Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Höjdpunkter
- •Patienter med hypersexuell störning hade minskade nivåer av metylering i ett lokus av CRH-genen.
- •Patienter med hypersexuell störning hade högre (TNF)-α-nivåer jämfört med friska frivilliga.
Abstrakt
Hypersexuell störning (HD) definierad som icke-parafil sexuell luststörning med komponenter av tvångsmässighet, impulsivitet och beteendeberoende, och föreslagen som en diagnos i DSM 5, delar vissa överlappande egenskaper med missbruksstörning inklusive vanliga signalsubstanssystem och dysregulerad hypotalamus-hypofys -binjure (HPA) axelfunktion. I denna studie, omfattande 67 HD-manliga patienter och 39 manliga friska frivilliga, syftade vi till att identifiera HPA-axelkopplade CpG-ställen, där modifieringar av den epigenetiska profilen är associerade med hypersexualitet.
Det genomomfattande metyleringsmönstret mättes i helblod med Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip, som mätte metyleringstillståndet för över 850 K CpG-ställen. Före analysen förbearbetades det globala DNA-metyleringsmönstret enligt standardprotokoll och justerades för heterogenitet av vita blodkroppar. Vi inkluderade CpG-ställen belägna inom 2000 bp från transkriptionsstartstället för följande HPA-axelkopplade gener: kortikotropinfrisättande hormon (CRH), kortikotropinfrisättande hormonbindande protein (CRHBP), kortikotropinfrisättande hormonreceptor 1 (CRHR1), kortikotropinfrisättande hormon receptor 2 (CRHR2), FKBP5 och glukokortikoidreceptorn (NR3C1). Vi utförde flera linjära regressionsmodeller av metylerings-M-värden till en kategorisk variabel hypersexualitet, justering för depression, dexametason icke-suppressionsstatus, Childhood Trauma Questionnaire totalpoäng och plasmanivåer av TNF-alfa och IL-6.
Av 76 testade individuella CpG-ställen var fyra nominellt signifikanta (p < 0.05), associerade med generna CRH, CRHR2 och NR3C1. Cg23409074 – ligger 48 bp uppströms om transkriptionsstartplats av CRH-genen – var signifikant hypometylerad hos hypersexuella patienter efter korrigeringar för flera tester med FDR-metoden. Metyleringsnivåer av cg23409074 var positivt korrelerade med genuttryck av CRH-genen i en oberoende kohort av 11 friska manliga försökspersoner. Metyleringsnivåerna vid det identifierade CRH-stället, cg23409074, var signifikant korrelerade mellan blod och fyra olika hjärnregioner.
CRH är en viktig integrator av neuroendokrina stressresponser i hjärnan, med en nyckelroll i beroendeprocesserna. Våra resultat visar epigenetiska förändringar i CRH-genen relaterade till hypersexuell störning hos män.
Diskussion
I denna studie fann vi att manliga patienter med hypersexuell störning hade minskade nivåer av metylering på ett metyleringsställe (cg23409074) beläget 48 bp uppströms om transkriptionsstartstället för CRH-genen. Dessutom var detta metyleringslokus signifikant positivt korrelerat med CRH-genuttryck i en oberoende kohort av friska manliga försökspersoner. Såvitt vi vet är detta den första rapporten om epigenetiska förändringar relaterade till hypersexuell störning. Vi använde genomomfattande metyleringschips med över 850K CpG-ställen, dock baserat på våra tidigare fynd om HPA-dysreglering hos män med hypersexuell störning (Chatzittofis et al., 2016) tillämpade vi ett riktat tillvägagångssätt på kandidatgener i HPA-axeln.
