktion och dysfunktion och integrerar detta med fynd från traditionella interventionsmetoder som används för att undersöka mPFC-kretsen i djurmodeller av kognitiv behandling och psykiatriska störningar.

Nyckelord: optogenetik, prefrontal cortex, kognition, depression, missbruk, rädsla, minne

Beskrivning

Detaljerad inblick i nervsystemets anslutning och funktionalitet är av avgörande betydelse för att förstå hur hjärnan fungerar i hälso- och sjukdomstillstånd. Medial prefrontal cortex (mPFC) är en hjärnregion som har blivit involverad i en mängd neurologiska och psykiatriska störningar. Emellertid har dess anatomiska komplexitet för länge hindrat en noggrann undersökning av bidrag från olika mPFC-celltyper och deras afferenta och effekta projicer, till utveckling och uttryck av beteende förknippat med neuralt dysfunktion. Genom sina många kontakter med andra kortikala och subkortiska områden (Groenewegen et al., ) kan mPFC fungera som ett styrkort, integrera information som den mottar från många inmatningsstrukturer och konvergerande uppdaterad information till utgångsstrukturer (Miller och Cohen, ). Flera mänskliga psykiatriska tillstånd, inklusive depression, schizofreni och missbruk, har kopplats till förändrad mPFC-funktion (Tzschentke, ; Heidbreder och Groenewegen, ; Van den Oever et al., ). Detta stöds av ett väsentligt antal experiment djurstudier där lesioner, farmakologiska ingrepp och elektrofysiologiska tekniker användes för att bestämma om mPFC är involverat i kognitiva processer och symtom på psykiatriska störningar (som beskrivs nedan). En noggrann dissektion av den komplexa organisationen av mPFC kräver dock ingrepp med högcellsspecificitet och tidsmässig upplösning vid en sekundär tidsplan. Under de senaste åren har ett snabbt växande antal studier använt optogenetiska metoder för att ta itu med denna fråga, vilket väsentligt förbättrade vår förståelse av mPFC-kretsar. Vi introducerar först kort den tekniska bakgrunden och möjligheterna till optogenetiska verktyg och kommer sedan att granska aktuell tillgänglig litteratur som använde optogenetik för att dissekera bidrag från olika mPFC-celltyper och deras kopplingar inom mPFC och med andra hjärnregioner, till kognition och psykiatrisk störningar.

Optogenetikteknik

Optogenetiktekniken utnyttjar genetiskt kodade ljuskänsliga proteiner, såsom mikrobiella opiner, som introduceras i intakta levande däggdjursneuroner, vilket möjliggör manipulering av neuronaktivitet vitro och in vivo- (Boyden et al., ; Deisseroth, ). Tekniken kännetecknas av förmågan att modulera neuronavbrott i en millisekundskala med stor celltypsspecificitet i vakna, fritt rörliga djur (Gradinaru et al., ). En allmänt använd depolariserande opsin är Channelrhodopsin-2 (ChR2; och genetiskt modifierade varianter), en katjonkanal som inducerar åtgärdspotentialsbränning vid belysning med pulser av blått ljus (Mattis et al., ). I motsats härtill används kloridpumpen Halorhodopsin (NpHR) eller protonpumpen Archaerhodopsin (Arch eller ArchT) ofta för att hyperpolarisera neuronmembran (Mattis et al., ). En detaljerad diskussion om användningen och relevansen av olika opsinvarianter och optogenetiska verktyg skulle vara bortom omfattningen av denna granskning men har blivit utmärkt granskad av andra (Zhang et al., ; Yizhar et al., ). I korthet kan celltypsspecifik expression av opiner uppnås med användning av genbaserade inriktningsstrategier (Zhang et al., ). Transgena djur och virala konstruktioner som bär opsingener under direkt kontroll av vävnadspecifika promotorsekvenser möjliggör uttrycket av opins i genetiskt definierade celltyper (se kompletterande tabell S1 för en överblick över optogenetiska manipuleringar som diskuteras i denna översyn). Alternativt kan cellselektivt uttryck uppnås med användning av mus-eller rått-Cre-rekombinas (Cre) drivlinor kombinerade med Cre-beroende virusoptiska vektorer. Med avseende på excitatoriska pyramidala neuroner som är närvarande i mPFC kan CaMKIIa eller Thy1-promotorn användas för att uttrycka opiner i dessa celler (Gradinaru et al., ; Van den Oever et al., ). Eftersom dessa är relativt starka promotorer är de lämpliga att driva uttrycket av en opsingen placerad nedströms promotorn. Promoterregioner som används för att rikta sig mot GABAergic-internuroner är generellt relativt svaga promotorer, och därför uppnås modulering av mPFC-internuronaktivitet typiskt med användning av transgena möss, i vilka en GABAergic-cellspecifik promotor driver uttrycket Cre (Zhang et al., ). Till exempel för att manipulera snabbspikande GABAergic interneuroner används parvalbumin (PV) :: Cre-möss i stor utsträckning (Sohal et al., ; Sparta et al., ). När dessa transgena djur mottar en viral vektor, i vilken opsingenen införs i en dubbelvalsad inverserad öppen läsram, kommer Cre-uttryckande celler att irreversibelt invertera den öppna läsramen för att möjliggöra opsinuttryck som drivs av en stark allbiquitöst aktiv promotor (t ex förlängningsfaktor 1a; EF1a promotor) (Zhang et al., ).

För in vivo- Experiment, ljus kan levereras i hjärnan med en laser eller LED-enhet kopplad till en tunn optisk fiber (~ 100-300 μm) som implanteras i hjärnan och syftar till opsin-uttryckande celler (Sparta et al., ). Den typ av opsin som används och djupet på vävnaden som lyser bestämmer våglängden och lämplig ljuskälla som krävs. Förutom optisk modulering av opsin som uttrycker somata är projiceringsspecifik manipulation möjlig genom att belysa opsin som uttrycker efferenta utsprång i en innerverad målregion (Zhang et al., ). Andra fördelar inkluderar snabb reversibilitet och repeterbarhet av fotostimulering, integration med elektrofysiologiska inspelningar och anatomisk spårning med användning av fluorescerande reporterproteiner kondenserade till opinuer (Gradinaru et al., ). Viktiga begränsningar att överväga är toxiciteten hos virusvektorer och den potentiellt skadliga uppvärmningen av neuroner under fotostimulering. Om än med få begränsningar har optogenetiska metoder en oöverträffad förmåga att selektivt och robust modulera mPFC-neuronaktivitet i beteendeparamigmer och akuta skivberedningar (Yizhar et al., ). Eftersom de allra flesta offentliggjorda optogenetiska experimenten utfördes hos möss och råttor, kommer vi främst att fokusera på anatomin och funktionaliteten hos gnagare mPFC-kretsen.

Anatomi

Inom mPFC har fyra distinkta områden definierats längs en dorsal till ventralaxel, dvs den mediala precentralområdet (PrCm; även kallat den andra frontalområdet (Fr2)), den främre cingulära cortexen (ACC), den prelimbiska cortexen ( PLC) och infralimbic cortex (ILC; Heidbreder och Groenewegen, ). Förutom denna division, som huvudsakligen är baserad på cytoarkitektural skillnader, är mPFC ofta uppdelad i en dorsal komponent (dmPFC) som omfattar ACC och dorsalområdet i PLC och en ventral komponent (vmPFC) som omfattar ventral PLC, ILC och dorsal peduncular cortex (DPC) enligt funktionella kriterier och anslutning med andra hjärnområden (Heidbreder och Groenewegen, ). I den här översynen kommer vi i följande avsnitt att fokusera huvudsakligen på anatomiska bevis som härrör från optogenetiska verktyg och nämna den exakta delregionen av mPFC när denna information är tillgänglig eller på annat sätt hänvisa till dmPFC och vmPFC.

Cytoarkitektur av mPFC

Det lokala mPFC-nätverket består huvudsakligen av excitatoriska pyramidala celler (80-90% av den totala populationen) och hämmande GABAergic interneuroner (10-20% av den totala populationen), vilka båda kan delas vidare in i olika celltyper baserade på morfologiska, fysiologiska och molekylära egenskaper (Ascoli et al., ; DeFelipe et al., ). Godt undersökta GABAergic interneuron-subtyper inkluderar de perisomatiska riktade snabbt spikande parvalbumin (PV) -interuronerna och de dendritiska inriktning somatostatin (SOM) -interuronerna. PV-internuroner är av särskilt kliniskt intresse, eftersom deras antal är kända för att minska hos schizofrenipatienter (diskuteras nedan) (Beasley och Reynolds, ; Lewis et al., ). Båda interneurontyperna utövar stark kontroll över lokala kretsar, eftersom de kan synkronisera spikningsaktiviteten hos pyramidala celler som alstrar neuronala svängningar (Kvitsiani et al., ). Selektiv fotostimulering av ChR2-uttryckande PV- och SOM-internuroner i mPFC hos möss har visats generera distinkta kretssvar (Kvitsiani et al., ). Parvalbumin-neuroner befanns styra utdata från primära pyramidala neuroner, eftersom de utövade snabb, kraftfull och enhetlig inhibering vid huvudcellsbränning (Kvitsiani et al., ; Sparta et al., ). Somatostatinneuroner modifierade däremot modulen som de huvudsakliga pyramidala neuronerna mottog och den inhiberande effekten av synkron fotostimulering av dessa neuroner var svag, mer variabel och sträckt över en längre tid (Kvitsiani et al., ). Optogenetiska metoder validerade det kritiska bidraget från GABAergic interneuronbränning till gammaoscillationer och emotionellt beteende (Vertes, ; Cruikshank et al., ; Yizhar, ; Lilla och Carter, ). Pyramidala neuroner i skikt V (se nedan) i mPFC kan karakteriseras som tjock tuftad, subkortiskt utskjutande celler och som tunna tuftade kolossalt utskjutande celler (Dembrow och Johnston, ). Optogenetisk modulering avslöjade att kolossalt utskjutande celler innesluter differentiellt båda subtyperna och visade att PV-interneuroner företrädesvis hämmar subkortiskt utskjutande pyramidala neuroner (Lee et al., ). Pyramidala cellundertyper kan också särskiljas baserat på uttryck av dopamin D1 eller dopamin D2-receptor (D1-R och D2-R), av vilka D1-R-neuroner har blivit involverade i kontroll över matintag genom selektiv optogenetisk aktivering av denna population ( Land et al., ).

Lag och anslutning av mPFC

Den laminära organisationen av gnagare mPFC är något annorlunda än för andra kortikala regioner, som har ett distinkt inmatningsskikt IV (Uylings et al., ). De effekta utsprången av granulära kortikor till subkortiska områden uppkommer från de djupa skikten V och VI och granulära kortikortikosanslutningar tillverkas huvudsakligen av neuroner i ytskikten II och III (Douglas och Martin, ). Gnagare mPFC saknar emellertid det klassiska inmatningsskiktet IV (Uylings et al., ). Dessutom får både djupa och ytliga mPFC-lager långa ingångar från kortikala och subkortiska regioner och projekt till andra (limbiska) strukturer (Sesack et al., ; Gabbott et al., ; Hoover och Vertes, ).

Det laminära mönstret har viktiga konsekvenser för signalbehandling i mPFC. Berörda utsprång som härrör från limbiska och kortikala regioner riktar sig huvudsakligen mot de ytliga skikten I och II / III (Romanski et al., ). Tekniska begränsningar har länge hindrat kartläggningen av funktionella anslutningar, eftersom överlappning av en ryggrad och axonal varicosity inte nödvändigtvis indikerar en funktionell anslutning och parade inspelningar är olämpliga för att undersöka långdistansanslutningar (Petreanu et al., ). Dessutom separeras de flesta långvariga excitatoriska ingångarna i akuta skivor, vilket hindrar mätningar med elektrisk stimulering. Optogenetisk aktivering av ChR2-uttryckande presynaptiska terminaler visade att pyramidala neuroner i skikt II PLC mottog funktionella ingångar från den kontralaterala mPFC, midlinaltalamala kärnan (MTN), basolateral amygdala (BLA) och ventral hippocampus (HPC; Little and Carter, ). Dessa inmatningsfibrer synapserades vid olika dendritiska platser, som ofta var dåligt förutsägda av anatomi ensam, och förbindelserna visade bias för populationer av ryggraden av särskild volym (Little and Carter, ). Eftersom ryggmängdvolymen har föreslagits att korrelera med styrkan hos excitatorisk postsynaptisk ström (EPSC, Humeau et al., ), denna finjusterade anatomiska och funktionella anslutning positionerar idealiskt mPFC-enheten för att integrera och vidarebefordra information från preferensiella avferenta källor. Både dmPFC och vmPFC är starkt sammankopplade med thalamus (Gabbott et al., ; Vertes, ). Thalamocortical anslutningar är avgörande för att förmedla processer av sensation, uppfattning och medvetenhet (John, ; Alitto och Usrey, ). Förutom den talamiska ingången som mottogs av skikt II-neuroner (Little and Carter, ), talaminneuroner som synaps på mPFC-lager I-neuroner har också identifierats med optogenetik (Cruikshank et al., ). Fotostimulering av thalamokortiska utsprång som härrör från midline och paralaminära thalamukärnor körde snabbt och robusta synaptiska svar i skikt I sena spikande internuroner, vilka var mer exalterade än pyramidala celler (Cruikshank et al., ). Dessa interneuroner kunde driva framåthämning av foder framåt av pyramidala celler i lag II / III (Cruikshank et al., ). I motsats härtill inducerade farmakologisk aktivering av skikt I neokortiska inreuroner med användning av kolinerga agonister inte frammatningsinhibering (Christophe et al., ). Vidare upprätthölls synaptiska responser av mPFC-interneuroner vid repetitiv fotostimulering av thalamokortiska utsprång (Cruikshank et al., ). Dessa optogenetiska fynd tyder på att thalamokortiska projiceringsneuroner kan köra överföring under relativt långa tidsperioder (minuter), som krävs för arbetsminnefunktionen (diskuteras nedan).

MPFC-delregionerna är också sammankopplade (Heidbreder och Groenewegen, ). Anslutningen mellan ILC och PLC har bedömts genom spårningsmetoder och nyligen även genom optogenetiska verktyg (Vertes, ; Ji och Neugebauer, ). Ji och Neugebauer visade att fotostimulering av ILC-pyramidala celler reducerade spontan och framkallad aktivitet i PLC-pyramidala celler, förmodligen medierad av framåtriktad inhibering av föda (Ji och Neugebauer, ). I motsats härtill ökades både spontan och framkallad aktivitet i ChR2, som uttrycker pyramidala neuroner med djupskikt ILC vid optisk aktivering av denna neuronala population, utan att påverka ILC-hämmande neuron-spikningsbeteende (Ji och Neugebauer, ). Eftersom ILC och PLC-projektet skiljer sig olika över hjärnan och har olika roller i flera processer, inklusive vanligt beteende, uttryck av konditionerat rädsla och beroendeframkallande beteende (Killcross and Coutureau, ; Vertes, ; Van den Oever et al., ; Sierra-Mercado et al., ), kan denna mekanism tillåta ILC att hämma PLC-utsignalen samtidigt som dess subkortiska målregioner aktiveras.

