Probing kompulsiv och impulsiv beteende, från djurmodeller till endophenotyper: en narrativ granskning (2010)

Naomi A Fineberg,^1,2,3,* Marc N Potenza,⁴ Samuel R Chamberlain,^1,3 Heather A Berlin,⁵ Lara Menzies,³ Antoine Bechara,⁶ Barbara J Sahakian,³ Trevor W Robbins,⁷ Edward T Bullmore,^3,8 och Eric Hollander⁹

Författarinformation ► Artikelnoter ► Upphovsrätt och licensinformation ►

Abstrakt

INLEDNING

Medan handlingar med impulsiva eller tvångsmässiga särdrag kan bidra specifikt till kreativitet och uthållighet och i allmänhet till adaptivt mänskligt beteende, kan störd reglering av impulsivt eller tvångsmässigt beteende förknippas med negativa konsekvenser och har en funktion i utvecklingen av psykisk störning. Impulsivitet kan definieras som "en predisposition mot snabba, oplanerade reaktioner på inre eller yttre stimuli med minskad hänsyn till de negativa konsekvenserna av dessa reaktioner på den impulsiva individen eller andra" (Chamberlain och Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). Däremot representerar kompulsivitet en tendens att utföra obehagligt repetitiva handlingar på vanligt eller stereotypt sätt för att förhindra upplevda negativa konsekvenser, vilket leder till funktionsnedsättning (WHO, 1992; Hollander och Cohen, 1996; Chamberlain et al,, 2006b). Dessa två konstruktioner kan betraktas som diametralt motsatta, eller alternativt, som likartade, genom att varje innebär en dysfunktion av impulskontrollen (Stein och Hollander, 1995). Varje kan innebära förändring inom ett brett spektrum av neurala processer, inklusive uppmärksamhet, uppfattning och samordning av motoriska eller kognitiva svar.

Neuroanatomiska modeller framhåller förekomsten av separata men interkommunikativa '' tvångsmässiga '' och '' impulsiva '' kortikostriatala kretsar, differentiellt modulerade av neurotransmittorer (Robbins, 2007; Brewer och Potenza, 2008). I den kompulsiva kretsen kan en striatal komponent (caudate-kärnan) driva kompulsiv beteende och en prefrontal komponent (orbitofrontal cortex, OFC) kan utöva hämmande kontroll över dem. På samma sätt kan en striatal komponent (ventral striatum / nucleus accumbens skal) driva impulsiv beteende och en prefrontal komponent (främre cingulat / ventromedial prefrontal cortex, VMPFC) kan utöva hämmande kontroll. I denna modell finns således minst två striatala neurala kretsar (en kompulsiv och en impulsiv) som driver dessa beteenden och två motsvarande prefrontala kretsar som hindrar dessa beteenden. Hyperaktivitet inom striatala komponenter eller abnormiteter (förmodligen hypoaktivitet) i de prefrontala komponenterna kan sålunda resultera i en ökad automatisk tendens att genomföra impulsiva eller tvångsmässiga beteenden, beroende på den subkomponent som drabbats. Andra möjliga abnormiteter inom cortico-striatala kretsar (t.ex. relaterad till minskad striatalaktivering mot belöningar) kan också bidra till till synes impulsiva eller tvångsmässiga beteenden under engagemang i belöningsrelaterade beteenden. Dessa patologier kan undersökas med hjälp av kognitiv prestation som klarar av dessa specifika funktioner och / eller genom funktionella bildstudier som mäter aktivitet inom dessa neurala system. Överlappning mellan dessa funktionssystem, så att det som börjar som ett problem i impulsiv krets kan hamna som ett problem i tvångskretsen och vice versa, kan bidra till den impulsiva kompulsiva diatesemmodellen som föreslås av Hollander och Wong (1995) (Brewer och Potenza, 2008).

Det finns vissa psykiska störningar för vilka impulsivt och tvångsmässigt beteende, åtminstone av fenotypiska skäl, verkar vara kärnan och den mest skadliga ingrediensen. Dessa ofta mycket ärftliga störningar, som för närvarande klassificeras över flera diagnostiska kategorier av DSM-IV-TR (APA), inkluderar tvångssyndrom (OCD), kroppsdysmorf sjukdom, Tourettes syndrom, trikotillomani, hyperaktivitetsstörning (ADHD), patologiskt spel, och substansberoende (SA). Av intresse kännetecknas autism av både tvångsmässigt beteende (som en av de tre centrala symtomdomänerna) såväl som impulsivt beteende (som en av de associerade symtomdomänerna).

Traditionellt har tvångsmässiga och impulsiva störningar sett i motsatta ändar av en enda dimension; den förstnämnda drivs av en önskan att undvika skada och den senare av belöningssökande beteende. Konvergerande bevis från translationella studier tyder emellertid på att en delad tendens mot beteendestörning, antagligen till följd av brister i 'top-down' kortikal kontroll av fronto-striatal kretsar, eller alternativt från överaktivitet inom striatal kretsar, kan avgörande stödja både impulsiva och tvångsmässiga störningar . Således, snarare än polära motsatser, kan kompulsivitet och impulsivitet representera viktiga ortogonala faktorer som var och en bidrar i varierande grad över dessa störningar.

Många av dessa störningar tenderar att förekomma tillsammans, antingen inom samma individ eller gruppering inom familjer, vilket innebär möjligheten för delade patofysiologiska mekanismer (Hollander et al,, 2007b). Dessutom finns det bevis för överlappning i behandlingssvaret över vissa störningar. OCD reagerar vanligtvis på serotoninåterupptagningsinhibitorer (SRIs, clomipramin och selektiva SRI, SSRI) och SSRI kombinerat med antipsykotiska medel (Fineberg et al,, 2005). Antipsykotika representerar förstahandsbehandling för Tourettes syndrom, och det är därför intressant att deras kombination med SSRI visar större effekt vid tic-relaterad OCD (Bloch et al,, 2006). Tvingningar i samband med autistiska störningar kan också reagera på lågdos SSRI och antipsykotika (Kolevzon et al,, 2006). Trichotillomania kan reagera på SRI och mot antipsykotika, även om bekräftelse i kontrollerade studier krävs (Chamberlain et al,, 2007d). ADHD däremot svarar mot noradrenerga återupptagningsinhibitorer liksom dopaminerga medel (t.ex. amfetamin), patologiska spel och missbruksstörningar kan också dela ett terapeutiskt svar på opiatantagonister (Bryggare et al,, 2008).

