Orexin1-receptorantagonister i kompulsivt beteende och ångest: möjlig terapeutisk användning (2014)

Gå till:

Abstrakt

Beskrivning

Hypocretin / orexin är en hypotalamisk neuropeptid som består av två former, A och B, innehållande 33 respektive 28 aminosyror, och som binder till två G-proteinkopplade receptorer, OX1 (eller hcrt-1) och OX2 (eller hcrt-2) ( de Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998).

Hypokretin / orexinpeptiden produceras i en liten population av nervceller belägna i dorsomedial - periforniskt hypotalamiskt område (DMH / PeF) och i den laterala hypotalamiska kärnan (LH). Positiva nervfibrer och terminaler finns i flera områden i det centrala och perifera nervsystemet, inklusive vagusnerv, ryggmärg, hjärnstam, hypothalamus, talamus, limbiska systemet och vissa kortikala regioner (Peyron et al., 1998; Heinonen et al., 2008). OX / hcrt-receptorer visar en liknande förlängd distribution (Marcus et al., 2001), vilket föreslår en potentiell relevant roll för hypokretiner / orexiner som regulatoriska peptider för flera adaptiva och limbiska systemkontrollerade funktioner (Johnson et al., 2012,b; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; Tsujino och Sakurai, 2013).

OX1-receptorn innehåller 425 aminosyror medan OX2-receptorn innehåller 444 aminosyror med en sekvenslikhet mellan de två receptorerna med 68% (Sakurai et al., 1998). Medan båda receptorerna är kopplade till Gq-protein, är endast OX1-receptorn dessutom kopplad med Gs-protein. Receptoraktivering ökar den intracellulära kalciumnivån via ett Gq-beroende fosfolipas C (PLC) -medierad ökning av inositol-1,4,5-trifosfat (Lund et al., 2000och diacylglycerol, vilket resulterar i aktivering av 5-formen av proteinkinas C, vilket så småningom ingriper med ERK-fosforyleringsvägen (Ekholm et al., 2007).

OX1 och OX2-receptorer är differentiellt fördelade över däggdjurshjärnan (Marcus et al., 2001), matchande fördelningen av hypocretin / orexin-terminaler. Bevis för en funktionell segregering av de två receptorerna erhölls nyligen med användning av farmakologisk magnetisk resonansavbildning (phMRI) hos råttor. De aktiverande effekterna av amfetamin dämpades differentiellt genom förbehandling med den selektiva OX2-receptorantagonisten JNJ-1037049 eller med den nya OX1-receptorantagonisten GSK1059865: JNJ-1037049 dämpade amfetamineffekterna i frontal cortex och thalamusX, medan områden involverade i områden i aK minskade aktiveringen i det utökade amygdala, BNST och ventral striatum; alla hjärnområden involverade i stress och motivation (Gozzi et al., 2011). Dessa skillnader i funktionella kartor, tillsammans med skillnader i beteendeprofiler, stödjer en grund för att utforska olika indikationer för nya terapeutika som selektivt riktar antingen OX1- eller OX2-receptorer. Även om OX2-receptorns roll i sömn och upphetsning stöds emellertid starkt av tillgängliga experimentella bevis (Gatfield et al., 2010), är den terapeutiska potentialen för selektiv antagonism av OX1-receptorn fortfarande under utvärdering (Gotter et al., 2012).

Den bättre förståelsen av biologin i hypocretin / orexin-systemet har främjat läkemedelsupptäckningsprogram i flera läkemedelsföretag, vilket resulterat i en serie patenter och föreningar med olika selektivitet och vitro egenskaper (Faedo et al., 2012; Lebold et al., 2013). Som visas ovan användes vissa föreningar som farmakologiska verktyg för att undersöka OX1- och OX2-beroende neurotransmission in vivo-. Få föreningar utvecklades framgångsrikt hos människor, i synnerhet det dubbla OX1-OX2-receptorantagonisten (DORA) almorexant (Hoever et al., 2012), SB-649868 (Bettica et al., 2012) och suvorexant (Herring et al., 2012). Endast suvorexant gick framgångsrikt genom fas 3-utvecklingen och det lades in i USA som ny behandling för sömnlöshet i 2013.

