Orbitofrontal Cortex Decision Making And Drug Addiction (2006)

PMCID: PMC2430629

NIHMSID: NIHMS52727

Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Trender Neurosci

Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Gå till:

Abstrakt

Den orbitofrontala cortexen, som en del av prefrontal cortex, är inblandad i verkställande funktion. Men inom denna breda region är orbitofrontal cortex utmärkt av dess unika anslutningsmönster med viktiga subkortiska associativa inlärningsnoder, såsom basolateral amygdala och nucleus accumbens. På grund av dessa förbindelser är orbitofrontal cortex placerad unikt för att använda associativ information för att komma in i framtiden och att använda värdet av uppfattade eller förväntade resultat för att styra beslut. Denna översyn kommer att diskutera nyligen bevis som stöder detta förslag och kommer att undersöka bevis för att förlust av denna signal, som en följd av läkemedelsinducerad förändring i dessa hjärnkretsar, kan bero på det maladaptiva beslutsfattandet som kännetecknar narkotikamissbruk.

Beskrivning

Vår förmåga att bilda förväntningar om önskvärt eller värde av överhängande händelser ligger till grund för mycket av våra känslor och beteenden. I själva verket är två breda funktioner avgörande av bildandet av sådana förväntningar. Å ena sidan styr förväntningarna vårt omedelbara beteende, så att vi kan driva mål och undvika potentiell skada. Å andra sidan kan förväntningarna jämföras med faktiska resultat för att underlätta lärandet så att framtida beteende kan bli mer adaptiv. Båda dessa funktioner kräver att information om förväntade resultat bibehålls i minnet så att den kan jämföras och integreras med information om interna tillstånd och nuvarande mål. En sådan integrerad process genererar en signal som vi kommer att referera till som ett resultatförväntande, en term som används av teoretiker för att hänvisa till en intern representation av de konsekvenser som kan följa en specifik handling [1]. Förstöringen av en sådan signal skulle förväntas skapa en mängd svårigheter, både för att göra adaptiva beslut och för att lära av negativa följder av beslut. I den här översynen beskriver vi först nyligen bevis för att orbitofrontal cortex (OFC) spelar en avgörande roll vid generering och användning av resultatförväntningar. Därefter kommer vi att diskutera nyligen bevis på att de maladaptiva besluten som karakteriserar narkotikamissbruk återspeglar delvis en störning av denna signal som ett resultat av läkemedelsinducerade förändringar i OFC och relaterade hjärnområden.

Neural aktivitet i OFC och OFC-beroende beteende återspeglar en avgörande roll för OFC vid generering av resultatförväntningar

Möjligheten att behålla information så att den kan manipuleras, integreras med annan information och sedan används för att styra beteende har beskrivits olika som arbets-, scratchpad- eller representationsminne och det beror väsentligt på prefrontal cortex [2]. Inom prefrontal cortex är OFC, genom sina förbindelser med limbiska områden, unikt positionerad för att möjliggöra associativ information avseende resultat eller konsekvenser för att få tillgång till representativt minne (Box 1). Faktum är att ett växande antal studier tyder på att en neuralkorrelat av det förväntade värdet av resultaten är närvarande och kanske genereras i OFC. Exempelvis visar humana neuroimaging-studier att blodflödet förändras i OFC under förväntan på förväntade resultat och även när värdet av ett förväntat resultat modifieras eller inte levereras [3-6]. Denna aktivering tycks återspegla incitamentvärdet av dessa objekt och observeras när den informationen används för att styra beslut [7]. Dessa resultat tyder på att neuroner i OFC ökar aktiviteten när sådan information behandlas. Följaktligen ökar neural aktivitet i OFC som föregår förutsagda belöningar eller straff, vilket typiskt återspeglar incitamentvärdena för dessa resultat [8-11]. När till exempel när apor presenteras med visuella signaler i kombination med olika föredragna belöningar, kommer neuroner i OFC-elden selektivt beroende på om det förväntade resultatet är den föredragna eller icke-föredragna belöningen inom det försöksblocket [10]. Dessutom har Roesch och Olson [11] har nyligen visat att avfyring i OFC spårar flera andra specifika mätvärden av resultatvärde. Till exempel brinner neuroner annorlunda för en belöning beroende på den förväntade storleken, den förväntade tiden som krävs för att få den och de möjliga aversiva följderna som hör samman med olämpligt beteende [11,12].

Box 1. Orbitofrontalkretsens anatomi hos råttor och primater

Rose och Woolsey [53] föreslog att prefrontal cortex kan definieras av prognoserna för mediodorsal thalamus (MD) snarare än genom "stratiografisk analogi" [54]. Denna definition ger en grund för att definiera prefrontala homologer över olika arter. Det är emellertid de funktionella och anatomiska likheterna som verkligen definierar homologa områden (Figur I i denna ruta).

I råttan kan MD: n indelas i tre segment [55,56]. Projektioner från MD-gruppens mediala och centrala segment definierar en region som inkluderar orbitalområdena och de ventrala och dorsala agranulära insulära kortikonen [55-58]. Dessa regioner hos MD i råtta mottar direkta avferenter från amygdala, medial temporal lobe, ventral pallidum och ventral tegmental area, och de mottager luktinmatning från piriform cortex [55,56,59]. Detta mönster för anslutning liknar den hos den mediala, magnocellulära uppdelningen av primat MD, som definierar den orbitala prefrontala delavdelningen i primater [60-62]. Således kommer en definierad region i orbitalområdet av råtta prefrontal cortex sannolikt att få inmatning från talamus som är mycket lik den som når primitiv orbital prefrontal cortex. Baserat delvis på detta mönster av ingång har projiceringsfälten för medial och central MD i orbital- och agranulära insulära områden av råtta prefrontal cortex föreslagits som homologa med primat-orbitofrontalområdet [55,57,63-65]. Dessa områden i gnagare innefattar den dorsala och ventrala agranulära insulära cortexen och de laterala och ventrolaterala orbitalregionerna. Den här uppfattningen av råtta-orbitofrontal cortex (OFC) inkluderar inte den mediala eller ventromediala orbitalcortexen, som ligger längs medialväggen på halvklotet. Denna region har mönster för anslutning med MD och andra områden som liknar andra regioner på medialväggen.