Tillskrivning av orsak och verkan, med användning av enbart kliniska data, kan förväxlas av mångfalden av associerade symtomdomäner som förekommer inom komplexa psykiska störningar. Faktum är att denna grupp av störningar kännetecknas av avsevärd fenotypisk heterogenitet och överlappning. Till exempel visar vissa fall med autism inga symtom på ADHD eller tvångsmässigt beteende, andra visar ADHD, andra OCD och andra visar upprepade motoriska beteenden som inte liknar OCD. Translationsforskning undersöker utifrån de bakomliggande mekanismerna och kan således vara i stånd att identifiera neurala bidrag som driver specifika aspekter av psykisk störning. Endofenotyper är mätbara, ärftliga egenskaper, teoretiskt belägna i en mellanliggande position mellan den kliniska fenotypen och sjukdomsmottagningsgenotypen. Sådana '' mellanliggande fenotyper '' antas vara mer direkt relaterade till genetisk risk för polygena psykiska störningar än kliniskt uttryckta beteenden (Gottesman och Gould, 2003; Chamberlain och Menzies, 2009). Endophenotypa sjukdomsmodeller kan vara till hjälp för att förtydliga vår förståelse av den genetiska grunden för komplexa hjärnstörningar och därmed för att informera diagnostisk klassificering. För närvarande klassificeras impulsiva och kompulsiva sjukdomar inom olika DSM-IV-kategorier. Som den amerikanska psykiatriska föreningen anser omklassificering av OCD, ångeststörningar och impulskontrollsjukdomar (ICD) för den kommande DSM-V-revisionen (Fineberg et al,, 2007a), är det aktuellt att granska underliggande mekanismer för dessa sjukdomar.

I denna berättande granskning betraktar vi neurala och neuropsykologiska mekanismer som är associerade med impulsiva och kompulsiva handlingar och deras bidrag till exempel på impulsiva och kompulsiva störningar. Vi sammanställer relevanta fynd från ett brett spektrum av kompletterande data, som omfattar nyligen publicerade och ännu ej publicerade translationella studier, human endophenotypisk forskning och kliniska behandlingsprov, inklusive pågående arbete från våra egna enheter i Storbritannien och USA. Vår analys fokuserar på att undersöka parallella, funktionellt segregerade, cortico-striata neurala projiceringar från OFC till medial striatum (caudate-kärnan), föreslagna att driva tvångsaktivitet och från den främre cingulaten / VMPFC till ventralstriatumet att driva impulsiv aktivitet och korsförhållandet mellan dem (Robbins, 2007; Brewer och Potenza, 2008) (Figur 1).

  

Figur 1

Kompulsivitet och impulsivitet: kandidat neurala processer som bidrar till mentala störningar. Även om impulsiva och kompulsiva sjukdomar kan betraktas som polära motsatser, kan misslyckanden vid kortikontroll av fronto-striatala nervkretsar understödja båda .

Med hjälp av dessa data försöker vi ta itu med viktiga frågor, bland annat: (i) hur mycket bidrar kompulsivitet och impulsivitet till dessa störningar, (ii) i vilken utsträckning beror de på delade eller separata neurala kretsar, (iii) vad är de mediativa monoaminerge mekanismer, (iv) har impulsiva eller kompulsiva beteendekomponenter något prognostiskt värde relaterat till klinisk behandling, och (v) finns det en enhetsdimensionell modell som fullt ut rymmer dessa data? Vi uppmärksammar också framtidsutsikterna för framtida forskning, som vi tror att de mest fruktansvärda kan föregå fältet.

TRANSLATIONELLA MODELLER FÖR IMPULSIVITET OCH FÖRSÄKRING

Objektiva neurokognitiva tester håller potential för att belysa mekanismerna genom vilka farmakologiska medel utövar sina fördelaktiga kliniska effekter och för att förutsäga kliniska utfall (Chamberlain et al,, 2007e; Brewer och Potenza, 2008). Genom att använda känsliga och domänspecifika neurokognitiva uppgifter kan impulsivitet och kompulsivitet fraktioneras till separata och kvantifierbara neurobiologiskt specifika domäner hos människor och försöksdjur, med specifika aspekter som innefattar dissocierbara komponenter i fronto-striatalkretsar (Winstanley et al,, 2006).

Data indikerar att impulsiviteten kan härledas från en eller flera distinkta neurokognitiva mekanismer. Dessa inkluderar en tendens till förpotent motordisinhibering, uppmätt genom reaktionstiden för stoppsignalreaktion (SSRT) (Aron och Poldrack, 2005), medieras i människor genom aktivering av höger inferior frontal (RIF) cortex och dess subkortiska anslutningar (Rubia et al,, 2003) och moduleras hos råttor och människor av norepinefrin (Chamberlain et al,, 2006c, 2007; Cottrell et al,, 2008), men inte serotonin (Clark et al,, 2005; Chamberlain et al,, 2006d). En annan aspekt innebär svårigheter att fördröja tillfredsställelse och välja omedelbara små belöningar trots negativa långsiktiga konsekvenser, mätt genom beslutsfattande eller speluppgift, såsom Cambridge Gambling Task (CANTAB), förmedlad genom orbitofrontala och besläktade kortikala kretsar med sannolik serotonerg modulering (Rogers et al,, 1999b) och subkortiska kretsar under gemensam dopaminerg och serotonerg kontroll (Winstanley et al,, 2006). En tredje komponent innefattar otillräcklig informationsprovtagning innan man väljer ett val, uppmätt genom informationsprovtagningsuppgifter som reflektionsuppgiften (Clark et al,, 2006) och eventuellt 5-Choice Serial Reaction Time Task (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Tabell 1).

  

Tabell 1

Indela impulsivitet och kompulsivitet enligt neurokognitiva domäner: Uppgifter och neurala / neurokemiska korrelat

Kompulsivitet är kanske mindre väl förstådd. Fel i (i) omvandlingslärande (dvs förmågan att anpassa beteende efter negativ återkoppling, mätt med specifika reverseringslärningsuppgifter) och (ii) extradimensionell (ED) attentional set-shifting, kan var och en bidra till dess uttryck (Dag et al,, 1996; Clarke et al,, 2005). Båda underskotten utgör åtgärder för kognitiv inflexibilitet, men varje verkar underordnas av separata neurala kretsar.

