Faktorer som modulerar neuralreaktivitet mot läkemedelssignaler i beroende: en undersökning av mänskliga neuroimagingstudier (2013)

Neurosci Biobehav Rev. Författar manuskript; tillgänglig i PMC 2015 Jan 1.

Publicerad i slutredigerad form som:

PMCID: PMC3913480

NIHMSID: NIHMS544093

Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Neurosci Biobehav Rev

Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Gå till:

1. Inledning

Växande bevis tyder på att läkemedelscue-reaktivitet, som bedömts med funktionell MRI (fMRI), positronutsläppstomografi (PET), och relaterad neuroimagingteknik, samt beteendemässiga och autonoma åtgärder, är starkt associerad med ett antal individer av narkotikamissbruk, inklusive missbruk svårighetsgrad och behandling framgång. Faktorer som modulerar cue-reaktivitet förblir emellertid ofullständigt förstådda och i vissa fall är orsakssambandet oklart, vilket hindrar en översättning av denna kunskap till klinisk praxis. Därför är vårt mål i denna översyn att identifiera och karakterisera viktiga faktorer som modulerar hjärnreaktivitet mot läkemedelsanordningar, som kan informera framtida neuroimagingstudier samt design, urval och anpassning av behandlings- och förebyggande program. Mot det målet kartlägger vi publicerade fMRI- och PET-studier om läkemedelsreaktivitet hos användare av kokain, alkohol och tobaks cigaretter, med fokus på att identifiera och karakterisera specifika faktorer som modulerar denna reaktivitet. Vi beskriver först cue-reaktivitetsparadigmer som används i human neuroimaging-forskning och skisserar hjärnkretsarna som ligger till grund för läkemedelsreaktivitet. Vi diskuterar sedan viktiga faktorer som har visat sig modulera cue-reaktivitet och granska specifika bevis samt utestående frågor relaterade till varje faktor. Mot bakgrund av de senaste undersökningarna lyfter vi fram vikten av implicit och explicit kognitiv reglering över läkemedelsreaktivitet och de konditionerade läkemedelssökande beteenderesponserna som dessa signaler skapar. Bygger på tidigare modellbaserade recensioner (Fält och Cox, 2008; Franken, 2003; Wilson et al., 2004), tillhandahåller vi sedan en förenklad modell som innehåller de nyckelmodulerande faktorerna och erbjuder en preliminär rangordning av deras relativa påverkan på neurala läkemedelsreaktivitet hos droganvändare. Vi avslutar med en diskussion om utmanande utmaningar och framtida forskningsriktningar.

2. Drogcue-reaktivitetsparadigm i mänsklig neuroimaging-forskning

Ett antal olika neuroimagingparadigmer har använts för att undersöka neurala korrelater av läkemedelscue-reaktivitet hos humana droganvändare. Den delade egenskapen hos dessa paradigmer är att droganvändare utsätts för stimuli i samband med deras respektive missbruksmissbruk. Dessa läkemedelsrelaterade signaler kan vara visuella (se ord, bilder eller tysta videor) (Janes et al., 2010b; Luijten et al., 2011), auditiv (t.ex. lyssna på bildskript) (Kilts et al., 2001; Seo et al., 2011), audiovisuella (Childress et al., 1999; Garavan et al., 2000; Maas et al., 1998), taktil eller haptisk (hantering av motsvarande tillbehör) (Filbey et al., 2009; Wilson et al., 2013; Wilson et al., 2005; Yalachkov et al., 2013), olfaktorisk eller gustatorisk (luktar eller provar substansen) (Claus et al., 2011; Schneider et al., 2001); allt oftare används också multisensoriska läkemedelsanordningar (t.ex. att hålla en cigarett samtidigt som man tittar på ljudvideor av rökning) (Brody et al., 2007; Franklin et al., 2007; Grant et al., 1996). Ämnen kan instrueras att passivt uppleva läkemedelsinställningarna eller alternativt kan de vara skyldiga att aktivt svara på dessa stimuli. Drogläkemedel kan också presenteras subliminalt och aldrig komma in i subjektens medvetna uppfattning (Childress et al., 2008). Dessutom kan läkemedelsrelaterade stimuli presenteras antingen som uppgiftsrelaterade mål och fokusering på uppmärksamhet (Wilcox et al., 2011; Zhang et al., 2011) eller som uppdragsrelevanta distraherare (Artiges et al., 2009; Due et al., 2002; Fryer et al., 2012; McClernon et al., 2005). Ämnen kan också krävas för att ignorera de läkemedelsrelaterade egenskaperna hos en komplex stimulans medan man svarar på en icke-läkemedelsrelaterad egenskap hos samma stimulans (t ex ange antalet horisontella linjer i bilden medan man ignorerar om scenen visar rökare eller inte) (Luijten et al., 2011). Matchade, neutrala och icke-läkemedelsrelaterade stimuli i samma sensoriska domän används ofta som kontrollstimuli.

Den kritiska inom-subjekt-jämförelsen, som ger ett mått på neuralt reaktivitet, är därför mellan det neurala svaret mot läkemedelsrelaterade signaler vs. det neurala svaret på kontrollanordningar hos drogbrukare (drogläsningar - kontrollanordningar kontrast) (Chase et al., 2011; Kuhn och Gallinat, 2011). Ofta utförs en sekundär mellangrupps jämförelse mellan neurala reaktivitet mellan läkemedelsanvändare och matchade icke-användande kontrollpersoner (David et al., 2005; Garavan et al., 2000; Goudriaan et al., 2010; Luijten et al., 2011) eller mellan högt beroende, tunga droganvändare vs mindre beroende eller icke-beroende droganvändare (Fryer et al., 2012; Goudriaan et al., 2010; Tapert et al., 2003). Förutom studier av läkemedelsreaktivitet i sig har fMRI också använts för att undersöka neurala korrelater för ansträngande, kognitiv reglering av cue-inducerad längtan (Brody et al., 2007; Hartwell et al., 2011; Kober et al., 2010). I dessa studier är läkemedelsrelaterade signaler ursprungligen uppmärksammade mål men ämnena uppmanas att kontrollera eller undertrycka deras läkemedelsbehov som svar på dessa signaler med användning av olika strategier, med målet att identifiera de neurala korrelaten av reglering och dess inverkan på de neurala kretsarna som ligger bakom cue-reaktivitet.

Experimentella uppgifter, där beteendemässiga reaktioner mäts, möjliggör korrelering av graden av hjärnaktivering med objektiv prestanda (t.ex. reaktionstid, felfrekvens, hudkonduktans etc.) eller subjektiva rapporter (begär, läkemedelsansträngningar, cue-relaterad valens och upphetsning, etc.). De subjektiva rapporterna kan samlas in under det neuroimaging-experimentet, till exempel efter varje försök, vilket ger större giltighet av mätningarna men medför risken att presentationen av läkemedelsanordningar under betygsessionerna kan påverka efterföljande försök. Alternativt kan signaler klassificeras "offline", t ex före eller efter experimentet, vilket skulle minska risken men minska den externa validiteten av korrelationerna mellan subjektiva rapporter och hjärnaktivering.

3. Hjärnkretsar som ligger bakom läkemedelscue-reaktivitet

3.1. Mesokortikolimbisk system och hjärnkretsar av belöning, motivation och målriktat beteende

En vanlig egenskap, och förmodligen en delad neurobiologisk mekanism, av de flesta om inte alla missbruksmedel är att de ökar extracellulär dopamin (DA) -koncentration i mesocorticolimbic systemet, inklusive ventralstriatum (VS), förlängd amygdala, hippocampus, främre cingulat ( ACC), prefrontal cortex (PFC) och insula, vilka är innerverade av dopaminerga utskjutningar, huvudsakligen från det ventrala tegmentala området (VTA) (Hyman et al., 2006; Nestler, 2005). Sådana direkt eller indirekt läkemedelsinducerade ökningar i DA har påvisats för olika klasser av läkemedel som inriktar sig på olika neurotransmittorsystem, inklusive nikotin (acetylkolin), kokain och amfetamin (dopamin, norepinefrin och serotonin), heroin (opioider), marijuana (endokannabinoider ) och alkohol (GABA). Till exempel förstärker nikotin DA-frisättning genom att binda till nikotinacetylkolinreceptorer (nAChR) som är lokaliserade på DA neuronerna som projicerar från VTA till NAc (Clarke och Pert, 1985; Deutch et al., 1987), liksom på glutamatergiska och GABAerga neuroner som modulerar dessa DA neuroner (Mansvelder et al., 2002; Wooltorton et al., 2003). Nikotin ökar avfyrningsgraden för VTA DA neuroner (Calabresi et al., 1989), vilket leder till ökad DA-frisättning i NAc (Imperato et al., 1986).

Även om det mesokortikolimbiska systemet också svarar på naturliga belöningar, såsom mat, vatten och kön, fäller missbruksmedel en större amplitud och längre varaktighet för DA-respons än ett normalt fysiologiskt svar (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Sålunda karakteriseras missbrukande läkemedel som "kapning" de neurobiologiska mekanismerna genom vilka hjärnan svarar på belöning, etablerar belöningsrelaterade minnen och konsoliderar åtgärdsrepertoarer som leder till belöningen (Everitt och Robbins, 2005b; Kalivas och O'Brien, 2008). Upprepad läkemedelsintag, som tjänar som en okonditionerad stimulans, tillåter läkemedelsrelaterade signaler att bli konditionerade stimuli som är prediktiva för ett läkemedelssvar och därmed framkalla DA-frisättning och begär (Volkow et al., 2006, 2008; Wong et al., 2006). Följaktligen ökar incitamentet med läkemedelskänslor och associerade sammanhang över tiden (Robinson och Berridge, 1993), som producerar fysiologiska upphetsningar och robusta attentionella förspänningar och verkar som en potent utlösare av läkemedelssökande och drogupptagande beteenden.

En sådan ökad incitamentsläckning av läkemedelssignaler, vilket återspeglas av deras inverkan på mesokortikolimbiska kretsar, har upprepade gånger visats i humana neuroimaging-studier (för senaste meta-analyser, se (Chase et al., 2011; Engelmann et al., 2012; Kuhn och Gallinat, 2011; Schacht et al., 2012)). Sammantaget föreslår dessa studier starkt att i jämförelse med neutrala kontrollanordningar framkallar läkemedelsrelaterade signaler större hjärnaktivering inom de mesokortikolimbiska kretsarna, inklusive VTA, VS, amygdala, ACC, PFC, insula och hippocampus hos drogbrukare (Brody et al., 2007; Childress et al., 2008; Childress et al., 1999; Claus et al., 2011; Due et al., 2002; Franklin et al., 2007; Grüsser et al., 2004; Kilts et al., 2001; Luijten et al., 2011; Smolka et al., 2006; Volkow et al., 2006; Vollstädt-Klein et al., 2010b; Yalachkov et al., 2009).

Mycket av vår förståelse för de viktigaste funktionerna i hjärnregioner som medierar läkemedelsreaktivitet hos människor som använder drog kommer från preklinisk forskning i gnagare och icke-mänskliga primater. Denna forskning har visat att fasavbrott av DA-neuroner som utplånar från VTA till VS är avgörande för beteendeskonditionering (Tsai et al., 2009), och aktiviteten i dessa hjärnregioner återspeglar det belöningsvärde som förutses av diskriminerande signaler (Schultz, 2007a, b; Schultz et al., 1997). Andra hjärnstrukturer som är viktiga för associativt lärande är amygdala och hippocampus. Amygdala och hippocampus spelar olika roller i konditionerat lärande (Robbins et al., 2008), vilket innebär att deras aktivering i neuroimaging experiment speglar behandlingen av lärda belöningsvärden för konditionerade indikeringar och kontekster. En del av PFC, den orbitofrontala cortexen (OFC), som delvis överlappar den ventromediala PFC (VMPFC), antas spela en nyckelroll för att integrera sensoriska ingångar, belöningsvärden och homeostatiska signaler om organismens nuvarande tillstånd och behov , för att styra motiverat beteende (Lucantonio et al., 2012; Schoenbaum et al., 2006; Schoenbaum et al., 2009). Præklinisk djurforskning har visat att amygdala- och OFC-projektet till VS, och att samspelet mellan dessa tre regioner bidrar till läkemedelssökande över långa förseningar överbryggade av konditionerade förstärkare (Everitt och Robbins, 2005a). Sålunda mottar VS information om respektive motivationsvärden och stimulansdrivna stimuli från ett brett nätverk av kortikala och subkortiska regioner och spelar en nyckelroll för att styra basalganglias slutaktiga utdata (Haber och Knutson, 2010).