Det första farmakologiska verktyget som användes som OX1-receptorantagonist var SB-334867 (Jones et al., 2001; Smart et al., 2001). Nyligen har andra föreningar föreslagits: GSK1059865 (Alvaro et al., 2009; Gozzi et al., 20112,5 di-substituerade piperidiner (Jiang et al., 2012) och ACT-335827 (Steiner et al., 2013).

I denna översyn behandlar vi bevisen, mestadels insamlade med farmakologiska verktyg, för en företrädesroll av OX1-medierad neurotransmission i tvångsmässigt beteende, särskilt i samband med beroende och binge äta, och i ångest.

Hypokretin / orexin och OX1-receptorn i läkemedelsberoende och tvångsmässigt ätbeteende

Flera prekliniska fynd indikerade involvering av hypocretin / orexin-systemet i tvångsmässigt och repetitivt beteende samt i kontrollen av målinriktat beteende. Nyligen utmärkta recensioner sammanfattar bevisen som samlats in i mer än hundra artiklar som indikerar att hypocretin / orexin-systemet i den laterala hypotalamus (Harris et al., 2005) är involverad i beteendemissbrukliknande dysregleringar förknippade med exponering för kokain, amfetamin, morfin, heroin, nikotin, etanol och cannabinoider i gnagare (Espana et al., 2011; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; Flores et al., 2013), liksom vid alltför stora intag av smakrik mat som är förknippad med ätande (Tsujino och Sakurai, 2013).

Data som stöder hypocretin / orexin-involvering i effekterna av beroendeframkallande läkemedel erhölls initialt hos möss som bär en nollmutation (KO) av hypocretin / orexin-peptiden, vilket visade minskade tecken på tillbakadragande från morfin (Georgescu et al., 2003). Därefter har nedsatt konditionerad platspreferens för morfin (Narita et al., 2006) och för nikotin (Plaza-Zabala et al., 2012) demonstrerades i gnagare. På senare tid visade studier på KO-möss med borttagning av OX1-receptorn minskad självadministrering av kokain och cannabinoid och blockeringen av återinförande av läkemedelsupptagning efter avhållsamhet (Hollander et al., 2012; Flores et al., 2013), vilket indikerar en kritisk roll för OX1-receptorer vid förmedling av återinförande av läkemedelssökning.

Hos gnagare SB-334867, en föredragen OX1-receptorantagonist, minskad sensibilisering, läkemedelssökande beteende och abstinenssyndrom hos gnagare exponerade för etanol, nikotin, morfin och kokain. Dessa och andra fynd beskrivs omfattande i nyligen gjorda recensioner (Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). Av särskilt intresse är det faktum att SB-334867 konsekvent dämpade det tvångsmässiga beteende som är förknippat med återinförandet av läkemedelssökning, framkallat av antingen akut stress eller ledningar som tidigare förknippats med läkemedelsupptagning, ett fenomen som observerats för etanol, nikotin, kokain, cannabinoider och morfin.

Nyligen har den mycket selektiva OX1-receptorantagonisten GSK1059865 (5-bromo-N - [(2S, 5S) -1- (3-fluoro-2-metoxibensoyl) -5-metylpiperidin-2-yl] metyl-pyramid ) kännetecknades inom GSK-samlingen (Alvaro et al., 2009). GSK1059865 vid dosen 25 mg / kg ip (uppskattat till fullo upptar OX1-receptorerna i råttans hjärna) modifierade endast den fysiologiska sömnen hos råttor, vilket indikerar en svag hypnotisk effekt (Gozzi et al., 2011; Piccoli et al., 2012) och bekräftar skillnaden mot OX2-receptorblockad (Mieda et al., 2011). Omvänt, vid 10 och 30 mg / kg ip doser, antydde GSK1059865 signifikant kokaineffekten i ett konditionerat plats-preferensparadigm (Gozzi et al., 2011). Dessa resultat är i linje med den föreslagna rollen för selektiv OX1-receptorantagonism för att förhindra återfall till läkemedelssökande men inte inducerar sömn.