Andra viktiga samband markerar likheten mellan råttan OFC och primat OFC. Kanske mest anmärkningsvärda är ömsesidiga samband med amygdala (ABL) basolaterala komplex, en region som anses vara involverad i affektiva eller motivativa aspekter av lärande [66-74]. I primat har dessa kopplingar åberopats för att förklara specifika likheter i beteendemässiga abnormiteter som orsakas av skador på OFC eller ABL [14,17,75-77]. Ömsesidiga kopplingar mellan basolateral amygdala och områden inom råttan OFC, särskilt den agranulära insulära cortexen [58,78-80], föreslår att interaktioner mellan dessa strukturer kan vara lika viktiga för reglering av beteendefunktioner hos råttor. Dessutom tillhandahåller OFC i både råttor och primater en stark effek-tiv projicering mot kärnan accumbens, överlappande med innervation från limbiska strukturer såsom ABL och subikulum [81-84]. Det specifika kretsloppet som förbinder OFC, limbiska strukturer och nucleus accumbens presenterar en slående parallell över olika arter som föreslår möjliga likheter i funktionella interaktioner mellan dessa huvudkomponenter i förkörningen [81,84,85].

Figur I

En extern fil som innehåller en bild, illustration, etc. Objektnamn är nihms52727f4.jpg

Anatomiska förhållanden av OFC (blå) hos råttor och apor. Baserat på deras mönster för anslutning med mediodorsal talamus (MD, grön), amygdala (orange) och striatum (rosa) är orbital- och agranulära insulära områden i råtta prefrontal cortex homologa med primaten OFC. I båda arterna får OFC robust inmatning från sensoriska kortikor och associativ information från amygdala och skickar utgångar till motorsystemet genom striatumet. Varje ruta illustrerar en representativ koronal sektion. Ytterligare förkortningar: Aid, dorsal agranular insula; AIv, ventral agranulär insula; c, central; CD, caudat; LO, lateral orbital; m, medial; NAc, kärnan accumbens kärna; rABL, rostral basolateral amygdala; VO, ventral orbital, inklusive ventrolaterala och ventromediala orbitalområden; VP, ventral pallidum.

Sådan förebyggande aktivitet förefaller vara ett vanligt drag vid avfyrningsaktivitet i OFC över många uppgifter där händelser uppträder i en sekventiell och därmed förutsägbar ordning (Box 2). Viktigt är dock att dessa selektiva svar kan observeras i avsaknad av signaleringsanordningar, och de förvärvas som djur lära sig att speciella signaler förutser ett specifikt utfall. Med andra ord representerar denna selektiva aktivitet förväntan på ett djur baserat på erfarenhet av sannolika resultat. Dessa egenskaper illustreras i Figur 1, som visar befolkningsresponsen av OFC-neuroner registrerade hos råttor som de lär sig och omvända nya problem med luktdiskriminering [8,9,13]. I denna enkla uppgift måste råttan lära sig att en lukt förutspår belöning i en närliggande vätska, medan den andra lukten förutsäger straff. Tidigt i lärande svarar neuroner i OFC på ett men inte till det andra resultatet. Samtidigt börjar neuronerna reagera i väntan på deras föredragna resultat. Över ett antal studier utvecklade 15-20% av neuronerna i OFC en sådan aktivitet i denna uppgift, avfyring i väntan på antingen sackaros eller kininpresentation [8,9,13]. Aktiviteten i denna neurala befolkning återspeglar värdet av de förväntade resultaten, upprätthålls i det som vi definierat här som representativt minne.

Box 2. Orbitofrontal aktivitet ger en kontinuerlig signal om värdet av kommande händelser

Den orbitofrontala cortexen (OFC) är väl positionerad för att använda associativ information för att förutsäga och sedan signalera värdet av framtida händelser. Även om huvudtexten i denna översyn fokuserar på aktivitet under fördröjningsperioder före belöningar för att isolera denna signal, är den logiska utvidgningen av detta argument att aktiviteten i OFC kodar för denna signal under hela uppgiften för en uppgift. Således tillhandahåller OFC en löpande kommentar om det relativa värdet av det aktuella tillståndet och möjliga handlingsrutiner som behandlas.

Denna roll är uppenbar i bränningsaktiviteten hos OFC-neuroner under provtagning av signaler som är förutsägda för belöning eller straff [86-88]. Till exempel, hos råttor som utbildades för att utföra en åtta odds diskrimineringsuppgift, där fyra lukter var förknippade med belöning och fyra lukter var förknippade med icke-belöning, var OFC-neuroner starkare influerade av den associativa betydelsen av luktanordningarna än av faktiska luktidentiteter [87]. Faktum är att om luktidentitet görs irrelevant, kommer OFC-neuroner att ignorera denna sensoriska egenskap hos cue. Detta demonstrerades av Ramus och Eichenbaum [89], som utbildade råttor på en åtta lukt kontinuerlig fördröjd uppgift utan matchning till prov, där den relevanta konstruktionen i samband med belöning inte är luktidentitet utan snarare "matchen" eller "icke-matchande" jämförelsen mellan cue på nuvarande och föregående försök. De fann att 64% av de reagerande neuronerna diskriminerade denna match-jämförelse jämförelse, medan endast 16% avfyras selektivt till en av luktarna.

Även om cue-selektiv avfyring har tolkats som associativ kodning, föreslår vi att denna neuronala aktivitet faktiskt representerar den pågående utvärderingen av potentiella utfall av djuret. Sålunda reflekterar den selektiva avfyrningen av dessa neuroner inte bara det faktum att en specifik kue på ett tillförlitligt sätt har associerats med ett visst utfall i det förflutna utan istället reflekterar djurets bedömning med tanke på nuvarande omständigheter som med hänsyn till den associativa informationen leda till det resultatet i framtiden. Denna dom representeras som värdet av det specifika resultatet i förhållande till interna mål eller önskemål, och dessa förväntningar uppdateras ständigt. Således reflekterar avfyrningen i OFC i huvudsak det förväntade värdet av det efterföljande tillståndet som kommer att genereras med ett visst svar, oavsett om det här tillståndet är en primär förstärkare eller helt enkelt ett steg mot det ultimata målet. I överensstämmelse med detta förslag visar en översyn av litteraturen att kodning i OFC på ett tillförlitligt sätt skiljer många händelser, även de som avlägsnats från den faktiska belöningsleveransen, om de ger information om sannolikheten för framtida belöning (figur I i denna ruta). Till exempel, vid lukningsdiskrimineringsträning, brinner OFC-neuroner i väntan på näspoten som föregår lugtprovtagning. Svaret på dessa neuroner skiljer sig beroende på om sekvensen av de senaste försöken [87,90] eller platsen [91] förutspår en hög sannolikhet för belöning.