Kritiska roller i drog-cue-reaktivitet och i drogmissbruk har i allmänhet också postulerats för ACC och insula. ACC är engagerad i en rad kognitiva uppgifter, särskilt uppgifter som involverar kognitiv kontroll, konflikt eller felövervakning (t.ex. (Dosenbach et al., 2006; Garavan et al., 2002; Nee et al., 2007); men ACC är också aktiverat av framträdande stimuli (t.ex. (Liu et al., 2011)), inklusive belöningsrelaterade stimuli, men också stimuli som framkallar smärta eller negativ påverkan (för en översyn av den integrerade rollen i denna region, se (Shackman et al., 2011)). Insula har förknippats främst med interception, eller medvetenheten om kroppsliga tillstånd och inre homeostas (för en översyn, se (Craig, 2003)). I en nära parallell med ACC är också insulaen och den intilliggande underlägsna frontala gyrus ofta förlovade under uppgifter som kräver kognitiv kontroll (t.ex. (Wager et al., 2005) och som svar på väsentliga yttre stimuli (t.ex. (Liu et al., 2011)). Faktum är att ACC och insula allmänt betraktas som delar av ett gemensamt storskaligt hjärnnätverk, som ibland kallas cingulo-opercular, fronto-insular eller salience-nätverket (Dosenbach et al., 2006; Seeley et al., 2007) och vars funktion kan vara att integrera interna och externa signaler av salience och att initiera interaktioner mellan storskaliga hjärnanät för att bäst uppfylla de nuvarande kraven på kontroll (Menon och Uddin, 2010; Sridharan et al., 2008; Sutherland et al., 2012).

Effekten av läkemedelsrelaterad modulering av den mesokortikolimbiska kretsen sträcker sig också till sensoriska representationer av läkemedelsanordningar. Belöningar förstärker de sensoriska representationerna av signaler som hör samman med dessa belöningar i de ockipitala, tidsmässiga och parietala regionerna (Serences, 2008; Yalachkov et al., 2010). På grund av de akuta förstärkningseffekterna som medieras av ökningar av DA och annan signalsignal för neurotransmittorer, är misstänkta läkemedel tänkta att underlätta den sensoriska behandlingen av läkemedelsanordningar och för att främja en rad lärande och plasticitetsprocesser (Devonshire et al., 2004; Devonshire et al., 2007). Förmodligen är en sådan läkemedelsinducerad förstärkning av sensorisk behandling av läkemedelscue en tidig manifestation av ökad incitamentsalience av dessa signaler. På grund av denna förbättrade tidig bearbetning aktiveras de sensoriska representationerna av läkemedelsanordningar lätt och utlöser robusta medvetande biaser hos droganvändare, och dessa processförspänningar kan sedan förökas till beslutsfattande och motorstyrningssystem, vilket ökar chanserna för läkemedelssökande beteende. Dessa mekanismer kan förklara det starka svaret i sensoriska och perceptuella cortices som ofta observeras i humana neuroimaging-studier av läkemedelscue-reaktivitet (Due et al., 2002; Luijten et al., 2011; Yalachkov et al., 2010).

3.2. Nigrostriatal system och hjärnkretsar relaterade till vana lärande, automatik och verktyg användning

Parallellt med det mesokortikolimbiska systemet som förbinder VTA med VS, amygdala, hippocampus, ACC, PFC och insula, ökar läkemedelsinducerad DA även ett annat parallellt stigande DA-system: nigrostriatalsystemet. Nigrostriatal DA-systemet består huvudsakligen av DA-projiceringar från substantia nigra (SN) till caudaten och putamen (även kallad dorsalstriatum, DS) och globus pallidus. Dessa strukturer antas ligga bakom vana lärande och automatik, och växande bevis tyder på att de också starkare aktiveras som svar på läkemedelsanordningar jämfört med neutrala stimuli hos droganvändare.

DS, som har studerats omfattande i gnagaren, kan delas anatomiskt och funktionellt i dorsomedialstriatumet (DMS, som motsvarar dorsal caudatkärnan hos människor) och dorsolateral striatum (DLS, som motsvarar dorsal putamen hos människor). Medan DMS har en mer framträdande roll i handlingsresultatlärande och förvärv av instrumental respons (Belin et al., 2009) är DLS involverad i utveckling och uttryck av vanor. Vanor är en produkt av stimulans-responsinlärning där förstärkare förstärker primärt stimulans-responsföreningarna. Efter omfattande träning kvarstår dock inte beteendet under kontrollen av målet utan ändras till stimulans påverkan. Därför har devaluering av förstärkaren vid detta lärandestadium ingen konsekvens för de beteenderesponser som nu utförs automatiskt vid stimulanspresentationen och deras framtida prestanda upprätthålls enbart av cue-presentationen (Belin et al., 2009; Everitt och Robbins, 2005a). Denna förändring från målorienterade åtgärder till automatiserade vanor återspeglas av en förändring av neuralt kontroll av beteende från ventral till dorsolateral striatum (Belin et al., 2009; Everitt och Robbins, 2005a).

Nya fynd visade att mekanismer som leder till utveckling och uttryck av sådana vanliga beteenden i drogmissbruk är mer komplexa än ursprungligen tänkta. Läkemedelssökande vanor verkar förmedlas inte av en enda hjärnregion, såsom DLS utan snarare genom spiral-nigrostriatala sammankopplingar mellan VTA, VS och DS. Således har bilateral DA-blockad i DLS (Vanderschuren et al., 2005) eller bilateral glutamatreceptor-blockad / -lesioner i NAc-kärnan (dvs. VS) (Di Ciano och Everitt, 2001; Ito et al., 2004) har i huvudsak samma effekter som bortkopplingen av ventralet från den dorsolaterala striatumen (Belin och Everitt, 2008; Belin et al., 2009). Volkow et al. (2006) rapporterade kokain-inducerad ökning av DA-frisättning i dorsal men inte ventralstriatum. Detta kan återspegla glutamatergisk snarare än dopaminerge medverkan av VS, även om vissa studier också har visat dopaminerga ökningar i NAc efter presentation av läkemedelsanordningar (Ito et al., 2000).

Ett antal studier har visat ökningar av DS-aktivitet som svar på läkemedelsanordningar i förhållande till neutrala signaler hos drogbrukare (Claus et al., 2011; Schacht et al., 2011; Vollstädt-Klein et al., 2010b; Wilson et al., 2013). En nyligen genomförd studie i 326 tungdrycker (Claus et al., 2011) visade en särskilt robust cue-inducerad aktivering i DS, såväl som den förväntade aktiveringen i VS, bland andra regioner, som svar på gasstrålningsalkohol-signaler. Den kueinducerade aktiveringen i DS, såväl som i USA, var stabil under korta tidsperioder, som bedömdes med skanningar 14 dagar från varandra i alkoholberoende individer (Schacht et al., 2011). Vollstadt-Klein och kollegor (2010) rapporterade att tungdrycker (5.0 ± 1.5 drycker / dag) visade högre cue-inducerade aktiveringar i DS jämfört med lätta sociala drinkare (0.4 ± 0.4-drycker / dag), även om lätta drinkare visade högre cue-inducerad aktivering i VS och PFC jämfört med tungdrycker. I den studien var DS-aktiveringen av läkemedelssignaler positivt korrelerad med läkemedelsbehov hos alla deltagare, medan VS-aktiveringen var negativt korrelerad med sådant begär i tunga drinkare. I överensstämmelse med djurforskning och teoretiska räkenskaper, författarna (Vollstädt-Klein et al., 2010b) tolkade resultaten i form av en övergång från den initiala hedoniska, kontrollerade läkemedelsanvändningen (medierad av VS och PFC) till vana-driven och så småningom okontrollerad och kompulsiv drogmissbruk och beroende (förmedlad av DS). Dessutom visade nikotinberoende rökare som senare släpptes i sitt avslutningsförsök en större cue-inducerad aktivitet i DS (putamen), bland andra regioner, men inte i USA jämfört med rökare som var oförmågaJanes et al., 2010a).

Flera studier har också framhävt rollen som ytterligare kortikala och subkortiska strukturer i automatiserat beteende och motorplanering. DS-kretsarna är kända att projicera till och interagera med thalamic-kortikala kretsar som är inblandade i planering och utförande av motorresponser. En mer utsträckt neuralkrets som innefattar den premotoriska cortexen (PMC) och motorcortexen (MC), såväl som det kompletterande motorområdet (SMA), överlägsen och sämre parietala kortikaler, bakre midtertidsgyrus (pMTG) och sämre temporal cortex (ITC) är känd för att lagra och bearbeta handlingskunskaper och verktyg för verktygsutnyttjande (Buxbaum et al., 2007; Calvo-Merino et al., 2005; Calvo-Merino et al., 2006; Chao och Martin, 2000; Creem-Regehr och Lee, 2005; Johnson-Frey, 2004; Johnson-Frey et al., 2005; Lewis, 2006). Ämnen med lesioner i en eller flera av dessa hjärnregioner uppvisar vanligtvis olika typer av apraxi eller generell åtgärdsplanering och genomförande av svårigheter (Lewis, 2006). Vidare aktiverar beteendeuppdrag som är konstruerade för att avslöja neurala korrelater för verktygsutnyttjandekunskaper och objektmanipuleringskunskap normalt de ovan nämnda kretsarna (Grezes och Decety, 2002; Grezes et al., 2003; Yalachkov et al., 2009). Intressant har ett antal studier rapporterat högre aktivering i det här hjärnanätet för läkemedelsanalyser jämfört med neutrala signaler (Kosten et al., 2006; Smolka et al., 2006; Wagner et al., 2011; Yalachkov et al., 2009, 2010). Läkemedelsförmåga har föreslagits att utgöra kärnan i läkemedelsförvärv och konsumtionsbeteende, vilket blir mycket automatiserat efter upprepad övning (Tiffany, 1990). De neurala representationerna av läkemedelsförmåga i PMC, MC, SMA, SPL, IPL, pMTG, ITC och cerebellum har dock nyligen nyligen lockat intresse för missbruksfältet (Wagner et al., 2011; Yalachkov et al., 2013; Yalachkov et al., 2009, 2010; Yalachkov och Naumer, 2011).

3.3 Inter- och intra-studievariation i neurala korrelater av läkemedelscue-reaktivitet

Således föreslår de existerande neuroimaging-bevisen att i förhållande till neutrala kontrollstimuler framkallar framträdande läkemedelskanaler som presenteras för läkemedelsanvändare ökningar i aktivitet genom det mesokortikolimbiska systemet, inklusive VTA, VS, amygdala, ACC, PFC (inklusive OFC och DLPFC), insula , och hippocampus, liksom i sensoriska och motoriska cortices (för senaste metaanalyser, se (Chase et al., 2011; Engelmann et al., 2012; Kuhn och Gallinat, 2011; Schacht et al., 2012; Tang et al., 2012; Yalachkov et al., 2012)). Dessa narkotikabekämpade svar antagligen återspeglar de neurala representationerna av belöningsvärden av läkemedelsanordningar och motivationsprocesserna av incitamentsalience som styr läkemedelssökande beteende (Chase et al., 2011; Engelmann et al., 2012; Kuhn och Gallinat, 2011; Yalachkov et al., 2012). Denna uppfattning stöds av de ofta rapporterade positiva korrelationerna mellan aktivering av dessa regioner och mätningar av läkemedelsinducerad brådskning, ögonrörelser, ögonrörelser, beroendets allvar och återfall (för recensioner se (Kuhn och Gallinat, 2011; Yalachkov et al., 2012)).