MPFC projekterar tungt för andra kortikala och subkortiska hjärnregioner, vilket gör det möjligt att utöva kontroll över viscerala, automatiska, limbiska och kognitiva funktioner (Miller och Cohen, ; Hoover och Vertes, ). Spårningsstudier har visat ett dorsoventralskifte längs mPFC från övervägande sensorimotoriska målregioner i dmPFC till limbiska målregioner i vmPFC (Sesack et al., ; Hoover och Vertes, ). Glutamatergiska utsprång av mPFC till kärnan accumbens (NAc) kärnan och skalet har väl beskrivits och validerats genom optogenetiska metoder (Britt et al., ; Suska et al., ). Intressant är att genom mikroinjektion av en Cre-beroende ChR2 AAV-vektor i Dlxi12b :: Cre-möss, Lee et al. () gav bevis för förekomsten av mPFC GABAergic neuroner som har långdistansprognoser mot NAc. Detta indikerar att inte alla GABAerga neuroner som är bosatta i mPFC är lokala interneuroner. Dessutom har glutamatergiska PLC-projektioner till BLA studerats med användning av optogenetikteknik. Denna väg anses vara viktig för att integrera högre kognitiv behandling med medfödda emotionella svar (Yizhar, ), en process som dysregulerats i humörsjukdomar (beskrivs mer detaljerat nedan). Lilla och Carter () optogenetiskt riktade PLC-skikt II och identifierade två distinkta pyramidala cellpopulationer inom detta skikt som antingen sträcker sig till kontralaterala mPFC eller till BLA. Dessa PLC-projektionsneuroner liknade i anatomi och fysiologiska egenskaper, vilket komplicerade undersökningen av deras kretsfunktion. Fotostimulering av kontralaterala mPFC- eller BLA-ChR2-uttryckande presynaptiska terminaler ihop med helcellsinspelningar av mPFC eller BLA-projicerade pyramidala neuroner visade att BLA till BLA-projicerande PLC-neuroner uppvisade den starkaste synaptiska anslutningen. Förhöjd synaptisk överföring i denna väg associerades med ökad ryggradens densitet, större ryggradsvolym och synaptisk inriktning. Dessutom matar BLA riktade spines nära soma av PLC-BLA-neuroner, som kunde framkalla starkare EPSC än projektioner som riktar sig mot dendritet (Little and Carter, ). PLC-BLA-projiceringar riktar sig också mot en bråkdel av GABAergic-internuroner i BLA, vilket i vissa fall framkallade frammatningsinhibering av GABAergic transmission (Hübner et al., ). Denna unika sammankoppling mellan PLC och BLA kan möjliggöra hög effektiv dubbelriktad kommunikation, vilket kan vara viktigt för top-down kontroll över att reagera på emotionella stimuli.

Dessa initiala undersökningar visar de unika möjligheterna för optogenetik att sondra mPFC-kretsarna i nivå med enskilda celler, intra-mPFC-anslutning och långdistans-avferenta och efferenta projektioner. Fotostimulering i akuta skivberedningar är en mycket relevant metod för att anatomiskt dissekera funktionella anslutningar och att mäta synaptiska egenskaper mellan olika neuronpopulationer. För att bestämma huruvida en specifik koppling är orsakssamband i en definierad kognitiv process, in vivo- modulering av neural aktivitet krävs. I följande avsnitt kommer vi att diskutera fynd som härrör från optogenetiska ingrepp i frittflyttande djur.

kognition

Traditionella manipuleringstekniker har medfört mPFC i ett mångfald av kognitiva funktioner, varav arbets- och långsiktigt minnesprestanda, vakenhet och vanligt beteende hittills har tagits upp av optogenetikteknik.

Arbetsminnesprestanda, uppmärksamhet och tidskontroll

Arbetsminne är en komplex hjärnprocess som avser tillfällig lagring av information (tidsskala i sekunder till minuter) som är nödvändig för kognitiv prestanda (Baddeley, ). MPFC har blivit implicerad i denna process, eftersom det visat sig att reversibel farmakologisk inaktivering av PLC-nedsatt arbetsminnesprestanda (Gilmartin och Helmstetter, ). Arbetsminnesfunktionen kan bedömas med hjälp av spårskyddsuppgiften, där en konditionerad stimulans följs av en aversiv, okonditionerad stimulans efter en fördröjning på flera sekunder. Prefrontal neuroner är kända för att uppvisa uthållig avfyring under fördröjningen (Gilmartin och McEchron, ), vilket föreslår en roll för mPFC: n för att upprätthålla en representation av den konditionerade stimulansen under fördröjningen. Kausala bevis för nödvändigheten av mPFC-neuronaktivitet som överbryggar fördröjningen har emellertid bara nyligen tillhandahållits med användning av optogenetisk ingrepp. Gilmartin et al. () uttryckt ArchT i PLC-neuroner (med användning av en icke-selektiv CAG-promotor) för att tillåta inhibering specifikt under fördröjningsfasen av spårskräck-konditioneringsuppgiften. Faktum är att fotoinhibition under försening med försenad försämring av en association mellan den konditionerade och okonditionerade stimulansen, vilket bekräftar att spiking av PLC-neuroner är nödvändig för att fungera minnesprestanda under spårningsfrysk-konditionering. En annan uppgift att mäta arbetsminnesprestanda är den operativa fördröjda växlingsuppgiften, i vilken djur växlar tryckpressar med en förutbestämd fördröjning för att erhålla en belöning (Dunnett et al., ). Excitotoxiska skador och farmakologisk inaktivering av mPFC: s specifikt försämrade förvärv och uttryck av den fördröjda alterneringsuppgiften med långa förseningar, vilket indikerar att mPFC-aktivitet är avgörande när arbetsminneskraven är höga (Rossi et al., ). Lesioner av ventral striatum eller dorsal hippocampus, områden som är starkt kopplade till mPFC, ledde inte till minskad fördröjd växelverkan. Det är viktigt att ChR2-medierad aktivering av PV-interneuroner i PLC selektivt under fördröjningen också försämrar prestanda betydligt i denna uppgift (Rossi et al., ). Tillsammans visar dessa studier att PLC-aktivitet är nödvändig för arbetsminnesprestanda och visar att fotoaktivering av PV-interneuroner kan efterlikna effekterna av kronisk lesion och farmakologisk inaktivering på ett rumligt och temporärt precist sätt.

Arbetsminnesfunktionen hos mPFC moduleras av flera monoaminsystem, inklusive noradrenalin och dopamin (DA) -systemet (Rossetti och Carboni, ; Robbins och Roberts, ). Under det rumsliga arbetsminnet ökar extracellulära noradrenalinnivåer i mPFC och farmakologisk stimulering av alfa-2A-adrenoreceptorer i PLC-förbättrad arbetsminnesprestanda (Rossetti och Carboni, ; Ramos et al., ). Med användning av optogenetik upptäcktes det att fotoaktivering av ChR2-uttryckande noradrenerga projiceringar från locus coeruleus framkallade kvarhållande avfyring, ett cellulärt korrelat av arbetsminne, i PLC och ACC-pyramidala neuroner, som medierades genom aktivering av presynaptisk alfa1 och postsynaptiska alfa2-adrenoreceptorer (Zhang et al., ). Cortikal noradrenalin har inte bara blivit involverad i arbetsminnesfunktionen, men tros korrelera mer allmänt med uppmärksamhet, vakenhet och upphetsning (Berridge, ). Carter et al. () använde optogenetisk intervention för att exakt framkalla noradrenalinöverföring och för att studera dess inflytande på vakenhet hos möss. Belysning av NpHR-uttryckande locus coeruleus noradrenerga nervceller minskade vakenhet under djurets aktiva period och orsakade en minskning av extracellulära noradrenalinnivåer i mPFC. I linje med detta producerade tonisk och fasstimulering av ChR2-uttryckande locus coeruleus-neuroner omedelbara sömn-till-vakna-övergångar. Intressant nog ökade tonic-aktivering allmän rörelseaktivitet, medan fasaktivering hade motsatt effekt. Dessutom framkallade ihållande högfrekvent (> 5 Hz) fotoaktivering av locus coeruleus-nervceller ett tillstånd av beteendestopp. Carter et al. () visar att denna senare effekt kan induceras genom en utarmning av mPFC-noradrenalinbutiker, eftersom långvarig fotostimulering minskade extracellulära noradrenalinnivåer i mPFC, och beteendestörningar dämpades av noradrenalinreopptagningsinhibitorer. Denna eleganta studie visar att prefrontal noradrenalinfrisättning är finjusterad för att påverka vakenhet, med jämn subtila skillnader som har signifikanta effekter på övergångar mellan sömn och vågen och upphetsning.

Arbetsminne anses generellt vara ett minne för två sensoriska stimuli som skiljs åt av en fördröjning. Tidsspårning eller minne av ett definierat tidsintervall vid en tidsrymd av sekunder antas innefatta ett internt klocksystem, där mPFC-kretsen också har blivit implicerad (Kim et al., ). I synnerhet har DA-överföring i mPFC implicerats i tidpunkten för ett definierat intervall med användning av den fixerade intervalltidsuppgiften (Drew et al., ). I en nyligen genomförd studie visades att D1-R-överföring i mPFC hade en kritisk roll i den temporära kontrollen av rörelse mot ett mål (belöning) under ett definierat tidsintervall (Narayanan et al., ). Farmakologisk blockad av D1-R, men inte D2-R i ILC och PLC-nedsatt tidskontroll över att svara i den fasta intervalltidsuppgiften. Till stöd för den specifika rollen av D1-R sänkade NpHR-medierad optisk inhibering av mPFC D1-R-uttryckande neuroner nedsatt fixintervalltidsprestanda (Narayanan et al., ). Påtagligt, att ChR2-medierad stimulering av D1-R-neuroner under de senaste 10-sna i ett 20-sintervall förstärkt endast vid 20 s. Baserat på detta bevis hävdar författarna att mPFC D1-systemet reglerar temporär kontroll av målinriktade beteenden, snarare än kodning av tidsförlopp.

Trots stora framsteg under de senaste åren är det fortfarande mycket kvar att lära sig om det neurobiologiska substratet i arbetsminne och relaterade funktioner genom att jämföra mPFC-optogenetiska ingrepp i olika uppgifter inom samma djur. Detta är av relevans för att exempelvis bedöma de gemensamma och olika skillnaderna i mPFC-kretsmekanismer som reglerar intervalltids- och arbetsminnesprestanda. Finstämd skjutning av mPFC D1-neuroner medger exakt temporal kontroll över målriktad respons, men huruvida (uppehållen) aktivitet hos denna neuronala population är också nödvändig för optimal arbetsminnesprestanda återstår att studeras (Narayanan et al., ; Gilmartin et al., ). Även om traditionella manipuleringsmetoder indikerar att mPFC-kolinerga systemet har en nyckelroll i arbetsminnet (Chudasama et al., ), inom mPFC, har detta neurotransmittorsystem inte riktats direkt mot den optogenetiska tekniken.

Lärande, minne och utrotning

MPFC antas utöva kognitiv kontroll över konditionerad respons på aversiva och givande stimuli genom att integrera information om erfarna kontext och händelser (Euston et al., ). Rädsla-konditionerings paradigmet är en mycket använd djurmodell för att studera lärande och minnesfunktion, liksom utrotning av förvärvade rädsla minnen (LeDoux, ; Milad och Quirk, ; Maren et al., ). Specifika roller för mPFC-delområden har upprättats i uttrycket av konditionerat rädsla minne med dorsala regioner som medierar kodningen och uttrycket av rädsla minne och ventrala regioner som bidrar till konsolidering och expression av utrotningsminne (Peters et al., ; Courtin et al., ). Dessa resultat stöds av skador, farmakologiska inaktioner och in vivo- spik inspelningar (Morgan och LeDoux, ; Milad och Quirk, ; Courtin et al., ). Forskningen om det temporära bidraget från specifika mPFC-kretselement har dock bara initierats nyligen. Användning av optogenetik, Courtin et al. () fastställde att fasisk inhibering av dmPFC PV-internuroner ligger till uttryck för rädsla, vilket bedöms av frysningsbeteende i rädsla-konditioneringsparadigmet. De visade först att aktiviteten av en specifik subpopulation av GABAergic interneuroner hämmas under presentationen av en konditionerad stimulans associerad med en fotchock. Därefter identifierades denna subpopulation som PV-interneuroner, eftersom ChR2- och ArchT-medierad optisk modulering av PV-neuroner, dämpades eller framkallades uttryck av konditionerad rädsla. Anmärkningsvärt framkallade optisk inhibering av dessa neuroner också frysningsbeteende före rädsla-konditionering och återupptog uttryck av rädsla efter utrotningsträning (Courtin et al., ). De fann att det PV-neuronstyrda räddningsresponset medierades genom återställning av theta-fasoscillationer i mPFC och disinhibering av pyramidala celler som skjuter ut till BLA, vilket ytterligare stödjer rollen för mPFC-BLA-projektionen i emotionell kontroll. Denna studie identifierade också en andra population av hämmande inreuroner som visade ökad aktivitet under rädslestater. Författarna spekulerar att denna subpopulation kan hämma PV-interneuroner och får inmatning från hjärnregioner (t.ex. hippocampus, BLA) som driver uttrycket av rädsla (Courtin et al., ), en intressant hypotes som återstår att behandlas av framtida forskning. Utrotning av konditionerad rädsla är associerad med minskad excitatorisk synaptisk effektöverföring av mPFC till BLA-pyramidala celler, men påverkar inte produktionen till GABAergic BLA-internuroner och interkalcerade celler, vilket demonstreras med användning av optogenetik (Cho et al., ). Som ett resultat förändras excitering / inhibering (E / I) -balansen i denna vägen sannolikt, favoriserar inhibering och resulterar i undertryckande av det konditionerade rädsla-svaret (Cho et al., ). Dessa optogenetiska studier bekräftar dmPFCs roll vid körning av rädslesvar och fördjupa det temporära bidraget av subpopulationer av GABAergic interneurons i detta beteende. En intressant studie av Lee et al. () visade att fotoaktivering av långvariga GABAergic mPFC-projiceringar till NAc framkallade realtidssvikt, vilket tyder på att denna nya vägen också kan reglera att reagera på aversiva stimuli.