OX1-receptorer deltog också nyligen i att förmedla bingeepisoderna av tvångsmatande ätande (Avena och Bocarsly, 2012), också definierat som "matberoende", ett annat tvångsmässigt beteende som allt vanligare bland feta individer (Volkow och Wise, 2005; Pedram et al., 2013). Även om det initialt visades att den akuta centrala administrationen av orexin-A stimulerar matningsbeteende genom att agera på specifika hypotalamiska kretsar (Friederich et al., 2013), hypocretin / orexin-inducerat matintag verkar påverkas av flera andra faktorer, inklusive matens smaklighet, energibalansen, nivån av upphetsning och den känslomässiga statusen (Yamanaka et al., 2003; Zheng et al., 2007; Choi et al., 2010; Tsujino och Sakurai, 2013). Detta antyder att hypokretin / orexinsystemet kan aktivera mer komplexa beteendemönster än den enda ökningen av matintaget (Mahler et al., 2012). Faktum är att nyligen genomförda studier tyder på en eventuell inblandning av hypokretin / orexin-dysregulering i tvångsmässigt intag av smakliga livsmedel (Smith och Robbins, 2013).

Tvingande ätande kan framkallas i gnagare genom att växla perioder med regelbunden tillgång till mat med perioder med matbegränsning under några veckor, ett specifikt kroniskt stressande tillstånd som kan ge bingeepisoder när en stor mängd smakrik mat plötsligt blir tillgänglig. Modellen validerades farmakologiskt hos råttor och visade en hämmande effekt av topiramat på det tvångsmässiga livsmedelsintaget (Cifani et al., 2009) liknande det som observerades hos män med ätliga binge (McElroy et al., 2003). Även om data angående involvering av hypocretin / orexin-vägen i detta experimentella förfarande för binge äta inte var tillgängliga, studerade vi effekten av GSK1059865 som ett verktyg för att bedöma relevansen av OX1-receptorerna (Piccoli et al., 2012). Intressant nog kunde GSK1059865, i doserna 10 och 30 mg / kg, inte hämma mycket smakligt matintag hos kontrolldjur (inte utsatt för cyklisk matbegränsning), vilket bekräftar den mindre effekten av OX1-receptorblockad på naturlig belöning när det inträffar under fysiologiska förhållanden. Tvärtom inhiberade GSK1059865 kraftigt det tvångsmässiga ätbeteendet hos råttor utsatta för kronisk stress / matbegränsning (Piccoli et al., 2012). Intressant nog hämmas regelbundet matintag också av OX1-antagonisten SB-334867 hos råttor som är genetiskt benägna att feta men inte hos kontrollråttor (White et al., 2005). Dessa fynd bekräftade den OX1-receptormedierade överföringens roll för att dämpa den överdrivna drivkraften som producerades genom begär i samband med nöd som också observerades med beroendeframkallande läkemedel.

Intressant binge äta hämmas också av DORA SB-649868, men inte av den selektiva OX2-receptorantagonisten JNJ-10397049, vilket antyder att effekterna av SB-649868 troligen beror på OX1-komponenten i dess verkningsmekanism (Piccoli et al.). , 2012). Spännande, antydde bristen på effekt av almorexant hos djur som endast utsatts för akut stress att förfarandet för växlande perioder med livsmedelsbegränsning är avgörande för att hypocretin / orexin-systemet ska agera för att främja tvångsmat ätande av mycket smakrik mat (Funabashi et al., 2009; Pankevich et al., 2010). Denna observation tyder på att DORA och OX1 antagonister i detta paradigm inte fungerar primärt via en anti-stress-effekt. Detta är inte förvånande med tanke på hypokretin / orexins komplexa roll i upprätthållandet av energibalansen och känsligheten hos hypokretin / orexin-nervceller för att direkt svara på förändringarna i cirkulerande glukosnivåer och på endokrina signaler (Tsujino och Sakurai, 2013).