Liknande ökning av neural aktivitet som svar på läkemedelssignaler har visats inom det parallella nigrostriatal DA-systemet. Nigrostriatal systemet är kritiskt för vana lärande och en övergång från kontrollerat till automatiskt beteende, och läkemedelsinducerad aktivering av detta system hos kroniska beroende användare har rapporterats över olika missbruksmissbruk (Claus et al., 2011; Schacht et al., 2011; Vollstädt-Klein et al., 2010b; Wilson et al., 2013). Förutom de subkortiska områdena indikerar läkemedelssignaler som presenteras för narkotikabrukare de kortikala kretsarna som ligger till grund för motorplanering och utförande, handlingskunskap och verktyg för användning av verktyg, som omfattar PMC, MC, SMA, SPL, IPL, pMTG, ITC och cerebellum (Kosten et al., 2006; Smolka et al., 2006; Wagner et al., 2011; Yalachkov et al., 2009, 2010). Vidare är svaren i dessa regioner korrelerade med allvarlighetsgraden av beroende och graden av automatik hos beteendemässiga svar mot läkemedelsanordningar (Smolka et al., 2006; Yalachkov et al., 2009). Dessa observationer har tolkats som bevis för att förutom belöning motiverade och målinriktade mekanismer kan läkemedelsanordningar utlösa läkemedelsupptagande genom att aktivera motsvarande läkemedelsförmåga hos drogbrukare (Yalachkov et al., 2009).

Emellertid finns betydande inter- och intra-studievariationer i mönstren av hjärnans svar på läkemedelsanordningar, vilket föreslår modulering av andra faktorer. Detta är inte förvånande, eftersom läkemedelsreaktivitet är ett komplext fenomen, och som sådan kommer det sannolikt att moduleras av ett stort antal både studiespecifika och individuella specifika faktorer samt deras interaktioner. Ändå är ett viktigt mål att syntetisera den befintliga kunskapen om sådana modulerande faktorer och deras respektive inverkan på neurala svaren på läkemedelsanordningar hos narkotikabrukare, byggande på befintliga modeller (Fält och Cox, 2008; Franken, 2003; Wilson et al., 2004). Flera tidigare recensioner och meta-analyser av neural cue-reaktivitet har publicerats (Chase et al., 2011; Engelmann et al., 2012; Kuhn och Gallinat, 2011; Schacht et al., 2012; Sinha och Li, 2007; Tang et al., 2012; Yalachkov et al., 2012) men är typiskt inriktade på ett litet antal modulerande faktorer som verkar isolerat, antingen studiespecifika (dvs. typ av läkemedelscue) eller individspecifik (dvs behandlingsstatus), delvis beroende på brist på experimentella bevis på åtgärderna och interaktioner av multipla modulerande faktorer på hjärnans svar på läkemedelssignaler. Vårt mål var att bygga vidare på och utvidga dessa tidigare ansträngningar mot en mer omfattande modell, inklusive flera studiespecifika och individuella specifika faktorer som modulerar neurale reaktivitet. Mot det målet kartlägger vi bevisen på en delmängd av faktorer som har visat sig modulera neurala reaktivitet i den mänskliga neuroimaging litteraturen: längd och intensitet av användningen och åtgärder för beroende av svårighetsgrad, begär och återfall / behandling (avsnitt 4.1) ; aktuell behandlingsstatus och tillgänglighet för läkemedel / förväntad tid (avsnitt 4.2); abstinens- och abstinenssymptom (avsnitt 4.3); sensorisk modalitet och längd av presentation av läkemedelsanordningar (avsnitt 4.4); explicit och implicit reglering av läkemedelsreaktivitet (avsnitt 4.5); och stressor exponering (avsnitt 4.6). Bygga på tidigare modellbyggnadsrecensioner om ämnet (Fält och Cox, 2008; Franken, 2003; Wilson et al., 2004) sammanfattar vi sedan dessa data med en förenklad modell som innehåller de viktigaste modulatoriska faktorerna och vi erbjuder en preliminär rangordning av deras relativa påverkan på neurala läkemedelsreaktivitet (avsnitt 5). Vi avslutar med en diskussion om enastående utmaningar, föreslagna framtida forskningsriktningar och den potentiella relevansen av denna forskning både för neuroimaging forskning om substansanvändning och för översättning av denna forskning till behandling och förebyggande i kliniken (avsnitt 6).

Syftet med denna översyn är också att fästa fältets uppmärksamhet på det växande antalet faktorer som har visat sig påverka hjärnans respons på läkemedelsrelaterade signaler. Vårt hopp är att detta kommer att uppmuntra forskare att bedöma och rapportera så många av de granskade faktorerna som möjligt. Dessutom försökte vi framhäva både behovet av - och den stora utmaningen att - kontrollera och manipulera de kända faktorer som modulerar kuereaktivitet samt deras interaktioner i framtida forskning.

4. Faktorer som modulerar läkemedelscue-reaktivitet

4.1 Addiction-svårighetsgrad, begär och behandlingsresultat

Den kliniska relevansen av läkemedelscue-reaktivitet är väl dokumenterad genom beteendestudier (Fält och Cox, 2008). Läkemedelsreaktivitet är associerad med och i vissa fall prediktiva för ett antal kliniska åtgärder av drogbruk och beroende, inklusive längd och intensitet av läkemedelsanvändning, missbrukssvårighetsgrad, risk för återfall, behandlingsresultat och användarrelaterade problem. Det bör emellertid understrykas att inflytningsriktningen eller orsaken och verkan är mindre klar. Å ena sidan kan kronisk narkotikakonsumtion leda till en ökad incitamentsläckning av läkemedelsanordningar och en tvång att fortsätta använda och till och med påskynda narkotikamissbruk, trots negativa konsekvenser. Å andra sidan kan ökad neuralreaktivitet gentemot läkemedelskanaler inom de mesokortikolimbiska och nigrostriatala systemen, liksom i de sensoriska och motoriska kontrollkretsarna, upprepade gånger utlösa drogförbrukning. Troligtvis är de två processerna samexisterande i den beroende kroppen: upprepad läkemedelsökning ökar neurologisk reaktivitet mot läkemedelssignaler, medan ökad neuralreaktivitet gentemot läkemedelskanaler främjar droger, vilket leder till en ond cykel med ökande användning och beroende.

4.1.1 Addiction svårighetsgrad, längd och intensitet av narkotikamissbruk

Flera neuroimagingstudier rapporterade associationer mellan hjärnreaktivitet mot läkemedelsanordningar och åtgärder för missbrukssvårighetsgrad hos rökare, alkoholanvändare och kokainanvändare.

Kokain

En positiv korrelation mellan cue-inducerade responser i VS och DS, och beroende av svårighetsgrad (enligt bedömning med Addiction Severity Index och med Kokain Selective Severity Assessment Scale) hos kokainberoende patienter har visats med PET (Volkow et al., 2006). Dessutom visade en fMRI-studie hypoaktivering av deras caudal-dorsalt ACC beroende på deras svårighetsgrad för kokainmissbruk, så att frekventare kokainanvändning associerades med starkare cue-inducerad ACC-hypoaktivering (Goldstein et al., 2009). Detta var emellertid sant bara för neutrala signaler och icke-belönade villkor men inte för läkemedelsrelaterade stimuli och belönade förhållanden, vilket överensstämmer med den postulerade tillskrivningen av ökad salighet mot läkemedelssignaler på bekostnad av salience som tillskrivs icke-drog- relaterade stimuli (Goldstein et al., 2009).

Tobaksrökning

Svårighetsgraden av nikotinberoende, som bedömdes med Fagerström-testet av Nikotinberoende (FTND), visade sig vara positivt korrelerad med rökningskueinducerad aktivitet i VTA / SN, DS, globus pallidus, ACC, OFC, temporal cortex och precuneus (McClernon et al., 2008; Smolka et al., 2006; Yalachkov et al., 2013; Yalachkov et al., 2009). Däremot har negativ korrelation rapporterats för amygdala (Vollstädt-Klein et al., 2010a) och både positiva och negativa korrelationer med cue-inducerad hjärnaktivering har hittats för VS, insula, parahippocampal gyrus / hippocampus, cerebellum, occipital cortex, sämre och överlägsen parietala cortices, PMC, MC och mellersta frontal gyrus (Artiges et al., 2009; Cousijn et al., 2012; Filbey et al., 2008; Filbey et al., 2009; Franklin et al., 2011; McClernon et al., 2008; Smolka et al., 2006; Vollstädt-Klein et al., 2010a; Vollstädt-Klein et al., 2010b; Yalachkov et al., 2009).

Alkoholer

På samma sätt visade sig svårighetsgrad av alkoholberoende, som bedömts med testet för alkoholanvändningsstörningsidentifiering (AUDIT), att vara positivt korrelerad med alkoholcueinducerade svar i VS, DS, VTA / SN, OFC och MPFCFilbey et al., 2008). Mer nyligen, i en större studie (Claus et al., 2011) var allvarligheten av alkoholberoende positivt associerad med cueinducerad aktivitet i insula, DS, PCC, precentral gyrus, precuneus, cuneus, parahippocampal gyrus, talamus och FG. I en komplementär analys som koncentrerar sig på a priori definierade hjärnregioner av regioner (ROI) var missbrukssvårigheten också positivt associerad med NAc-, DLPFC-, OFC-, ACC- och amygdala-svaren på alkoholanordningar. I denna studie var längden av alkoholanvändning (i år av dricksvatten) positivt associerad med cue-inducerad aktivitet i cuneus och precuneus vid voxel-wise analyser, liksom med cue-inducerad aktivitet i NAc och DLPFC i ROI-analyser (Claus et al., 2011). Ihssen och kollegor (Ihssen et al., 2011) differentierade tungdrycker från lätta drinkare på grundval av deras mönster av hjärnansvar på alkoholanordningar och bekymringsrelaterade signaler (dvs. bilder som visar objekt som är associerade med livsområden som deltagarna angett som relaterade till deras viktigaste aktuella problem, såsom relationer , ekonomi och sysselsättning eller utbildning och utbildning). Tunga drinkare visade ökade svar på alkoholanpassningar i insula och NAc, såväl som reducerade svar på bekymmer relaterade signaler i IFG, i förhållande till lätta drinkare. Dessutom var intensiteten av alkoholanvändning (drycker / månad) positivt korrelerad med alkoholcueinducerad respons i IFG, ACC / SMA, cuneus, precuneus och PCC (Tapert et al., 2003).

4.1.2 Återfall och behandlingsresultat

Kokain

Återfall till kokainmissbruk var associerat med ökat svar på kokainrelaterade signaler i den sensoriska associeringscortexen, MC och PCC (Kosten et al., 2006). Ett relativt högre PCC-svar på kokainrelaterade signaler visade också ut patienter som återföll till kokain från dem som inte (Kosten et al., 2006). En annan fMRI-studie visade att attentional biasrelaterad aktivering i dorsal ACC, mätt med en kokainstroppuppgift hos kokainberoende patienter under sin första veckan vid avgiftning, var en signifikant prediktor av dagar av kokainanvändning vid uppföljning av 3-månad (Marhe et al., 2013).

Tobaksrökning

Jämfört med rökare som var oförmögna visade sig rökare som senare slängde i sitt avslutningsförsök ett högre förebyggande svar på rökrelaterade indikeringar i den bilaterala insulaen, PFC (inklusive DLPFC), PCC, parhippocampal gyrus, talamus, putamen och cerebellum, med ytterligare aktiveringar som detekteras vid ett mindre strängt tröskelvärde i ACC, amygdala, MC, PMC, sämre parietal cortex och occipital cortex (Janes et al., 2010a). I den här studien var det förutbestämda insula-svaret på rökningstrådar i sig en signifikant prediktor av återfall i en diskriminerande funktionsanalys som jämförde släpper mot abstinenta rökare.