Vanligt beteende

Vanor definieras som beteendemönster som är okänsliga för förändringar i resultatvärdet. Vanligt beteende regleras differentiellt av mPFC-delområdena. medan PLC främjar flexibilitet, hämmar ILC-aktivering flexibilitet och främjar beteendestivitet (Killcross och Coutureau, ). Tidigare studier visade att lesion och farmakologisk inaktivering av ILC inducerar en omkopplare från fast till flexibel svar (Coutureau och Killcross, ). Den tidsmässiga kontrollen av ILC-neuroner till vanligt beteende har bekräftats och förfinats genom repetitiv optogenisk modulering. Kort fotoinhibering av ILC-pyramidala celler blockerade bildandet och uttrycket av vanligt beteende, men det efterföljande beteenderesponsen berodde på inhiberingstiden (Smith et al., ; Smith och Graybiel, ). I dessa studier bedömdes vanligt beteende genom att utbilda råttor för att få en belöning i en cued T-labyrint uppgift. Efter överträning blev råttor okänsliga för devalveringen av belöningen. Djur fortsatte målriktat beteende när ILC-pyramidala celler tystades optogenetiskt under vanaformning, men när vanan uttrycktes fullt ut framkallade fotoinhibering ett nytt vanligt mönster. Vidare, när fotoinhibering upprepades under genomförandet av den nya vanan uttryckte djuren den ursprungliga vanan (Smith et al., ). Denna omedelbara växling mellan vanliga beteenden visar att även semiautomatiska beteenden är under kortikontroll medan de utförs. ILC-målregionen som medger växling mellan vanor har ännu inte identifierats, men prognoser för den dorsolaterala striatumen är av särskilt intresse, eftersom ett liknande spikaktivitetsmönster observerades i båda regionerna efter en vana var etablerad (Smith och Graybiel, ). Baserat på detta bevis föreslog författarna att utvecklingen av vanliga prestanda bestäms av balansen mellan sensorimotorisk striatal aktivitet och värdekänslig ILC-aktivitet. Intressant, liknade endast de ytliga ILC-skikten spikaktivitet i den dorsolaterala striatumen (Smith och Graybiel, ), betonar behovet av att applicera skikt- och vägspecifika optogenetiska manipuleringar för att studera vana kretslocket i mer detalj.

Psykiska störningar

Optogenetics gav viktiga nya insikter i mPFC-funktionen i den friska hjärnan, men har också använts för att belysa neurala kretselement som är involverade i sjukdomsrelaterade fenotyper (Steinberg et al., ). I följande avsnitt kommer vi att diskutera hur optogenetiska manipuleringar har validerat och i vissa fall uppdaterade aktuella teorier som syftar till att förklara mPFC-kretsens bidrag till olika psykiatriska störningar, inklusive depression, schizofreni och narkotikamissbruk.

Depression

Major Depression Disorder (MDD) är en av de vanligaste psykiatriska störningarna, beräknad att påverka omkring 5% av den globala befolkningen och anses därför vara en ledande orsak till funktionshinder över hela världen (Världshälsoorganisationen, ). Major Depression Disorder diagnos kriterier inkluderar deprimerad stämning och anhedonia (minskad förmåga att uppleva nöje) som kvarstår över tid och påverkar varje dag-livet erfarenhet (American Psychiatric Association, ). Dessutom innefattar MDD-diagnosen somatiska effekter, såsom störningar i matintag (viktminskning eller vinst), i sömn (sömnlöshet eller hypersomni), såväl som i nivåer av psykomotorisk aktivitet (agitation eller retardation). Kognitiv nedgång som karaktäriseras av nedsatt arbetsminne och beslutsfattande, förlust av koncentration och attentionala biaser anses också vara en nyckelfaktor för att upprätthålla depressivt tillstånd (Murrough et al., ). De mångfacetterade fenotypa uttryck som åtföljer depression är hänförliga till dysfunktionella processer i flera hjärnområden och kretsar, inklusive hjärnans belöning, affektiva och verkställande kontrollcenter.

Eftersom mPFC anses vara ett kretskort som främjar högre orderkognitiva funktioner och ger top-down-kontroll över automatiska limbiska systemassocierade processer (Clark et al., ; Murrough et al., ; Treadway och Zald, ), det föreslås att ha en viktig roll i affektiva och kognitiva underskott i samband med depression. Hos människor är depressiva tillstånd kopplade till störd frontal aktivitet (hyper- eller hypo-aktivering) och morfologi, som anses bidra till arbetsminneunderskott, maladaptiv reglering av känslor (anhedonia, negativ påverkan), attentionala biaser och försämrat beslutsfattande ( Southwick et al., ; Fales et al., ; Beevers et al., ; Disner et al., ). Stressexponering, som är starkt förknippad med starten och utvecklingen av depressivt tillstånd, anses vara skadligt för mPFC-funktionen. Korrekt mPFC-prestanda är nödvändigt för modulering av stressinducerad beteendets anpassning och för att utöva kontroll över stressaktiverade subkortiska regioner (Amat et al., ; Czéh et al., ; Arnsten, ; Dias-Ferreira et al., ; Treadway et al., ). Under de senaste åren har den kliniska verktygslådan för behandling av depression utvidgats med djup hjärnstimulering (DBS) hos PFC. Dessa nya studier visade att kronisk stimulering av den subgenliga cingulära cortexen (Cg25), den humana ekvivalenten av gnagaren vmPFC (Hamani et al., ; Chang et al., ) reverserar depressioninducerade kortikala funktionsunderskott och lindrar symtom hos behandlingsresistenta deprimerade patienter (Mayberg et al., ). Efterföljande omvända translationella studier bekräftade mPFC: s involvering i antidepressiva-liknande svar, som högfrekvent elektrisk stimulering av rått-PLC-lindrad beteendeförtvivlan som modellerades i det tvångsvimmade testet (FST; Hamani et al., ), vilket korrelerar med motivational, aktiv anpassning till utmanande miljöer. På liknande sätt, efter kronisk oförutsägbar mild stress reducerade kronisk vmPFC DBS depressionsassocierad anhedoni, vilket bedömdes genom ett sackarospreferensprov hos råttor och löstes från social undvikning hos möss som var mottagliga för kronisk social nederlagsspänning (Hamani et al., ; Veerakumar et al., ). Sammantaget har både klinisk och preklinisk forskning genom åren implicerat mPFC som en viktig medlare av depressiv symptomatologi (Koenigs och Grafman, ), vilket utlöste en uppgift om orsakssamband och en förtydligande av de exakta bidragen från mPFC-subregioner och deras distinkta avferenta och effekta projicer vid utvecklingen av störningen och antidepressiva svar.

De första optogenetiska experimenten som direkt utvärderade mPFC-aktivitetens aktivitet i depressionliknande beteende bekräftade att aktivering av vmPFC-neuroner reverserar depressiv-liknande symptomatologi i en depressionskänslig population av möss (Covington et al., ; Figur Figure1) .1). I denna studie använde författarna det kroniska sociala nederlagsparadigen, en depressionsmodell med hög ansikte, prediktiv och konstruktiv validitet (Nestler och Hyman, ) för att särskilja möss på deras motståndskraft / sårbarhet mot social stress. Fotostimulering av vmPFC uppnåddes med användning av en herpes simplexvirus (HSV) viral vektor kodande för ChR2 driven av IE4 / 5-promotorn, som riktade ChR2 till mPFC-neuroner på ett icke selektivt sätt (Covington et al., ). I synnerhet stimulerades ILC och PLC av stressmottagliga möss i ett mönster som liknar DBS-parametrar som tidigare lindrade depressiva symtom, efterliknande kortikalbristning (Hamani et al., ). Fotostimulering helt återställd social interaktionspoäng och minskad anhedoni, som uttryckt i preferens för att dricka en sackaroslösning över vatten, utan att ändra ångestnivåer eller socialt minne (Covington et al., ). I synnerhet har traditionella mPFC-manipuleringar lett till motsägelsefulla observationer. Till exempel ledde generiska mPFC-lesioner till uttrycket av depressivt liknande beteende, inklusive inlärd hjälplöshet (Klein et al., ), medan övergående farmakologisk inaktivering av ILC resulterade i ett antidepressivt svar, vilket bedömdes av FST (Slattery et al., ). Dessa motsatta fynd kan härröra från olika temporära upplösningar av metoderna och / eller de olika undersökta regionerna, t ex hela mPFC (Klein et al., ) mot vmPFC (Covington et al., ) eller ILC (Slattery et al., ). Som optogenetisk aktivering av vmPFC av Covington et al. () var inte specifik för en viss neuronal subtyp, är riktningen för nettoeffekten av stimulering vid kretsenivån oupplöst. Dessa data kan spegla variabiliteten hos mPFC-involvering som ses i humana studier, vilka stöder antingen reducerad eller ökad aktivitet av olika frontala områden vid uttryck av depressivt tillstånd.

Figur 1  

Optogenetiska bevis för involvering av mPFC i depressivt liknande beteende och ångest. Gul blixt: fotoinhibition; blå blixt: photoactivation; ↑ = pro-depressiva / anxiogena effekter; ↓ = antidepressiva / anxiolytiska effekter. 1Covington .

I en efterföljande studie, Kumar et al. () använde skikt V pyramidala cellspecifika fotostimuleringar av PLC för att undersöka bidraget från denna mPFC-subregion i depressiv-liknande symptomatologi. För detta ändamål användes Thy1 :: Chr2-möss som uttryckte ChR2 i pyramidala celler, som skjuter ut till limbiska strukturer, inklusive det ventrala tegmentala området (VTA), BLA och NAc. Akut PLC-stimulering hos naiva djur inducerade ett robust antidepressiv-liknande svar, såsom uttryckt i minskad immobilitet i FST. Följaktligen inducerade kronisk optisk stimulering av PLC-pyramidala celler hos djuren som utsattes för den kroniska sociala nederlagsmodellen en långvarig anxiolytisk effekt i testet med förhöjd plus labyrint (EPM), ett klassiskt test för att bedöma ångest. Förutom beteendeffekterna av PLC-stimulering rapporterade författarna synkroniserad oscillatorisk aktivitet över PLC-mållimbiska strukturer (VTA, BLA och NAc), vilket gav bevis för nedströms effekter av PLC-pyramidalcellmodulering på subkortiska regioner som är ansvariga för affektiv och belöningsrelaterad behandling . Viktigt är att liknande förändringar i neuronaktiviteten i denna krets har observerats hos deprimerade patienter (Sheline et al., ) och kan ligga till grund för de antidepressiva effekterna av mPFC DBS hos människor (Mayberg et al., ). Intressant, i motsats till vmPFC-aktivering, reverserade PLC-pyramidalcellstimulering inte den väl karakteriserade nederlagsinducerade sociala undvikande fenotypen (Kumar et al., ). Dessa skillnader kan hänföras till de olika frekvensstimuleringsparametrarna som används eller de olika celltyperna och mPFC-lagren är riktade. Viktigt, eftersom optikfibern i dessa experiment riktade sig mot ChR2 + somata i mPFC, fortsätter de exakta projicer som utövar de antidepressiva effekterna att bestämmas av projektionsspecifik inriktning.

Warden et al. undersökte rollen av mPFC-efferenter i depressivt beteende, med fokus på projiceringar mot dorsal raphe-kärnan (DRN) och lateral habenula (LHb; Warden et al., ), regioner som är starkt inblandade i MDD (Sartorius et al., ; Willner et al., ; Albert et al., ; Mahar et al., ). MPFC-DRN-projiceringen är av särskilt intresse, eftersom den antidepressiva effekten av vmPFC DBS hos råttor åtföljs av strukturella och funktionella förändringar i serotoninerga DRN-neuroner (Veerakumar et al., ) och det avskaffas fullständigt efter serotoninerg depletion i DRN (Hamani et al., ). Vid naiva djur, optogenetisk aktivering av excitatorisk projektion mPFC-DRN genom belysning av mPFC-terminaler i DRN-promoterad beteendeaktivering i FST (Warden et al., ). I motsats till detta inducerade fotoaktivering av mPFC-terminaler i LHb immobiliteten i FST, medan belysning av vmPFC-pyramidala cellkroppar var utan effekt. Mer nyligen undersöktes vmPFC-DRN-banans bidrag till ett depressivt-liknande tillstånd med användning av det kroniska sociala nederlagsparadigmet (Challis et al., ). Vid naiva djur ökade upprepad ChR2-medierad aktivering av vmPFC-DRN-projektioner undvikande av ett socialt mål som pekade på en depressiv-liknande fenotyp. I linje med detta förhindrade Arch-medierad fotoinhibition av samma vägar utvecklingen av socialt tillbakadragande hos djur utsatta för socialt nederlag (Challis et al., ). Författarna ger bevis för att vmPFC-neuroner huvudsakligen riktar sig mot GABAergic neuroner i DRN, vilket sannolikt inhiberar serotonerga neuroner, och förklarar de pro-depressiva effekter som de observerade. Däremot är deras data inkonsekvent med de anti-depressiva, proaktiva effekterna som hittades i FST efter stimulering av vmPFC-DRN-vägen (Warden et al., ). Detta föreslår att mPFC-DRN-vägen kan vara differentiellt inblandad i reglering av social interaktion och beteendeförtvivlan, de två beteendemässiga konstruktionerna som dessa test bedömer. Alternativt kan de kontrasterande observationerna förklaras av en differensiell effekt av akut (Warden et al., ) mot upprepad fotobaktivering efter vaginering av vmPFC-DRN-vägen (Challis et al., ) på uttryck av depressivt liknande beteende. Ändå visar dessa experiment mPFCs bidrag till den adaptiva kapaciteten under fysisk (proaktiv vs passiv reaktivitet) eller emotionellt (affektivt beslutsfattande) utmanande tillstånd, som är allvarligt störd i depression (Gotlib et al., ; Derntl et al., ; Volman et al., ; Cruwys et al., ). Vialou et al. () visade att PLC-NAc och PLC-BLA-projiceringar är differentiellt involverade i depressionskänslighet och ångestrelaterat beteende. De fann att det kroniska sociala nederlaget stressar uppreglerade ΔFosB i PLC, vilket var kopplat till ökat kolecystokinin B (CCKB) -receptoruttryck och induktion av en depression-mottaglig fenotyp hos djur utsatta för sub-tröskel-nederlagsspänning (Vialou et al. , ). Till stöd för detta förhindrade lokal tillämpning av en CCK-agonist (CCK-8) i PLC en mottaglig fenotyp och ChR2-medierad optisk stimulering av PLC glutamatergiska terminaler i NAc-förhindrade CCK-8 administrationsinducerade sociala underskott (Vialou et al. , ). CCK-8-infusion i PLC producerade också en anxiogen effekt i EPM och denna effekt reverserades genom fotostimulering av PLC-BLA, men inte PLC-NAc, vägen. Sammantaget lyfter dessa data upp vikten av att selektivt manipulera specifika mPFC-projiceringar för att bestämma sin roll i top-down kontroll av subkortiska strukturer i depressivt liknande beteende och (mal) adaptiv responsivitet mot stressorer (Lobo et al., ; Yizhar, ; Shenhav och Botvinick, ).