CRH är en viktig integrator av neuroendokrina stressresponser i hjärnan, modulerande beteende och det autonoma nervsystemet (Arborelius et al., 1999), såväl som i neuroplasticitet (Regev&Baram, 2014). Med tanke på hypersexuell störning inom ramen för beroendeneurobiologi är det väl etablerat att CRH har en nyckelroll i beroendeprocessen (Zorrilla et al., 2014). I gnagarmodeller driver CRF-systemet beroende via åtgärder i den centrala utökade amygdala, vilket ger ångestliknande beteende, belöningsunderskott, tvångsliknande drogsjälvadministrering och stressinducerat drogsökningsbeteende (Zorrilla et al., 2014). Dessutom kan aktivering av CRF-neuroner i den mediala prefrontala cortex bidra till förlusten av kontroll som ses hos HD-patienter. Det har visat sig att den kroniska droganvändningen leder till en hyperaktiv HPA-axel med ökade ACTH-nivåer medan CRH spelar en central roll i att förmedla negativa affektiva reaktioner på stress under drogabstinens (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). På liknande sätt kan en hyperaktiv HPA-axel med högre ACTH-nivåer och epigenetiska förändringar i CRH-genen hos manliga patienter med hypersexuell störning leda till en cirkel av begär och återfall, med ett nytt negativt känslomässigt allostatiskt tillstånd, upprätthålla hypersexuellt beteende i ett meningslöst försök att kompensera för ett dysforiskt känslotillstånd. Att upprepade gånger engagera sig i sexuella fantasier, drifter eller beteenden som svar på dysforiska humörtillstånd och/eller som svar på stressande livshändelser är nyckelsymptom i de föreslagna diagnostiska kriterierna för hypersexuell störning (Kafka, 2010). Våra fynd av hypometylering av ett CRH-genassocierat metyleringslokuspar som var associerad med genuttryck i en oberoende kohort, lägger till de tidigare fynden av HPA-axeldysreglering hos manliga patienter med hypersexuell störning på molekylär nivå. Heroin-självadministreringsbeteende var associerat med differentiellt CRH-signalerande genuttryck delvis reglerat av metyleringsskift i en djurmodell (McFalls et al., 2016) och promotormetylering har rapporterats påverka uttrycksmönstret för CRH (Chen et al., 2012). Men storleken på metyleringsskillnaden i CRH-genlokus (cg23409074) var ganska låg (medelskillnad cirka 1.60 %), och fysiologisk relevans av subtila metyleringsförändringar är inte helt klarlagda. Det finns dock en växande mängd litteratur om specifika gener, vilket tyder på omfattande transkriptionella och translationella konsekvenser av subtila metyleringsförändringar (1-5%), särskilt vid komplexa multifaktoriella syndrom som depression eller schizofreni (Leenen et al., 2016).
I den här studien tog vi hänsyn till de mest relevanta förväxlingarna, såsom depression, DST icke-suppressionsstatus, CTQ totalpoäng och plasmanivåer av TNF-alfa, i sambandsanalyserna mellan metylering av HPA-axelrelaterade gener och hypersexuell störning . Intressant nog hade patienter med hypersexuell störning signifikant högre (TNF)-α-nivåer jämfört med friska frivilliga (Jokinen et al., 2016). Due till samspelet mellan glukokortikoider och inflammation och gruppskillnaderna i TNF-alfa och IL-6-nivåer mellan patienter och friska kontroller använde vi inflammatoriska markörer som kovariater för ta hänsyn till potentiell förvirring av låggradig neuroinflammation. Immunstörning är av betydelse i den patofysiologi som ligger bakom flera psykiatriska störningar inklusive egentlig depression, bipolär sjukdom och schizofreni (Danzer et al., 2008). Låggradig neuroinflammation ses ofta hos patienter med HPA-axeldysreglering (Horowitz et al., 2013) och den inflammatoriska hypotesen betonar rollen av psyko-neuroimmunologiska dysfunktioner (Zunszain et al., 2013). Det är möjligt att inflammation och glukokortikoidsignalering kan verka oberoende av samma strukturer och processer utan direkt interaktion resulterar i en additiv skadeeffekt; i denna kohort hade manliga patienter med HD högre TNFα-nivåer jämfört med friska manliga frivilliga, oavsett HPA-axelns dysreglering (Jokinen et al., 2016). As tidigare rapporterade (Chatzittofis et al., 2016), antidepressiv medicin eller svårighetsgrad av depression var inte signifikant associerad med HPA-funktionsmått i denna studiepopulation.