Figur I

En extern fil som innehåller en bild, illustration, etc. Objektnamn är nihms52727f5.jpg

Neural aktivitet i OFC i väntan på försökshändelser. Neuroner i råttan OFC registrerades under utförandet av en åtta lukt, Go-NoGo luktdiskrimineringsuppgift. Aktiviteten i fyra olika orbitofrontala neuroner visas, synkroniserad med fyra olika uppgiftshändelser (a.d). Aktiviteten visas i rasterformat längst upp och som ett histogram peri-händelse längst ner på varje panel; etiketter över varje figur indikerar synkroniseringshändelsen och eventuella händelser som inträffade före eller efter ljusintrång (LT-ON), luktpoke (OD-POK), luktintrång (OD-ON), vattenpoke (WAT-POK) eller vattenleverans (WAT-DEL). Siffror anger antalet försök (n) och antal spikar per sekund. De fyra nervcellerna sköt var och en i samband med en annan händelse, och avfyrningen i varje neuron ökade i väntan på den händelsen. Anpassad, med tillåtelse, från [87].

Figur 1 

Signalering av förväntade utfall i orbitofrontal cortex. Svarta staplar visar svaret på studier som involverar det föredragna resultatet av nervcellerna i efterkriterifasen. Vita staplar visar svaret på det icke-föredragna resultatet. Aktiviteten är synkroniserad .

Efter att ha lärt sig kommer dessa nervceller att aktiveras av ledtrådarna som förutsäger deras föredragna resultat och därmed signalerar det förväntade utfallet redan innan ett svar görs. Detta framgår av befolkningsresponsen som presenterades i Figur 1, som uppvisar högre aktivitet, efter inlärning, som svar på den luktkod som förutsäger det föredragna resultatet av neuronpopulationen. Dessa signaler skulle göra det möjligt för ett djur att använda förväntningar på troliga resultat för att vägleda svar på ledtrådar och för att underlätta lärande när förväntningarna bryts.

Uppfattningen att OFC vägleder beteende genom att signalera resultatförväntningar är förenlig med effekterna av OFC-skador på beteende. Dessa effekter är vanligtvis uppenbara när det lämpliga svaret inte kan väljas med hjälp av enkla föreningar, men i stället kräver att förväntningarna på resultatet ska integreras över tid eller att jämföras mellan alternativa svar. Till exempel kan människor med skada på OFC inte styra beteenden på lämpligt sätt baserat på konsekvenserna av deras handlingar i Iowa-speluppgiften [14]. I den här uppgiften måste ämnen välja mellan kortlekar med olika belöningar och påföljder representerade på korten. För att göra fördelaktiga val måste ämnen kunna integrera värdet av dessa varierande belöningar och påföljder över tid. Individer med OFC-skada väljer ursprungligen däck som ger högre belöningar, vilket indikerar att de kan använda enkla föreningar för att rikta beteende enligt belöningsstorlek; emellertid misslyckas de med att ändra sina svar för att återspegla tillfälliga stora påföljder i dessa däck. Integrering av information om enstaka, sannolika sanktioner skulle underlättas av en förmåga att hålla information om värdet av det förväntade utfallet i representativt minne efter att ett val har gjorts, så att kränkningar av denna förväntning (enstaka påföljder) kunde erkännas. Detta underskott är analogt med de reverseringsunderskott som påvisats hos råttor, apor och människor efter skada på OFC [15-21].

Denna förmåga att hålla information om förväntade resultat i representationsminne har också undersökts i en ny studie där försökspersoner gjorde val mellan två stimuli som förutsåg straff eller belöning med olika sannolikhetsnivåer [22]. I en del av denna studie fick individer feedback om värdet på resultatet som de inte hade valt. Normala ämnen kunde använda denna feedback för att modulera sina känslor om sitt val och för att lära sig att göra bättre val i framtida försök. Till exempel gjorde en liten belöning dem lyckligare när de visste att de hade undvikit en stor straff. Personer med OFC-skada visade normala känslomässiga svar på de belöningar och straff som de valde; Men feedback om det outvalda resultatet hade ingen effekt på varken deras känslor eller på deras efterföljande resultat. Det vill säga de var lyckliga när de fick belöning, men de var inte lyckligare om de fick information om att de också hade undvikit en stor straff. Denna försämring överensstämmer med OFC: s roll i att bibehålla associativ information i representationsminnet för att jämföra olika förväntningar på utfallet. Utan denna signal kan individer inte jämföra det relativa värdet på de utvalda och ovalade resultaten och därmed misslyckas med att använda denna jämförande information för att modulera emotionella reaktioner och underlätta inlärning.

Även om dessa exempel är avslöjande, kommer en mer direkt demonstration av OFC: s avgörande roll för att skapa resultatförväntningar för att vägleda beslutsfattande från förstärkningsdevalueringsuppgifter. Dessa uppgifter bedömer kontrollen av beteende genom en intern representation av värdet på ett förväntat resultat. Till exempel i en pavlovisk version av den här proceduren (Figur 2), råttor tränas först för att associera en lätt signal med mat. Efter att konditionerat svar har fastställts för ljuset, minskas värdet på maten genom att para det ihop med sjukdom. Därefter, i sondtestet, presenteras ljuset igen i en icke-belönad utrotningssession. Djur som har fått kopplingar med matsjukdom svarar mindre på ljussignalen än kontroller som inte är devalverade. Det är viktigt att denna minskning av att svara framgår tydligt från början av sessionen och läggs på de normala minskningarna när det gäller att svara som resultat av utrotningslärande under sessionen. Denna initiala minskning av att svara måste återspegla användningen av en intern representation av matens nuvarande värde i kombination med den ursprungliga ljusmatföreningen. Således ger förstärkare devalveringsuppgifter ett direkt mått på förmågan att manipulera och använda resultatförväntningar för att vägleda beteende.

Figur 2 

Effekter av neurotoxiska lesioner i orbitofrontal cortex (OFC) på prestanda i en förstärkningsdevalueringsuppgift. (A) Kontrollråttor och råttor med bilaterala neurotoxiska lesioner i OFC tränades för att associera en konditionerad stimulans (CS, ljus) med en .