Förutom moduleringen av efferenta utskjutningar har optogenetik också använts för att ingripa med mPFC-afferenta DA-projicer (Chaudhury et al., ; Friedman et al., ; Gunaydin et al., ). För att selektivt manipulera VTA-mPFC DA-projektionen, Chaudhury et al. () mikroinjicerade ett retrograd resande pseudorabiesvirus som kodar för Cre i mPFC och Cre-beroende ChR2 eller NpHR-vektorer i VTA. Fotoinhibition av VTA-mPFC-vägen minskade social interaktion hos möss som genomgick socialt nederlag i undergränsen (Chaudhury et al., ). Intressant visade de också att bränningsgraden av VTA DA-neuroner som projekt till mPFC reducerades väsentligt i mottagliga möss som fick social nederlagsspänning. Tillsammans indikerar detta att DA-frisättning i mPFC kan förhindra utveckling av en depressionskänslig fenotyp. Channelrhodopsin-2-medierad aktivering av VTA-mPFC-vägen påverkar inte utvecklingen av en mottaglig fenotyp efter socialt nederlag i socialt tröskelvärde (Chaudhury et al., ). Upprepad stimulering av ChR2-uttryckande VTA-mPFC-neuroner reverserade social undvikande i en depression-mottaglig population efter kronisk social nederlag (Friedman et al., ). Motsatta effekter har observerats av ChR2-medierad stimulering av VTA-mPFC DA-vägen i naiva möss, vilket inte visade någon förändring i social interaktion, utan visade i stället en ökning av ångestliknande beteende och konditionerad avavstånd (Gunaydin et al., ). Tillsammans visar dessa studier att riktningen av beteendeeffekter beror på djurets beteendestatus. I depressionstillsynda djur är förändringar i aktiviteten av mFFF-afferenta DA-projiceringar tillräckliga för att öka sårbarheten för att utveckla en deprimerad fenotyp eller att reversera depressivt liknande beteende.

Optogenetisk kontroll av mPFC och anslutna hjärnregioner har väldigt avancerat vår förståelse för de neurobiologiska grunden för depression (Lammel et al., ). I synnerhet har viktiga steg gjorts i dissektionen av bidraget från specifika mPFC-effekta projicer till specifika beteendekomponenter av depressiv symptomatologi, såsom socialt, ångest och belöningsrelaterat beteende. Intressant har dessa studier också visat resistabilitetsmekanismer, inklusive anatomiska (VTA-mPFC DA-projektion) och molekylära (CCK) vägar, vilket kan visa sig vara stor användning i kampen mot denna försvagande störning. I framtiden kan profilering av gen- och proteinuttrycksändringar i mPFC på optogenetisk stimulering ge insikt i molekylära mekanismer som ligger bakom mottaglighet och motståndskraft mot depression och kan öppna nya vägar för medicinsk intervention (Lobo et al., ).

Trots dessa framsteg som har gjorts möjliga av optogenetiska verktyg har flera kliniskt relevanta frågor ännu inte tagits upp. Eftersom depression karakteriseras av individbaserat fenotypiskt uttryck, med mångsidig symptomatologi kan enkonstruktion av depressivt liknande beteende och ångest genom att använda relativt enkla beteendeanalyser (FST, EPM, sackarospreferens) begränsa det translatoriska värdet av dessa fynd (Belzung et al., ), som argumenterar för utveckling och användning av modeller med ökad validitet för att studera ett deprimerat tillstånd. Viktigt är att kortikala manipuleringar som påverkar social interaktion hos djur inte nödvändigtvis speglar en depressiv liknande fenotyp, men kan vara en indikation på mekanismer som stöder socialt beteende i allmänhet. Som sådana kan identifierade mPFC-kretsar också ha en roll i andra psykiatriska tillstånd som kännetecknas av sociala funktionshinder, t.ex. autismspektrumstörningar, ångeststörningar och schizofreni (se nedan, Yizhar, ; Allsop et al., ). Dessutom kan optogenetisk ingrepp, beroende på beteendeavläsningen (t.ex. sociability eller anhedonia), ha en differentiell effekt (Albert, ), ytterligare komplicerande tolkning av rollen av specifika kretselement i ett komplext beteendestatus. Slutligen har störningar av kretsarna mediatorisk depressionsinducerad kognitiv nedgång, vilken är en kritisk sårbarhetsfaktor för ojämnheten hos sjukdomen, varit ett oexplorerat område avseende optogenetiska manipuleringar men håller högt löfte för belysning av nya mål som kan användas för behandling av denna utbredda psykiatriska störning.

Schizofreni

Schizofreni kännetecknas av högt heterogen kognitiv (arbetsminne, uppmärksamhet), positiva (vanföreställningar, hallucinationer) och negativa symtom (flata påverkan, anhedonia), såväl som oorganiserat tal och onormalt motoriskt beteende (American Psychiatric Association, ). Aktuell farmakoterapi behandlar endast en liten del av symtomen, med de flesta behandlingar begränsade för att kontrollera psykosrelaterade underskott och kan inte delta i den främsta orsaken till funktionshinder, dvs kognitiv nedgång (Ross et al. ; Cho och Sohal, ). Eftersom patogenesen av schizofreni fortfarande är oklart och sannolikt involverar en komplex neuralkrets, kommer optogenetisk dissektion av de underliggande neurala substraten och neuroadaptationerna att vara avgörande för att förstå denna allvarliga och för närvarande obotliga psykiska störning (Peled, ; Cho och Sohal, ).

Många av de kognitiva underskotten som åtföljer schizofreni, såsom nedsatt arbets- och episodiskt minne och nedsatt affektiv kontroll och belöning utvärdering har spåras tillbaka till dysregulerad PFC-funktion, vilket resulterar i förändrad anslutning med subkortiska områden, såsom amygdala, striatum och hippocampusen ( Ross et al., ; Meyer-Lindenberg, ; Arnsten et al., ). Det finns flera teorier om mPFC-förändringar som orsakar schizofreni-symtom, inklusive förändrad dopaminerg modulering, förändring av E / I-balans och onormal oscillatorisk aktivitet i gammfrekvensområdet (Meyer-Lindenberg, ; Lisman, ). Optogenetiska tillvägagångssätt har börjat ta itu med dessa teoriers fördelar genom att ge kausala insikter i de underliggande mekanismerna för de heterogena symtomen på schizofreni, i synnerhet den kognitiva dysfunktionen och avvikande informationsbehandling som hör samman med denna sjukdom (Wang och Carlén, ; Touriño et al., ).

En dubbel roll av dopamin har antagits för att bidra till utvecklingen av schizofreni. I synnerhet antas att ökad DA-överföring i mesolimbic-systemet och parallell DA-hypoaktivitet i mPFC-kontot för uttrycket av schizofrena symtom (Brisch et al., ; Cho och Sohal, ). Dessutom obalanserad aktivering av kortikala D1-R och D2-R, vilka har motsatta effekter på neuronal excitabilitet (Beaulieu och Gainetdinov, ) anses vara avgörande för försämrad informationsbehandling och manifestationen av både positiva och negativa symptom i schizofreni (Seamans och Yang, ; Durstewitz och Seamans, ; Brisch et al., ). D2-Rs medverkan stöds av det faktum att alla antipsykotika som används för att behandla positiva symptom på schizofreni, blockera D2-R-funktionen (Cho och Sohal, ). Vidare har prefrontala D2-Rs en kritisk roll i kognitiva processer som störs i schizofreni, inklusive arbetsminne och sensorimotorisk gating, bestämd med mutanta möss och farmakologiska ingrepp (Ralph et al., ; Seamans och Yang, ; Durstewitz och Seamans, ). Optogenetisk modulering av D2-R-uttryckande neuroner i mPFC gav ny inblick i funktionaliteten hos D2-R och deras potentiella bidrag till schizofreni-symtom. Intra-mPFC-infusion av en Cre-beroende ChR2-vektor i D2-R :: Cre-möss möjliggjorde robust uttryck av ChR2 i en subpopulation av lag V-pyramidala celler som projicerar till thalamusen (Gee et al., ). Akut skivinspelningar visade att D2-R agonisten quinpirole vid baslinjen hade minimal effekt på nuvarande injektioner i D2-R-neuroner. Emellertid uppträdde en signifikant efter depolarisering när quinpirole-applikationen var föregången av optogenetisk aktivering av kontralaterala D2-R- uttrycka mPFC-projektionsneuroner, generera spänningsfluktuationer och spikning i hundratals millisekunder (Gee et al., ). Med tanke på specificiteten av D2-R-uttryck i cortico-thalamidprojektionerande lager V-neuroner kan D2-R-medierad efter-depolarisering förbättra utsignalerna till subkortiska strukturer. Under patologiska förhållanden, såsom D2-R-överrepresentation ses i schizofreni (Seeman och Kapur, ) kan denna fördröjda signalförstärkning öka ljudnivån i mPFC, därigenom snedvrida informationsreläet till subkortiska områden och potentiellt öka känsligheten för psykos. Eftersom bullernivån inom mPFC anses ha ökat hos schizofrena patienter (diskuteras nedan) kan minskning av den D2-R-medierade efter-depolariseringen vara en neurofysiologisk grund för antipsykotikas fördelaktiga effekt på schizofreni-symtom. Ytterligare forskning med in vivo- Modeller måste verifiera huruvida D2-R-inducerad efter depolarisation är inblandad i den kognitiva dysfunktionen observerad vid schizofreni.

E / I-balansensteori innebär att en höjd i förhållandet mellan kortikala E / I, medierade antingen via hyperexcitabilitet hos pyramidala celler eller hypoaktivitet hos hämmande internuroner, ligger till grund för beteendemässiga och kognitiva symptom på schizofreni, inklusive social dysfunktion (Lisman, ; Wang och Carlén, ). Nätverks- och beteendemässiga effekter av ett förändrat E / I-balans i mPFC har tagits upp med hjälp av funktionen Stabilitetsstegfunktion (SSFO), en ChR2-mutant med signifikant reducerad deaktiveringstid (~ 30 min) (Yizhar et al. ; Yizhar, ) vid excitation med en enda puls av blått ljus, varigenom tröskeln för aktivitetspotentialen i SSFO-uttryckande neuroner reduceras. Kort fotografering av SSFO-uttryckande mPFC-pyramidala neuroner ökade E / I-balansen, försämrad informationsbehandling vid cellnivå och ökad rytmisk högfrekvensaktivitet som liknar kliniska indikationer på schizofreni (Yizhar et al., ) (se avsnitt nedan). På en beteendemässig nivå var dessa manipuleringar tillräckliga för att helt avskaffa social interaktion och reversibelt försämrat förvärv av konditionerat rädsla minne. Förbättrad E / I-balans i den primära visuella cortexen förändrade inte det sociala beteendet, vilket tyder på specificiteten hos mPFC för att förmedla dessa beteendeunderskott. Intressant var att depolarisering av SSFO-uttryckande mPFC-GABAergic PV-neuroner inte påverkade social interaktion och konditionerad rädsla (Yizhar et al., ), trots att det kraftigt minskar spiking och synaptisk aktivitet. Emellertid räddades sociala underskott som observerades efter fotoaktivering av SSFO-uttryckande pyramidala celler delvis genom samaktivering av ChR2-uttryckande PV-neuroner (Yizhar et al., ). Som diskuterats tidigare kan inhibering av mPFC PV-neuroner resultera i svåra arbetsminnefel (Rossi et al., ), vilket ytterligare betonar vikten av en välbalanserad kortikal excitatorisk ton. I synnerhet anses en förhöjd E / I-balans inom mPFC att bidra till social dysfunktion associerad med autismspektrumstörningar (Yizhar et al., ), följaktligen kan dessa resultat peka på en patofysiologisk mekanism som medger allvarliga försämringar i socialt beteende. Även om användningen av SSFO-hjälpmedel förklarar konsekvensen av en förvrängd mPFC E / I-balans på cellulär nivå och på social interaktion är förändrad E / I-balans i schizofreni och autism sannolikt resultatet av en avvikande neurodevelopmentmekanism. Hos patienter är E / I-balansen därför förhöjd för en tidsperiod som ligger långt ifrån deaktiveringstiden för nuvarande tillgängliga SSFO. De relativt "akuta" effekterna av en förändring av E / I-balansen hos utvecklingsmässigt normala djur bör därför tolkas med försiktighet. Med detta sagt har optogenetiska manipuleringar med hjälp av SSFOs för första gången demonstrerat robusta differentialeffekter av en förändring i mPFC E / I-balans på nätverksaktivitet och beteende. Dessutom kan SSFOs användas för att bedöma huruvida E / I-balans är störd i andra psykiatriska sjukdomar, inklusive autism, depression och missbruk, vilket möjligen förenar etiologin hos dessa sjukdomar (Tye och Deisseroth, ).

En tredje aveny som syftar till att förklara de kognitiva underskotten hos schizofrenipatienter involverar gamma-rytmer, neuronala svängningar av 30-80 Hz som spelar en nyckelfunktion för synkronisering av neuronaktivitet inom och mellan områden, vilket är känt för att behövas för arbetsminne, uppfattning och uppmärksamhet (Lewis et al., ; Wang och Carlén, ), och är sannolikt viktigt för många andra hjärnfunktioner. I schizofrenipatienter har abnorma gammaoscillationer observerats konsekvent och de korrelerar med förändringar i arbetsminne och kognitiv kontroll (Uhlhaas et al., ; Uhlhaas och sångare, ). När PV-neuronfunktionen försämras, leder suboptimal hämmande enhet till desynkronisering, vilket bidrar till förändrad gamma-rytm och antagligen till funktionsminskningar i samband med schizofreni (Lewis et al., ). I enlighet med denna uppfattning reduceras lokal GABA-syntes och återupptagning konsekvent i PFC hos schizofrenipatienter och denna förändring är specifikt medierad av PV-neuroner, vilket indikerar avvikande funktionalitet hos denna speciella interneuronpopulation (Lewis et al., ). På liknande sätt har minskad PV-immunreaktivitet i PFC hos schizofrena patienter rapporterats (Beasley och Reynolds, ). Optogenetiska studier bekräftade den kritiska betydelsen av kortikala PV-interneuroner vid körning av gamma-oscillationer (Cardin et al., ; Sohal et al., ). Sohal et al. () visade att fotostimulering av ChR2-uttryckande PFC-pyramidala celler framkallade gammasvingningar in vivo-Samtidigt undertryckte samtidigt samtidig NpHR-medierad inhibering av PV + interneuroner specifikt gammakraft, vilket tyder på att stimulering av pyramidala celler aktiveras nedströms PV-neuroner. Viktigt är att när mikrovågsignalöverföring utsattes för pyramidala neuroner till gammafrekvensingången förbättrades kretslocks- och förstärkarkretssignaler, inklusive signaler till lokala interneuroner (Sohal et al., ). Parvalbumin-interneuron-driven gamma-medierade neuronala synkroniseringsberättigade på NMDA-receptoraktivering, som målinriktad NMDA-receptordeletion i PV-neuroner, försämrad optogenetisk induktion av gamma-oscillationer och resulterade i selektiv kognitiv nedgång, som liknar schizofrena underskott (Carlén et al. ). Tillsammans bekräftade selektiv optogenetisk modulering av PV interneuronaktivitet att denna neuronala subtyp driver gamma-oscillationer, vilket successivt främjar snabb och målinriktad informationsbehandling. en "skärpning" av kortikalt svar på sensoriska ingångar (Wang och Carlén, ). Förändringar i oscillationssynkronis anses också ligga till grund för andra psykiatriska tillstånd, inklusive bipolär sjukdom och autism, liksom epilepsi (Uhlhaas och Singer, ; Sheline et al., ). Sålunda är insatser som syftar till ytterligare belysning av krets- och molekylära anpassningar som bidrar till avvikande generation av neuronala svängningar av yttersta vikt.