Återvändande lärande försämras av lesioner till OFC (men inte dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) över arten (Dag et al,, 1996; berlin et al,, 2004; Hornak et al,, 2004; Boulougouris et al,, 2007). Hos människor verkar OFC selektivt under omvänt lärande (Hampshire och Owen, 2006). I motsats härtill sänker lesionerna till den laterala PFC ED-set-shifting i primater (Dag et al,, 1996), och hos människa är uppgiftens uppgift associerad med selektiv aktivering av den bilaterala ventrolaterala prefrontala cortexen (VLPFC) (Hampshire och Owen, 2006) (Tabell 1).

Det finns nu betydande bevis som kopplar tillbakalärande med 5-HT-mekanismer, inklusive hos gnagare (Masaki et al,, 2006; Boulougouris et al,, 2008; Lapiz-Bluhm et al,, 2009), icke-mänskliga primater (Clarke et al,, 2004, 2005; Gåstol et al,, 2009) och människor (Park et al,, 1994; Rogers et al,, 1999a; Evers et al,, 2005) baserat på farmakologiska, neurokemiska och dieter manipuleringar, och bevis på genetiska polymorfismer i rhesus apor (Izquierdo et al,, 2007). Generellt reducerar hjärnserotonin, speciellt i specifika regioner såsom OFC (t.ex. Clarke et al,, 2004), försämrar omvänd lärande. Systemisk administrering av en 5-HT-2A-receptorantagonist har också visat sig försämra spatial reversal learning (Boulougouris et al,, 2008). En 5-HT6-receptorantagonist har också visat sig förbättra både reverseringsinlärning och attentional shifting hos råtta (Hatcher et al,, 2005). Det har emellertid funnits några misslyckanden att finna effekter på omvänt lärande, ofta efter tryptofanutarmning, hos människor (Talbot et al,, 2006) och råttor (van der Plasse och Feenstra, 2008) och serotonintransportörbrist hos råttor verkar inte heller påverka enkel rumslig omvändning (Homberg et al,, 2007).

5-HT2 RECEPTOR SUBTYPES KAN UNDERSTÄLLA ÅTGÄRDER FÖR ÅTGÄRDER

En multipel 5-HT-receptorer har identifierats för vilka specifika ligander är under utveckling. Preliminära bevis från djur- och humanstudier föreslår en funktion för 5-HT2-receptorer i kompulsiv beteende. Transgena möss som saknar 5-HT2C-receptorer utvecklar tvångsmönster som utgör en trovärdig modell för OCD (Chou-Grön et al,, 2003). Det finns emellertid en uppenbar ojämn matchning av data erhållen från denna genetiska beredning med andra data, möjligen på grund av ospecificerade utvecklade kompensationsprocesser i den transgena beredningen, eftersom nya farmakologiska data indikerar det motsatta slutsatsen att 5-HT2C-receptoraktivering är associerad med ökad kompulsivitet. Således, i en belönad T-labyrint alternativ råttmodell av OCD, Tsaltas et al, (2005) fann att administrering av m-klorfenylpiperazin (mCPP), en blandad serotoninagonist med potenta 5-HT2C-agonist-effekter, ökat persistens eller kompulsivitet att svara, medan kronisk förbehandling med en SSRI (fluoxetin), men inte en bensodiazepin eller desipramin, avskaffade effekterna av mCPP. Utmaning med 5-HT1B-receptoragonisten naratriptan hade ingen effekt på kompulsivitet inom denna modell, vilket föreslår en specifik funktion för 5-HT2C-receptorn, som kan nedregleras genom kronisk SSRI-behandling. I OCD-patienter förvärrade akut farmakologisk utmaning med mCPP OCD-symptomatologi (Hollander et al,, 1991b). Denna effekt dämpades också genom förbehandling med fluoxetin (Hollander et al,, 1991a) och klomipramin (Zohar et al,, 1988). Dessutom, i överensstämmelse med dessa resultat, Boulougouris et al, (2008) fann att en 5-HT2C-receptorantagonist förbättrade omvänt lärande. Å andra sidan har aktivering av prefrontala 5-HT2A-receptorer föreslagits för att stärka den anticompulsiva effekten av SSRI (Westen et al,, 2007). Andra generationens antipsykotika kan förvärra tvångsbeteenden hos patienter med schizofreni, och det har föreslagits att detta sker genom potent 5-HT2A-antagonism (Poyurovsky et al,, 2008), fastän dopamin (DA) receptorantagonism representerar en annan möjlig mekanism. Dessutom visar andra och första generationens antipsykotika klinisk effekt när de kombineras med SSRI i OCD (Fineberg och Gale, 2005), kanske genom att öka DA-aktivitet inom den främre cortexen (Denys et al,, 2004).

FARMAKOLOGISK DIFFERENSIATION AV IMPULSIVITET OCH FÖRSÄLJNING RECEPTOR LIGANDS

I djurmodeller har en spännande dissociation mellan effekterna av 5-HT2A- och 5-HT2C-receptorantagonister på åtgärder av impulsivitet och kompulsivitet observerats. På 5-CSRTT förvärrade systemisk administrering av en 5-HT2C-receptorantagonist (SB24284) den förstärkta impulsiviteten som normalt observerades efter global 5-HT-depletion frambringad genom intracerebroventrikulär administrering av 5,7-dihydroxytryptamin; En liknande SB24284-relaterad förbättring i impulsivitet sågs i skamopererade råttor (Winstanley et al,, 2004). I motsats härtill hade systemisk administrering av en selektiv 5-HT2A-receptorantagonist (M100907) motsatta handlingar, remedierande impulsivitet i både skamopererade och 5-HT-utarmade råttor. Dessa kontrasterande influenser av 5-HT2A- och 5-HT2C-receptorantagonisterna efterliknades genom infusioner av läkemedlen in i nucleus accumbens men inte mPFC i intakta djur (Cottrell et al,, 2008). I variationer av 5-CSRTT kunde emellertid detekteras signifikanta reduktioner av impulsivitet efter intra-mPFC-infusion av 5-HT2A-receptorantagonisten. De senare resultaten var i överensstämmelse med observationer att i en population av Lister hooded råttor var det i allmänhet de mest impulsiva djuren som hade de största koncentrationerna av 5-HT i mPFC, vilket indikerar att individuella skillnader och regional specificitet är viktiga överväganden när det gäller att förstå förhållandet mellan 5-HT och beteendemässig disinhibition.