Sammantaget bekräftar resultaten som erhållits med GSK1059865 att selektiv OX1-receptorantagonism inte direkt påverkar belöningsvägarna som är involverade i hedonisk mat, utan snarare stödjer en roll i den tvångsmässiga aspekten av matintag, de som förmodligen står för utvecklingen och beständigheten av onormalt ätande beteenden hos binge eaters och eventuellt hos bulimiska patienter. Dessutom belyser dessa data behovet av att omvärdera den förmodade OX1-receptorantagonismprofilen, hittills baserad mest på SB-334867 (Haynes et al., 2000), en förening vars selektivitet vid hög dos och stabilitet har diskuterats (Hollander et al., 2012; McElhinny et al., 2012).

Hittills stödjer ett begränsat antal humana biomarkörstudier en roll för hypokretin / orexinsystemet i beteendedysregulering som kännetecknar missbruk, och ingen av dem använde farmakologiska medel. Förändringar av nivåer av hypocretin / orexin i blod observerades hos alkoholister under alkoholuttag, vilket visade en positiv associering med nödvärden (von der Goltz et al., 2011), medan negativ associering observerades med sugningsresultat hos abstinenta rökare (von der Goltze et al., 2010). Ökat uttryck av nivåer av hypocretin / orexin hittades också i perifert blod från cigarettrökare och cannabismissbrukare (Rotter et al., 2012). Även om tolkningen av dessa upptäckter fortfarande är oklar, undersöktes personer som drabbades av narkolepsi för deras ansvar för missbruk med hopp om att få mer informativa resultat. Följaktligen är narkolepsi vanligtvis associerat med mutationer i hypocretin / orexin-genen (Peyron et al., 1998), vilket resulterar i en konstitutiv brist på peptiden, liknande den som erhölls i hypocretin / orexin KO-möss. Subtila skillnader i belöningsbearbetning och risktagande beteende rapporterades hos narkoleptiska individer, men förekomsten av tobaksrökning hos dessa patienter skilde sig inte från den för den normala populationen (Bayard och Dauvilliers, 2013). Det kan ses resultat med olika bevis på reducerade effekter av beroendeframkallande läkemedel i hypocretin / orexin KO-möss (för översyn se Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). Intressant nog förklarade narkoleptiska försökspersoner att använda cigarettrökning och nikotinplåster som självmedicinering för att minska sömnighet och öka upphetsningen (Ebben och Krieger, 2012). Sammantaget tyder resultaten på komplexiteten i förhållandet mellan beroendeframkallande beteenden och dysfunktionellt hypokretin / orexinsystem hos människor, vilket stödjer behovet av ytterligare, mer fokuserade translationella studier.

Hypokretin / orexin och OX1-receptorn vid ångest

Läroböcker för fysiologi beskriver de bakre och periforniska regionerna i hypotalamus som den del av den limbiska kretsen som kontrollerar "fight-or-flight" -reaktioner som svar på ett överhängande hot (Hess och Akert, 1955). Som nämnts ovan finns neuroner som producerar hypokretin / oirexin i den periforniska regionen (Peyron et al., 1998) och projicera till majoriteten av de limbiska hjärnstrukturerna som är involverade i rädsla, stress och ångestkretsen (Shin och Liberzon, 2009), vilket föreslår en möjlig roll av hypokretin / orexin för att kontrollera inte bara vakenhet och upphetsning, utan också rädsla, ångest och stressrespons (Johnson et al., 2012; Sears et al., 2013).

Denna hypotes undersöktes genom åren och sammanfattades i nya artiklar och recensioner (Bisetti et al., 2006; Mathew et al., 2008; Johnson et al., 2010, 2012). I dessa bidrag kan intresserade läsare hitta bevis som stöder hypocretin / orexin-neurons roll i att orkestrera de autonoma, respiratoriska, kardiovaskulära och beteendemässiga reaktionerna på stressande och panik-inducerande stimuli.

Arbetshypotesen innebär att stressande stimuli (eller höga endogena nivåer av ångestmidlar) skulle öka aktiviteten på hypocretin / orexin-nervceller, som i sin tur kommer att frisätta mer hypocretin / orexin i sina terminala fält belägna i hjärnans limbiska regioner som reglerar känslor och stressrespons . Sedan kommer hypocretin / orexin att flytta nivån på aktivering av rädsla, stress och ångestkretsen mot en högre upphetsning, som inkluderar vegetativa, endokrina och beteendefenomen som är typiska för ångest och panikstillstånd. En onormal beständighet av överdriven frisättning av hypocretin / orexin kan ses som en kritisk faktor för upprätthållandet av hög upphetsning och ångest, samt en skyldighet att återfalla i panikepisoder hos predisponerade individer, vilket antyder en potentiell kritisk patofysiologisk roll för ångest.