Tillsammans har de första optogenetiska manipuleringarna av mPFC-kretsen åtminstone delvis validerat existerande teorier som syftar till att förklara neuropatologiska mekanismer som ligger bakom schizofreni. Enhanced excitatory drive, potentiellt som en följd av D2-R överuttryck, vilket resulterar i desynkroniserad neuronal överföring och nedsatt kortikal informationsbehandling bidrar till symtom som hör samman med denna sjukdom. Med tanke på den skiftande och komplexa naturen hos schizofreni är det sannolikt omöjligt att efterlikna det fullständiga fenotypiska spektret i en djurmodell. Även om optogenetiska manipuleringar i gnagarehjärnan är ovärderliga för att ge nya riktningar till detta forskningsområde, är översättningsvärdet för de observerade mekanismerna fortfarande en utmaning som måste hanteras i framtiden.

Addiction

Addicted individer visar en beteendemässig repertoar begränsad till upprepade cykler av läkemedelssökning, konsumtion och återhämtning från narkotikabruk trots ofta allvarliga negativa konsekvenser (Hyman, ). Narkotikamissbruk är slutpunkten för en serie övergångar från initial, hedonisk narkotikamissbruk till vanlig och slutligen tvångsmedicin, vilket sammanfaller med långvariga anpassningar i neurala kretsar (Robinson och Berridge, ; Kalivas och Volkow, ). Höga återfallshastigheter är ett stort problem vid behandling av missbruk, eftersom beroende personer fortfarande är mycket mottagliga för återfall, även efter långa perioder (månader till år) av abstinens (Kalivas och O'Brien, ). Denna uthålliga sårbarhet antas bibehållas av starka och ihärdiga associativa minnen av läkemedelseffekter och miljöanpassningar (Hyman et al., ). Hjärnan kretsloppet som stöder missbruk är komplicerat, men riklig bevisning indikerar att mPFC har en viktig roll i utvecklingen och persistensen av beroendeframkallande beteenden (Kalivas, ). Mer specifikt har mPFC implicerats i tillskrivningen av salience för att belöna stimuli, tvångsmedicinering, uttrycket av läkemedelsrelaterade minnen och återfall till läkemedelssökande (Van den Oever et al., ; Hogarth et al., ; Peters et al., ). Optogenetiska metoder bekräftade den viktiga funktionen hos mPFC i djurmodeller av beroendeframkallande beteende och gav intressanta nya insikter i det temporära bidraget av mPFC-subregioner och prognoser till NAc för kompulsiva droger och läkemedelssökande beteende.

Bevis från neuroimaging studier tyder på att hypofunktion av mPFC bidrar till en förlust av kontroll över begränsande intag hos mänskliga missbrukare (Goldstein och Volkow, ). Denna hypotes har nyligen behandlats med användning av optogenetik hos råttor som fortsatte att självadministrera kokain trots parning av kokainbelöning med leverans av en skadlig stimulans (fotstöt). Chen et al. () visade att långvarig kokain självadministration minskade PLC neuron excitability, med den mest robusta effekten i aversionsresistenta råttor. Återställande av PLC-pyramidfunktion genom optogenetisk stimulering lindrad kokainintag i aversionsbeständiga råttor (Figur (Figure2A) .2A). I motsats därtill, när PLC-neuroner tystades optogenetiskt, var icke-resistenta råttor förknippade med kokain självadministration i kombination med en fotstöt. Denna studie indikerar att när kokainanvändning är kopplad till en negativ följd bidrar hypoaktiviteten hos PLC-pyramidala celler till en förlust av hämmande kontroll över kompulsivt kokainintag.

Figur 2  

Optogenetiska bevis för involvering av mPFC i beroendeframkallande beteende. Gul blixt: fotoinhibition; blå blixt: fotoaktivering. ↑ = förbättrad läkemedelsupptagning / sökande; ↓ = minskat läkemedelsupptagande / sökande. Optogenetiska manipuleringar indikerar .

Farmakologiska ingrepp i djurmodeller av konditionerad läkemedelssökning tyder på att dmPFC och vmPFC bidrar olika till uttrycket av detta specifika beteende (Peters et al., ; Van den Oever et al., ). Medan dmPFC-aktivitet menas att driva läkemedelssökande svar, promoterar eller förhindrar vmPFC antingen läkemedelssökningsresponser beroende på typen av läkemedel som tidigare administrerats och genomförandet av utrotningssessioner före en läkemedelssökande test (McLaughlin och See, ; Peters et al., ; Rogers et al., ; Koya et al., ; Willcocks och McNally, ; Lubbers et al., ). I själva verket föreslår flera rader av bevis att ILC medierar konsolideringen och uttrycket av utrotningsminne (Peters et al., ; LaLumiere et al., ), och som sådan framkallar inhibering av denna region efter utrotningsinlärning uttryck av det ursprungliga kokainsökande svaret. Optogenetisk manipulering av vmPFC förlängde dessa fynd genom att visa att vmPFC-pyramidala celler faktiskt bidrar till uttryck och utrotning av konditionerad kokain, men på ett tidsberoende sätt (Van den Oever et al., ; Figur Figure2B) .2B). Channelrhodopsin-2-medierad aktivering av vmPFC-pyramidala celler underlättade utrotning av ett kokainkonditionerat platspreferensminne (CPP) -minne endast när fotostimulering tillämpades 3 veckor efter men inte 1 dag efter konditionering. I linje med denna observation blockerade NpHR-medierad hämning av dessa neuroner utrotning av CPP-minne 3 veckor efter konditionering. Överraskande dämpade fotoinhibition selektivt uttryck av ett 1-gammalt kokainminne. Tillsammans pekade optogenetisk manipulation av pyramidala celler på en tidsmässig omorganisation av kretsen som styr uttrycket av kokainrelaterade minnen och en differentiell roll hos vmPFC i reglering av konditionerad kokain som söker över tiden.

Optogenetiska studier bekräftade att PLC-aktivitet krävs för att återinföra kokain som söker i släckta djur. På liknande sätt som farmakologisk inaktivering reducerade fotoinhiberingen av PLC-neuroner (med användning av en icke-selektiv promotor) kokainprimerad återinställning av kokainsökning (Stefanik et al., ). Dessutom demonstrerade samma grupp att BLA-PLC-vägen är kritiskt inblandad vid återinförandet av kokain som söker genom optisk inhibering av BLA-presynaptiska terminaler i PLC (Stefanik och Kalivas, ). Optogenetisk inhibering av dmPFC-pyramidala neuroner dämpade också stressinducerad återinställning av smaklig matssökande hos råttor (Calu et al., ), vilket tyder på att olika modaliteter aktiverar dmPFC-kretsar för att framkalla återställande av belöningssökande. Dessutom visar detta att PLC-aktivitet driver återinförandet av kokain och naturlig belöning, medan ökad aktivitet hos samma neuroner undertrycker tvångsmässig kokainbehandling (Chen et al., ). Den motsatta funktionen PLC kan bero på närvaro eller frånvaro av kokain i operativa test. Detta stöds av observationen att fotoinhibering av PLC-pyramidala celler förbättrade kokain självadministrering och dämpad återinställning av kokain som sökes hos råttor som utsattes för en högfrekvent kokainintagschema (Martín-García et al., ). GABAergic interneurons har inte manipulerats än i beroendemodeller, men PV-internurons roll i naturlig belöning (sackaros) inlärning och utrotning undersöktes nyligen. Channelrhodopsin-2-medierad aktivering av PLC PV-interneuroner påverkar inte förvärv av sackarosbelöning självadministration, men accelererad utrotning av belöningsökning genom inhibering av PL-nätverksaktivitet (Sparta et al., ). Om PLC PV-aktivitet också påverkar utrotning av läkemedelssökning, är ett ämne för framtida forskning.

Genom att integrera inmatning från källor såsom BLA, VTA och HPC och överföra excitatorisk utsignal till NAc, antas mPFC utöva kontroll över motorkretsarna för att reglera att reagera på droger och läkemedelsrelaterade stimuli (Kalivas et al., ). Dorsala regioner i mPFC: s främsta delprojekt till den dorsolaterala striatum- och NAc-kärnan, medan ventrala regioner huvudsakligen riktar sig mot dorsomedialstriatumet och NAc-skalet (Voorn et al., ). Pharmakologiska urkopplingsexperiment har faktiskt medfört dmPFC-NAc-kärnan och vmPFC-NAc-skalbanan i drog- och cueinducerad kokain och heroinsökning (McFarland et al., ; LaLumiere och Kalivas, ; Peters et al., ; Bossert et al., ), men med denna metod kan effekterna på indirekta vägar inte uteslutas. Photoinhibiton av PLC-presynaptiska terminaler i NAc-kärnan dämpade kokain-primerad återinställning av kokainsökning (Stefanik et al., ), vilket bekräftar att en monosynaptisk glutamatergisk projicering från PLC till NAc-kärna har en kritisk roll i detta beteenderespons. Optogenetiska bevis för involvering av mPFC-NAc-skalvägen tillhandahölls av en optisk modulering av ILC-terminaler i NAc-hjärnskivor erhållna från djur som exponerades för kokain (Suska et al., ). Detta avslöjade att presynaptisk ingång av mPFC-terminaler i NAc-skalet stärktes efter både kort (1-dagen) och långsiktig (45-dagar) avstående från icke-kontingent och kontingent exponering för kokain, men först efter kontingent exponering ökade denna förstärkning avsevärt över tid. Den presynaptiska förbättringen orsakades av en ökning av sannolikheten för glutamatfrisättning snarare än ökad quantal-storlek av glutamatergisk frisättning eller antalet aktiva frisättningsställen (Suska et al., ). Intressant påverkar kokainexponeringen inte presynaptisk överföring i BLA-NAc-skalprojektionen (Suska et al., ), vilket tyder på att inmatning från mPFC är gynnad över BLA-inmatning efter kokainadministration. I en elegant studie av Ma et al. () det visades att kokain självadministration inducerade tysta synapser i mPFC-NAc-vägen. Intressant är att tysta synapser i ILC-NAc-skalbanan mogit genom att rekrytera GluA2-saknad AMPA-Rs (observerad vid dag 45 av abstinens), medan tysta synapser i PLC-NAc-kärnvägen rekryterade GluA2-innehållande AMPA-Rs. a-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra-receptorer som saknar GluA2-subenheten är kalciumpermeabla, har större kanalkonduktans, uppvisar snabbare kanaldeaktiveringskinetik och bidrar därmed till snabb synaptisk signalering, homeostatisk synaptisk skalning och specialiserade former av kort och långvarig plasticitet (för utmärkt recension se Isaac et al., ). Optogenetiskt framkallade långvarig depression (1 Hz för 10 min) återinförde tysta synapser i båda vägarna, men detta antingen förbättrats (ILC-NAc-skal) eller reducerad (PLC-NAc-kärna) efterföljande kokainsökning (Ma et al., ), ytterligare stödjer differentierade roller för dmPFC och vmPFC i detta beteende.

Den huvudsakliga cellpopulationen i NAc består av GABAergic medium spiny neurons (MSNs) som kan delas upp i en D1-R- och D2-R-uttryckande population, tillsammans innefattande ~ 90-95% av alla NAc-neuroner (Lobo et al., ). Selektivt uttryck av ChR2 i varje NAc-MSN-population visade att aktivering av D1-R-neuroner ökade kokainbelöningsinlärning i CPP-paradigmet, medan aktivering av D2-R-neuroner hade motsatt effekt (Lobo et al., ). Fotostimulering av mPFC-terminaler i NAc-kärnan inducerade specifikt ΔFosB-uttryck i D1-R-neuroner, medan i NAc-skalet inducerades ΔFosB-uttryck i både D1-R och D2-R-subtyperna (Lobo et al., ). Detta föreslår att fördelningen av mPFC-terminaler på NAc-neuroner skiljer sig åt skalet och kärnan (Lobo et al., ). Detta kommer emellertid att kräva validering genom helcellsinspelningar. Den funktionella relevansen av mPFC till NAc D1-R MSNs projektioner demonstrerades av Pascoli et al. () som visade att fotostimulering av lågfrekvens (1 Hz) av ILC-NAc-skalbanan reverserade icke-kontingent kokaininducerad synaptisk potentiering i D1-R-neuroner och lokomotorisk sensibilisering. Mer nyligen använde samma grupp optogenetik för att avslöja närvaron av GluA2-sakande AMPA-R i ILC-NAc D1-R MSN-projektionen 1 månad efter kokain självadministration (Pascoli et al., ). Fotostimulering av denna väg vid 13 Hz, men inte 1 Hz, reverserade synaptiska anpassningar efter kokain självadministration och avskaffad cueinducerad kokainsökning. Författarna spekulerade på att en 13-Hz-stimulering krävdes för denna effekt, eftersom detta framkallar mGluR-medierad långsiktig depression, en effektiv mekanism för att avlägsna synaptisk GluA2-bristande AMPA-Rs (Lüscher och Huber, ). Detta motsägelse motsäger dock observationen av Ma et al. (); (diskuterad ovan). Skillnader i kretsspecificitet (optogenetisk modulering av projicer till D1-R neuroner vs. prognoser för alla NAc-shell MSN-neuroner) och i kokainens självbehandlingsregim kan förklara de motsatta effekterna som observerats i dessa studier.

Förutom att vara involverad i återfall till läkemedelssökande har mPFC-NAc-vägen varit inblandad i tvångsmässig aversionsresistent alkoholkonsumtion. Fotoinhibition av dmPFC-NAc-kärnprojektionen minskade alkoholintaget parat med aversiva stimuli av olika sensoriska modaliteter och olika metoder för intagning (Seif et al., ). Alkoholintag påverkades inte av fotoinhibering när det inte var parat med en negativ konsekvens, vilket tyder på att denna väg dominerar vid orkestrerande aversion-resistenta, kompulsiva aspekter av alkoholism, där intaget ofta åtföljs av konflikt eller utmaning (Tiffany och Conklin, ). Dessa resultat motsäger emellertid motståndet att bildinhibering av PLC ökar aversionsresistent kokainintag (Chen et al., ), vilket tyder på att PLC kan differentiellt reglera tvångsmässigt alkohol- och kokainintag.