Effekterna av centrala 5-HT-manipulationer på impulsivitet står i viss motsats till deras handlingar på attentional funktion per se i 5-CSRTT. Flera papper har observerat antingen inga effekter eller faktiska förbättringar av noggrannhet när impulsiv beteende förbättras (Harrison et al,, 1997) eller efter behandling med systemiska eller intra-PFC 5-HT2A-receptorantagonister, såsom ketanserin eller M100907 (Passetti et al,, 2003; Winstanley et al,, 2003) såväl som 5-HT1A-receptoragonisten 8-OHDPAT (Winstanley et al,, 2003). Dessa resultat är förenliga med hypotesen att hämmande kontroll över impulsiv beteende och attentional funktion endast är löst kopplad i denna testläge och föreslår att det inte kommer att finnas något enkelt samband mellan de två i sådana syndrom som ADHD.

Ett ytterligare element av komplexitet introduceras när man överväger influenser av samma droger på kompulsivitetsåtgärder. Med ett enkelt seriellt rumsligt omkastningstest som är känsligt för OFC-skador (Boulougouris et al,, 2007), fann man att 5-HT2C-receptorantagonism (producerad genom systemisk administrering) underlättas omvänt lärande. M1000907 hade motsatt effekt att försämra det (Tsaltas et al,, 2005). Observera att det i fråga om sanering är motsatt det som hittades för impulsivitetsåtgärder. Liknande förbättringar av omvänt lärande efter behandling med 5-HT2C-antagonisten hittades också efter infusion i OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, opublicerade resultat) (Tabell 2).

  

Tabell 2

Differentiella effekter av 5-HT2C- och 5-HT2A-receptorantagonister på råttmodeller av impulsivitet och kompulsivitet

Oavsett exakt uppklaring av mekanismen dissocierar dessa data farmakologiskt dessa former av impulsivitet och kompulsivitet, vilket tyder på att de inte kan gångjärn på en vanlig process av beteendemässig inhibering. Dissociationen kan inte lätt förklaras i termer av skillnader i art, läkemedel eller dos av receptorantagonist som används eller vilken form av motivation som används; De måste vara uppgiftsberoende - eftersom båda uppgiften kräver responshämning för effektiv prestanda. Således drar vi slutsatsen att det finns en annan aspekt av processerna som engageras av uppgiften, vilket skiljer dem från varandra. Dessa resultat innebär också att impulsivitet och kompulsivitet är funktionellt separerade och ömsesidigt yoked, utlåningsstöd till impulsiv-kompulsiv diatesemodell (Hollander och Wong, 1995). De föreslår också att impulsivitet och kompulsivitet kan dissocieras av selektiva 5-HT2-receptorligander och antydan vid nya kliniska tillämpningar för sådana medel. Det kommer emellertid att vara viktigt att lösa hur dessa data passar med det konsekventa slutsatsen att 5-HT-utarmning i OFC påverkar visuell objektsomvändning i marmosetapor (Clarke et al,, 2004, 2005; Yucel et al,, 2007). Dessutom verkar det troligt att dessa till synes motsatta effekter medieras genom separata neurala vägar: vid impulsivitet genom prognoser från infralimbiska VMPFC (område 25), ett område som är rikligt innervaterat av 5-HT2A-receptorer och starkt involverat i affektivt reglering mot kärnans accumbens skal (Vertes, 2004) och i fallet med tvångsförmåga i samband mellan OFC och caudatkärnan (eller dorsomedialstriatum i råttan) (Schilman et al,, 2008).

DISSOCIATIVE IMPULSIVE OCH COMPULSIVE DISORDERS ANVÄNDNING AV NEUROPSYKOLOGISKA UPPGIFTER

Impulsiva och kompulsiva störningar innebär vanligtvis en relativt minskad förmåga att fördröja eller hämma upprepade tankar eller beteenden. Sålunda kan problem som undertrycker eller hämmar olämpligt beteende understödja både impulsiv och kompulsiv symptomatologi (Chamberlain et al,, 2005; Stein et al,, 2006). ADHD är en störning av tidig början som kännetecknas av dåligt uppfattade impulsiva åtgärder och robust försämring vid motorisk inhibering, mätt på uppgifter som SSRT (aron et al,, 2003; Lijffijt et al,, 2005). Administrering av kognitionshöjande medel som atomoxetin och metylfenidat förbättrar symtom och förbättrar SSRT-underskott hos vuxna med ADHD, som förmodligen verkar genom ökad noradrenerg (eller eventuellt dopaminerg) neurotransmission (Chamberlain et al,, 2007a).

Studier i OCD-patienter har avslöjat SSRT-försämring och dålig prestanda vid ED-skiftande uppgifter (Chamberlain et al,, 2006a, 2007c; Menzies et al,, 2007a), vilket impulserar både impulsivt och kompulsivt bidrag till sjukdomen. Obehandlade första graders släktingar i OCD-probandar delar samma försämring på SSRT- och ED-shifting-uppgifter (Chamberlain et al,, 2007c) och verkar således utgöra liknande nivåer av motorisk impulsivitet och kognitiv inflexibilitet, trots brist på OCD-symtom. I motsats till OCD visade applicering av ett liknande neurokognitivt testbatteri till individer med trichotillomani ett mer brännbart och selektivt försämring vid motorisk inhibering, i överensstämmelse med sin DSM-IV klassificering som en ICDChamberlain et al,, 2006b, 2007b). Hela hjärnan MRT i unmedicated trichotillomania identifierade ökad gråmaterialtäthet i vänster putamen och flera kortikala regioner (Chamberlain et al,, 2008b). Ökad grå substans i striatala regioner har också rapporterats i studier av Tourettes syndrom (Bohlhalter et al,, 2006; Garraux et al,, 2006) och OCD (Menzies et al,, 2008a). Å andra sidan befanns patienter med Tourettes syndrom dela kognitiv inflexibilitet och vara signifikant mer nedsatta än OCD-patienter på beslutsfattande uppgifter, men mindre försämrade på en uppgift av motorisk hämning (Watkins et al,, 2005), även om en annan studie som undersökte ungdomar med Tourettes inte hittade bevis på nedsatt belöningslärande jämfört med kontroller på en speluppgift (Crawford et al,, 2005). Li et al, (2006) misslyckades med att visa prestandaunderskott jämfört med kontroller på SSRT hos 30 barn med Tourettes syndrom.

Överlappen av kompulsiv och impulsiv respons inom OCD väcker frågan huruvida impulsiviteten normalt driver kompulsivitet, och således huruvida det är möjligt att visa patologisk kompulsivitet utan motorimpulsivitet. Om så är fallet, vilka störningar kan visa "ren" kompulsivitet? Individer med tvångsmässig-tvångsmässig personlighetsstörning i kombination med OCD visade ökad försämring specifikt inom området för ED-skiftning. Denna upptäckt överensstämmer med den kliniska presentationen av tvångsmässig-tvångsmässig personlighetsstörning, som kännetecknas av överdriven kognitiv och beteendeflexibilitet, men inte involverar repetitiva beteenden (dvs. tvångstankar eller tvång). Således kan obsessiv-kompulsiv personlighetsstörning utgöra en prototyp-kompulsiv störning (Fineberg et al,, 2007b). Bekräftande studier som använder individer med icke-komorbid OCPD skulle välkomnas.

