KOMMENTARER: Undersökningar av personer med hypersexualitet (porr / könsberoende) rapporterar epigenetiska förändringar som speglar de som förekommer hos alkoholister. De epigenetiska förändringarna inträffade i gener associerade med oxytocinsystemet (vilket är viktigt för kärlek, bindning, beroende, stress etc.). Höjdpunkter:
- Sex / porrmissbrukares epigenetiska markörer för hjärnans oxytocinsystem liknar alkoholister
- Studys resultat stämmer överens med Kuhn & Gallinat, 2014 (berömd fMRI-studie om porranvändare)
- Fynd kan indikera ett dysfunktionellt stresssystem (vilket är en viktig förändring i beroende)
- Förändring i oxytocingener kan påverka bindning, stress, sexuell funktion etc.
För mer information, läs den här ganska tekniska lekmannaartikeln: Forskare identifierar hormon som potentiellt är kopplat till hypersexuell störning
——————————————————————————————————————————-
Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N. Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A. Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth & Jussi Jokinen (2019 )
Epigenetik, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157
Abstrakt
Hypersexuell störning (HD) föreslogs som diagnos i DSM-5 och klassificeringen "Tvångsmässig sexuell beteendestörning" presenteras nu som en impulskontrollstörning i ICD-11. HD innefattar flera patofysiologiska mekanismer; inklusive impulsivitet, tvångsmässighet, dysreglering av sexuell lust och sexuellt beroende. Ingen tidigare studie har undersökt HD i en metyleringsanalys begränsad till mikroRNA (miRNA) associerade CpG-ställen. Det genomvida metyleringsmönstret mättes i helblod från 60 försökspersoner med HD och 33 friska frivilliga med hjälp av Illumina EPIC BeadChip. 8 852 miRNA-associerade CpG-ställen undersöktes i multipla linjära regressionsanalyser av metylerings-M-värden till en binär oberoende variabel av sjukdomstillstånd (HD eller frisk frivillig), med justering för optimalt bestämda kovariater. Uttrycksnivåer av kandidat-miRNA undersöktes hos samma individer för differentiell uttrycksanalys. Kandidatmetyleringsloci studerades vidare för ett samband med alkoholberoende i en oberoende kohort av 107 försökspersoner. Två CpG-ställen var gränssignifikanta i HD – cg18222192 (MIR708)( p < 10E-05, p FDR = 5.81E-02) och cg01299774 (MIR4456)(p < 10E-06, p FDR = 5.81E-02). MIR4456 uttrycktes signifikant lägre i HD i både univariata (p < 0.0001) och multivariata (p < 0.05) analyser. Cg01299774 metyleringsnivåer var omvänt korrelerade med uttrycksnivåer av MIR4456 (p < 0.01) och var också differentiellt metylerade vid alkoholberoende (p = 0.026). Genmålsprediktion och signalvägsanalys visade att MIR4456 förmodligen riktar sig mot gener som företrädesvis uttrycks i hjärnan och som är involverade i viktiga neuronala molekylära mekanismer som tros vara relevanta för HD, t.ex. oxytocinsignaleringsvägen. Sammanfattningsvis antyder vår studie ett potentiellt bidrag från MIR4456 i patofysiologin vid HD genom att förmodligen påverka oxytocinsignaleringen.
FRÅN diskussionsavsnitt
I en DNA-metyleringsassocieringsanalys i perifert blod identifierar vi distinkta CpG-ställen associerade med MIR708 och MIR4456 som är signifikant differentierade metylerade i HD-patienter. Dessutom visar vi att hsamiR-4456-associerad metyleringslokus cg01299774 är differentiellt metylerad i alkoholberoende, vilket tyder på att det primärt kan vara associerat med den beroendeframkallande komponenten som observeras i HD.
Såvitt vi vet beskrev ingen tidigare artikel vikten av MIR4456 i ett sammanhang av psykopatologier. Vi identifierar att detta miRNA är evolutionärt bevarat med avseende på primär sekvenskomposition och förutsagda hårnålssekundära strukturer från tillkomsten av primater. Dessutom tillhandahåller vi bevis på att förmodade mRNA-mål för MIR4456 företrädesvis uttrycks i amygdala och hippocampus, två hjärnregioner föreslagna av Kühn et al. att vara inblandad i patofysiologin hos HD [5].