Alkoholer

På samma sätt visade två studier att avgiftade alkoholister som senare återföll visade ett differentialhjärnansvar på alkoholhalten än de som var kvarstående. En studie visade en koppling mellan återfall och ett ökat svar på alkoholljud i ACC / MPFC och DS (Grüsser et al., 2004), medan en annan visade en association mellan återfall och ett minskat VTA- och VS-svar (Beck et al., 2012). En studie (Vollstädt-Klein et al., 2011) rapporterade att alkoholhaltiga patienter visade en minskning av VS-reaktiviteten för alkoholkänslor efter en 3-veckans cue-exponeringsbaserad utrotningsträning (efter en förlängd avgiftning och förutom hälsoutbildning och stödjande terapi) jämfört med en kontrollgrupp av alkoholister (som genomgick utvidgad avgiftning och fick hälsoutbildning och stödjande terapi, men inte cue utrotningsträning). I denna studie indikerade ROI-analyser också en behandlingsrelaterad minskning av DS-svaret på alkoholcues i alla patienter i kombination med förbehandlingsbedömningen, även om inga skillnader i cue-inducerade aktiveringar före och efter behandling detekterades i voxel- kloka analyser. På samma sätt, i en annan studie (Schneider et al., 2001) visade alkoholistiska patienter en minskning av alkoholcueinducerad respons i amygdala, hippocampus och cerebellum efter psykofarmakologisk behandling, i förhållande till förbehandlingsscan.

4.1.3 självrapporterade begär

Nyliga meta-analyser av neuroimaging-studier av läkemedelscue-reaktivitet utvärderade sambandet mellan självrapporterat begär och neuralt svar på läkemedelssignaler över ett antal missbrukande läkemedel och lyfte fram vikten av de subjektiva begärsresponserna och deras hjärnans korrelationer (Chase et al., 2011).

Kokain

Självrapporterade begär för kokain visade sig positivt korrelera med cue-inducerat svar i ett antal kortikala och subkortala områden, inklusive insula (Bonson et al., 2002; Kilts et al., 2001; Wang et al., 1999), ACC (Maas et al., 1998), OFC (Bonson et al., 2002), DLPFC (Bonson et al., 2002; Grant et al., 1996; Kilts et al., 2001; Maas et al., 1998), DS (Volkow et al., 2006), amygdala (Bonson et al., 2002; Grant et al., 1996), thalamus (Kilts et al., 2001), FG (Kilts et al., 2001), temporal gyrus (Kilts et al., 2001) och cerebellum (Grant et al., 1996; Kilts et al., 2001). Negativa korrelationer har rapporterats i subcallosal cortex (Kilts et al., 2001) och oväntat i insula (Kilts et al., 2001).

Tobaksrökning

På samma sätt visade sig självrapporterad längtan efter en cigarett att positivt korrelera med cue-inducerat svar i insula (Brody et al., 2002; Luijten et al., 2011), putamen (Luijten et al., 2011), ACC (McClernon et al., 2009), DLPFC (Brody et al., 2002; Franklin et al., 2007), OFC (Brody et al., 2002), DMPFC (McClernon et al., 2009), VLPFC (Goudriaan et al., 2010), PCC (Franklin et al., 2007), amygdala (Goudriaan et al., 2010), sensorimotorisk cortex (Brody et al., 2002) och SMA (McClernon et al., 2009). Nya meta-analytiska neuroimaging-studier av cue-reaktivitet vid nikotinberoende (Kuhn och Gallinat, 2011; Tang et al., 2012) hittade positiva korrelationer mellan självrapporterad begär och cue-inducerad aktivitet i insula, ACC, DLPFC, IFG, PCC, precuneus, parahippocampus, vinkelgyrus och cerebellum. I motsats härtill har test av korrelationer mellan cigarettbegäran och rökcueinducerad aktivitet i VS, inklusive NAc, givit blandade resultat med både negativa korrelationer (McClernon et al., 2008) och nollkorrelationer (David et al., 2005) rapporterad. Å andra sidan var minskningen av självrapporterad cigarettbegärning på grund av kognitiv reglering positivt korrelerad med minskningar av cue-inducerad VS-respons hos rökare (Kober et al., 2010), vilket tyder på en positiv koppling och möjligen ett orsakssamband.

Alkoholer

I överensstämmelse med ovanstående, självrapporterade begär eller önskan om alkohol var positivt korrelerad med alkohol-cue-inducerade svar i VS / NAc (Myrick et al., 2004; Seo et al., 2011; Wrase et al., 2007), DS (Seo et al., 2011), ACC (Myrick et al., 2004), MPFC (Fryer et al., 2012), OFC (Filbey et al., 2008; Myrick et al., 2004), DLPFC (Park et al., 2007), precentral och postcentral gyri (Park et al., 2007; Tapert et al., 2003), FG (Park et al., 2007; Tapert et al., 2003), lingual gyrus (Park et al., 2007; Tapert et al., 2003), precuneus, parahippocampal gyrus (Park et al., 2007), temporal gyrus (Park et al., 2007) och cerebellum (Fryer et al., 2012) hos individer med alkoholproblem, men inte i kontrollämnen (sociala drinkare). En ny metaanalys (Kuhn och Gallinat, 2011) hittade en positiv korrelation mellan självrapporterad längtan och cue-inducerad aktivitet i VS, DS, precentral gyrus, paracentral lobule, parietal cortex och lingual gyrus. En annan meta-analys (Schacht et al., 2012) pekade också på positiva korrelationer med begär i USA, liksom behandlingsrelaterade minskningar i VS-svar, men noterade att de enskilda studieresultaten ofta berodde på limbiska ROI-analyser. Beviset som länkar självrapporterat begär med alkoholcueinducerad aktivitet i ventral och subcallosala ACC-regioner hos alkoholberoende individer är mer blandad, med vissa studier som rapporterar positiva korrelationer (Fryer et al., 2012; Tapert et al., 2004), bekräftad i en meta-analys (Kuhn och Gallinat, 2011). Negativa korrelationer har emellertid också rapporterats (Tapert et al., 2003).

4.2 Nuvarande behandlingsstatus och tillgänglighet för läkemedel / förväntad tid

Betydelsen av nuvarande avhållsamhet och behandlingssökande status som faktorer som påverkar den neurala reaktiviteten gentemot läkemedelsanordningar har tidigare anförts (Wilson et al., 2004) och stöds av senaste meta-analyser av neuroimaging data (Chase et al., 2011). Rollen av tillgången på läkemedel och förväntan som en oberoende faktormodulerande neurale reaktivitet har också föreslagits (Wertz och Sayette, 2001b). Dessutom har läkemedels tillgänglighet och förväntad tid föreslagits för att mediera åtminstone en del av påverkan av abstinens och behandlingssökande status på neural cue-reaktivitet (Wertz och Sayette, 2001a, b; Wilson et al., 2004).

Fokusera på PFC, Wilson och kollegor (Wilson et al., 2004) granskade 18 fMRI- och PET-studier av läkemedelsreaktivitet och slutsatsen att läkemedelsrelaterade signaler aktiverar DLPFC och (mer variabelt) OFC hos individer som aktivt använder droger och inte söker behandling vid tidpunkten för studien, men inte i behandlingssökande drogbrukare. På samma sätt fann Hayashi och kollegor att när cigaretter var omedelbart tillgängliga var subjektiv begär större (Hayashi et al., 2013). Med hjälp av fMRI visade författarna att informationen om inter-temporalt läkemedels tillgänglighet kodades i DLPFC. Vidare minskades det starka begäret som gjordes av den omedelbara tillgängligheten av cigaretter genom att transientanaktivera DLPFC med transcranial magnetisk stimulering. Således verkar DLPFC vara av särskild betydelse för att upprätta och dynamiskt modulera värdesignaler baserat på en kunskap om tillgången på läkemedel (Hayashi et al., 2013).

Kokain

I överensstämmelse med observationerna från Wilson et al. (2004), studier i kokainanvändare inte söker behandling rapporterade läkemedelsrelaterade aktiveringar i DLPFC och / eller OFC (Garavan et al., 2000; Grant et al., 1996; Maas et al., 1998; Wang et al., 1999; Wilcox et al., 2011), medan studier i behandling-söker kokainanvändare hittade inte sådan aktivering (Childress et al., 1999; Kilts et al., 2001; Kosten et al., 2006; Wexler et al., 2001). Vidare, i aktiva kokainanvändare, konstaterades positiva korrelationer mellan självrapporterad begär och cue-inducerad aktivering i DLPFC (Bonson et al., 2002; Grant et al., 1996; Maas et al., 1998) och OFC (Bonson et al., 2002). I några av studierna av aktiva kokainanvändare berättades ämnena för att förvänta sig tillgång till kokain efter avslutad studie (Grant et al., 1996), medan i andra studier ingen sådan tillgång på läkemedel föreslogs (Garavan et al., 2000; Maas et al., 1998; Wang et al., 1999), även om läkemedelsförväntan fortfarande kan ha varit närvarande. Däremot gjordes inga förslag om tillgång till läkemedel i studier av kokainanvändare som sökte behandling, och det var förmodligen ingen drogförväntan närvarande (Childress et al., 1999; Kilts et al., 2001; Wexler et al., 2001).

Därför är det åtminstone möjligt att effekterna av behandlingsstatus på neuralt svar på läkemedelssignaler delvis förmedlas av högre tillgänglighet av läkemedel och / eller förväntningar på läkemedelsanvändning hos aktiva, icke-behandlingssökande användare jämfört med behandlingssökande. Dessutom har en nyligen genomförd studie (Prisciandaro et al., 2012) jämförde direkt det neurala svaret mot läkemedelsrelaterade signaler i behandlingssökande kontra aktivt användande av kokainanvändare, som dessutom rapporterade om deras motivation att ändra deras användning av kokain. Överensstämmer med Wilson och kollegor (2004), fann denna studie att ämnen som för närvarande är i öppenvårdspersonal hade ett lägre svar på kokainrelaterade signaler i bilateralt DLPFC och vänster OFC än de som aktivt använder kokain (Prisciandaro et al., 2012). Dessutom fick personer som rapporterade högre motivation att ändra sin användning av kokain ett lägre svar på kokainrelaterade signaler i ett antal frontala, occipitala, temporala och cingulära kortikala regioner, inklusive ett lägre svar i vänster DLPFC för ämnen som starkare godkände att vidta åtgärder mot en positiv förändring i deras användning.

Tobaksrökning

En liknande modulering av läkemedelscue-reaktivitet i PFC har rapporterats i aktiva vs. behandlingssökande rökare. Speciellt aktiva rökare som inte sökte behandling vid tidpunkten för studien visade relativa aktivitetsökningar i DLPFC (David et al., 2005; Due et al., 2002; Zhang et al., 2011) och OFC (David et al., 2005; Franklin et al., 2007) till rökrelaterade indikeringar. Vidare, i aktiva rökare var det självrapporterade begäret positivt korrelerat med rökningslösningsinducerad aktivering i DLPFC (Brody et al., 2002; Franklin et al., 2007) och OFC (Brody et al., 2002). I motsats härtill har det inte observerats någon cue-inducerad aktivering i DLPFC eller OFC hos behandlingssökande rökare (Brody et al., 2007; Westbrook et al., 2011), även om OFC-aktivering till rökningsljus hos behandlingssökande har rapporterats (Franklin et al., 2007; Hartwell et al., 2011). Vidare modulerar en experimentell manipulation av läkemedelsförväntningen på liknande sätt PFC-reaktivitet mot läkemedelsanordningar hos aktiva rökare (McBride et al., 2006; Wilson et al., 2005). I dessa studier var rökare slumpmässigt tilldelade att antingen förvänta sig en cigarett under eller i slutet av studien (förväntade grupp) eller att avstå från några timmar efter att studien var avslutad (icke-förväntade grupp). I överensstämmelse med Wilson et al. (Wilson et al., 2004), rökare som förväntade övergående tillgång till cigaretter visade större aktivering i bilaterala DLPFC till rökrelaterade signaler över neutrala signaler jämfört med dem som inte förväntade sig sådan tillgång (McBride et al., 2006; Wilson et al., 2005). För övrigt, McBride et al. (2006) visade att DLPFC-svaret på rökljus var positivt korrelerat med självrapporterat begär hos rökare som förväntade sig att röka, men negativt korrelerade med begär hos rökare som inte förväntade sig övergående tillgång till cigaretter. I motsats härtill var bevisen för förväntad inducerad modulering av reaktivitet hos rökcue i OFC mer blandad med en studie (McBride et al., 2006) rapporterar en minskning av medial OFC, medan en annan studie (Wilson et al., 2005) rapporterade en minskning av lateral OFC men en relativ ökning av medial OFC, i förväntningsgruppen jämfört med den icke-förväntade gruppen.