Råttor med OFC-lesioner visar inte någon effekt av devalvering på konditionerade svar i detta paradigm, trots normal konditionering och devalvering av resultatet [23]. Med andra ord, de fortsätter att svara på den ljusa signalen och försöker få maten, även om de inte kommer att konsumera den om den presenteras (Figur 2). Det är viktigt att OFC-lesionerade råttor uppvisar en normal förmåga att släcka sina svar under testsessionen, vilket visar att deras underskott inte återspeglar en allmän oförmåga att hämma konditionerade svar [24]. Snarare har OFC en specifik roll i att kontrollera konditionerade svar enligt interna representationer av det nya värdet av det förväntade resultatet. Följaktligen fortsätter OFC-lesioner som gjorts efter inlärning att påverka beteende i denna uppgift [25]. Liknande resultat har rapporterats hos apor som tränats för att utföra en instrumentell version av denna uppgift [19].

Råttor med OFC-lesioner visar också neurofysiologiska förändringar i nedströmsregioner som överensstämmer med förlusten av utfallsväntan. I en studie [26], svar registrerades från enstaka enheter i den basolaterala amygdalaen, ett område som tar emot prognoser från OFC, i råttor som lär sig och vändade nya luktdiskrimineringar i den tidigare beskrivna uppgiften. Under dessa förhållanden störde OFC-lesionerna utfallande förväntad avfyrning som normalt observerades i basolaterala amygdala. Utan OFC-inmatning blev neuroner från den basolaterala amygdalaen dessutom mycket långsammare, selektivt efter att associering av cue-utfall hade vänt. Långsammare associeringskodning i basolaterala amygdala till följd av OFC-lesioner, särskilt under vändning, överensstämmer med tanken att utfallsförväntningar underlättar inlärning i andra strukturer, särskilt när förväntningarna bryts mot bakgrund av vändningar. OFC verkar således generera och representera utfallsförväntningar som är kritiska inte bara för att vägleda beteende enligt förväntningar om framtiden, utan också förmågan att lära av kränkningar av dessa förväntningar. Utan denna signal, djur engagerar sig i maladaptive beteende, drivs av antecedent signaler och stimulans-svar vanor, snarare än av en kognitiv representation av ett resultat eller mål.

Beroendeframkallande beteende och förväntningar på resultatet

Nya fynd tyder på att denna konceptualisering av OFC-funktion har mycket att erbjuda en förståelse för drogberoende. Enligt Diagnostisk och statistisk handbok för mentala störningar [27], kräver en diagnos av substansberoende att en individ uppvisar en oförmåga att kontrollera sitt läkemedelssökande beteende, trots negativa konsekvenser. Sådant beroendeframkallande beteende karakteriseras på olika sätt som tvångsmässigt, impulsivt, uthålligt eller under kontroll av läkemedelsassocierade ledtrådar. Dessutom observeras det ofta trots en uttalad önskan från missbrukarnas sida att sluta. En diagnos av substansberoende kräver således ett beteendemönster som liknar det hos OFC-skada råttor, apor och människor.

Följaktligen är drogberoende associerat med förändringar i OFC-struktur och funktion. Till exempel har bildstudier av missbrukare konsekvent avslöjat avvikelser i blodflödet i OFC [28-33] (för en utmärkt recension, se [34]). Alkohol- och kokainberoende visar minskningar i baslinjemätningar av OFC-aktivering under akut tillbakadragande och även efter långa perioder med avhållsamhet. Omvänt visar missbrukare under exponering för läkemedelsrelaterade signaler en överaktivering av OFC som korrelerar med graden av begär som de upplever. Dessa förändringar är förknippade med nedsatt OFC-beroende beteende hos narkotikamissbrukare [35-39]. Till exempel uppvisar missbrukare av alkohol och kokain liknande, även om de inte är så allvarliga i genomsnitt, på speluppgiften som beskrivits tidigare, liksom personer med lesioner i OFC. På liknande sätt har andra laboratorieundersökningar av beslutsfattande avslöjat att amfetaminmisbrukare tar längre tid och är mindre benägna att välja det mest givande alternativet än kontrollerna. Men återspeglar dessa underskott en tidigare sårbarhet för missbruk hos vissa människor? Eller är de ett resultat av långvariga läkemedelsinducerade neuroadaptationer? Och i så fall återspeglar de förändringar i struktur och / eller funktion inom OFC, eller är de resultatet av förändringar någon annanstans i kortikolimbiska nätverk som efterliknar effekterna av OFC-lesioner?

För att besvara dessa frågor är det nödvändigt att vända sig till djurmodeller, där beroendeframkallande läkemedel kan levereras på ett kontrollerat sätt mot relativt fast genetisk och miljömässig bakgrund. Ett växande antal sådana studier visar nu att långvarig exponering för beroendeframkallande läkemedel - och särskilt psykostimulanter - resulterar i relativt långvariga hjärn- och beteendeförändringar [40-50]. Det är viktigt att dessa effekter observeras vanligtvis månader efter upphörande av och i beteendemiljöer som inte är relaterade till läkemedelseksponering, i överensstämmelse med hypotesen att beroendeframkallande läkemedel modifierar hjärnkretsar som är avgörande för normal kontroll av beteende. Nyligen har flera studier visat effekter på OFC. Till exempel har råttor som tränats för att själv administrera amfetamin under flera veckor rapporterats visa en minskning av dendritisk ryggradstäthet i OFC en månad senare [46]. Dessutom uppvisade dessa läkemedelserfarna råttor mindre ombyggnad av sina dendriter som svar på aptitlig instrumentell träning. Dessa fynd är särskilt anmärkningsvärda mot bakgrund av den ökade ryggtätheten som tidigare har rapporterats i den mediala prefrontala cortex, nucleus accumbens och på andra håll efter behandling med psykostimulantia [41]. Bland dessa kortikolimbiska regioner verkar således OFC vara unik när det gäller att visa bevis på minskad synaptisk plasticitet efter exponering av läkemedel.