Införandet av mPFC-NAc-vägen i förvärv av belöning och läkemedels självadministration har också undersökts med optogenetiska metoder. Stuber et al. () fann att optisk aktivering av mPFC-NAc-skalprojektionen (20 Hz) inte stödde förvärvet av operant självstimuleringsbeteende (aktiva reaktioner utlösta ljuspulser levererade till presynaptiska mPFC-terminaler i NAc), trots att optisk aktivering av mPFC-projektionen framkallade EPSC i NAc. En efterföljande studie visade att djur förvärvar optisk självstimulering av mPFC-NAc-skalvägen när frekvensen av stimulering ökas till 30 Hz (Britt et al., ). Därför kan glutamatergisk projicering från mPFC till NAc endast framkalla spiking av MSN och förstärka beteende med stark aktivering av mPFC eller när DA-nivåer i NAc höjs parallellt. Den exakta stimuleringsplatsen inom mPFC kan vara av avgörande betydelse för att uppnå denna effekt, med tanke på att ILC anses ha en starkare projektion mot NAc-skalet än PLC (Voorn et al., ). Som i de ovan nämnda studierna var ChR2-uttryck inte specifikt riktat till PLC eller ILC, det återstår att bestämma huruvida en skillnad existerar i styrkan hos båda vägarna för att framkalla spiking i NAc-skal MSNs och för att stärka belöningssökande beteende.

I linje med traditionella interventionstekniker har optogenetiska manipuleringar av mPFC-kretsen i gnagareberoende modeller validerat den kritiska inblandningen av denna region vid reglering av läkemedelsupptagande och läkemedelssökande beteende och ytterligare stöd för en funktionell segregering längs mPFCs dorsala ventralaxel. Dessutom har banvägsspecifik modulering gett nya insikter i rollen som BLA-PLC och mPFC-NAc-projektioner. I synnerhet visade optisk stimulering av axiella PLC- och ILC-terminaler i akuta hjärnskivor preparat av NAc-kärnan och skalet kokaininducerade vägenspecifika neuroadaptationer som skulle kunna reverseras med användning av definierade fotaktiveringsfrekvenser (Pascoli et al., , ; Ma et al., ). Detta kan ge möjligheter till DBS-medierad reversering av läkemedelsinducerad neuroadaptations hos missbrukare. Eftersom elektrisk stimulering påverkar neuronaktiviteten på ett icke-selektivt sätt, förblir översättningseffektivitet för DBS att närma sig med försiktighet och kräver ytterligare studier.

Slutord

Den relativt nyligen tillämpade optogenetekniken för neurovetenskaplig forskning har fördjupat insikt i funktionen av olika typer av kretsar i hjärnan och bidrog redan väsentligt till vår förståelse av mPFC-kretsen i hälso- och sjukdomstillstånd. Optogenetiska manipuleringar möjliggör forskning på kausal systemnivå på olika kognitiva och neuropatologiska beteenden hos fritt rörliga djur och möjliggör integration av in vivo- och ex vivo elektrofysiologiska inspelningar, vilket inte var möjligt med traditionella interventionsmetoder. Men under årtionden har den omfattande forskningen med lesion, farmakologiska och elektrofysiologiska metoder givit viktig kunskap om mPFC: s involvering i olika kognitiva processer. Integration av data som erhållits med dessa traditionella interventionsmetoder och optogenetiska moduleringar kommer fortfarande att vara ovärderlig för vår förståelse av mPFC-kretsar och för att skapa beräkningsmodeller av mPFC-funktionen.

Ett stort genombrott i dissektion av neuronala kretsar som har aktiverats av optogenetikteknik är direkt manipulation av neuronprojektioner inom och mellan hjärnregioner. Med avseende på mPFC-kretsen har detta lett till en bättre förståelse av intra-mPFC-anslutning, rollen avferent och efferent mPFC-projektioner i kognitiva processer och psykiska störningar och till och med upptäckten av en ny GABAergic cellpopulation med långdistans prognoser mot NAc (Lee et al., ). Dessutom, på grund av den optimala kompatibiliteten hos optogenetik och ex vivo hjärnskivans fysiologi, differentialkocaininducerad neuroadaptationer i PLC och ILC-projiceringar till NAc har belysats (Ma et al., ), som demonstrerar möjligheten att dissekera mPFC-subregionspecifika mekanismer med användning av optogenetika.

Även om stora framsteg har gjorts har flera faktorer fått lite uppmärksamhet och i vissa fall krävs det att tekniska förbättringar behandlas ordentligt i framtida experiment. Med avseende på GABAergic interneuronpopulationen i mPFC, har opsinuttryck hittills huvudsakligen riktats mot PV-interneuroner, vilket lämnar rollen av många andra GABAergic-celltyper (t.ex. SOM +, kalretinin + celler etc.) oadresserade. Eftersom transgena mus- och rått-Cre-linjer blir alltmer tillgängliga, öppnar detta nya vägar för att undersöka rollen som andra mPFC-subpopuleringar i kognitiv prestanda och psykiatriska störningar. Viktigt är att tidigare optogenetiska studier pekar på förekomsten av subpopuleringar inom GABAergic och pyramidala cellpopulationer som endast kan särskiljas baserat på deras differentiella aktivitet under definierade beteendestillstånd (Little and Carter, ; Courtin et al., ). Exempelvis har PV-internuroner kopplats till arbetsminneprestanda (Rossi et al., ), uttryck av rädslesvar (Courtin et al., ), upprätthålla en korrekt E / I-balans (Yizhar et al., ; Kvitsiani et al., ) och synkronisering av gamma-oscillationer (Sohal et al., ; Sohal, ). Optogenetisk märkning av neuroner som uppvisar ökad aktivitet under en viss beteendemässig uppgift kommer att vara ett avgörande nästa steg för att dissekera kausalinvolveringen av dessa specifika neuronala ensembler i uttryck för beteendeprestanda (Cruz et al., ). Opsin-uttryck som drivs av promotorn av den omedelbara tidiga genen c-fos, en allmänt använd markör för neuronaktivitet i hippocampala neuroner som var aktiva under rädsla-konditionering visar att detta är ett uppnåeligt mål (Liu et al., ). Tolkning av optogenetiska data hindras ofta av ospecifik inriktning av opins till mPFC-subregioner. Eftersom det blir allt tydligare att dorsala och ventrala regioner i mPFC har olika och ibland motsatta funktioner (Heidbreder och Groenewegen, ; Van den Oever et al., ) är stereotaktisk avgivning av opsinvektorer till dessa definierade subregioner av hög relevans. Vidare skulle tekniska framsteg som möjliggör inriktning av opis till specifika skikt inom mPFC-enheten vara av stor betydelse med tanke på den komplexa skikt- och subregion-definierade neuronala anslutningen hos mPFC-neuroner (Groenewegen et al., ; Voorn et al., ; Hoover och Vertes, ).

För närvarande riktar många FDA-godkända farmaceutiska medel G-proteinkopplade receptorer i hjärnan (Lee et al., ). Sålunda kommer förbättring av insikt i dessa receptors tidsmässiga roll till specifika beteendestillstånd att vara avgörande för behandling av psykiatriska störningar med ny, selektiv farmakoterapi. Design av opinuer som består av en chimär av en opsin fusionerad till den intracellulära domänen hos en G-proteinkopplad receptor (optoXR) möjliggör förhör av kausal involvering av G-proteinkopplade signalkaskader med hög spatiotemporal upplösning (Airan et al., ). Hittills har optoXR inte använts för att studera bidraget från specifika signalkaskader till mPFC-kretsfunktionen, men skulle vara extremt användbar för att förklara rollen av förändrad G-proteinsignalering observerad i psykiatriska sjukdomar (Hearing et al., ; Luján et al., ). Dessutom kommer nya utvecklingar inom kemogenetisk teknik (t.ex. DREADD: Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) ytterligare att bidra till dissektion av mPFC-kretsar och identifiering av narkotikabemärliga mål (Sternson och Roth, ).

Användningen av optogenetik hos människor för behandling av neurologiska störningar har diskuterats i stor utsträckning (Peled, ; Kumar et al., ; Touriño et al., ), men klinisk tillämpning av optogenetiktekniken är enligt vår kunskap för närvarande inte genomförbar. Utsträckning av optogenetiska metoder för arter utanför gnagare har endast stabilt, säkert och effektivt applicerats i rhesusmakaken, ett icke-mänskligt primat (Han et al., ; Diester et al., ; Han et al., ; Cavanaugh et al., ; Gerits et al., ; Jazayeri et al., ). Ytterligare studier och kliniska prövningar kommer att krävas för att säkert uttrycka och fotostimulera opsins i den mänskliga hjärnan. Därför, trots högt löfte om klinisk behandling, bör optogenetik för närvarande betraktas som en kraftfull verktygslåda för att funktionellt dissekera neurala kretsar i djurmodeller av sjukdomsrelaterade symtom och att upptäcka och förbättra mål för läkemedels- och DBS-behandling.

Intresset om intressekonflikter

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Erkännanden

Mariana R. Matos finansieras av EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). August B. Smit, Sabine Spijker finansieras dels genom ett bidrag till NeuroBasic Pharmaphenomics konsortium. Danai Riga finansieras delvis av en NCA proof-of-concept fond (Sabine Spijker). Michel C. Van den Oever finansieras av ett ZonMw VENI-bidrag (916.12.034) och Hersenstichting Nederland-bidrag (KS 2012 (1) -162).

Extramaterial

Det kompletterande materialet för denna artikel finns online på: http://www.frontiersin.org/journal/10.3389/fnsys.2014.00230/abstract