NEUROCOGNITIVE ENDOPHENOTYPES, OCD, OCH BEYOND

Medan neurokognitiva uppgifter kan användas för att identifiera relativt specifika neuropsykologiska domäner kan komplementär neuroimaging användas för att visualisera de anatomiska substraten och neurala kretsar som ligger bakom genetisk risk för en störning. Genom att integrera neurokognitiva och strukturella MRI-parametrar, genom att använda en helhjärnans multivariata analys (teknik med partiella minsta kvadrater, McIntosh och Lobaugh, 2004) och ett nytt permutationstest, Menzies et al, (2007a) identifierade familjeeffekter på prestanda på en motorisk inhiberingsuppgift (SSRT) som var associerad med variation i flera anatomiska platser. Både OCD-patienter och deras opåverkade första graders släktingar uppvisade nedsatt motorhämmande kontroll, indexerad av förlängd latens av SSRT och längre latens associerades med både minskad gråtämnevolym i OFC- och RIF-cortexen (områden som konventionellt associerades med OCD respektive SSRT-aktivering) och ökad gråtämnevolym i områden av striatum, cingulat och parietal cortex. Dessa resultat argumenterar för den första strukturella MR-endophenotypmedierande familjen, och möjligen genetisk, risk för OCD-relaterad impulsivitet. Framtida studier kan lönsamt testa för specifika genetiska effekter på variabilitet i sådana mellanliggande fenotyper, som ett alternativ till klassiska associeringsdesigner, för upptäckt av allmängder av mottaglighet.

Fynden med SSRT, en relativt sjukdomsspecifik uppgift med motorisk impulsivitet, ökar möjligheten att en sådan endophenotyp inte är begränsad till OCD utan även relaterar till andra störningar inom och kanske utanför de impulsiva tvångssyndromen spektrum. Till exempel verkar individer med ADHD och deras släktingar försämrade mot inhiberingsuppgifter (Crosbie och Schachar, 2001), men det är ännu inte klart huruvida de anatomiska korrelaterna av nedsatt försämring för de med familjär risk för ADHD är desamma eller skiljer sig från personer med familjär risk för OCD.

Innehållsrelaterad korrelation mellan minskade gråtämnesvolymer inom cortexfrontområdena och ökade volymer i striatumen resonates med empiriska OCD-modeller som härrör från tidiga funktionella avbildningsstudier (Baxter et al,, 1987) och senare strukturella och funktionella MRI-studier (för granskning se, Menzies et al,, 2008a). Preliminära resultat från en efterföljande studie med användning av diffusionstensorbildning inom OCD-familjemedlemmar (Menzies et al,, 2008b) identifierade bevis för vita abnormiteter i komplementära hjärnområden, inklusive den högra medialfronten (intill främre cingulära cortex, ACC) och zoner med lägre inferior parietal (intill parietal cortex), kompatibla med resultaten från en tidigare studie med OCD-patienter (Szeszko et al,, 2005). Genom att utvidga denna studie till att inkludera opåverkade OCD-familjemedlemmar har vi dock föreslagit dessa resultat som möjliga vita ämnesendophenotyper för OCD (OCD)Menzies et al,, 2008b).

Förutom strukturella hjärnanormaliteter hos patienter med OCD och deras släktingar har forskningen börjat undersöka funktionell integritet av fronto-striatalkretsen med hjälp av fMRI-paradigmer anpassade för detta ändamål. Med hjälp av ett fMRI-kognitivt flexibilitetsparadigm visades att patienter med OCD och deras opåverkade första graders släktingar uppvisade underaktivering av den bilaterala laterala OFC under reversering av svar; De tenderade också att underaktivera laterala aspekter av PFC under ED-växling på trendnivåer (Chamberlain et al,, 2008a).

Tillsammans indikerar dessa resultat att neuroimaging-tekniker kan ge en rik källa till kandidat-endofenotyper för OCD. Resultaten är kompatibla med teorier som implicerar misslyckande av kortikahämning uppifrån och ner av striatalt medierat beteende. De föreslår att de idiosynkratiska obsessiva idisslar och tvångsmässiga ritualer som kännetecknar OCD åtföljs av mer generella benägenheter till styvt och obehindrat beteende som delas mellan icke-drabbade familjemedlemmar. Således kan svårigheter med "kognitiv hämning och flexibilitet" orsaka orsaken till utvecklingen av symtom på OCD. Framtida arbete bör undersöka om detta tillvägagångssätt kan framgångsrikt generaliseras till andra störningar i det impulsiva-kompulsiva spektrumet. Den kliniska relevansen av förmodade endofenotyper kräver ytterligare undersökning för att avgöra om (och hur) opåverkade släktingar som delar egenskaper med OCD-probander kan skilja sig från icke-OCD-relaterade kontroller. En förbättrad förståelse behövs för mekanismer genom vilka miljöfaktorer kan framkalla OCD hos genetiskt utsatta individer, och huruvida eller hur behandlingar kan hjälpa till att modifiera sjukdomsutbrott.

ICDS OCH MODELLER AV REWARD

I motsats till tvångssjukdomar som OCD kännetecknas vissa ICD, såsom patologisk spel, av att välja kortfristig tillfredsställelse oavsett negativa långsiktiga konsekvenser. berlin et al, (2008) jämförde individer med och utan patologisk spel på ett valt neuropsykologiskt batteri (berlin et al,, 2008). Personer med patologiskt spelande som gjorde högre resultat på självrapporterade impulsivitetsåtgärder, såsom Barratt Impulsivity Scale, hade i genomsnitt en snabbare subjektiv tidsförmåga (överskattad tid) jämfört med kontroller och visade underskott som mättes av ett frågeformulär för frontal beteende som ansågs reflektera prefrontal -kortisk dysfunktion. Ämnen med patologiskt spelande visade också missgynnade beslutsfattande på Iowa Gamble Task (Bechara et al,, 1994) och genomförande planering underskott (t.ex. om rumslig planering och strumpor av Cambridge subtests av CANTAB), implicerar prefrontal kretsar inklusive OFC / VMPFC regionen. I motsats till OCD (Watkins et al,, 2005; Chamberlain et al,, 2006b), set-shifting var obehindrat i patologiskt spelande. Andra studier tyder emellertid på att individer med patologiskt spelar mycket poäng på specifika åtgärder av tvångsförmåga eller skador undvikande, och att åtgärder av impulsivitet och kompulsivitet kan förändras över tiden (t.ex. under behandlingens gång (Potenza, 2007a; vit et al,, 2009). Dessa fynd tyder på att impulsivitet och kompulsivitet inte är diametralt motsatt och dela ett komplext ortogonalt förhållande med specifika störningar som visar en övervägande av en konstruktion över den andra som kan växla på ett temporärt dynamiskt sätt.