Engagemanget av oxytocinsignaleringsvägen som identifierats i denna studie verkar vara signifikant inblandad i många av de egenskaper som definierar HD såsom föreslagits av Kafka et al. [1], såsom dysregulation av sexuell lust, tvång, impulsivitet och (sexuellt) beroende. Huvudsakligen producerad av den paraventrikulära kärnan i hypothalamus och frigiven av den bakre hypofysen, spelar oxytocin en viktig roll i social bindning och sexuell reproduktion hos både män och kvinnor [59]. Murphy et al. beskrev förhöjda nivåer under sexuell upphetsning [60]. Burri et al. fann att intranasal oxytocinapplikation hos män resulterade i en ökning av epinefrinplasmanivåer under sexuell aktivitet och en förändrad uppfattning om upphetsning [61]. Dessutom har oxytocin föreslagits att hämma aktiviteten hos hypothalam-hypofysen-binjurens (HPA) axel under stress. Jurek et al. observerade att oxytocinreceptormedierade intracellulära mekanismer skjuter upp transkriptionen av kortikotropinfrisättande faktor (Crf) i den paraventrikulära kärnan, en gen som är starkt associerad med stressresponsen [62].
Förändringar i oxytocinsignaleringsvägen kan förklara resultat från Chatzittofis et al., Som observerade dysregulering av HPA-axeln hos män med hypersexuell störning [3]. Studier indikerar dessutom att oxytocin kan vara involverat i patofysiologin för tvångssyndrom [63]. Interaktionen mellan oxytocin och dopaminsystemet, HPA-axeln och immunsystemet ledde till postuleringen att individuella skillnader i oxytocinnivåer påverkar missbrukens sårbarhet [64]. Medan oxytocin tidigare har associerats med regleringen av socialt och aggressivt beteende, Johansson et al. visade vidare att genetisk variation i oxytocinreceptorgenen (OXTR) påverkade tendensen att reagera på situationer med förhöjda nivåer av ilska under påverkan av alkohol [65]. Slutligen, Brüne et al. drog slutsatsen att genetisk variation i OXTR kan bidra till att förklara patofysiologin vid borderline personlighetsstörning [66], en personlighetspatologi som kännetecknas av allvarlig impulsivitetsreglering [66].
MIR4456 kan ha en ytterligare reglerande funktion i HD som inte avslöjades i den aktuella studien. I linje med våra resultat har tidigare studier rapporterat föreningar av avvikande manligt sexuellt beteende och gener involverade i glutamatergiskt system hos deprimerade individer [67]. Vidare visades en potentiell roll för 3ʹ-5ʹ-cykliska adenosin monofosfatnivåer (cAMP) i sexuell mottaglighet hos kvinnliga råttor genom att modulera fosfoproteinet-32 och leda till förändringar av progestinreceptorer [68]. Intressant nog reglerar cAMP också molekyler associerade med axon-vägledning [69], såsom B3gnt1-genen, som var associerad med nedsatt sexuellt beteende hos hanmöss
FÖRSTA ARTIKELEN OM STUDIEN:
Forskare identifierar hormon som är potentiellt kopplat till hypersexuell störning
En ny studie av män och kvinnor med hypersexuell störning har avslöjat en möjlig roll för hormonet oxytocin, enligt resultat publicerade i tidskriften Epigenetics . Fyndet skulle potentiellt kunna öppna dörren för att behandla störningen genom att konstruera ett sätt att undertrycka dess aktivitet.
Hypersexuell störning, eller en överaktiv sexdrift, erkänns som en tvångssyndrom sexuellt beteende, uppräknat som en impulskontrollstörning av Världshälsoorganisationen. Det kan kännetecknas av tvångstankar om sex, en tvång att utföra sexuella handlingar, förlust av kontroll eller sexuella vanor som medför potentiella problem eller risker. Medan prevalensberäkningarna varierar, indikerar litteraturen att hypersexuell störning påverkar 3-6% av befolkningen.
Kontroverser omger diagnos eftersom den ofta förekommer tillsammans med andra mentalhälsoproblem, vilket tyder på att det kan vara en förlängning eller manifestation av en befintlig psykisk störning. Lite är känt om neurobiologin bakom den.
"Vi gick ut för att undersöka de epigenetiska regleringsmekanismerna bakom hypersexuell sjukdom så att vi kunde avgöra om det har några kännetecken som skiljer det från andra hälsoproblem", säger huvudförfattare Adrian Boström från Institutionen för neurovetenskap vid Uppsala universitet, Sverige som genomförde studie med forskare från Andrology / Sexual Medicine Group (ANOVA) vid Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige.
"Så vitt vi vet är vår studie den första som implicerar dysregulerade epigenetiska mekanismer för både DNA-metylering och mikroRNA-aktivitet och involvering av oxytocin i hjärnan bland patienter som söker behandling för hypersexualitet."
Forskarna mätte DNA-metyleringsmönster i blodet från 60-patienter med hypersexuell störning och jämförde dem med prover från friska frivilliga från 33.
De undersökte 8,852-regioner av DNA-metylering associerad med närliggande mikroRNA för att identifiera eventuella variationer mellan prover. DNA-metylering kan påverka genuttryck och generens funktion, vanligtvis verkar för att minska deras aktivitet. Där förändringar i DNA-metylering upptäcktes undersökte forskarna nivåer av genuttryck av det associerade mikroRNA. MicroRNA är särskilt intressanta eftersom de kan passera blod-hjärnbarriären och modulera eller försämra uttrycket av upp till flera hundra olika gener i hjärnan och andra vävnader.