Data hos människor visade en ökad frisättning av extracellulärt hypokretin / orexin drivet av känslomässiga stimuli i amygdala hos patienter som led av behandlingsresistent temporär lobepilepsi som implanterades med mikrodialysprober (Blouin et al., 2013). I denna studie ökade nivåerna av hypocretin / orexin under vaken och minskade under sömnen, men de högsta topparna observerades under akut emotionell aktivering av både positiv och negativ valens. Amygdalaen betraktas som en nyckelstruktur för att bearbeta försiktighet och negativ känslor, som är förknippad med patologisk ångest. I gnagare ökar mikroinjektion av hypocretin / orexin i amygdala ångestliknande beteende (Avolio et al., 2011). Det är intressant att onormala höga nivåer av hypokretin / orexin hittades i cerebro-spinal fluid (CSF) hos patienter med Panic Angst Disorders, vilket antyder ett möjligt hyperaktivitetstillstånd (Johnson et al., 2010). I en annan studie mättes ökade nivåer av hypokretin / orexin i perifert blod hos personer med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), ett tillstånd förknippat med hyperkapnia, acidos och en 10-ökad risk för panikattacker (Zhu et al., 2011).

Konvergerande fynd tyder på att de ängsliga egenskaperna hos hypocretin / orexin främst medieras av engagemang av OX1-receptorer. I gnagare dämpades de autonoma och beteendesponserna på stress genom förbehandlingar med OX1-receptorantagonister, såsom SB-334867 (Johnson et al., 2010, 2012b), GSK 1034865 (Gozzi et al., 2011) och ACT-335827 (Steiner et al., 2013) eller med en DORA, såsom almorexant (Steiner et al., 2012). Betydande dämpning av ångestliknande svar observerades i paradigmer inklusive rädsla-konditionering (Sears et al., 2013; Steiner et al., 2013), panikogen laktatinfusion (Johnson et al., 2010), hypercapnia (Li et al., 2010; Johnson et al., 2012badministrering av FG-7142 (Johnson et al., 2012nikotin i hög dos (Plaza-Zabala et al., 2010) och yohimbin (Richards et al., 2008). Nyligen visade bevis med OX1- och OX2 KO-möss visade en kritisk roll för OX1-receptorer belägna i locus coeruleus i att förmedla cued rädsla-lärande och bildning av hotminne (Sears et al., 2013; Soya et al., 2013).

Bevis för att hypokretin / orexininnehållande neuroner får insatser från andra nervceller som producerar den ängsliga keptikotropinfrisättande faktorn (CRF) och att hypokretin / orexin-neuroner projicerar till CRF-rika hjärnregioner antydde möjligheten att dessa två peptidergiska system är funktionellt sammansvetsade i kontrollen av stressresponsen (Ida et al., 2000; Pañeda et al., 2005). Men om denna hypotes är korrekt, är de ångestdämpande egenskaperna hos CRF-1-antagonister (Zorrilla och Koob, 2004) och OX1-antagonister skulle överlappa varandra och visa liknande profiler. Intressant nog tyder en ny studie med phMRI på råttor på att involveringen av CRF-1 och OX1 i stresvar kan funktionellt segregeras. I detta experiment framkallades en phMRI-aktivering av hjärnkarta hos råttor med yohimbin i doser kända för att ge ångestdämpande effekter. Förbehandlingar med antingen CP-154,526, en selektiv CRF-1-antagonist (Seymour et al., 2003), eller den selektiva OX1-receptorantagonisten GSK1059865 (Gozzi et al., 2011) utfördes. Den yohimbinaktiverande hjärnkartan dämpades av CP-154,526 i motoren, cingulering, retrosplenial, dorsal prefrontal cortex, dorsala delar av caudat-putamen och i amygdala. På olika sätt dämpade GSK1059865 yohimbinaktiveringskartan i nucleus accumbens, septum, dorsal thalamus, amygdala, ventral hippocampus, orbitofrontal, prefrontal, insular, cingulate retrosplenial och piriform cortex (Gozzi et al., 2013). Sammantaget utövade OX1-receptorantagonisten en mer omfattande effekt på rädsla, stress och ångestkretsen än CRF1-antagonisten och dämpade aktiveringen av regioner i det dopaminerga mesolimbiska systemet. I överensstämmelse med den senare observationen konstaterades en dissociation mellan effekterna av OX1- och CRF-1-antagonister på mesolimbiskt dopaminsystem från råtta i stressinducerat kokain (Wang et al., 2009) och nikotinsökande (Plaza-Zabala et al., 2012).