Hollander et al, (2007a) jämförde tre grupper av ålders- och könsmatchade individer, innefattande patologiskt spelande (övervägande impulsiv) och OCD- och autism (övervägande tvångssyndrom), med hjälp av ett batteri av kliniska, kognitiva och funktionella avbildningsuppgifter. Vid utförande av responsinhiberingsuppgifter (go / no-go) som normalt aktiverar frontokstriatalkretsar, visade samtliga tre spektrum-störningsgrupper abnorm fMRI-aktivering i dorsala (kognitiva) och ventrala (känslomässiga) regioner i ACC jämfört med friska kontroller . Det fanns inga signifikanta resultatskillnader mellan de fyra grupperna. Men mellangruppsanalyser visade minskad dorsal ACC-aktivering i alla tre patientgrupperna i förhållande till friska kontroller. Under responsinhibering kännetecknades sålunda både kompulsiva och impulsiva störningar av minskad dorsal ACC-aktivering, vilket kan bidra till misslyckande att korrekt hämma motoriska beteenden över dessa störningar.

När individuella aktiveringsmönster av ventral ACC korrelerades med impulsivitets- eller tvångsmått, uppstod störningsspecifika mellangruppsskillnader. Inom den patologiska spelgruppen korrelerade ökad ventral ACC / ventral striatumaktivering positivt med kliniska åtgärder av ökat impulsivt belöningssökande beteende (mätt med TCI Impulsiveness och Total Harm Avoidance, NEO-FFI Extraversion, Total Time Estimation och Iowa Gambling Task ). Vidare visade spelare med ökad aktivering i ventral ACC (område 25) lägre kompulsivitetspoäng på uppgifter av kognitiv set-shifting (ID / ED-steg slutförda). I motsats härtill ökade den ventrikala ACC / ventralstriatumaktiviteten i den autistiska (tvångsmässiga) gruppen korrelerad med ökad svårighetsgrad av tvångsmässig nödlindrande (förstärkande) vanor och ökad aktivering inom samma områden av ventral ACC (område 25) korrelerad med ökad kompulsivitet (ID / ED shift totalfeljusterad) och minskad impulsivitet i tidsuppskattningsuppgiften.

Denna '' dubbla dissociation '' antyder att rådande skillnader i neuromodulering påverkar ventrala kortikostriatala vägar under beteendeshämning i patologiskt spelande och autism, vilket i patologiskt spelande främst kan driva impulsivitet och i autismskompulsivitet. Det påminner också om data från råttor som beskrivs någon annanstans här som visar motsatta effekter av 5-HT2C och 5-HT2A-receptorantagonister på impulsivitet i 5-CSRTT och kompulsivitet (rumslig seriell reverseringsinlärning) (Tsaltas et al,, 2005; Boulougouris et al,, 2007) - och även Carlis dubbelt dissocierbara resultat et al,- att infusioner av 5-HT1A-agonisten i den infralimbiska regionen minskade perseverativt beteende (på 5-CSRTT) utan att påverka impulsiv respons, varvid en 5-HT2A-receptorantagonist hade motsatt effekt (Chambers et al,, 2004). Tillsammans föreslår dessa resultat att samma neurala kretsar kan driva impulsiva eller tvångsmässiga aspekter av mänskligt beteende och att 5-HT-subtyper i VMPFC (5-HT2A) och OFC (5-HT2C) och dorsalt ACC-underskott kan ha en funktion i misslyckandet av responsinhibering i övervägande impulsiv (patologisk spel) och tvångssyndrom (OCD, autism).

REWARD, REINFORCEMENT, OCH DA

DA-banor i mesolimbic-systemet har en viktig funktion i belöning och förstärkning (Klokt, 2002). Vid störningar av impulskontroll kan ökad ventral ACC-aktivering under responsinhiberingen vara relaterad till ökat belöningssökande beteende. Preliminära resultat tyder på att patologiska spelare är mindre känsliga för belöning på TCI belöningsberoende inventering än friska kontroller och söker högre stimulansnivåer (nyhetssökande) (berlin et al,, 2008). Andra studier av patienter med patologiskt spelande har dock funnit relativt minskad aktivering av ACC, särskilt i sin ventrala komponent under appetitiva tillstånd och kognitiva kontrollexperiment (Potenza et al,, 2003a, 2003b). Med avseende på tvångssyndrom kan den positiva korrelationen mellan ökad ventral ACC-aktivering under responsinhiberingsuppgifter och ökad kompulsivitet vid ID / ED-steg och totalfeljusterad återspegla ökad dopaminergaktivitet från ett relativt underskott, i linje med en mesolimbisk DA-modell av OCD (Joel, 2006).

Hypotetiskt kan intermittent och upprepad stimulering av mesolimbiska DA-vägar "sensibilisera" belöningssystemet och leda till eskalering i belöningssökande (Robinson och Berridge, 1993), som, om de kombineras med dålig prefrontal-cortex-medierad hämmande kontroll, kan underlätta DA-relaterade och till synes impulsiva motiverade beteenden. Överdriven DA-frisättning och stimulering kan tömma DA-butiker och leda till anhedonia och depression (Koob och Le Moal, 1997). Faktiskt misslyckades substansmissbrukare av det mesolimbiska / mesokortiska DA-systemet, mätt genom elektrofysiologiska inspelningar och in vivo- mikrodialys, intensifieras efter eskaleringar i läkemedelsintaget. Detta kan generera en uppmaning (tvång) att söka starkare belöningar för att "fylla" på DA-bristen. Demonstrationen av minskade striatala D2-liknande receptorer hos kroniska kokainanvändare genom PET-avbildning (Volkow et al,, 1999), föreslår nedreglering som svar på ständigt förhöjda postsynaptiska DA-koncentrationer, i överensstämmelse med hypotesen av ett dysreglerat DA-system efter upprepad stimulering av DA-frisättning. Således börjar vad som ökat DA-frisättning som leder till ökad ventral ACC-aktivitet och ökad belöningsökning (Klokt, 2002) kan sluta som en kompulsiv körning mot ökade belopp av belöningsstimulering för att återställa en resulterande DA-brist. Denna kompulsiva körning kan förvärras genom bristfällig impulskontroll och beslutsfattande, kopplad till orbitofrontal, ventromedial prefrontal och ACC (ACCAdinoff, 2004). I vilken utsträckning denna hypotes hänför sig till specifika ICD-er kräver emellertid direkt undersökning.