Vidare i denna studie, på grund av det faktum att patienter rapporterade mer tidiga motgångar jämfört med friska kontroller och de välkända effekterna av barndomstrauma på epigenom, använde vi tidiga motgångar i regressionsmodellerna för att ta hänsyn till eventuell förvirrande effekt av barndomen trauma på metyleringsmönster. HPA-axeldysreglering relaterad till tidiga motgångar i livet återspeglar sårbarhet och ansträngningen för att kompensera effekterna av motgångar i barndomen (Heim et al. 2008) och motgångar i tidiga liv är relaterade till epigenetiska förändringar av HPA-axelrelaterade gener (Turecki&Meaney, 2016).
Konceptualiseringen av den hypersexuella störningen har diskuterats intensivt och även om diagnosen inte ingick i DSM-5, har studieområdet visat en hög grad av tillförlitlighet och validitet för de föreslagna diagnostiska kriterierna för hypersexuell störning (Reid et al. , 2012).
Studiens styrkor är en relativt homogen patientpopulation med noggrann diagnostik av den hypersexuella störningen, den åldersmatchade kontrollgruppen av friska frivilliga, utan nuvarande eller tidigare psykiatriska störningar samt utan familjehistoria med allvarliga psykiatriska störningar och allvarliga traumatiska upplevelser. Dessutom kan övervägandet av möjliga konfounders såsom barndomsmotgångar, depression, neuroinflammatoriska markörer och dexametasontestresultat ses som styrka.
Några begränsningar: självrapportering av tidiga motgångar i livet och studiens tvärsnittsdesign, som inte tillåter några slutsatser om kausalitet. Dessutom, eftersom detta är den första studien som undersöker epigenomik hos män med hypersexuell störning, skulle det vara av värde att replikera våra fynd i en oberoende kohort av HD-personer. Dessutom, även om cg23409074 visades korrelera med genuttryck av CRH-genen i friska kontroller, är det fortfarande inte visat i vilken utsträckning detta kan återspegla modifieringar som inträffar hos HD-patienter och ett mått på CRF skulle ha varit av värde för studien. Ytterligare studier behövs för att undersöka det potentiella differentiella uttrycksmönstret för CRH hos män med HD. An En viktig fråga är om metyleringen av CRH-komponenten i helblod återspeglar effekterna på hjärnan. Med hjälp av ett pålitligt verktyg för att jämföra metylering mellan helblod och hjärna, metyleringsnivåerna vid det identifierade CRH-stället, cg23409074, var signifikant korrelerade mellan blod och fyra olika hjärnregioner, med den starkaste korrelationen för prefrontal cortex, en nyckelregulator för stressrespons. Detta ger ett visst stöd som den differentiella metyleringsstatus som observeras i helblod kan återspeglar modifieringar som sker i vissa hjärnregioner. Dessutom utfördes associationsanalysen av metylering och uttryck i en relativt liten grupp friska frivilliga och var signifikanta i de robusta modellerna, men inte av Pearson-korrelationer. Detta motstridiga resultat kan förklaras i att robusta linjära modeller rekommenderas att användas i fall av en liten urvalsstorlek, för att ta hänsyn till eventuella extremvärden eller heteroskedasticitet i data som kan påverka resultaten (Joubert et al., 2012). Dessutom, genom att utföra korrelationsanalyser intra-individuellt, minskar vi avsevärt sannolikheten för confounding på grund av interindividuell varians. Andra outredda potentiella störande faktorer kan också inducera förändringar i metyleringsmönster, t.ex. kostmönster eller prandiala tillstånd (Rask-Andersen et al., 2016) och inte kontrollerar för dexametasonplasmakoncentrationerna under sommartid (Menke et al., 2016).
Sammanfattningsvis vårt fynd av epigenetik tillstånd i CRH-genen, koppling till litteraturen om beroendeneurobiologi, hos män med hypersexuell störning, kan bidra till att klarlägga de patofysiologiska biologiska mekanismerna för hypersexuell störning.
;