En minskning av plasticiteten i OFC kan förväntas påverka OFC-beroende funktioner. I överensstämmelse med detta antagande visar råttor som har fått en två veckors behandling med kokain, långvariga försämringar i OFC-beroende beteende. Specifikt kan dessa djur inte använda värdet på förutsagda resultat för att styra deras beteende. I ett experiment [51], fick råttor dagliga injektioner av kokain under två veckor. Över en månad senare testades dessa råttor i en Go-NoGo-luktdiskrimineringsuppgift. I den här uppgiften lär sig råttor gå till en vätskeport för att få sackaros efter att ha luktat en lukt och kvarhållet att gå till samma vätskeport för att undvika kinin efter att ha luktat en andra lukt. Råttor behandlade med kokain lärde sig dessa diskrimineringar i samma takt som gjorde saltbehandlade kontroller, men kunde inte få återföringar av diskrimineringarna lika snabbt som kontrollerna. Liknande reverseringsunderskott har också visats i primater som ges intermittent kronisk tillgång till kokain [43]. Sådana reverseringsunderskott är karakteristiska för OFC-lesionerade djur och människor [15-21], där de tros reflektera en oförmåga att snabbt ändra etablerat beteende. Vi föreslår att OFC: s roll för att stödja denna snabba flexibilitet hänför sig till dess betydelse vid signalering av förväntningar om resultatet [26]. Under reverserande inlärning skulle jämförelsen av denna signal med det faktiska omvända resultatet generera felsignaler som är avgörande för nytt lärande [1]. Utan denna signal skulle OFC-lesionerade råttor lära sig långsammare. Som vi redan har diskuterat har ett neurofysiologiskt korrelat av denna långsamma inlärning nyligen visats i den oflexibla associativa kodningen av basolaterala amygdala neuroner i OFC-lesionerade råttor [26].

Förlusten av denna signal är också uppenbar i ett andra experiment där råttor behandlades med kokain under två veckor och sedan testades i den pavloviska förstärkningsdevalueringsuppgiften som beskrivits tidigare [24]. Återigen genomfördes tester ungefär en månad efter den senaste kokainbehandlingen. Dessa råttor uppvisade normal konditionering och devalvering och släcktes också och svarade normalt i den slutliga testfasen; devalverade kokainbehandlade råttor visade emellertid inte den normala spontana reduktionen som svar på den prediktiva signalen. Detta underskott (Figur 3) är identisk med underskottet efter OFC-lesioner i denna uppgift (Figur 2). Dessa resultat är förenliga med en oförmåga att signalera värdet på det förväntade utfallet. Eftersom det i denna uppgift inte finns någon tvetydighet när det gäller de representationer som krävs för att förmedla normal prestanda, pekar underskotten som beskrivs här entydigt mot en förlust av förväntningar på utfall i kokainbehandlade råttor.

Figur 3 

Effekter av kokainbehandling på prestanda i förstärkningsdevalueringsuppgiften (Figur 2). Salt- och kokainbehandlade råttor tränades för att associera en konditionerad stimulans (CS, ljus) med en okonditionerad stimulans (USA, mat). (A) Över fyra sessionblock, .

Förlust av denna signalmekanism skulle bero på missbrukarnas benägenhet att fortsätta söka droger, trots de nästan oundvikliga negativa konsekvenserna av ett sådant beteende, eftersom det skulle göra att de inte kan integrera denna prediktiva information i deras beslutsfattande och kanske inte kan lära av till och med upprepade upplevelser av dessa negativa konsekvenser. Även om andra hjärnsystem också kan vara involverade, skulle läkemedelsinducerade förändringar av denna OFC-beroende signal i sig själva bidra kraftfullt till en övergång från normalt målriktat beteende till tvångsmässigt vanligt svar. Denna övergång skulle återspegla en förändring i balansen mellan dessa konkurrerande mekanismer för beteendekontroll. En sådan förklaring skulle gälla för missbrukarnas drogsökande beteende, och även för de senaste fynden i flera djurmodeller av missbruk där råttor inte kan hålla narkotikasökande beteende, även om negativa resultat görs beroende av det beteendet [45,47].

Slutord

Vi har granskat de senaste fynden för att stödja förslaget om att OFC är avgörande för att signalera värdet på förväntade resultat eller konsekvenser. Vi har också diskuterat hur denna idé kan vara viktig för att förstå patologin som ligger till grund för narkotikamissbruk. Naturligtvis väcker dessa idéer många fler frågor. Om OFC genererar signaler om förväntade resultat blir det avgörande att förstå hur nedströmsområden använder dessa signaler - i normala djur, förutom de som utsätts för beroendeframkallande droger. Vi har föreslagit hur den basolaterala amygdalaen kan vara involverad [26]; men att förstå vilken roll dessa signaler har i nucleus accumbens - och hur de interagerar med andra "limbiska" ingångar - kan vara mycket mer relevant för att förstå beroende. Flera laboratorier arbetar hårt för att lösa dessa viktiga frågor. Dessutom kommer det att vara viktigt att demonstrera om förändringar i OFC-beroende beteende efter exponering av läkemedel faktiskt återspeglar förändrad molekylär eller neurofysiologisk funktion i OFC, vilket föreslås av preliminär registrering av data [52], eller alternativt om de kan återspegla förändringar någon annanstans i kretsen, till exempel i nucleus accumbens, ett område som länge är inblandat i beroende. Och naturligtvis är varje djurmodell av sjukdom endast värdefullt om den antyder ett botemedel mot de patologiska förändringarna. Detta är svårt i fallet med skador, men det kan vara möjligt för brister som beror på läkemedelseksponering. Det återstår emellertid att se om manipulationer kan genomföras för att normalisera beteendet och kanske eventuella molekylära eller neurofysiologiska korrelat som identifieras i läkemedelsbehandlade djur. Vi förväntar oss att dessa och många fler frågor kommer att behandlas under de kommande åren (Box 3).

Ruta 3. Obesvarade frågor

  1. Hur använder nedströmsområden - särskilt nucleus accumbens - signaler om utfallsförväntningar från OFC? Hur är denna information integrerad med andra "limbiska" ingångar till anställda?
  2. Kan förändringar i OFC-beroende beteenden efter exponering av läkemedel kopplas till förändringar i molekylära eller neurofysiologiska mål inom OFC? Eller återspeglar dessa beteendemissbruk förändringar någon annanstans i lärande kretsar?
  3. Kan läkemedelsrelaterade beteendeförändringar eller andra markörer vändas genom beteendemässiga eller farmakologiska manipulationer?
  4. Är funktionella förändringar i OFC eller relaterade inlärningskretsar olika hos djur som får kontingent kontra icke-kontingenta läkemedelsupplevelser? Och i så fall har skillnaderna en kritisk inverkan på beteende?
  5. Går förändringar i OFC som ligger bakom beteende i drogberoende modeller av tvångsmedicinsk sökning och återfall? Och kan de vara särskilt viktiga tidigt i övergången till missbruk, främja pågående droganvändning innan striatal förändringar, som är förknippade med mer långsiktig tillgång, blir inflytelserika?