De jämförde också sina resultat med prover från 107-personer, varav 24 var alkoholberoende, för att utforska en förening med beroendeframkallande beteende.
Resultaten identifierade två regioner av DNA som förändrades hos patienter med hypersexuell störning. Normal funktion av DNA-metylering stördes och ett associerat mikroRNA, involverat i gendämpning, befanns vara underuttryckt. Analys avslöjade att det identifierade mikroRNA, microRNA-4456, riktar gener som normalt uttrycks på särskilt höga nivåer i hjärnan och som är involverade i regleringen av hormonet oxytocin. Med minskad gendämpning kan oxytocin förväntas vara i förhöjda nivåer, även om den nuvarande studien inte bekräftar detta.
Det har setts hos specifika vole- och primatarter att neuropeptidoxytocin spelar en central roll i regleringen av parbindningsbeteende. Tidigare studier har visat att oxytocin är associerat med regleringen av social och par-bindning, sexuell reproduktion och aggressivt beteende hos både män och kvinnor. Jämförelsen med alkoholberoende försökspersoner avslöjade att samma DNA-region var signifikant undermetylerad, vilket tyder på att det främst kan vara förknippat med de beroendeframkallande komponenterna i hypersexuell störning, såsom sexberoende, dysreglerad sexuell lust, tvång och impulsivitet.
"Ytterligare forskning kommer att behövas för att undersöka rollen av microRNA-4456 och oxytocin i hypersexuell störning, men våra resultat tyder på att det kan löna sig att undersöka fördelarna med läkemedel och psykoterapi för att minska oxytocins aktivitet", säger professor Jussi Jokinen från Umeå Universitet, Sverige.
Författarna noterar att en begränsning av studien är att den genomsnittliga skillnaden i DNA-metylering mellan patienter med hyperseksuell störning och friska frivilliga endast var omkring 2.6%, så påverkan på fysiologiska förändringar kan ifrågasättas. En växande mängd bevis tyder dock på att bara subtila metyleringsförändringar kan få stora konsekvenser för komplexa tillstånd som depression eller schizofreni.
# # #
Studien finansierades genom ett regionalt avtal mellan Umeå universitet och Västerbottens läns landsting (ALF) och genom bidrag som beviljats av Stockholms läns landsting samt av Svenska forskningsstiftelsen, Åhlens stiftelse, Novo Nordisk stiftelse och svensk hjärnforskning Fundament.
ANDRA ARTIKELEN OM STUDIEN:
Epigenetiska förändringar kopplade till hypersexuell störning och beroendeframkallande beteenden
MedicalResearch.com Intervju med: Adrian E. Boström MD, för författarnas vägnar
Institutionen för neurovetenskap, Uppsala universitet
MedicalResearch.com: Vad är bakgrunden för denna studie?
Svar: Även om prevalensuppskattningarna varierar, indikerar litteraturen att hypersexuell störning (HD) drabbar 3–6 % av befolkningen. Diagnosen är dock kontroversiell och lite är känt om neurobiologin bakom den.
Hypersexuell störning har inte tidigare undersökts med avseende på epigenom och transkriptomik i en hypotesfri studietillvägagångssätt och lite är känt om neurobiologin bakom denna störning. Vi undersökte om det fanns några epigenetiska förändringar som påverkar genaktivitet och expression hos patienter med hypersexuell sjukdom (HD) och identifierade ett dysregulerat microRNA som antas påverka hormonets oxytocins verkningsmekanism i hjärnan.
Oxytocin är känt för att ha omfattande beteendepåverkan. Så vitt vi vet gav ingen tidigare studie bevis för en koppling mellan DNA-metylering, mikroRNA-aktivitet och oxytocin vid hypersexuell störning. Våra resultat förtjänar ytterligare forskning i rollen som MIR4456 och särskilt Oxytocin vid hypersexuell störning. Ytterligare studier behövs för att bekräfta Oxytocins roll i HD och för att undersöka om behandling med oxytocinantagonistläkemedel kan ha fördelaktiga effekter för patienter som lider av hypersexuell störning.
MedicalResearch.com: Vilka är de viktigaste resultaten?
Svar: – I denna studie undersökte vi över 8000 olika DNA-metyleringssekvenser som sekvenserats på ett hypotesfritt och därmed opartiskt sätt. Därför blev vi fascinerade och överraskade över att identifiera ett starkt dysreglerat mikroRNA som riktar sig mot gener som primärt uttrycks i hjärnan och som är involverade i viktiga neuronala molekylära mekanismer som tros vara relevanta för hypersexuell störning, t.ex. oxytocinsignalvägen. Detta mikroRNA verkar också vara evolutionärt konserverat hos primater, vilket också är ett intressant och oväntat fynd.