Alkoholer

Tanken att PFC-svaret på läkemedelssignaler moduleras av behandlingsstatus stöds också delvis av bildbehandling av alkoholanvändare. Alkoholrelaterade signaler ökade DLPFC- och OFC-aktiviteten i alkoholfria ämnen utan behandling (George et al., 2001; Myrick et al., 2004; Tapert et al., 2003), men vanligtvis inte hos behandlingssökande (Braus et al., 2001; Grüsser et al., 2004; Schneider et al., 2001); Även om DLPFC och OFC-aktivering till alkoholrelaterade signaler har rapporterats i avgiftade alkoholister som förmodligen söker behandling (Wrase et al., 2002). Vidare fann man i aktiva drinkare som inte sökte behandling vid tidpunkten för studien en positiv korrelation mellan självrapporterad alkoholbehov och cue-inducerade svar i OFC (Myrick et al., 2004). En ny, stor fMRI-studie (Claus et al., 2011) av alkoholcue-reaktivitet inkluderade både behandlingssökande och icke-behandlingssökande prover (även om inga ämnen var i behandling vid avsökningstillfället). I den här studien aktiverade gustatory alcohol cues i förhållande till juice den bilaterala OFC men inte DLPFC. Andra regioner som aktiverats med alkohol smaksteg innehåller bilaterala insula, striatum, thalamus, medial frontal cortex (omfattar ACC, DMPFC och SMA), liksom hjärnstam och hjärnbult. Oväntat, och i motsats till Wilson et al. (2004), behandlingssökande visade a större svar i vänster DLPFC till alkohol smak än icke-behandlingssökande (Claus et al., 2011). Denna upptäckt är speciellt intressant eftersom i fall av alkohol kan gustatoriska signaler fungera som både konditionerade indikeringar och okonditionerad läkemedelsavgivning.

En ny meta-analytisk studie (Chase et al., 2011) kontrasterad neural reaktivitet mot läkemedelskänslor mellan aktiva användare som inte sökte behandlings- och behandlingssökande över flera missbrukande droger. I denna meta-analys observerades läkemedelsinducerad aktivitet i USA på ett tillförlitligt sätt både hos aktiva användare och behandlingssökande (Chase et al., 2011). I delaktigt stöd av förslaget från Wilson et al. (2004)OFC (även om inte DLPFC) svar på läkemedelsmarker observerades endast i aktiva, icke-behandlingssökande användare, medan amygdala-svaret på läkemedelsanordningar endast detekterades i behandlingssökande, även om skillnaden i aktiveringsmönster mellan de två grupperna gjorde inte nå betydelse (Chase et al., 2011; Yalachkov et al., 2012).

4.3-abstinens och abstinenssymptom

Avhållsamhet och associerade abstinenssymptom (inklusive irritabel, orolig eller deprimerad humör, koncentrationsbesvär, motorstörningar, aptitstörningar och sömn samt förändringar i hjärtfrekvens, blodtryck och kroppstemperatur) kan också modulera neuralreaktivitet mot drogläkemedel hos droganvändare. Behovet av ett läkemedel betraktas ibland som ett symptom på drogupptagning också. I själva verket har läkemedelssökande under avstängningsinducerad tillbakadragning postulerats för att åtminstone delvis motiveras genom att lindra obehagliga abstinenssymptom (negativ förstärkning), även om det också är känt att läkemedelsrelaterade signaler kan fälla tillbaka återfall till läkemedelsbehandling, även efter långvarig avhållsamhet och i frånvaro av några abstinenssymptom. Således skulle vi förvänta oss att avhållsamhet och förekomst av abstinenssymptom skulle potentiera både efterfrågan på ett läkemedel och neural reaktivitet mot läkemedelsanalyser, medan mättnad och frånvaron av sådana abstinenssymptom skulle reducera både begär och kuereaktivitet (David et al., 2007; McClernon et al., 2005; McClernon et al., 2008).

Ett antal studier undersökte effekten av abstinens på rökreaktivitet hos rökare. McClernon och kollegor (2005) direkt jämförde neural reaktivitet mot rökningsljud i samma grupp av nikotinberoende rökare som skannades två gånger: en gång efter AD libitum rökning (mättnadstillstånd), och en gång efter en nattlig avhållsamhet. Över både mättnad och nedhållningsförhållanden aktiverade rökningstrådar i förhållande till neutrala signaler den ventrala ACC och PFC (överlägsen frontal gyrus), utan skillnader mellan sessioner (även om svaret på neutrala signaler minskade i thalamus, dorsal ACC och insula i den mättade tillstånd i förhållande till det avstående staten) (McClernon et al., 2005). Men som förväntat ökade självrapporterad längtan i abstinensförhållandet i förhållande till det mättade tillståndet, och dessa abstinensinducerade förändringar i begär var positivt korrelerade med rökcue-inducerade responser i DLPFC (mellansidan gyrus), IFG, överlägsen frontal gyrus, ventral och dorsal ACC och thalamus (McClernon et al., 2005). En annan studie (David et al., 2007) utvärderade också effekterna av oändlighet av rökningstaben och fann en minskning av rökningssignalinducerad respons i VS / NAc i förhållande till det mättade tillståndet. Förlängning av längden av avhållande till 24 timmar, McClernon et al. (2009) visade att rökningstaben ökade begär, ökad negativ påverkan, hunger, somatiska symtom och vanaavbrott och minskad upphetsning i förhållande till ett mättat tillstånd hos måttligt beroende rökare. I förhållande till mättnad ökade rökningstiden för 24-timmen ökad rökningskaninducerad respons i PFC (överlägsen frontal gyrus), överlägsen parietal lobule, PCC, occipital cortex, precentral och postcentral gyri och caudate, medan inga regioner visade en minskad cue-inducerad svaret i det avstående i förhållande till det mättade tillståndet (McClernon et al., 2009).

Janes och kollegor (2009) kontrasterade den neurala reaktiviteten för rökningstankar i en grupp nikotinberoende rökare före avslutad försök och efter förlängd avhållsamhet (~ 50 dagar). Observera att rökare i denna studie använde en transdermal nikotinplåster och fick komplettera den med nikotingummi och pastiller, som en del av en klinisk studie. Denna studie visade att förlängd rökning avstängning var associerad med ökningar av röskökinducerad respons i caudatkärnan, ACC, PFC (inklusive DLPFC och IFG) och precentral gyrus, såväl som i tidsmässiga, parietala och primära somatosensoriska kortikaler, i förhållande till förhandsbedömningen. I motsats härtill minskade svaret på rökningsljud i hippocampus efter förlängd avhållsamhet i förhållande till förhandsavläsningen. Slutligen, en ny meta-analys (Engelmann et al., 2012) visade att neurala svar på rökningsljus i DLPFC och occipital cortex påvisades mer tillförlitligt hos berövade / avstående rökare i förhållande till icke-berövade rökare.

Effekten av abstinens på neuralreaktivitet mot läkemedelssignaler har också utvärderats hos alkoholanvändare. En ny studie (Fryer et al., 2012) jämförde tre grupper av engångsalkoholer (nuvarande drinkare, nyligen avstodda och långsiktiga avstammare) och friska kontroller (sociala drinkare) och rapporterade att långvariga abstainers visade en ökad reaktivitet mot alkoholrelaterade distraktorer i förhållande till neutrala distraktorer i dorsala ACC- och IPL-regioner, jämfört med både nyligen avstodda och nuvarande användare.

4.4 Sensoriell modalitet och längd av presentation av läkemedelsanordningar

Den sensoriska modaliteten hos signalerna kan också påverka beteendets och hjärnans cue-reaktivitet själv. Beteendexperiment har visat uttalade skillnader i läkemedelssignalers förmåga att framkalla beteendemässiga och psykofysiologiska reaktioner beroende på den sensoriska modaliteten (Johnson et al., 1998; Reid et al., 2006; Shadel et al., 2001; Wray et al., 2011). Exempelvis visade en nyligen genomförd fMRI-studie att haptiska rökningsljud aktiverar DS starkare än visuella rökningsljud (Yalachkov et al., 2013). I denna studie korrelerade preferensen för haptik över visuella rökningstimuli positivt med svårighetsgraden av nikotinberoende (se även 4.1.1) i den sämre parietalcortexen, somatosensory cortex, FG, inferior temporal cortex, cerebellum, hippocampus / parahippocampal gyrus, PCC och SMA.

Tanken att den sensoriska modaliteten modulerar hjärnansvar på läkemedelsstimuler har ytterligare bekräftats av en ny metaanalys, inklusive data från 44-funktionella neuroimaging-studier med totalt 1168-deltagare (Yalachkov et al., 2012). Visuella signaler används enkelt i experiment, eftersom deras presentationsparametrar lätt kan modifieras, t.ex. fullfärg eller gråskala, presentationstid och plats på skärmen. Visuella signaler är också relativt billiga och kan användas flera gånger. Däremot är sysselsättningen av haptiska signaler (t.ex. cigaretter) mer utmanande, eftersom deras längd och placering av presentationen är svårare att kontrollera, och de måste ersättas efter varje deltagare. I fMRI-experiment måste haptiska stimuli också vara icke-ferromagnetiska, och berörande haptiska signaler är korrelerade med ökade huvudrörelser jämfört med att titta på filmer eller bilder eller lyssna på bildskript. Dessutom måste experimenter vara närvarande i skannerns rummet för att stimulera stimulans i ämnets hand. Olfaktoriska och gustatoriska signaler presenterar sina egna utmaningar. Multisensoriska läkemedelsanordningar kan framkalla mer robusta hjärnresponser än de vanliga visuella läkemedelssignalerna, och signifikanta korrelationer mellan neuralcue-reaktivitet och kliniska kovariater (t.ex. begär) har rapporterats oftare för multisensoriska än visuella signaler i MC, insula och PCC .

En annan experimentell parameter som kan påverka cue-reaktivitet är längden av stimuluspresentationen. En metaanalys som undersökte de neurala substraten av rökningsljusreaktivitet visade att kortvariga signaler (≤ 5 sek) presenterade i händelsesrelaterade mönster producerade mer tillförlitliga svar i den bilaterala FG än långvariga signaler (≥ 18 sek) presenterade i blockerade mönster (Engelmann et al., 2012). Inga hjärnregioner uppvisade mer tillförlitliga svar i långvarighet jämfört med kortvariga signaler.

Faktum är att även läkemedelssignaler presenteras för sådana korta varaktigheter att de ligger under det perceptuella tröskelvärdet och aldrig uppfattas medvetet, aktivera neurala kretsar som ligger bakom kuereaktiviteten. Exempelvis kunde kokainrelaterade signaler presenteras för 33 msec, så att personer inte kunde medvetet identifiera dem, framkalla högre aktiveringar i amygdala, VS, ventral pallidum, insula, temporala poler och OFC jämfört med subliminala neutrala signaler (Childress et al., 2008). Lika intressant var observationen att den "omedvetna" aktiveringen av ventral pallidum och amygdala var positivt korrelerad med den efterföljande positiva påverkan till längre, medvetet uppfattad presentation av samma signaler i efterföljande beteendestestning. I en fMRI-studie med hjälp av ett bakåtmaskande paradigm minskade BOLD-svaret i amygdala när rökare såg men upplevde inte maskerade rökningrelaterade stimuli presenterade för 33 msec, men inga signifikanta skillnader hittades i gruppen som inte röker (Zhang et al., 2009).

Effekten av hur länge stimuluspresentationen av läkemedelsanordningar kan också relateras till frågan om vilken typ av fMRI-design (händelsesrelaterad eller blockerad) är bättre lämpad för att undersöka cuereaktivitet i beroende (för diskussion, se även (Yang et al., 2011)). Fördelen med händelsesrelaterade fMRI-mönster är att de tillåter undersökning av de hemodynamiska svaren på enskilda läkemedelsanordningar snarare än block av signaler. Dessutom kan felaktiga svar analyseras separat eller kasseras i händelse-relaterade mönster vilket ökar analysens specificitet. Å andra sidan ger blockerade konstruktioner vanligtvis mer robusta fMRI-signaler sönder till temporär summering av de hemodynamiska svaren på enskilda läkemedelsanordningar inom ett block. Fördelen med blockerade mönster är sålunda att de ger större känslighet och därigenom en större chans att detektera effekterna av intresse, särskilt i hjärnområden där dessa effekter kan vara mer subtila.