Erkännanden

Vår forskning stöds av bidrag från NIDA (R01-DA015718 till GS), NINDS (T32-NS07375 till MRR) och NIDCD (T32-DC00054 to TAS).

referenser

1. Dickinson A. Förväntningsteori i djurkonditionering. I: Klein SB, Mowrer RR, redaktörer. Samtida inlärningsteorier: Pavlovsk konditionering och status för traditionell inlärningsteori. Erlbaum; 1989. sid. 279 – 308.
2. Goldman-Rakic ​​PS. Kretsar av primat prefrontalt cortex och reglering av beteende genom representativt minne. I: Mountcastle VB, et al., Redaktörer. Handbook of Physiology: The nervous System. V. American Physiology Society; 1987. sid. 373 – 417.
3. Gottfried JA, et al. Kodning av prediktivt belöningsvärde i mänsklig amygdala och orbitofrontal cortex. Vetenskap. 2003; 301: 1104-1107. [PubMed]
4. Gottfried JA, et al. Appetitiv och aversiv luktlära hos människor studerade med händelserelaterad funktionell magnetisk resonansavbildning. J Neurosci. 2002; 22: 10829-10837. [PubMed]
5. O'Doherty J, et al. Neurala svar under förväntan på en primär smakbelöning. Nervcell. 2002; 33: 815-826. [PubMed]
6. Nobre AC, et al. Orbitofrontal cortex aktiveras under förväntningsbrott i visuella uppgifter. Nat Neurosci. 1999; 2: 11-12. [PubMed]
7. Arana FS, et al. Oskärliga bidrag från den mänskliga amygdala och orbitofrontala cortex till incitamentmotivation och målval. J Neurosci. 2003; 23: 9632-9638. [PubMed]
8. Schoenbaum G, et al. Kodning av förutsagt utfall och förvärvat värde i orbitofrontal cortex under cue-sampling beror på input från basolaterala amygdala. Nervcell. 2003; 39: 855-867. [PubMed]
9. Schoenbaum G, et al. Orbitofrontal cortex och basolateral amygdala kodar förväntade resultat under inlärningen. Nat Neurosci. 1998; 1: 155-159. [PubMed]
10. Tremblay L, Schultz W. Relativ belöningspreferens i primär orbitofrontal cortex. Natur. 1999; 398: 704-708. [PubMed]
11. Roesch MR, Olson CR. Neuronal aktivitet relaterad till belöningsvärde och motivation i primat främre cortex. Vetenskap. 2004; 304: 307-310. [PubMed]
12. Roesch MR, Olson CR. Neuronal aktivitet i primat orbitofrontal cortex återspeglar värdet av tid. J Neurophysiol. 2005; 94: 2457-2471. [PubMed]
13. Schoenbaum G, et al. Kodande förändringar i orbitofrontal cortex hos reverserade nedsatt äldre råttor. J Neurophysiol. i pressen. [PMC gratis artikel] [PubMed]
14. Bechara A, et al. Olika bidrag från den mänskliga amygdala och ventromediala prefrontala cortex till beslutsfattande. J Neurosci. 1999; 19: 5473-5481. [PubMed]
15. Schoenbaum G, et al. Lesioner av orbitofrontal cortex och basolateralt amygdala-komplex stör störande förvärv av luktstyrda diskrimineringar och vändningar. Lär Mem. 2003; 10: 129-140. [PMC gratis artikel] [PubMed]
16. Rolls ET et al. Känslorelaterat lärande hos patienter med sociala och känslomässiga förändringar förknippade med frontala lobskador J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994; 57: 1518-1524. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. Jones B, Mishkin M. Limbiska lesioner och problemet med stimulansförstärkande föreningar. Exp Neurol. 1972; 36: 362-377. [PubMed]
18. Chudasama Y, Robbins TW. Oskiljaktiga bidrag från orbitofrontal och infralimbic cortex till pavlovsk autoshaping och diskriminering av reversering inlärning: ytterligare bevis för den funktionella heterogeniteten hos gnagaren frontala cortex. J Neurosci. 2003; 23: 8771-8780. [PubMed]
19. Izquierdo A, et al. Bilaterala orbitala prefrontala cortexskador hos rhesusapar stör val som styrs av både belöningsvärde och belöningskänslighet. J Neurosci. 2004; 24: 7540-7548. [PubMed]
20. Fellows LK, Farah MJ. Ventromedial frontal cortex förmedlar affektiv förändring hos människor: bevis från ett omvänd lärande paradigm. Hjärna. 2003; 126: 1830-1837. [PubMed]
21. Dias R, et al. Dissociation i prefrontal cortex av affektiva och uppmärksamma förskjutningar. Natur. 1996; 380: 69-72. [PubMed]
22. Camille N, et al. Den orbitofrontala cortexens deltagande i upplevelsen av ånger. Vetenskap. 2004; 304: 1167-1170. [PubMed]
23. Gallagher M, et al. Orbitofrontal cortex och representation av incitamentvärde i associerande lärande. J Neurosci. 1999; 19: 6610-6614. [PubMed]
24. Schoenbaum G, Setlow B. Kokain gör handlingar okänsliga för resultat men inte utrotning: konsekvenser för förändrad orbitofrontal – amygdalar funktion. Cereb Cortex. 2005; 15: 1162-1169. [PubMed]
25. Pickens CL, et al. Olika roller för orbitofrontal cortex och basolateral amygdala i en förstärkare devalveringsuppgift. J Neurosci. 2003; 23: 11078-11084. [PubMed]
26. Saddoris MP, et al. Snabb associativ kodning i basolateral amygdala beror på anslutningar med orbitofrontal cortex. Nervcell. 2005; 46: 321-331. [PubMed]
27. American Psychiatric Association. Diagnostisk och statistisk manual för mentala störningar (textrevision) 4. American Psychiatric Association; 2000.
28. London ED, et al. Orbitofrontal cortex och mänskligt narkotikamissbruk: funktionell avbildning. Cereb Cortex. 2000; 10: 334-342. [PubMed]
29. Rogers RD, et al. Oskiljaktiga brister i beslutsfattande erkännande av kroniska amfetaminmisbrukare, opiatmisbrukare, patienter med fokalskada på prefrontalt cortex och tryptofan-utarmade normala frivilliga: bevis för monoaminergiska mekanismer. Neuropsychopharmacology. 1999; 20: 322-339. [PubMed]