Intressant nog visade både OX1-antagonister och DORA: er inte i några studier angstmässiga effekter i specifika beteendestest (t.ex. den förhöjda plus labyrinten) (Steiner et al., 2012; Rodgers et al., 2013). Dessa data överensstämmer med hypotesen att hypocretin / orexinreceptorantagonister inte förändrar basal ångestnivåer hos gnagare, men utövar ångestliknande egenskaper när ångestnivåer förvärras tillfälligt av kraftiga stimuli såsom acidos / hypercapnia.

Begränsningar och slutsatser

Skälen för att betrakta OX1-receptorer som ett möjligt mål under tillstånd som ångestsyndrom, drogberoende och binge Eating granskades. Baserat på den nuvarande kunskapen om verkningsmekanism bör OX1-receptorantagonister ha färre utvecklingsrisker än DORA. Som markeras av Scammell och Winrow (2011och Boutrel et al. (2013) för DORA: er kan den kroniska samtidiga blockaden av båda hypokretin / orexinreceptorer potentiellt: (1) inducera narkoleptiska liknande symptom, inklusive katalepsi; (2) försämra målorienterat beslut; (3) minska njutningen i samband med givande aktiviteter; (4) inducerar lugnande, sömnighet och nedsatt hanteringsrespons under akut nödsituation eller stress; (5) påverkan på basisk metabolism med ökad kroppsvikt. Hittills är emellertid den mänskliga erfarenheten med DORA: s suvorexant, SB-649868 och almorexant mycket uppmuntrande, vilket visar minimal förekomst av de ovannämnda biverkningarna och i synnerhet ingen induktion av narkoleptiska eoisoder eller försämring av beslutsfattandet när de testas inom dosområde som för närvarande föreslås Mer information om större populationer och högre doser krävs dock för att nå en slutlig slutsats.

Intressant nog förväntas behandlingar med selektiva OX1-antagonister inte ha samma risker för DORA eftersom endast OX2-receptorn primärt är förknippad med narkolepsi som visades för hundar som hade en störande genetisk mutation av denna receptor (Wu et al., 2011). De ytterligare potentiella fördelarna med en OX1-antagonist inkluderar: (1) En preklinisk ängslingsprofil som skiljer den från bensodiazepiner, serotoninupptagshämmare och CRF-1-antagonister; (2) Förmågan att minska hyperupphissningstillstånd förknippade med akuta och allvarliga ångestepisoder med relevanta fysiska symtom, såsom panikattacker eller tillbakadragande från beroendeframkallande droger (3) Dämpningen av tvångsmässigt och repetitivt beteende förknippat med sensibilisering, stressavlastning eller drogsökning; (4) Bristen på effekter på önskan om naturliga belöningar och (5) bristen på sömnframkallande effekter.

Dessa överväganden baseras på ett begränsat datasystem av prekliniska studier, som nyligen genomfördes med den nya generationen selektiva föreningar. Kroniska doseringsstudier saknas och därför finns information om långsiktiga risker och fördelar ännu inte tillgänglig. Dessutom har inga selektiva OX1-receptorantagonister testats på människor hittills och den översättningsbarriären är fortfarande oklar. Den lovande terapeutiska potentialen i moduleringen av ångest och tvångsmässigt beteende stimulerar emellertid ytterligare grundläggande forskning och uppmuntrar aktiva investeringar från läkemedelsföretag.

Referensprojekt