Bühler och kollegor (Bühler et al., 2008) undersökte effekten av fMRI-design på neurala svar på erotiska signaler hos friska män genom att direkt jämföra en händelsesrelaterad design (stimulansvaraktighet för 0.75 sek per händelse) och en blockerad design (total blockvaraktighet för 19.8 sek). I den studien gav den händelsesrelaterade designen ett högre erotiskt cue-framkallat svar än den blockerade designen i SMA och auditiva cortices, medan den blockerade konstruktionen gav en större erotisk-cue-reaktivitet än den händelsesrelaterade designen i pre- och post-central gyri, IPC / SPC och occipital regioner. Så vitt vi vet har ingen studie direkt jämfört effekterna av händelsesrelaterade kontra blockerade mönster på läkemedelscue-reaktivitet.

Slutligen är den neurala reaktiviteten gentemot läkemedelskänslor sannolikt också sannolikt påverkad av graden av individualisering av läkemedelssignaler, det vill säga om läkemedelssignalerna är skräddarsydda för varje deltagare eller ej (t ex varje deltagares föredragna varumärke tobaks cigaretter eller av alkoholhaltig dryck, snarare än samma generiska rök- eller alkoholrelaterade indikeringar som används för alla deltagare). Förutsägningen skulle vara att individualiserade läkemedelsanordningar skulle framkalla ett större neuralt svar än generiska läkemedelsinställningar, även om denna hypotes förblir mestadels otestad.

En relaterad fråga hänför sig till valet av kontrollstimuli att motsätta sig läkemedelsinställningar i neuroimaginganalyser. Dessa kontrollstimuli varierar från appetitiva signaler som matvaror, vilket möjligen ger en mer specifik men mindre robust kontrast (t.ex. (Tang et al., 2012)) - till neutrala, icke-läkemedelsrelaterade signaler som vardagliga föremål eller scener, vilket ger en större effekt men med en potentiell kostnad med minskad specificitet. Det är viktigt att exakt matchning av kontrollstimuli till läkemedelsstimulerna (t.ex. i innehåll, upphetsning, förtrogenhet) vara avgörande för att isolera drogspecifika effekter. Även om detta innebär oundviklig förprövning av en större pool av potentiella experimentella stimuli och därigenom ökar tiden och ansträngningarna som behövs för planeringsfasen av en studie, säkerställer det också en större validitet av de rapporterade resultaten. Ett mycket bra alternativ är att överväga att använda etablerade rökning- och kontrollstimulationssatser, som har testats för viktiga parametrar, såsom International Smoking Images Series (Gilbert och Rabinovich, 2006). I denna stimulansuppsättning har både rökningsljus och deras motsvarigheter i stor utsträckning bedömts för intresse, valens, upphetsning och uppmaning att röka och har använts i flera cue-reaktivitetsstudier (t.ex. David et al., 2007; Yalachkov et al., 2009; Westbrook et al., 2011)(Zhang et al., 2011). Å andra sidan kan användning av en redan existerande stimulansuppsättning utgöra begränsningar av de experimentella frågorna som ska ställas. Om man vill testa nya eller högspecifika hypoteser om cue-reaktivitetsprocesser (t.ex. svar på bilder av personer som röker mot bilder av rökningstillbehör) kan man eventuellt använda och eventuellt utveckla och testa ett nytt uppsättning av stimuli. Ett intressant tillvägagångssätt har varit anställd av Conklin och kollegor (Conklin et al., 2010), som instruerade rökare att ta bilder av de miljöer där de gör och röker, för att användas som rökning och kontrollanordningar, respektive i laboratoriet. Följaktligen var både läkemedelsrelaterade och icke-läkemedelsrelaterade (neutrala eller kontroll) stimuli mycket personliga, vilket ökade de ekologiska validiteten hos de efterföljande kue-reaktivitetsmätningarna.

4.5 Explicit och implicit reglering av läkemedelscue-reaktivitet

Nuvarande teorier om missbruk positivt att med drogrelaterade signaler förvärvar, med upprepad drogförbrukning och associerade DA-processer i de mesokortikolimbiska och nigrostriatala kretsarna incitament-motivational salience, vilket ger dem möjlighet att utlösa begär och läkemedelssökande (Robinson och Berridge, 1993). I processen förvärvar läkemedelsanvisningar också uppmärksam salience, vilket uppenbaras som en kraftfull uppmärksamhet för narkotikamissbruk hos drogberoende individer ((Fält och Cox, 2008; Franken, 2003); se även (Hahn et al., 2007)). Genom de kombinerade mekanismerna för attentional och motivational salience indikerar läkemedlet både kapacitetsupptagande, kognitiva och minnesprocesser och producerar ett tillstånd av motorisk beredskap för läkemedelssökande beteende (Franken, 2003). I överensstämmelse med denna uppfattning spänner nyligen de senaste teorierna om narkotikamissbruk bidrag från nedsatt kognitiv kontroll eller verkställande funktion i beroendeframkallande beteenden och i utvecklingen från kontrollerad, rekreationsdroganvändning till drogmissbruk och narkotikamissbruk (Bechara, 2005; Feil et al., 2010; Goldstein och Volkow, 2011; Jentsch och Taylor, 1999; Volkow et al., 2003). Således skulle vi förvänta oss att strategier och uppgiftskännetecken som syftar till att modulera (eller reglera) uppmärksamheten hos läkemedelsanordningar, antingen explicit eller implicit, också skulle modulera den neurala reaktiviteten mot läkemedelsanordningar.

4.5.1 Explicit regulation of drug-cue-induced responses

Flera fMRI-studier undersökte effekten av explicit kognitiv reglering av cue-elicited craving på hjärnans respons på rökrelaterade signaler hos rökare (Brody et al., 2007; Hartwell et al., 2011; Kober et al., 2010; Westbrook et al., 2011; Zhao et al., 2012). I studien av Brody och kollegor (2007), nikotinberoende, behandlingssökande (men inte ännu avstående) rökare betraktade rökrelaterade videor och fick instruktioner att antingen låta sig kräva cigaretter eller motstå begär. Alla rökare rökade en cigarett omedelbart före skanning. En direkt jämförelse av de två förutsättningarna visade att resistans mot begär var associerad med ökad aktivitet i ACC, MPFC, PCC och precuneus samt minskad aktivitet i cuneus- och occipitala, tidsmässiga och parietala regioner i förhållande till krävningsförhållandena (Brody et al., 2007). Emellertid fann ingen signifikant skillnad i självrapporterad längtan mellan resist och crave villkor. En ökning av dorsal ACC-aktiviteten demonstrerades också när rökare använde kognitiv omprövning jämfört med att helt enkelt delta i experimentellt betingade rökningstavar (olika färgblock som var förknippade med olika sannolikheter för att vinna ett cigarettpaket) och minskningen av självrapporterad längtan var starkt och positivt korrelerad med dorsal ACC-aktiviteten under det reappraisala tillståndet jämfört med uppmärksamhetstillståndet (Zhao et al., 2012). Kober och kollegor (2010) utbildade rökare för att reglera sitt cue-inducerade begär genom att specifikt överväga de långsiktiga konsekvenserna av att röka ("senare") istället för att fokusera på de omedelbara effekterna av rökning ("nu"). På regleringstesterna visade rökare ökade responser i DMPFC, DLPFC och VLPFC, liksom minskad respons i VS, amygdala, subgenual ACC och VTA, till rökrelaterade bilder i förhållande till krävningsförhållandet. Vidare minskade det självrapporterade begäret i regleringstillståndet jämfört med krävningsförhållandet och denna minskning av begär var korrelerad med både DLPFC-ökar och VS minskar som svar på rökningstrådar, varvid VS minskar medling av effekterna av DLPFC-ökar på själv- rapporterade begär (Kober et al., 2010).

Reduktioner i det subgenuella ACC-svaret och i självrapporterat begär begärdes också hos behandlingssökande rökare när de betraktade rökningsljus med uppmärksam uppmärksamhet jämfört med passiv visning (Westbrook et al., 2011). I denna studie tjänade uppmärksam uppmärksamhet som en implicit regleringsstrategi, genom att rökarna fick instruktioner att aktivt fokusera på sina egna svar på bilderna samtidigt som man behöll någon bedömning av dessa svar snarare än att uttryckligen sträva efter att minska deras begär (Westbrook et al., 2011). Använd också rökning-relaterade bilder, Hartwell och kollegor (2011) instruerade nikotinberoende, behandlingssökande rökare för att motstå cue-inducerad längtan genom att använda någon strategi som de fann till hjälp. Rökare godkände ett antal strategier, inklusive att överväga negativa följder av rökning eller omvänt fördelarna med att sluta, liksom självdistraktion, och som grupp reducerade framgångsrikt deras begär i resist-tillståndet jämfört med krävningsförhållandet. I rökare som använde självdistraktion observerades en ökning av IFG- och OFC-svaret på rökningstrådar (men inga regionala minskningar) i förhållande till krävningsförhållandet (Hartwell et al., 2011). Emellertid upptäcktes inga signifikanta regleringsrelaterade ökningar eller minskningar i rökningssökande responser över alla använda strategier, vilket tyder på att olika kognitiva regleringsstrategier kan involvera olika hjärnregioner (Hartwell et al., 2011).

Volkow och kollegor (Volkow et al., 2010) använde PET- och kokainrelaterade videor för att undersöka förändringar i glukosmetabolism i hjärnan under kognitiv inhibering av cue-inducerat begär hos kokainmissbrukare. Kokainmissbrukare rapporterade en ökning av cue-framkallade begär i icke-inhibering men inte i kognitivt inhiberingstillstånd i förhållande till baslinjen utan att presenterade läkemedelskänslor. Detta åtföljdes av ett minskat svar på kokain-signaler i OFC och NAc när de kognitivt hämmade deras begär i förhållande till icke-inhiberingstillståndet, även om reduktionerna i OFC eller NAc inte korrelerade med förändringar i begär. Reduktionen i NAc-svaret var dock negativt korrelerad med IFG-svaret när det hämmade det cue-inducerade begäret. I motsats till fMRI-studierna i rökare (Brody et al., 2007; Hartwell et al., 2011; Kober et al., 2010; Zhao et al., 2012), Volkow och kollegor (2010) rapporterade inga hjärnregioner där ämnesomsättningen som uppmätt med PET var högre när kokainmissbrukare försökte hämma sitt cue-inducerade läkemedelsbehov jämfört med icke-inhiberingstillståndet, kanske till de mycket olika tidsskalorna för de två neuroimagingteknikerna.

4.5.2 Implicit regulation: Drug cues som uppgiftsmål vs uppdragsavledare

Förutom de explicit regleringsstrategierna är även sannolikheten för hjärnreaktivitet gentemot läkemedelsanvändare sannolika att moduleras genom implisita attentional manipulationer som är inneboende i den givna uppgiften. I själva verket har det hävdats att de flesta om inte alla läkemedelskanreaktivitetsparadigmer hos drogbrukare kräver viss grad av implicit reglering över konditionerade läkemedelsreaktioner (Hartwell et al., 2011), eftersom deltagarna förblir i skannern och fullbordar uppgiften i stället för att utöva sina konditionerade tendenser för att söka och konsumera drogen (kanske med undantag för paradigmer där drogbrukare faktiskt får drogen). I synnerhet jämfört med läkemedelssignaler som presenteras som uppgiftsrelaterade uppmärksamma mål kan läkemedelssignaler som presenteras som uppgiftsrelevanta distraherande medel framkalla en annan storhet av respons i samma hjärnregioner eller ett annat mönster av hjärnansvar helt och hållet.