referenser

  • Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Temporärt exakt in vivo kontroll av intracellulär signalering. Natur 458, 1025-1029. 10.1038 / nature07926 [PubMed] [Cross Ref]
  • Albert PR (2014). Ljus upp ditt liv: optogenetik för depression? J. Psychiatry Neurosci. 39, 3-5. 10.1503 / jpn.130267 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Serotonin-prefrontala kortikala kretsar i ångest och depression fenotyper: pivotal roll pre- och postsynaptisk 5-HT1A-receptoruttryck. Främre. Behav. Neurosci. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Alitto HJ, Usrey WM (2003). Kortikotalamisk återkoppling och sensorisk behandling. Curr. Opin. Neurobiol. 13, 440-445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Optogenetiska insikter på förhållandet mellan ångestrelaterade beteenden och sociala underskott. Främre. Behav. Neurosci. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). Medial prefrontal cortex bestämmer hur stressorstyrbarhet påverkar beteende och dorsal raphe-kärnan. Nat. Neurosci. 8, 365-371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Cross Ref]
  • American Psychiatric Association (2013). Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
  • Arnsten AF (2009). Stress signaleringsvägar som försämrar prefrontal cortex struktur och funktion. Nat. Rev. Neurosci. 10, 410-422. 10.1038 / nrn2648 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD (2012). Neuromodulation of thought: flexibilitet och sårbarhet i prefrontala kortikala nätverkssynapser. Neuron 76, 223-239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​et al. . (2008). Petilloterminologi: nomenklatur av egenskaper hos hjärnbarken GABAergic interneurons. Nat. Rev. Neurosci. 9, 557-568. 10.1038 / nrn2402 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Baddeley A. (1992). Fungerande minne. Vetenskap 255, 556-559. 10.1126 / science.1736359 [PubMed] [Cross Ref]
  • Beasley CL, Reynolds GP (1997). Parvalbumin-immunoreaktiva neuroner reduceras i schizofrenernas prefrontala cortex. Schizophr. Res. 24, 349-355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Fysiologi, signalering och farmakologi av dopaminreceptorer. Pharmacol. Rev. 63, 182-217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Cross Ref]
  • Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Depressionssymptom och kognitiv kontroll av känslomätare: en funktionell magnetisk resonansbildningsstudie. Neurovetenskap 167, 97-103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optogenetik att studera kretsarna av rädsla och depression-liknande beteende: en kritisk analys. Pharmacol. Biochem. Behav. 122, 144-157. 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge CW (2008). Noradrenerg modulering av upphetsning. Brain Res. Rev. 58, 1-17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M., et al. . (2012). Projektionens roll från ventral medial prefrontal cortex till kärnan accumbens skal i kontextinducerad återinställning av heroin söker. J. Neurosci. 32, 4982-4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Millisekund-tidsskala, genetiskt målinriktad optisk kontroll av neural aktivitet. Nat. Neurosci. 8, 1263-1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Cross Ref]
  • Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J., et al. . (2014). Dopaminens roll i schizofreni ur ett neurobiologiskt och evolutionärt perspektiv: gammaldags, men fortfarande i modet. Främre. Psykiatri 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Synaptisk och beteendemässig profil för flera glutamatergiska ingångar till kärnan accumbens. Neuron 76, 790-803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarre BM, Henderson MJ, Chen B., et al. . (2013). Optogenetisk inhibering av dorsal medial prefrontal cortex dämpar stressinducerad återinställning av smaklig matssökande hos kvinnliga råttor. J. Neurosci. 33, 214-226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cardin JA, Carlén M., Meletis K., Knoblich U., Zhang F., Deisseroth K., et al. . (2009). Körning av snabbspikande celler inducerar gamma-rytmen och styr sensoriska reaktioner. Natur 459, 663-667. 10.1038 / nature08002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlén M., Meletis K., Siegle JH, Cardin JA, Futai K., Vierling-Claassen D., et al. . (2012). En kritisk roll för NMDA-receptorer i parvalbumininteruroner för gammaritmeinduktion och -beteende. Mol. Psykiatri 17, 537-548. 10.1038 / mp.2011.31 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., et al. . (2010). Tuning upphetsning med optogenetisk modulering av locus coeruleus neuroner. Nat. Neurosci. 13, 1526-1533. 10.1038 / nn.2682 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith MK, Cao V., et al. . (2012). Optogenetisk inaktivering modifierar apa-visuomotoriskt beteende. Neuron 76, 901-907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). Optogenetisk modulering av fallande prefrontokortiska ingångar till dorsal raphe bidirectionally bias socioaffective val efter social nederlag. Främre. Behav. Neurosci. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). Ventromedial prefrontal cortex reglerar depressivt liknande beteende och snabb ögonrörelse sömn i råtta. Neurofarmakologi 86C, 125-132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chaudhury D., Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B., Ku SM, Koo JW, et al. . (2013). Snabb reglering av depressionrelaterade beteenden genom kontroll av dopaminneuron i mittenhålan. Natur 493, 532-536. 10.1038 / nature11713 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW, et al. . (2013). Rädda kokaininducerad prefrontal cortex-hypoaktivitet förhindrar tvångssökande kokain. Natur 496, 359-362. 10.1038 / nature12024 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cho JH, Deisseroth K., Bolshakov VY (2013). Synaptisk kodning av rädsla utrotning i mPFC-amygdala kretsar. Neuron 80, 1491-1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cho KK, Sohal VS (2014). Optogenetiska metoder för undersökning av neurala vägar som är involverade i schizofreni och relaterade sjukdomar. Brum. Mol. Genet. 23, R64-R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Cross Ref]
  • Christophe E., Roebuck A., Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S., Audinat E. (2002). Två typer av nikotinreceptorer förmedlar en excitation av neokortiska skikt I-internuroner. J. Neurophysiol. 88, 1318-1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). Cholinerg modulation av visuell uppmärksamhet och arbetsminne: dissocierbara effekter av basal förhärnan 192-IgG-saporin-lesioner och intra-frontinfusioner av scopolamin. Lära sig. Mem. 11, 78-86. 10.1101 / lm.70904 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Clark L., Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009). Neurokognitiva mekanismer i depression: konsekvenser för behandling. Annu. Rev. Neurosci. 32, 57-74. 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Cross Ref]
  • Courtin J., Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Medial prefrontal cortex neuronal kretsar i rädsla beteende. Neurovetenskap 240, 219-242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Courtin J., Chaudun F., Rozeske RR, Karalis N., Gonzalez-Campo C., Wurtz H., et al. . (2014). Prefrontala parvalbumin-interuroner bildar neuronaktivitet för att driva rädslauttryck. Natur 505, 92-96. 10.1038 / nature12755 [PubMed] [Cross Ref]
  • Coutureau E., Killcross S. (2003). Inaktivering av infralimbisk prefrontal cortex återinför målriktad respons i övertränade råttor. Behav. Brain Res. 146, 167-174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., et al. . (2010). Antidepressiv effekt av optogenetisk stimulering av medial prefrontal cortex. J. Neurosci. 30, 16082-16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M., et al. . (2012). Thalamic kontroll av lager 1 kretsar i prefrontal cortex. J. Neurosci. 32, 17813-17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Depression och social identitet: en integrerad granskning. Pers. Soc. Psychol. Rev. [Epub före tryck]. 18, 215-238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Koya E., Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y., et al. . (2013). Ny teknik för att undersöka rollen av neuronella ensembler i narkotikamissbruk och rädsla. Nat. Rev. Neurosci. 14, 743-754. 10.1038 / nrn3597 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Czéh B., Müller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., et al. . (2007). Kronisk social stress hämmar cellproliferation i den vuxna mediala prefrontala cortexen: hemisfärisk asymmetri och reversering genom fluoxetinbehandling. Neuropsykofarmakologi 32, 1490-1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Cross Ref]
  • DeFelipe J., López-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., et al. . (2013). Ny insikt i klassificering och nomenklatur för kortikala GABAergic interneuroner. Nat. Rev. Neurosci. 14, 202-216. 10.1038 / nrn3444 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Deisseroth K. (2010). Styr hjärnan med ljus. Sci. Am. 303, 48-55. 10.1038 / scientificamerican1110-48 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dembrow N., Johnston D. (2014). Subcircuit-specifik neuromodulation i prefrontal cortex. Främre. Neurala kretsar 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F., et al. . (2011). Neurala korrelationer med socialt tillvägagångssätt och tillbakadragande hos patienter med större depression. Soc. Neurosci. 6, 482-501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, et al. . (2009). Kronisk stress orsakar frontostriatal omorganisering och påverkar beslutsfattandet. Vetenskap 325, 621-625. 10.1126 / science.1171203 [PubMed] [Cross Ref]
  • Diester I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O., et al. . (2011). En optogenisk verktygslåda avsedd för primater. Nat. Neurosci. 14, 387-397. 10.1038 / nn.2749 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Neurala mekanismer av den kognitiva modellen av depression. Nat. Rev. Neurosci. 12, 467-477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Cross Ref]
  • Douglas RJ, Martin KA (2004). Neuronala kretsar av neocortex. Annu. Rev. Neurosci. 27, 419-451. 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Cross Ref]
  • Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balsam PD (2003). Effekter av dopaminantagonister vid tidpunkten för två intervall. Pharmacol. Biochem. Behav. 75, 9-15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dunnett SB, Nathwani F., Brasted PJ (1999). Mediala prefrontala och neostriata lesioner stör prestanda i en operant fördröjd växlingsuppgift hos råttor. Behav. Brain Res. 106, 13-28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Durstewitz D., Seamans JK (2008). Dubbelstatsteorin om prefrontal cortexdopaminfunktion med relevans för katekol-o-metyltransferasgenotyper och schizofreni. Biol. Psykiatri 64, 739-749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Cross Ref]
  • Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). Rollen av medial prefrontal cortex i minne och beslutsfattande. Neuron 76, 1057-1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, et al. . (2008). Ändrad känslomässig interferensbehandling i affektiv och kognitiv kontroll hjärnkrets i större depression. Biol. Psykiatri 63, 377-384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Friedman AK, Walsh JJ, Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J., et al. . (2014). Förbättrande depressionsmekanismer i dopaminneuroner i midbra hjärnhinne uppnår hemostatisk motståndskraft. Vetenskap 344, 313-319. 10.1126 / science.1249240 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P., Busby SJ (2005). Prefrontal cortex i råttan: prognoser till subkortiska autonoma, motoriska och limbiska centra. J. Comp. Neurol. 492, 145-177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). Synaptisk aktivitet avslöjar dopamin D2-receptormodulering av en specifik klass av pyramidala neuroner i skikt V i prefrontal cortex. J. Neurosci. 32, 4959-4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gerits A., Farivar R., Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Optogenetiskt inducerade beteendemässiga och funktionella nätverksändringar i primater. Curr. Biol. 22, 1722-1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). Spår- och kontextuell rädslaskonditionering kräver neural aktivitet och NMDA-receptorberoende överföring i den mediala prefrontala cortexen. Lära sig. Mem. 17, 289-296. 10.1101 / lm.1597410 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gilmartin MR, McEchron MD (2005). Enkla neuroner i råttens mediala prefrontala cortex uppvisar tonisk och fasisk kodning under spårningsfryskonditionering. Behav. Neurosci. 119, 1496-1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gilmartin MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). Prefrontal aktivitet förbinder överlappande händelser i minnet. J. Neurosci. 33, 10910-10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Dysfunktion av prefrontal cortex i missbruk: neuroimaging fynd och kliniska konsekvenser. Nat. Rev. Neurosci. 12, 652-669. 10.1038 / nrn3119 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gotlib IH, Joormann J., Minor KL, Hallmayer J. (2008). HPA-axelreaktivitet: en mekanism som ligger bakom föreningarna mellan 5-HTTLPR, stress och depression. Biol. Psykiatri 63, 847-851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., Mogri M., Kay K., Schneider MB, et al. . (2007). Målriktnings- och utläsningsstrategier för snabb optisk neural kontroll in vitro och in vivo. J. Neurosci. 27, 14231-14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). De anatomiska relationerna i prefrontal cortex med limbiska strukturer och de basala ganglierna. J. Psychopharmacol. 11, 99-106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gunaydin LA, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., et al. . (2014). Naturliga neurala projektionsdynamik som ligger bakom socialt beteende. Cell 157, 1535-1551. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Effekter av olika stimuleringsparametrar på det antidepressiva-liknande svaret vid medial prefrontal cortex djup hjärnstimulering hos råttor. J. Psychiatr. Res. 44, 683-687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F., et al. . (2010b). Antidepressiva-liknande effekter av medial prefrontal cortex djup hjärnstimulering hos råttor. Biol. Psykiatri 67, 117-124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamani C., Machado DC, Hipolid DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE, et al. . (2012). Djup hjärnstimulering reverserar anhedonliknande beteende i en kronisk depressionstyp: rollen av serotonin och hjärnavledad neurotrofisk faktor. Biol. Psykiatri 71, 30-35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
  • Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., et al. . (2011). En optisk neuralt ljuddämpare med hög ljuskänslighet: utveckling och tillämpning på optogenetisk kontroll av icke-human primatcortex. Främre. Syst. Neurosci. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Han X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P., et al. . (2009). Millisekund-tidsskala optisk kontroll av neuraldynamik i den icke-humana primathjärnan. Neuron 62, 191-198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hörande MC, Zink AN, Wickman K. (2012). Kokaininducerad anpassning i metabotrop hämmande signalering i mesokortikolimbic systemet. Rev. Neurosci. 23, 325-351. 10.1515 / revneuro-2012-0045 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Den mediala prefrontala cortexen i råttan: Bevis för en dorso-ventral skillnad baserad på funktionella och anatomiska egenskaper. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555-579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Associativa inlärningsmekanismer som bygger på övergången från fritidsbruk till missbruk. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12-24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Hoover WB, Vertes RP (2007). Anatomisk analys av afferenta utsprång på medial prefrontal cortex i råttan. Brain Struct. Funkt. 212, 149-179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hübner C., Bosch D., Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). Ex vivo-dissektion av optogenetiskt aktiverade mPFC- och hippocampala ingångar till neuroner i den basolaterala amygdalen: konsekvenser för rädsla och känslomässigt minne. Främre. Behav. Neurosci. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., et al. . (2005). Dendritisk ryggrads heterogenitet bestämmer afferent-specifik hebreisk plasticitet i amygdala. Neuron 45, 119-131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hyman SE (2005). Addiction: en sjukdom av lärande och minne. Am. J. Psychiatry 162, 1414-1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neurala mekanismer för missbruk: rollen som belöningsrelaterad inlärning och minne. Annu. Rev. Neurosci. 29, 565-598. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). GluR2-subenhetens roll i AMPA-receptorfunktionen och synaptisk plasticitet. Neuron 54, 859-871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Saccadic ögonrörelser framkallade av optogenetisk aktivering av primat V1. Nat. Neurosci. 15, 1368-1370. 10.1038 / nn.3210 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ji G., Neugebauer V. (2012). Modulation av medial prefrontal kortikal aktivitet med in vivo inspelningar och optogenetika. Mol. Hjärna 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • John ER (2002). Medvetandets neurofysik. Brain Res. Brain Res. Rev. 39, 1-28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW (2009). Glutamathemostosthypotesen om missbruk. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Narkotikamissbruk som en patologi av iscensatt neuroplasticitet. Neuropsykofarmakologi 33, 166-180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Volkow ND (2005). Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am. J. Psychiatry 162, 1403-1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Omanövrerad motivation i beroende: en patologi i prefrontal-accumbens glutamatöverföring. Neuron 45, 647-650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Killcross S., Coutureau E. (2003). Koordinering av handlingar och vanor i medial prefrontal cortex av råttor. Cereb. Cortex 13, 400-408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Neurala korrelater av intervalltiming i gnagare prefrontal cortex. J. Neurosci. 33, 13834-13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
  • Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., et al. . (2010). Lesion av medial prefrontal cortex och subthalamuskärnan påverkar selektivt depressionliknande beteende hos råttor. Behav. Brain Res. 213, 73-81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Cross Ref]