INTEGRERANDE MEKANISMER FÖR INHIBITORY CONTROL, REWARD, AND DA

Modeller av kompulsivitet och impulsivitet ställer en balans mellan 5-HT (2A, 2C) receptoraktivitet i VMPFC / OFC-regioner som reglerar aspekter av responsinhibering och DA-tonen i ventralbanden som kopplar ventral ACC med ventralstriatum / kärnan accumbens som reglerar belöning och förstärkning beteende. DA-neurotransmission, i synnerhet fasisk frisättning, i kärnan accumbens har associerats med belöningssökande och förstärkning (Schultz, 2002). Oväntad bestraffning (monetär förlust) har föreslagits för att resultera i ett dopp i central dopaminerg aktivitet, omvänt lärande och minskat belöningssökande (Frank et al,, 2007). Pro-dopamanerga läkemedel, inklusive levo-dopa och pramipexol (en D2-liknande DA-receptoragonist), har associerats med förändring av reverseringsinlärning till oväntat bestraffning och ICD hos patienter med Parkinsons sjukdom (Cools, 2006; kyler et al,, 2006). Pramipexol har också associerats med försämrat förvärv av belöningsrelaterat beteende hos friska deltagare, vilket överensstämmer med data som tyder på att fasisk DA-signalering är relevant för förstärkningsåtgärder som leder till belöning (Pizzagalli et al,, 2008). Andra data tyder emellertid på att pramipexol, vid administrering till friska vuxna, inte förändrar beteendeimpulsivitet, kompulsivitet eller besläktade konstruktioner inklusive fördröjning-diskontering, riskupptagning, responsinhibering eller perserveration (Hamidovic et al,, 2008). Vidare har olanzapin, ett läkemedel med antagonistegenskaper hos D2-liknande receptorfamiljen av DA-receptorer, inte visat överlägsenhet för placebo i två kontrollerade försök som involverar patienter med patologiskt spelande (Fong et al,, 2008; McElroy et al,, 2008) och en annan D2-liknande antagonist, haloperidol, har visat sig öka spelrelaterade motivationer och beteenden hos individer med patologiskt spelande (Zack och Poulos, 2007). Radioligandstudier är viktiga för att klargöra potentiella funktioner för D3- och D2-receptorer i patofysiologin för patologiskt spelande och sådana studier kompliceras av dessa receptorer som delar affiniteter för befintliga radioligander.

Med hänsyn till dessa resultat krävs mer forskning för att bättre förstå sambandet mellan impulsivitet, kompulsivitet och DA-funktion som de relaterar till specifika psykiatriska störningar som patologisk spelande. Impulsiva eller kompulsiva störningar kan eventuellt härledas från en mesolimbisk DA-brist. D2-liknande antagonister har emellertid visat en terapeutisk fördel i vissa (OCD), men inte andra (patologiska spel) störningar som kännetecknas av impulsiva och / eller kompulsiva egenskaper. Att prova både ventral- och dorsalstriatalkretsarna hos människor med specifika impulsiva och kompulsiva störningar som använder receptorspecifika serotonerga och dopaminerga ligander skulle vara ett viktigt nästa steg för att förstå dessa villkor. Det kan vara särskilt intressant att utforska effekterna av 5-HT2A- och 2C-antagonister på DA-överföring i denna krets. Dessa undersökningar kan ge ytterligare insikt i aspekter som minskad ventral striatal och VMPFC aktivering ses i studier som involverar störningar som delar impulsiva och tvångsmässiga särdrag, såsom patologiskt spelande och SAs (Reuter et al,, 2005; Potenza, 2007a).

Vår tidigare definition av kompulsivitet (en tendens att utföra repetitiva handlingar på ett vanligt / stereotypt sätt för att försöka förhindra negativa följder) och den nuvarande definitionen (lindring av en aversiv händelse som återkallande) är begreppsmässigt relaterade. Till exempel kan man regelbundet reagera på läkemedelsanordningar tolkas som en mekanism för att automatiskt förutse ett potentiellt aversivt tillbakadragningssyndrom och avvärja det innan det faktiskt händer. Data länk dessa vanliga inlärningsmekanismer (eller tvångsförmåga) till delar av dorsalstriatumen (caudatet till exempel), som tidigare granskats. Nyare bevis kopplar nu den dorsala striatumen (dess bakre del) till aversive motiverande lärande (Seymour et al,, 2007). Därför stöder bevis från ett neuralt perspektiv en överlappning mellan dessa två begrepp av kompulsivitet.

IMPULSIVITET OCH "BEDRAGANDE" BERÄNDELSER

Patologiska spel och SA delar många funktioner. Störningarna uppkommer ofta och visar likheter med symtomprofiler, könsskillnader, naturhistorier och familjebenägenheter (Grant och Potenza, 2006). Patologiska spel och SA visar höga impulsivitetsnivåer på belöningsdiskonteringsuppgifter som är korrelerade med dåliga åtgärderBechara, 2003) och dåligt behandlingsresultat (Krishnan-Sarin et al,, 2007) för individer med SA och kan därför ha prognostiskt värde för patologiskt spelande och andra ICD. Neurokognitiva och fMRI-data tyder på patologiskt spelande och SA delar samma mediatoriska neurokretsen, där jämfört med kontrollämnen har relativt minskad aktivering av ventralstriatum och VMPFC observerats i belöningsbehandling och andra paradigmer (Potenza et al,, 2003a, 2003b). Onormal fMRI-aktivering av ventralstriatum under belöningsbehandling har identifierats i familjerna hos individer med SA och kan representera en kandidatfunktionell endophenotyp för beroendeframkallande sjukdomar, fastän denna hypotes kräver direkt undersökning hos opåverkade släktingar till patologiska spelprobanden.