I en stor majoritet av neuroimagingstudier av läkemedelsreaktivitet har läkemedelssignaler presenterats som uppdragsrelaterade uppmärksamma mål. Exempelvis har alkoholrelaterade signaler i studier av alkoholcue-reaktivitet varit uppgiftsmål (och uppmärksamma mål) inom ett antal sensoriska domäner, inklusive gustatoriska signaler (en sipp av alkohol som levereras till munnen) (Claus et al., 2011; Filbey et al., 2008), en gustatory cue följt av visuella signaler (en sipp av alkohol följt av bilder av alkoholhaltiga drycker) (George et al., 2001; Myrick et al., 2008; Park et al., 2007), visuella signaler (Dager et al., 2012; Grüsser et al., 2004; Vollstädt-Klein et al., 2010b) eller olfaktoriska signaler (levereras till näsborrarna) (Schneider et al., 2001). En stor del av studierna har emellertid använt visuella läkemedelskänslor som är uppdragsrelevanta distraherande medel (Artiges et al., 2009; Due et al., 2002; Fryer et al., 2012; Luijten et al., 2011; McClernon et al., 2005) istället för uppgiftsrelaterade mål. För det mesta tyder dessa studier på att läkemedelsrelaterade distraherande medel kan aktivera liknande regioner som läkemedelsrelaterade uppdrag och uppmärksamma mål hos drogbrukare. Till exempel, i en studie som använde rökning-cue distraktorer (Luijten et al., 2011) visade rökare en ökning av dorsal ACC-aktivitet till rökreducerande medel (bakgrundsbilder av personer som röker) jämfört med matchad kontrolldistraherare (bakgrundsbilder av personer som inte röker) i förhållande till icke-rökare deltagare; Dessutom var förändringen i det självrapporterade begäret mellan distraktorbetingelserna korrelerat positivt med rök-distraheringssvaret i insula och putamen i rökare. Men viktigare, enligt vår kunskap, jämförde ingen neuroimagingstudie direkt effekterna av läkemedelsanordningar som presenterades som uppgiftsmål mot uppdragsavledare i samma grupp droganvändare. En sådan jämförelse är fortfarande ett viktigt mål för framtida studier.

4.7 Stressor exponering

Stressor exponering är känd för att interagera med läkemedelsrelaterade signaler som en potent utlösare av begär och återfall till drogbeteende efter abstinens (för recensioner, se (Koob, 2008; Sinha, 2008). Stressorer och läkemedelsrelaterade signaler involverar också delvis överlappande hjärnsystem, inklusive det mesokortikolimbiska systemet (för granskning, se (Sinha och Li, 2007)). Därför skulle exponering av stressor förväntas påverka neuralreaktivitet mot läkemedelsanordningar hos drogbrukare. I överensstämmelse med denna uppfattning visade rökare ökade svar på rökningrelaterade videor (i jämförelse med kontrollvideor) i caudatkärnan, MPFC, PCC / precuneus och en akut psykosocial stress (Montreal Imaging Stress Task). , dorsomedialalamus och hippocampus i förhållande till en separat skanningssession där reaktiviteten för rökning-cue bedömdes efter en icke-stress-kontrolluppgift (Dagher et al., 2009). Vidare hittades en signifikant korrelation mellan deaktiveringen av kärnans accumbens under stress- och läkemedelsrelaterad aktivering i MPFC-, ACC-, caudat-, PCC-, dorsomedialalamus-, amygdala-, hippocampus- och primär- och associeringsvisa områden (Dagher et al., 2009). Med en annan metod hittade en studie hos tunga alkoholanvändare signifikanta positiva korrelationer mellan depressiva symtom och neurala reaktioner på gustatoriska alkoholstrålar i insula, cingulat, striatum, talamus och VTA och mellan ångestsymptom och neurala reaktioner på gustatory alcohol cues i insula, cingulate, striatum, thalamus, IFG och DLPFC, i förhållande till kontrollanordningar (Feldstein Ewing et al., 2010).

5. Mot en integrerad modell av neural reaktivitet mot läkemedelsmarkeringar

Som diskuterat i sektionerna ovan föreslår mänsklig neuroimaging litteratur starkt att den neurala reaktiviteten gentemot läkemedelssignaler moduleras av ett antal både individuella specifika och studiespecifika faktorer. Vidare är dessa faktorer sannolikt att ha både huvud- och interaktiva effekter, även om riktningen och storleken på denna modulering inte alltid är väl förstådd. För att underlätta framsteg mot sådan förståelse presenterar vi en tabell som sammanfattar våra resultat (se Tabell 1) och skissera en modell som försöker integrera de faktorer som granskats ovan, och som tidigare rapporterats modulera neurala läkemedelsreaktioner hos drogbrukare (se Figur 1). Modellen är mycket förenklad, både med hänsyn till de involverade modulatoriska faktorerna och särskilt med avseende på de neurala substraten av läkemedelscue-reaktivitet, vilka är grupperade ihop. Det kan dock fungera som en användbar utgångspunkt för utvecklingen av mer komplexa och specifika modeller.

Figur 1 

En förenklad modell av individuella specifika och studiespecifika faktorer som påverkar neural reaktivitet mot läkemedelsanalyser hos drogbrukare. Jämfört med kontrollanordningar framkallar läkemedelsanordningar svar i flera regioner inom mesolimbisk, mesokortisk och nigrostriatal .
Tabell 1 

Faktormodulerande läkemedel ger upphov till aktivering i hjärnregioner som oftast observerats i cue-reaktivitetsstudier.

Med avseende på individuella specifika faktorer fokuserar vi på faktorer som är relaterade till individens nuvarande och livslång drogbruk, inklusive aktuell behandlingsstatus, längd och användningsintensitet, svårighetsgrad av missbruk, längd av abstinens och svårighetsgrad av uttag. I ljuset av väl dokumenterade kopplingar mellan stressorsexponering och återfall, inbegriper vi också stressorsexponering som en individspecifik faktor som modulerar neurale reaktionsreaktioner mot läkemedelsanordningar. Vi föreslår vidare att bland de enskilda specifika faktorerna kan den aktuella behandlingsstatusen, missbrukets svårighetsgrad och längd och användningsintensitet ha en relativt större och mer dominerande effekt än andra faktorer (som indikeras av en tjock ramförteckning i modellen). Således kan den aktuella behandlingsstatusen, missbruksvärden och / eller längden och intensiteten av användningen maskera eller till och med helt dölja effekterna av andra faktorer såsom längd av abstinens, sensorisk modalitet av läkemedelsanordningar eller explicit reglering av cue-framkallad respons. Med avseende på studiespecifika faktorer i den föreslagna modellen inkluderade vi tillgänglighet av läkemedel, sensorisk modalitet och längd av presentationen av läkemedelsanordningar, såväl som explicit och implicit kognitiv reglering av cue-framkallad respons. I denna kategori betraktar vi tillgången på drog som en starkare eller mer dominerande faktor som potentiellt kan dämpa effekterna av andra faktorer, såsom explicit eller implicit reglering av manipuleringar. Det bör också noteras att de individuella specifika och studiespecifika faktorerna också kan interagera med varandra i olika former, inklusive en faktor som delvis eller helt förmedlar effekterna av en annan faktor.

Riktningen och storleken på de huvudsakliga och interaktiva effekterna av specifika faktorer på neuralreaktivitet mot läkemedelsanordningar hos droganvändare kan inte alltid förutsägas, främst på grund av brist på experimentella bevis. Ändå ställer vi positivt på att längden och användningsintensiteten samt missbruksvärden bland de individuella specifika faktorerna sannolikt kommer att ha en dominerande modulerande effekt på de neurala substraten av läkemedelsreaktivitet hos droganvändare jämfört med andra faktorer. Detta beror på att läkemedelssignaler tros utlösa läkemedelssökande beteende, åtminstone delvis på grundval av associativt lärande, inklusive både klassisk eller Pavlovian konditionering och operant eller instrumental konditionering. Således kan läkemedelsanvändningens längd och intensitet betraktas som ett index över längden och intensiteten hos sådant lärande, med ett längre och mer intensivt lärande som leder till mer robusta neurala representationer av cue-response och / eller cue-response-result associations , respektive. På samma sätt kan missbruk svårighetsgrad betraktas som ett index för styrkan i associativt lärande som ligger till grund för cue-inducerat läkemedelssökande beteende. Vidare, även om de två åtgärderna i stor utsträckning är dissocierbara hos icke-tunga och icke-beroende användare, blir brukarens längd och intensitet typiskt korrelerade vid högre nivåer av läkemedelsanvändning och beroendeframkallande svårighetsgrad, som stöder uppfattningen att de återspeglar delvis överlappande neurala mekanismer.

Hjärnområden som aktiveras starkare av läkemedelskänslor hos personer med längre och mer intensiv drogbruk inkluderar ACC, PCC, DLPFC, MPFC och OFC, samt DS, VTA, SMA och thalamus (Volkow et al., 2006; Smolka et al., 2006; Yalachkov et al., 2009; Artiges et al., 2009; Cousijn et al., 2012; Filbey et al., 2008; Filbey et al., 2009; Franklin et al., 2011; McClernon et al., 2008; Vollstädt-Klein et al., 2010a; Vollstädt-Klein et al., 2010b; Claus et al., 2011; Ihssen et al., 2011; Tapert et al., 2003). Detta är främst känt för tobak och alkohol men liknande resultat har rapporterats för kokain. Dessutom är DS den enda hjärnregionen för vilken positiva associationer mellan svårighetsgrad och användningsreaktivitet har rapporterats för alla tre ämnen som lyfts fram i denna översyn. Korrelationer mellan cue-framkallad hjärnaktivering och missbruk svårighetsgrad har också visats för andra hjärnregioner men dessa rapporter har blivit blandade, vilket visar både positiva och negativa korrelationer. Dessutom visade en nyligen genomförd studie att med ökad svårighetsgrad av nikotinberoende ökar preferensen för haptik över visuella rökljus i DS också hos rökare (Yalachkov et al., 2013), som illustrerar hur den neurala reaktiviteten gentemot läkemedelskänslor i en specifik region kan moduleras av interaktiva effekter av multipla faktorer.

Vi föreslår vidare att den nuvarande behandlingsstatusen och tillgängligheten av läkemedel sannolikt kommer att modulera starkt neuralljusreaktivitet hos droganvändare jämfört med andra faktorer. Nuvarande behandlingsstatus och upplevd drogtillgänglighet utgör det situationella sammanhanget för läkemedelsanordningar, som kan vara antingen kongruenta eller inkongruenta med läkemedelssignalerna. I ett kongruent sammanhang bör läkemedelsanordningar tolkas som "giltiga" eller "aktiva" signaler, dvs signaler som i själva verket signalerar möjligheten att använda droger. I ett inkongruent sammanhang skulle emellertid samma läkemedelsanordningar inte tolkas lika giltiga, eftersom själva sammanhanget skulle tolkas så att det förebygger narkotikamissbruk i nuet och i en nära framtid. Ämnes status som en aktiv läkemedelsanvändare, som inte söker behandling eller försöker sluta, skulle utgöra ett kongruent sammanhang för drogläkemedel. som skulle ämnets uppfattning att han eller hon kommer att få tillgång till läkemedlet under experimentet eller kort därefter. Det neurala svaret på läkemedelssignaler i ett aktivt användande ämne, i en studie som möjliggör övergående läkemedelsanvändning, bör återspegla förväntan och förberedelserna för att engagera sig i verkligt läkemedelsbeteende. Därför bör detta neurala svar vara mer robust än om sådan överhängande droganvändning inte förväntas. Sensoriell modalitet och längd av presentation kan dessutom modulera giltigheten av de presenterade läkemedelssignalerna. I synnerhet jämfört med enkla visuella signaler kan multisensoriska signaler betraktas som mer ekologiskt giltiga och framkalla ett större neuralt svar, helt enkelt för att de mer realistiskt återskapar läkemedelssignalerna och stöttas i den verkliga världen.

Endast preliminära hypoteser kan erbjudas om effekten av explicita regleringsstrategier och implicita regleringsmanipuleringar på läkemedelscue-reaktivitet, både när det gäller neurala svar och vad beträffar beteendeutfall. En utmaning är att dissociate den neurala reaktiviteten i sig från de neurala signaturerna av regulatoriska processer, särskilt med avseende på de neurala svaren i PFC och amygdala. Generellt sett bör framgångsrik uttrycklig eller implicit reglering (som indexerad av en minskning av begär eller narkotikamissbruk) dämpa dessa aspekter av neural reaktivitet mot läkemedelsanordningar som kan leda till eller underlätta själva läkemedlet, samtidigt som neuronresponsen förbättras i hjärnan regioner som medierar kognitiv kontroll och beteendereglering. Som nämnts ovan ställer vi också positivt på att de explicit och implicita regleringsfaktorerna sannolikt är mindre robusta än sådana faktorer som beroendeframkallning eller aktuell behandlingsstatus och deras inverkan kan maskeras eller avskaffas om inte nivåerna av dessa starkare faktorer är optimala eller tillräckligt kontrollerade för . Längden av abstinens och svårighetsgraden av uttagsfaktorer kan vara föremål för liknande bestämmelser. Dessutom kan deras inverkan på neuralcue-reaktivitet och deras interaktioner med andra faktorer variera beroende på det specifika läkemedlet (t.ex. alkohol vs tobak mot kokain).