  • Koenigs M., Grafman J. (2009). Den funktionella neuroanatomin av depression: olika roller för ventromedial och dorsolateral prefrontal cortex. Behav. Brain Res. 201, 239-243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Koya E., Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, Hope BT, Shaham Y. (2009). Roll av ventral medial prefrontal cortex vid inkubation av kokainbehov. Neuropharmacology 56 (Suppl. 1), 177-185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kumar S. Black SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J., et al. . (2013). Kortikal kontroll av affektiva nätverk. J. Neurosci. 33, 1116-1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). Distinkt beteende och nätverk korrelerar mellan två internurontyper i prefrontal cortex. Natur 498, 363-366. 10.1038 / nature12176 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Glutamatfrisättning i kärnan accumbens kärna är nödvändig för heroin söker. J. Neurosci. 28, 3170-3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  • LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). Infralimbic cortex reglerar konsolidering av utrotning efter kokain självadministration. Lära sig. Mem. 17, 168-175. 10.1101 / lm.1576810 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Framsteg i att förstå humörstörningar: optogenetisk dissektion av neurala kretsar. Genes Brain Behav. 13, 38-51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Land BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM, et al. . (2014). Medial prefrontal D1 dopaminneuroner kontrollerar matintag. Nat. Neurosci. 17, 248-253. 10.1038 / nn.3625 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • LeDoux JE (2000). Känslor i hjärnan. Annu. Rev. Neurosci. 23, 155-184. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lee AT, Gee SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). Pyramidala neuroner i prefrontal cortex får subtypsspecifika former av excitation och inhibering. Neuron 81, 61-68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lee HM, Giguere PM, Roth BL (2014b). DREADD: nya verktyg för läkemedelsupptäckt och utveckling. Drug Discov. Idag 19, 469-473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lee AT, Vogt D., Rubenstein JL, Sohal VS (2014c). En klass av GABAergic neuroner i prefrontal cortex skickar långdistansutskott till kärnan accumbens och framkallar akut undvikande beteende. J. Neurosci. 34, 11519-11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Cortiska hämmande neuroner och schizofreni. Nat. Rev. Neurosci. 6, 312-324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lisman J. (2012). Excitation, inhibering, lokala oscillationer eller storskaliga slingor: vad orsakar symptomen på schizofreni? Curr. Opin. Neurobiol. 22, 537-544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lite JP, Carter AG (2012). Subcellulär synaptisk anslutning av lager 2 pyramidala neuroner i medial prefrontal cortex. J. Neurosci. 32, 12808-12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lite JP, Carter AG (2013). Synaptiska mekanismer som ligger till grund för stark ömsesidig anslutning mellan medial prefrontal cortex och basolateral amygdala. J. Neurosci. 33, 15333-15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Liu X., Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., et al. . (2012). Optogenetisk stimulering av ett hippocampalt engram aktiverar räddningshämtning. Natur 484, 381-385. 10.1038 / nature11028 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., et al. . (2010). Celltypspecifik förlust av BDNF-signalering efterliknar optogenetisk kontroll av kokainbelöning. Vetenskap 330, 385-390. 10.1126 / science.1188472 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Karsten SL, Gray M., Geschwind DH, Yang XW (2006). FACS-gruppprofilering av striatalprojektionsneuronsubtyper i juvenil och vuxen musharts. Nat. Neurosci. 9, 443-452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Potentiellt användbarhet av optogenetik i studien av depression. Biol. Psykiatri 71, 1068-1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). ΔFosB-induktion i striatala medium-spiny neuron-subtyper som svar på kronisk farmakologisk, känslomässig och optogenisk stimuli. J. Neurosci. 33, 18381-18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lubbers BR, van Mourik Y., Schetters D., Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014). Prefrontal gamma-aminobutyrsyra typ en receptorinsättning kontrollerar cue-inducerat återfall till nikotinsökning. Biol. Psykiatri 76, 750-758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Luján R., Marron Fernandez de Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Ny insikt i Girkkanalens terapeutiska potential. Trender Neurosci. 37, 20-29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lüscher C., Huber KM (2010). Grupp 1 mGluR-beroende synaptisk långvarig depression: mekanismer och konsekvenser för kretslopp och sjukdom. Neuron 65, 445-459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., et al. . (2014). Tvåriktad modulering av inkubation av kokainbehov genom tyst synapsbaserad ombyggnad av prefrontal cortex till accumbensprojektioner. Neuron 83, 1453-1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Stress, serotonin och hippocampal neurogenes i relation till depression och antidepressiva effekter. Neurosci. Biobehav. Rev. 38, 173-192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). Den kontextuella hjärnan: konsekvenser för rädsla kondition, utrotning och psykopatologi. Nat. Rev. Neurosci. 14, 417-428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Cross Ref]
  • Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A., et al. . (2014). Frekvensen av kokain självadministration påverkar läkemedelssökande i råtta: optogenetiska bevis för en roll av den prelimbiska cortexen. Neuropsykofarmakologi 39, 2317-2330. 10.1038 / npp.2014.66 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mattis J., Tye KM, Ferenczi EA, Ramakrishnan C., O'Shea DJ, Prakash R., et al. . (2012). Principer för tillämpning av optogenetiska verktyg som härrör från direkt jämförande analys av mikrobiella opinuer. Nat. Metoder 9, 159-172. 10.1038 / nmeth.1808 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C., et al. . (2005). Djup hjärnstimulering för behandlingsresistent depression. Neuron 45, 651-660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Cross Ref]
  • McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontal glutamat frisättning i kärnan av kärnan accumbens medierar kokain-inducerad återinställning av läkemedelssökande beteende. J. Neurosci. 23, 3531-3537. [PubMed]
  • McLaughlin J., se RE (2003). Selektiv inaktivering av dorsomedial prefrontal cortex och den basolaterala amygdalen dämpar konditionering av återställande av släckt kokainsökande beteende hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 168, 57-65. 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [Cross Ref]
  • Meyer-Lindenberg A. (2010). Från kartor till mekanismer genom neuroimaging av schizofreni. Natur 468, 194-202. 10.1038 / nature09569 [PubMed] [Cross Ref]
  • Milad MR, Quirk GJ (2002). Neuroner i medial prefrontal cortex-signalminne för rädsla utrotning. Natur 420, 70-74. 10.1038 / nature01138 [PubMed] [Cross Ref]
  • Milad MR, Quirk GJ (2012). Rädsla utrotning som en modell för translationell neurovetenskap: tio års framsteg. Annu. Rev. Psychol. 63, 129-151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Cross Ref]
  • Miller EK, Cohen JD (2001). En integrerad teori om prefrontal cortex funktion. Annu. Rev. Neurosci. 24, 167-202. 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Cross Ref]
  • Morgan MA, LeDoux JE (1995). Differentiellt bidrag från dorsal och ventral medial prefrontal cortex till förvärv och utrotning av konditionerad rädsla hos råttor. Behav. Neurosci. 109, 681-688. 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Cross Ref]
  • Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Kognitiv dysfunktion i depression: neurokretsen och nya terapeutiska strategier. Neurobiol. Lära sig. Mem. 96, 553-563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Narayanan NS, Land BB, Solder JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). Prefrontal D1 dopamin signalering krävs för tidsreglering. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 20726-20731. 10.1073 / pnas.1211258109 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Hyman SE (2010). Djurmodeller av neuropsykiatriska störningar. Nat. Neurosci. 13, 1161-1169. 10.1038 / nn.2647 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Kontrastande former av kokain-framkallade plasticitetskontrollkomponenter av återfall. Natur 509, 459-464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Återföring av kokainframkallad synaptisk potentiering återställer läkemedelsinducerat adaptivt beteende. Natur 481, 71-75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
  • Peled A. (2011). Optogenetisk neuronal kontroll vid schizofreni. Med. Hypoteser 76, 914-921. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Extinktionskretsar för rädsla och missbruk överlappar i prefrontal cortex. Lära sig. Mem. 16, 279-288. 10.1101 / lm.1041309 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbisk prefrontal cortex är ansvarig för att hämma kokain som söker i släckta råttor. J. Neurosci. 28, 6046-6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Peters J., Pattij T., De Vries TJ (2013). Targeting kokain kontra heroinminnen: divergerande roller inom ventromedial prefrontal cortex. Trends Pharmacol. Sci. 34, 689-695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Channelrhodopsin-2-assisterad kretskortläggning av långdistanssamtalprojektioner. Nat. Neurosci. 10, 663-668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M., et al. . (1999). Dopamin D2, men inte D3 eller D4, receptorsubtyp är väsentlig för störningen av prepulshämning producerad av amfetamin hos möss. J. Neurosci. 19, 4627-4633. [PubMed]
  • Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Alpha2A-adrenoceptorstimulering förbättrar prefrontal kortikal reglering av beteende genom inhibering av cAMP-signalering i åldrande djur. Lära sig. Mem. 13, 770-776. 10.1101 / lm.298006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robbins TW, Roberts AC (2007). Differentiell reglering av fronto-verkställande funktion av monoaminer och acetylkolin. Cereb. Cortex 17 (Suppl. 1), i151-i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (1993). Den neurala grunden för läkemedelsbehov: En incitament-sensibiliseringsteori av beroende. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247-291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Cross Ref]
  • Rogers JL, Ghee S., se RE (2008). Den neurala kretsen underliggande återinförandet av heroin-sökande beteende i en djurmodell av återfall. Neurovetenskap 151, 579-588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mishkin M., Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999). Dubbelströmmar av auditiva afferenter riktar sig mot flera domäner i primär prefrontal cortex. Nat. Neurosci. 2, 1131-1136. 10.1038 / 16056 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Neurobiologi av schizofreni. Neuron 52, 139-153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Cross Ref]
  • Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Noradrenalin och dopaminhöjningar i råtta prefrontal cortex i rumsligt arbetsminne. J. Neurosci. 25, 2322-2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Prefrontala kortikala mekanismer som ligger bakom fördröjd växling i möss. J. Neurophysiol. 108, 1211-1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, Haberkorn U., Unterberg AW, et al. . (2010). Remission av större depression vid djup hjärnstimulering av lateral habenula i en terapi-eldfast patient. Biol. Psykiatri 67, e9-e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Cross Ref]
  • Seamans JK, Yang CR (2004). Huvudfunktionerna och mekanismerna för dopaminmodulering i prefrontal cortex. Prog. Neurobiol. 74, 1-58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Seeman P., Kapur S. (2000). Schizofreni: mer dopamin, fler D2 receptorer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 7673-7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Seif T., Chang SJ, Simms JA, Gibb SL, Dadgar J., Chen BT, et al. . (2013). Kortikal aktivering av accumbens hyperpolarisations-aktiva NMDARer medger aversionsresistent alkoholintag. Nat. Neurosci. 16, 1094-1100. 10.1038 / nn.3445 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Topografisk organisation av efferenta projicer av den mediala prefrontala cortexen i råtta: en anterogradisk spår-spårningsstudie med Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. J. Comp. Neurol. 290, 213-242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sheline YI, pris JL, Yan Z., Mintun MA (2010). Vila-funktionell MRI i depression unmasker ökad anslutning mellan nätverk via dorsal nexus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 11020-11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shenhav A., Botvinick MM (2013). Motiverad åtgärd: nytt ljus på prefrontal-neuromodulatoriska kretsar. Curr. Biol. 23, R161-R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Dissociable roller av prelimbic och infralimbic cortices, ventral hippocampus och basolateral amygdala i uttryck och utrotning av konditionerad rädsla. Neuropsykofarmakologi 36, 529-538. 10.1038 / npp.2010.184 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). Övergående inaktivering av den infralimbiska cortexen inducerar antidepressiva-liknande effekter i råttan. J. Psychopharmacol. 25, 1295-1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Cross Ref]
  • Smith KS, Graybiel AM (2013). En dubbel operatörsvisning av vanligt beteende som återspeglar kortikal och striatal dynamik. Neuron 79, 361-374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Smith KS, Virkud A., Deisseroth K., Graybiel AM (2012). Reversibel online kontroll av vanligt beteende genom optogenetisk störning av medial prefrontal cortex. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 18932-18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sohal VS (2012). Insikter i kortikala svängningar som härrör från optogenetiska studier. Biol. Psykiatri 71, 1039-1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). Parvalbumin-neuroner och gamma-rytmer ökar kortikala prestanda. Natur 459, 698-702. 10.1038 / nature07991 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). Psykobiologin av depression och motståndskraft mot stress: konsekvenser för förebyggande och behandling. Annu. Rev. Clin. Psychol. 1, 255-291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sparta DR, Hovelsø N., Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, et al. . (2014). Aktivering av prefrontala kortikala parvalbumininteruroner underlättar utrotning av belöningssökande beteende. J. Neurosci. 34, 3699-3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Konstruktion av implanterbara optiska fibrer för långvarig optogenetisk manipulation av neurala kretsar. Nat. Protoc. 7, 12-23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Cross Ref]
  • Stefanik MT, Kalivas PW (2013). Optogenetisk dissektion av basolaterala amygdalaprojektioner under cue-inducerad återinställning av kokainsökande. Främre. Behav. Neurosci. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Stefanik MT, Moussawi K., Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, et al. . (2013). Optogenetisk inhibering av kokain som söker hos råttor. Missbrukare. Biol. 18, 50-53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Steinberg EE, Christoffel DJ, Deisseroth K., Malenka RC (2014). Belysningskretsar som är relevanta för psykiatriska störningar med optogenetik. Curr. Opin. Neurobiol. 30C, 9-16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sternson SM, Roth BL (2014). Kemogenetiska verktyg för att förhöra hjärnfunktioner. Annu. Rev. Neurosci. 37, 387-407. 10.1146 / annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Cross Ref]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Excitatorisk överföring från amygdala till kärnan accumbens underlättar belöning söker. Natur 475, 377-380. 10.1038 / nature10194 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). Selektiv presynaptisk förstärkning av prefrontal cortex till kärnan accumbens pathway av kokain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 713-718. 10.1073 / pnas.1206287110 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Tiffany ST, Conklin CA (2000). En kognitiv behandlingsmodell av alkoholbehov och tvångsmässig alkoholanvändning. Addiction 95 (Suppl. 2), S145-S153. 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Touriño C., Eban-Rothschild A., de Lecea L. (2013). Optogenetik i psykiatriska sjukdomar. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 430-435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). Uppfattad stress förutspår förändrad belöning och förlustreaktionsbehandling i medial prefrontal cortex. Främre. Brum. Neurosci. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Treadway MT, Zald DH (2011). Reconsiderande anhedonia i depression: lektioner från translationell neurovetenskap. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 537-555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Tye KM, Deisseroth K. (2012). Optogenetisk undersökning av neurala kretsar som ligger bakom hjärnans sjukdom i djurmodeller. Nat. Rev. Neurosci. 13, 251-266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Cross Ref]
  • Tzschentke TM (2001). Farmakologi och beteendemakologi hos det mesokortiska dopaminsystemet. Prog. Neurobiol. 63, 241-320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Uhlhaas PJ, Singer W. (2006). Neural synkronisering i hjärnan: relevans för kognitiva dysfunktioner och patofysiologi. Neuron 52, 155-168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Cross Ref]
  • Uhlhaas PJ, Singer W. (2010). Onormala neurala svängningar och synkronisering i schizofreni. Nat. Rev. Neurosci. 11, 100-113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Cross Ref]
  • Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Singer W. (2008). Oscillationer och synkrets roll i kortikala nätverk och deras förmodade relevans för patofysiologin hos schizofreni. Schizophr. Tjur. 34, 927-943. 10.1093 / schbul / sbn062 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Har råttor en prefrontal cortex? Behav. Brain Res. 146, 3-17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Cross Ref]
  • Van den Oever MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD, et al. . (2013). Ventromediala prefrontala cortexpyramidala celler har en temporär dynamisk roll vid återkallande och utrotning av kokainrelaterat minne. J. Neurosci. 33, 18225-18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Prefrontal cortex plasticity mekanismer i läkemedelssökande och återfall. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 276-284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Cross Ref]
  • Veerakumar A., ​​Challis C., Gupta P., Da J., Upadhyay A., Beck SG, et al. . (2014). Antidepressiva effekter av kortisk djup hjärnstimulering sammanfaller med pro-neuroplastiska anpassningar av serotoninsystem. Biol. Psykiatri 76, 203-212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vertes RP (2004). Differentialprojektioner av infralimbic och prelimbic cortex i råttan. Synapse 51, 32-58. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vertes RP (2006). Interaktioner mellan medial prefrontal cortex, hippocampus och midline thalamus i känslomässig och kognitiv behandling i råttan. Neurovetenskap 142, 1-20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Prefrontal kortikala kretsar för depression- och ångestrelaterade beteenden medierade av cholecystokinin: ΔFosBs roll. J. Neurosci. 34, 3878-3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Volman I., Roelofs K., Koch S., Verhagen L., Toni I. (2011). Anterior prefrontal cortexinhibering stör kontrollen över sociala känslomässiga handlingar. Curr. Biol. 21, 1766-1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Cross Ref]
  • Voorn P., Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Sätter en spinn på striatumens dorsal-ventrala delning. Trender Neurosci. 27, 468-474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang X., Carlén M. (2012). Optogenetisk dissektion av kortikal informationsbehandling-lysande ljus på schizofreni. Brain Res. 1476, 31-37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Cross Ref]
  • Warden MR, Selimbeyoglu A., Mirzabekov JJ, Lo M., Thompson KR, Kim SY, et al. . (2012). En prefrontal cortex-hjärnstammar neuronprojektion som styr respons på beteendemässig utmaning. Natur 492, 428-432. 10.1038 / nature11617 [PubMed] [Cross Ref]
  • Willcocks AL, McNally GP (2013). Rollen av medial prefrontal cortex i utrotning och återinförande av alkoholsökande hos råttor. Eur. J. Neurosci. 37, 259-268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Cross Ref]
  • Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). Neurobiologin av depression och antidepressiv verkan. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2331-2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Världshälsoorganisationen (2012). Depression Faktablad nr 290. Finns online på: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Åtkomst till augusti 21, 2014.
  • Yizhar O. (2012). Optogenetiska insikter i socialt beteendefunktion. Biol. Psykiatri 71, 1075-1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Cross Ref]
  • Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optogenetik i neurala system. Neuron 71, 9-34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ, et al. . (2011b). Neokortisk excitations / inhiberingsbalans vid informationsbehandling och social dysfunktion. Natur 477, 171-178. 10.1038 / nature10360 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). Norepinefrin driver uthållig aktivitet i prefrontal cortex via synergistiska alfa1 och alfa2 adrenoceptorer. PLOS One 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., Airan RD, de Lecea L., et al. . (2010). Optogenetisk förhör av neurala kretsar: teknik för att undersöka däggdjurshjärnstrukturer. Nat. Protoc. 5, 439-456. 10.1038 / nprot.2009.226 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]