30. Maas LC et al. Funktionell magnetisk resonansavbildning av mänsklig hjärnaktivering under cue-inducerad kokaintrang. Am J Psykiatri. 1998; 155: 124-126. [PubMed]
31. Breiter HC, et al. Akuta effekter av kokain på människans hjärnaktivitet och känslor. Nervcell. 1997; 19: 591-611. [PubMed]
32. Porrino LJ, Lyons D. Orbital och medial prefrontal cortex och psykostimulant missbruk: studier i djurmodeller. Cereb Cortex. 2000; 10: 326-333. [PubMed]
33. Volkow ND, Fowler JS. Beroende, en sjukdom av tvång och drivkraft: involvering av orbitofrontal cortex. Cereb Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
34. Dom G, et al. Ämnesanvändningsstörningar och orbitofrontal cortex. Br J Psykiatri. 2005; 187: 209-220. [PubMed]
35. Bechara A, et al. Beslutsunderskott, kopplade till ett dysfunktionellt ventromedialt prefrontalt cortex, avslöjades i alkohol- och stimuleringsmissbrukare. Neuropsychologia. 2001; 39: 376-389. [PubMed]
36. Coffey SF, et al. Impulsivitet och snabb diskontering av försenade hypotetiska belöningar hos kokainberoende individer. Exp Clin Psychopharmacol. 2003; 11: 18-25. [PubMed]
37. Bechara A, Damasio H. Beslutsfattande och beroende (del I): nedsatt aktivering av somatiska tillstånd hos substansberoende individer när man funderar över beslut med negativa framtida konsekvenser. Neuropsychologia. 2002; 40: 1675-1689. [PubMed]
38. Bechara A, et al. Beslutsfattande och beroende (del II): närsynthet för framtiden eller överkänslighet mot belöning? Neuropsychologia. 2002; 40: 1690-1705. [PubMed]
39. Grant S, et al. Drogmissbrukare visar nedsatt prestanda i ett laboratorietest för beslutsfattande. Neuropsychologia. 2000; 38: 1180-1187. [PubMed]
40. Harmer CJ, Phillips GD. Förbättrad aptitlig konditionering efter upprepad förbehandling med d-amfetamin. Behav Pharmacol. 1998; 9: 299-308. [PubMed]
41. Robinson TE, Kolb B. Förändringar i morfologin för dendrit och dendritiska ryggrad i kärnan accumbens och prefrontal cortex efter upprepad behandling med amfetamin eller kokain. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1598-1604. [PubMed]
42. Wyvell CL, Berridge KC. Incitationssensibilisering genom tidigare amfetaminexponering: ökad cue-utlöst "vill" för sackarosbelöning. J Neurosci. 2001; 21: 7831-7840. [PubMed]
43. Jentsch JD, et al. Försämringar av omvänd lärande och uthållighet av svar efter upprepade, intermittenta kokainadministrationer till apor. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 183-190. [PubMed]
44. Taylor JR, Horger BA. Förbättrat svar på den konditionerade belöningen som produceras av amfetamin inom ackumulatorerna förstärks efter kokainkänslighet. Psykofarmakologi (Berl) 1999; 142: 31 – 40. [PubMed]
45. Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Drogsökande blir tvångsmässigt efter långvarig självadministrering av kokain. Vetenskap. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
46. Crombag HS, et al. Motsatta effekter av amfetamin-självadministrationsupplevelse på dendritiska ryggar i mediala och orbitala prefrontala cortex. Cereb Cortex. 2004; 15: 341-348. [PubMed]
47. Miles FJ, et al. Oral kokain som söker av råttor: handling eller vana? Behav Neurosci. 2003; 117: 927-938. [PubMed]
48. Horger BA, et al. Preexponering sensibiliserar råttor för de givande effekterna av kokain. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 37: 707-711. [PubMed]
49. Phillips GD, et al. Blockering av sensibiliseringsinducerad underlättande av aptitväckande konditionering efter intra-amygdaloid nafadotrid efter sessionen. Behav Brain Res. 2002; 134: 249-257. [PubMed]
50. Taylor JR, Jentsch JD. Upprepad intermittent administration av psykomotoriska stimulerande läkemedel förändrar förvärvet av pavloviskt tillvägagångssätt hos råttor: differentiella effekter av kokain, d-amfetamin och 3,4-metylendioximetamfetamin ('ekstasy') Biol Psychiatry. 2001; 50: 137-143. [PubMed]
51. Schoenbaum G, et al. Kokainerfarade råttor uppvisar inlärningsunderskott i en uppgift som är känslig för orbitofrontala cortexskador. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1997-2002. [PubMed]
52. Stalnaker TA, et al. Abstrakt visare och resplanerare. Society for Neuroscience; 2005. Orbitofrontal cortex visar inte dåliga resultat efter exponering av kokain. Programnummer 112.2. Uppkopplad ( http://sfn.scholarone.com/)
53. Rose JE, Woolsey CN. Orbitofrontal cortex och dess förbindelser med den mediodorsala kärnan hos kanin, får och katt. Res Pub Ass Nerv Ment Dis. 1948; 27: 210-232. [PubMed]
54. Ramón y Cajal S. Studier av den fina strukturen i den regionala cortexen hos gnagare 1: suboccipital cortex (retrosplenial cortex of Brodmann) In: Defelipe J, Jones EG, redaktörer. Cajal på hjärnbarken: En kommenterad översättning av de fullständiga skrifterna. Oxford University Press; 1988. sid. 524 – 546. Trabajos del Laboratorio de Investigaciones Biologicas de la Universidad de Madrid, 20: 1 – 30, 1922.
55. Groenewegen HJ. Organisering av afferenta anslutningar av den mediodorsala talamkärnan i råttan, relaterad till den mediodorsala-prefrontala topografin. Neuroscience. 1988; 24: 379-431. [PubMed]
56. Krettek JE, Pris JL. De kortikala projiceringarna av den mediodorsala kärnan och intilliggande talamkärnor i råttan. J Comp Neurol. 1977; 171: 157-192. [PubMed]
57. Leonard CM. Råttans prefrontala cortex. I. Kortikala projektioner av den mediodorsala kärnan. II. Efferenta anslutningar. Brain Res. 1969; 12: 321-343. [PubMed]