Över tiden kan impulsiv vanligt svar på patologiskt spelande och SA skiftas mot ett mer kompulsivt beteendemönster, och det har antagits att progressiv rekrytering av angränsande parallella och alltmer dorsala, kortikorstriatala öglor sker på ett spiralformat sätt (Brewer och Potenza, 2008) som påminner om elaborately spiraling striato-nigrostriatal kretsar identifierad i primat (Lynd-Balta och Haber, 1994) och gnagare (Belin et al,, 2008) modeller av motiverade beteenden kartläggning övergångsprocesser från ventral till dorsal striatum. Prospektiva longitudinella studier efter dessa förändringar inom individer över tid kommer att vara informativa och kliniskt relevanta. Lovande forskning från att behandla individer med patologiskt spelande med opioida antagonister (Bryggare et al,, 2008) diskriminerar inte bara patologiskt spel från OCD, där opioida antagonister som naloxon har visat sig göra OCD värre (Insel och Pickar, 1983), men föreslår också en terapeutisk funktion för opioidantagonister i andra relaterade ICD-er (Grant et al,, 2007).

NYA NEURALMÅL

För att förstå neurobiologin av impulsivitet och kompulsivitet och potentialen för att utveckla nya behandlingar kan vi behöva utforska de neurala kretsar som diskuteras i den här artikeln för att inkludera andra neurala strukturer, såsom insula. Data tyder på att isolen är viktig för att samordna "medvetna" uppmaningar. Lesioner av insulan, till exempel efter stroke, har associerats med snabbt rökavvänjning (Naqvi et al,, 2007). Exponering för ledtrådar i miljön eller homeostatiska tillstånd som tillbakadragande, stress eller ångest kan framkalla "interoceptiva" representationer i isolen som översätts till medvetet uppfattade "uppmaningar". Insulan är anatomiskt och funktionellt kopplad till de ovannämnda neurala systemen som är inblandade i impulsivitet, kompulsivitet och hämmande kontroll. Tänkbart interagerar isolen med mekanismer för impulsivitet och kompulsivitet genom att vidarebefordra signaler (från omgivningen eller inälvorna) till 5-HT 2C vs 5-HT2A-receptorer i prefrontal cortex. Således kan interoceptiva signaler som medieras genom isolen å ena sidan sensibilisera de neurala kretsarna som driver impulsivitet eller kompulsivitet. Å andra sidan kan isoleringsaktivitet "kapa" de hämmande kontrollmekanismerna i prefrontal cortex och undergräva uppmärksamhet, resonemang, planering och beslutsprocesser bort från att förutse de negativa konsekvenserna av en given åtgärd, och mot formulera planer för att söka och skaffa givande stimuli som droger (Naqvi et al,, 2007).

SLUTSATS

Återkommer då till våra motiverande frågor: (i) hur mycket bidrar kompulsivitet och impulsivitet till dessa störningar, (ii) i vilken utsträckning beror de på delade eller separata neurala kretsar, (iii) vad är de mediatoriska monoaminera mekanismerna, ( iv) har impulsiva eller kompulsiva beteendekomponenter något prognostiskt värde relaterat till behandling, och (v) finns en enhetsdimensionell modell som passar data? Enligt tillgängliga bevis, impulsivitet och kompulsivitet, verkar de vara multidimensionella och stöder åtminstone några av de impulsiva och kompulsiva störningarna, även om störningarna visar överlappande men även distinkta profiler. Sålunda har övergripande misslyckanden inom cortico-striatala neurokretsen-reglerande aspekter av inhiberande kontroll observerats i kognitiva och imaging-studier av alla de störningar som granskas, men för vissa störningar är data fortfarande tantaliserande ofullständiga. Trichotillomania kan skilja sig som en störning av motorimpulskontroll och dysfunktion inom RIF-cortexen och dess cortico-subkortiska anslutningar, medan patologiskt spel har förknippats med impulsivitet i samband med dålig beslutsfattande och onormal ventral cortico-striatal-krets, särskilt med VMPFC och ventral striatum, som identifierar det närmare med SA. Höga nivåer av belöningsrelaterad impulsivitet korrelerar med dåligt behandlingsresultat för SA och kan ha prognostisk betydelse för patologiskt spelande och andra ICD. Kompulsiv beteende som uppstår med autism är associerade med liknande abnormiteter i ventralbelöningskretsar. OCD visar å andra sidan motorns impulsivitet och kompulsivitet, förmodligen medierad genom störningar av OFC-caudat-kretsar, liksom VLPFC-, RIF-cortex-, cingulat- och parietalanslutningar. För dessa störningar är det sannolikt att interrelaterade serotonin-, DA- och noradrenalinprojektioner har viktiga moduleringsfunktioner, liksom andra system som ännu inte beskrivits ofullständigt. Med tiden kan impulsiviteten utvecklas till kompulsivitet och vice versa.

Bilden verkar alltså långt ifrån en enkel linjär diates med impulsivitet och tvångsmässighet som upptar motsatta poler, och 'modellen' involverar förmodligen en komplicerad interaktion av flera, ortogonalt relaterade diateser, variabelt uttryckta över dessa kretsar och störningar. Impulsiva och tvångsmässiga störningar är påfallande heterogena och delar aspekter av impulsivitet och kompulsivitet, och blir ännu mer komplexa och därmed svårare att skingra över tiden. Till exempel för impulsiva och beroendeframkallande störningar kan belöningstolerans utvecklas och beteenden kan kvarstå som en metod för att minska obehag (dvs. de blir mer tvångsmässiga). För tvångssjukdomar är det möjligt att själva repetitiva beteenden blir förstärkande över tid, trots deras negativa långsiktiga konsekvenser (dvs. de blir mer impulsivt drivna). Att kartlägga dessa störningar med hjälp av ett överenskommet batteri av endofenotypiska kandidatmarkörer kan ytterligare klargöra deras förhållande till varandra och framtida samarbetsvilliga forskningsföretag mellan centra med kompletterande expertis bör uppmuntras. Nya tillvägagångssätt kan behövas för att undersöka adekvat genom 'triangulerande' tillvägagångssätt såsom komplexa interaktioner. I detta avseende kan tekniker för att identifiera hjärnfunktionella system i neuroimaging-data, såsom metoden för partiella minsta kvadrater (som också möjliggör utforskning av flera beteendemässiga och avbildningsvariabler), ha betydande potential som procedurer för framtiden inom detta område. Vi kan också göra ytterligare framsteg när det gäller att dissekera receptormekanismerna som är inblandade i att kontrollera tvångsmässigt och impulsivt beteende med användning av transgena muspreparat i samma uppgifter som för råttor (t.ex. 5-CSRTT och reversal inlärning) och utforskning av hela intervallet 5- HT-receptorer som använder nya farmakologiska ligander.

Erkännanden

fotnoter

Referensprojekt