MedicalResearch.com: Vad bör läsarna ta bort från din rapport?
Svar: Hypersexuell störning innefattar olika patofysiologiska mekanismer, inklusive impulsivitet, tvångsmässighet, dysreglering av sexuell lust och sexuellt beroende. Detta kan tolkas som att hypersexuell störning innehåller beroendeframkallande element, men ska inte ses som enbart ett beroende. Våra resultat, mot bakgrund av överkorsningen med alkoholberoende, tyder på att MIR4456 och oxytocin-signalvägen primärt kan vara involverade i den beroendeframkallande komponenten av hypersexuell störning. Ytterligare studier behövs för att helt bekräfta detta.
MedicalResearch.com: Vilka rekommendationer har du för framtida forskning som ett resultat av detta arbete?
Svar: Våra resultat motiverar vidare forskning om effekten av till exempel oxytocinreglerande läkemedelsbehandling vid hypersexuell störning, vilket skulle kunna bidra till nya behandlingsalternativ för att förbättra det kliniska resultatet för de drabbade. Dessutom identifierar vi ett specifikt mikroRNA (miRNA) för vilket framtida potentiella miRNA-reglerande läkemedel skulle kunna testas vid hypersexuell störning.
MedicalResearch.com: Finns det något annat du vill lägga till?
Svar: Vårt DNA är den genetiska koden för gener som översätts till olika sekvenser av aminosyror som kallas proteiner. Proteiner utgör i sin tur ett viktigt definierande element för alla levande varelser. Vårt DNA ärvs och förändras inte över tid. Denna studie gällde dock epigenetik, vilket är förändringar som påverkar genaktivitet och uttryck. Dessa epigenetiska aktiviteter förändras över tid och kan vara dysreglerade vid vissa sjukdomar. Det finns olika epigenetiska mekanismer.
I den här studien studerade vi DNA-metylering (en process som är känd för att påverka genuttryck, det vill säga mängden av en gen som översätts till ett protein) och mikroRNA-aktivitet (korta icke-kodande gensegment som kan påverka översättningen av flera hundra olika gener).
Jämförelse av patienter med hypersexuell sjukdom med friska frivilliga identifierade vi en DNA-metyleringssekvens som skulle förändras signifikant vid hypersexuell störning. För att fastställa betydelsen av denna upptäckt visades att samma DNA-sekvens var dysregulerad hos personer med alkoholberoende, vilket tyder på att den främst kan associeras med den beroendeframkallande komponenten i hypersexuell störning. Den identifierade DNA-metyleringssekvensen var associerad med ett mikroRNA kallat (microRNA 4456; MIR4456), och ytterligare analys visade att denna DNA-metyleringssekvens påverkar mängden MIR4456 som produceras. Vidare visar vi i samma studiegrupp att MIR4456 finns i signifikant lägre kvantitet vid hypersexuell sjukdom jämfört med friska frivilliga, vilket tyder starkt på att förändrade DNA-metyleringsmönster i hypersexuell störning påverkar och bidrar till att förklara den observerade dysreguleringen av MIR4456. Eftersom microRNA: s teoretiskt kan rikta in sig på flera hundra olika gener, använde vi datoralgoritmer för att avslöja att MIR4456 riktar sig mot gener som företrädesvis uttrycks i hjärnan och som är involverade i stora neuronala molekylära mekanismer som anses vara relevanta för HD, t.ex. oxytocinet. signalväg. Våra resultat förtjänar ytterligare forskning i rollen som MIR4456 och särskilt Oxytocin vid hypersexuell störning. Ytterligare studier behövs för att bekräfta Oxytocins roll i HD och för att undersöka om behandling med oxytocinantagonistläkemedel kan ha fördelaktiga effekter för patienter som lider av hypersexuell störning.
Opublicerade data avsedda för en separat uppföljningsstudie visar ändå en mycket signifikant ökning av oxytocinnivåerna hos patienter med hypersexuell störning jämfört med kontroller och en signifikant minskning av oxytocinnivåerna efter behandling med kognitiv beteendeterapi, vilket starkt antyder en orsaksroll för Oxytocin i hypersexuell störning och göra de påståenden som presenteras i denna studie mycket starkare. Dessa preliminära resultat har presenterats som en senbrytande affisch i Society of Biological Psychiatry-möte i maj 2019 och skickades också som en affisch i ACNP i december 2019.
Citation:
Adrian E. Boström et al, Hypermetyleringsassocierad nedreglering av mikroRNA-4456 vid hypersexuell störning med förmodad inverkan på oxytocinsignalering: En DNA-metyleringsanalys av miRNA-gener, Epigenetics (2019). DOI: 10.1080/15592294.2019.1656157