58. Kolb B. Funktioner av den främre cortexen hos råttan: en jämförande översikt. Brain Res. 1984; 8: 65-98. [PubMed]
59. Ray JP, Pris JL. Organiseringen av thalamokortikala anslutningar av den mediodorsala talamkärnan i råttan, relaterad till den ventrale förhjärnan - prefrontal cortex topografi. J Comp Neurol. 1992; 323: 167-197. [PubMed]
60. Goldman-Rakic ​​PS, Porrino LJ. Den primära mediodorsala kärnan (MD) och dess projektion till den främre loben. J Comp Neurol. 1985; 242: 535-560. [PubMed]
61. Russchen FT, et al. Den afferenta inmatningen till den magnocellulära uppdelningen av den mediodorsala talamkärnan i apan, Macaca fascicularis. J Comp Neurol. 1987; 256: 175-210. [PubMed]
62. Kievit J, Kuypers HGJM. Organisering av de thalamokortiska anslutningarna till den främre loben i Rhesus-apan. Exp Brain Res. 1977; 29: 299-322. [PubMed]
63. Preuss TM. Har råttor prefrontala cortex? Rose-Woolsey – Akert-programmet övervägde igen. J Comp Neurol. 1995; 7: 1-24. [PubMed]
64. Ongur D, Price JL. Organisering av nätverk inom orbital och medial prefrontal cortex hos råttor, apor och människor. Cereb Cortex. 2000; 10: 206-219. [PubMed]
65. Schoenbaum G, Setlow B. Integrera orbitofrontal cortex i prefrontalt teori: vanliga bearbetningstema över arter och underindelning. Lär Mem. 2001; 8: 134-147. [PubMed]
66. Baxter MG, Murray EA. Amygdala och belöning. Nat Rev Neurosci. 2002; 3: 563-573. [PubMed]
67. Kluver H, Bucy PC. Preliminär analys av temporala lober hos apor. Arch Neurol Psychiatry. 1939; 42: 979-1000.
68. Brown S, Schafer EA. En undersökning av funktionerna hos de occipitala och temporala loberna i apans hjärna. Philos Trans R Soc London Ser B. 1888; 179: 303 – 327.
69. LeDoux JE. Den känslomässiga hjärnan. Simon och Schuster; 1996.
70. Weiskrantz L. Beteendeförändringar förknippade med ablationer av amygdaloidkomplexet hos apor. J Comp Physiol Psychol. 1956; 9: 381-391. [PubMed]
71. Holland PC, Gallagher M. Amygdala kretsar i uppmärksamhets- och representativa processer. Trender Cogn Sci. 1999; 3: 65-73. [PubMed]
72. Gallagher M. Amygdala och associerande lärande. I: Aggleton JP, redaktör. Amygdala: en funktionell analys. Oxford University Press; 2000. sid. 311 – 330.
73. Davis M. Amygdalas roll i konditionerad och okonditionerad rädsla och ångest. I: Aggleton JP, redaktör. Amygdala: en funktionell analys. Oxford University Press; 2000. sid. 213 – 287.
74. Everitt BJ, Robbins TW. Amygdala – ventral striatal interaktion och belöningsrelaterade processer. I: Aggleton JP, redaktör. Amygdala: neurologiska aspekter av känslor, minne och mental dysfunktion. John Wiley och söner; 1992. sid. 401 – 429.
75. Fuster JM. Prefrontal cortex. Lippin-Ravencott; 1997.
76. Gaffan D, Murray EA. Amygdalar interaktion med den mediodorsala kärnan i thalamus och den ventromediala prefrontala cortex i stimuli-belöning associerande lärande i apan. J Neurosci. 1990; 10: 3479-3493. [PubMed]
77. Baxter MG, et al. Kontroll av svarsval med förstärkningsvärde kräver interaktion mellan amygdala och orbitofrontal cortex. J Neurosci. 2000; 20: 4311-4319. [PubMed]
78. Krettek JE, Pris JL. Projektioner från amygdaloidkomplexet till hjärnbarken och talamus hos råtta och katt. J Comp Neurol. 1977; 172: 687-722. [PubMed]
79. Kita H, Kitai ST. Amygdaloidprojektioner till frontala cortex och striatum i råtta. J Comp Neurol. 1990; 298: 40-49. [PubMed]
80. Shi CJ, Cassell MD. Kortikala, talamiska och amygdaloidförbindelser mellan de främre och bakre insulära kortikorna. J Comp Neurol. 1998; 399: 440-468. [PubMed]
81. Groenewegen HJ, et al. Det anatomiska förhållandet mellan den prefrontala cortex och det striatopallidala systemet, thalamus och amygdala: bevis för en parallell organisation. Prog Brain Res. 1990; 85: 95-118. [PubMed]
82. Groenewegen HJ, et al. Organisering av prognoserna från delplanen till det ventrala striatumet i råtta. En studie med anterogradtransport av Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. Neuroscience. 1987; 23: 103-120. [PubMed]
83. Haber SN, et al. Den orbitala och mediala prefrontala kretsen genom primala basala ganglier. J Neurosci. 1995; 15: 4851-4867. [PubMed]
84. McDonald AJ. Organisering av amygdaloidprojektionerna till den prefrontala cortex och tillhörande striatum hos råtta. Neuroscience. 1991; 44: 1-14. [PubMed]
85. O'Donnell P. Ensemble som kodar i nucleus accumbens. Psycho. 1999; 27: 187-197.
86. Thorpe SJ, et al. Orbitofrontal cortex: neuronal aktivitet i den beteende apan. Exp Brain Res. 1983; 49: 93-115. [PubMed]
87. Schoenbaum G, Eichenbaum H. Informationskodning i gnagarnas prefrontala cortex. I. Enkel-neuronaktivitet i orbitofrontal cortex jämfört med den i pyriform cortex. J Neurophysiol. 1995; 74: 733-750. [PubMed]
88. Schoenbaum G, et al. Neural kodning i orbitofrontal cortex och basolateral amygdala under lärande av luktdiskriminering. J Neurosci. 1999; 19: 1876-1884. [PubMed]
89. Ramus SJ, Eichenbaum H. Neurala korrelater av minne för luktigenkänning i råttens orbitofrontala cortex. J Neurosci. 2000; 20: 8199-8208. [PubMed]
90. Schoenbaum G, Eichenbaum H. Informationskodning i gnagarnas prefrontala cortex. II. Ensembleaktivitet i orbitofrontal cortex. J Neurophysiol. 1995; 74: 751-762. [PubMed]
91. Lipton PA, et al. Korsmodala associativa minnesrepresentationer i gnagare orbitofrontal cortex. Nervcell. 1999; 22: 349-359. [PubMed]