Slutligen hypotetiseras stressorsexponering (en individuell specifik faktor i vår modell) för att åstadkomma ett motsättande modulationsmodul med uttryckliga och implicita regleringsfaktorer: nämligen en ökning av neurala svar som är kopplade till begär och narkotikamissbruk och en reduktion i de neurala svaren medierar kontroll över beteende. Observera, vi klassificerade stressor exponering som en individuell specifik faktor i vår modell, men det kan också vara en studie-specifik faktor manipulerad av experimentet. Faktum är att, med tanke på den dokumenterade betydelsen av stress vid utfällande återfall, kan experimentella manipuleringar av stressorsexponering och stressorrelaterad förväntad ångest på neurala läkemedelsreaktivitet vara mycket informativ. En sådan forskning kan också överbrygga två fortfarande i stort sett separata undersökningsområden: en på aptitretande reaktivitet (inklusive läkemedelsreaktivitet) och dess reglering, och den andra på aversive cue-reaktivitet (såsom reaktivitet mot hot) och dess reglering. Vidare är effekten av någon given stressorsexponering på neuralcue-reaktivitet gentemot läkemedelssignaler troligen modulerad av individuella skillnader i stressorreaktivitet.

Sammantaget är vår kunskap om effekterna av specifika faktorer på cue-reaktivitet (och i förlängning även på behandlingsresultat och risk för återfall) fortfarande mycket ofullständig. Detta gäller särskilt interaktiva effekter av flera faktorer. Till exempel kan mer allvarliga användare rapportera högre begär än lätta användare - men endast under vissa förhållanden och inte i andra. På samma sätt kan behandlingssökande ha högre kognitiv och social funktion (t.ex. om de är mer benägna att sluta) än icke-behandlingssökande-eller motsatsen kan vara sant (till exempel om behandlingssökande är mer beroende och inte har svarat till behandling innan). Såsom diskuterats ovan kan en modulerande faktor förhindra, förstärka eller potentiellt jämföra omvända effekter av en annan faktor. I synnerhet är två av de diskuterade faktorerna behandlingsresultat och behandlingsstatus-skiljda från varandra men ändå relaterade och kan agera på läkemedelsreaktivitet genom delvis separata processer. Visserligen är förhållandet mellan dessa två faktorer och deras interaktion på cue-reaktivitet inte väl förstådda. I vår undersökning visade vi dock att behandlingssökande status (som motivationsindex eller beslut om att sluta) övervägande är förknippat med minskad kuereaktivitet i förhållande till aktiv användning. men bland behandlingssökande kan individer som misslyckas i sitt avslutade försök visa en relativt större cuereaktivitet än de som lyckas (kanske delvis beror på skillnader i motivation).

Trots att utmaningen är formidabel tror vi att det är just sådana interaktioner mellan multipla modulerande faktorer på läkemedelscue-reaktivitet (i hjärnan och i beteende) som vi behöver undersöka och dissekera för att identifiera exakta processer och förhållanden som kan sedan vara mest effektivt riktade mot behandlingar.

6. Enastående utmaningar och framtida riktlinjer

Neural reaktivitet mot läkemedelssignaler har föreslagits vara en viktig manifestation av missbruksprocesser och kan utgöra en biomarkör av missbrukets svårighetsgrad, behandlingsresultat och risk för återfall. Ändå har stor variation i den omfattande neuroimaging litteraturen om läkemedelsreaktivitet hindrat översättning av denna kunskap till diagnos, behandling och förebyggande. Denna variabilitet antyder att neuralcue-reaktivitet hos narkotikamissbrukare kan moduleras av andra faktorer, inklusive både individuella specifika och studiespecifika faktorer. Vi tror att belysningen av den neurobiologiska grunden för läkemedelsreaktivitet och dess roll i beroendeframkallande beteende och behandlingsresultat är beroende av vår förmåga att konstruera och testa integrativa modeller som korrekt redogör för effekterna av dessa faktorer och deras interaktioner på neurala svar på läkemedelssignaler hos droganvändare.

Kritisk att bygga sådana modeller kommer att vara experimentella konstruktioner som undersöker flera faktorer (och deras interaktioner) och inom samma deltagare, genom att använda fullständiga factorialdesigner och omfattande karakterisering, när det är möjligt. Självklart uppvisar sådana intensiva multifaktorstudier med upprepade åtgärder stora utmaningar även hos friska individer, och dessa utmaningar är ännu mer skrämmande hos individer med substansanvändning. Vi förväntar oss att beteendeåtgärder och kliniska resultat fortsätter att fungera som en kritisk riktmärke vid tolkningen av de neuroimaging-resultaten och för att visa verkligheten och relevansen av den neurala reaktiviteten för drogläkemedel hos droganvändare. Slutligen kommer studier med användning av farmakologiska medel, transcranial magnetisk stimulering, neurofeedback och andra metoder för modulering och manipulering av hjärnprocesser att vara kritiska för att belysa de kausalrelationer som ligger bakom de observerade huvud- och interaktiva faktor-effekterna på neuralcue-reaktivitet hos droganvändare. I slutändan kommer den mekanistiska kausala kunskapen som fångas av sådana validerade integrerade modeller inte bara att lägga till vår grundläggande vetenskapliga förståelse för neurobiologi av narkotikamissbruk utan också underlätta framstegen mot effektivare, neurovetenskapliga och individuellt anpassade behandlings- och förebyggande strategier för substansanvändningsstörningar.

â € < 

Höjdpunkter

  • Neuralreaktivitet mot kokain-, alkohol- och tobakssignaler moduleras av:
  • Behandlingsstatus, längd och användningsintensitet, beroendeframkallning, abstinens
  • Stress, tillgång till läkemedel, sensorisk modalitet och längd av presentation av signaler
  • Explicit och implicit kognitiv reglering
  • Dessa faktorer har både huvudsakliga och interaktiva effekter

Tack

AJJ och EAS stöds av National Institute for Drug Abuse Intramural Research Program (NIDA-IRP). MJN, JK och YY stöds av Hessisches Ministerium für Wissenschaft und Kultur (LOEWE Forschungsschwerpunkt Neuronale Koordination Frankfurt).

Förkortningar

ACCanterior cingulate cortex
AMYamygdala
GRANSKAAlkohol Använd Disorder Identification Test
CERlilla hjärnan
DAdopamin
DLPFCdorsolateral prefrontal cortex
DMPFCdorsomedial prefrontal cortex
DSdorsal striatum
DMSdorsomedial striatum
DLSdorsolateral striatum
FGfusiform gyrus
FG / VCfusiform gyrus / visuell cortex
fMRIfunktionell magnetisk resonansbildning
FTNDFagerström Test för Nikotinberoende
HIPP / PHhippocampus / parahippocampal gyrus
IFGsämre frontal gyrus
INSisolering
IPC / SPCunderlägsen / överlägsen parietal cortex
ITCunderlägsen temporal cortex
MCmotorcortex
MPFCmedial prefrontal cortex
NAckärnan accumbens
OFCorbitofrontal cortex
PCCposterior cingulär cortex
SÄLLSKAPSDJURpositronemissionstomografi
PFCprefrontala cortex
PMCpremotorisk cortex
pMTGbakre midter temporal gyrus
ROIregion av intresse
SCsomatosensory cortex
SMAextra motorområde
SNsubstantia nigra
THALtalamus
VLPFCventrolateral prefrontal cortex
vmPFCventromedial prefrontal cortex
VSventral striatum
VTAventral tegmental area
 

fotnoter

Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.

Referensprojekt

  • Artiges E, Ricalens E, Berthoz S, Krebs MO, Penttila J, Trichard C, Martinot JL. Exponering för rökningsljud under en känslighetsigenkänningsuppgift kan modulera limbisk fMRI-aktivering hos cigarettrökare. Addict Biol. 2009; 14: 469-477. [PubMed]
  • Bechara A. Beslutsfattande, impulskontroll och förlust av viljestyrka för att motstå droger: ett neurokognitivt perspektiv. Nat Neurosci. 2005; 8: 1458-1463. [PubMed]
  • Beck A, Wüstenberg T, Genauck A, Wrase J, Schlagenhauf F, Smolka MN, Mann K, Heinz A. Effekt av hjärnstruktur, hjärnfunktion och hjärnans anslutning vid återfall hos alkoholberoende patienter. Arch Gen Psychiatry. 2012; 69: 842-852. [PubMed]
  • Belin D, Everitt BJ. Kokainsökande vanor beror på dopaminberoende seriell anslutning som förbinder ventral med dorsalstriatum. Nervcell. 2008; 57: 432-441. [PubMed]
  • Belin D, Jonkman S, Dickinson A, Robbins TW, Everitt BJ. Parallella och interaktiva inlärningsprocesser inom basalganglia: relevans för förståelse av missbruk. Behav Brain Res. 2009; 199: 89-102. [PubMed]
  • Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS, Länkar JM, Metcalfe J, Weyl HL, Kurian V, Ernst M, London ED. Neurala system och cue-inducerad kokainbehov. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 376-386. [PubMed]
  • Braus DF, Wrase J, Grusser S, Hermann D, Ruf M, Flor H, Mann K, Heinz A. Journal of Neural Transmission. Vol. 108. Österrike: Wien; 2001. Alkoholrelaterade stimuli aktiverar ventralstriatum i avhängiga alkoholister. pp. 887-894. 1996. [PubMed]
  • Brody AL, Mandelkern MA, London ED, Childress AR, Lee GS, Bota RG, Ho ML, Saxena S, Baxter LR, Jr., Madsen D, Jarvik ME. Hjärnan metaboliska förändringar under cigarett craving. Arch Gen Psychiatry. 2002; 59: 1162-1172. [PubMed]
  • Brody AL, Mandelkern MA, Olmstead RE, Jou J, Tiongson E, Allen V, Scheibal D, London ED, Monterosso JR, Tiffany ST, Korb A, Gan JJ, Cohen MS. Neurala substrat som motstår krävande under cigarettjusexponering. Biolpsykiatri. 2007; 62: 642-651. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Buxbaum LJ, Kyle K, Grossman M, Coslett HB. Vänster sämre parietala representationer för skickliga handobjekt-interaktioner: Bevis från stroke och kortikobasal degenerering. Bark. 2007; 43: 411-423. [PubMed]
  • Bühler M, Vollstädt-Klein S, Klemen J, Smolka MN. Påverkar den erotiska stimulanspresentationsdesignen hjärnaktiveringsmönster? Händelsesrelaterad vs blockerad fMRI-design. Behav Brain Funct. 2008; 4: 30. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Calabresi P, Lacey MG, Nord R. Nikotinisk excitation av hastighetsventrala tegmentala neuroner in vitro-studier genom intracellulär inspelning. Br J Pharmacol. 1989; 98: 135-149. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Calvo-Merino B, Glaser DE, Grezes J, Passingham RE, Haggard P. Handlingsobservation och förvärvade motoriska färdigheter: En FMRI-studie med experter. Cereb Cortex. 2005; 15: 1243-1249. [PubMed]
  • Calvo-Merino B, Grezes J, Glaser DE, Passingham RE, Haggard P. Se eller gör? Påverkan av visuell och motorisk förtrogenhet i aktionsobservation. Curr Biol. 2006; 16: 1905-1910. [PubMed]
  • Chao LL, Martin A. Representation av manipulerbara konstgjorda föremål i dorsalströmmen. Neuroimage. 2000; 12: 478-484. [PubMed]
  • Chase HW, Eickhoff SB, Laird AR, Hogarth L. Den neurala grunden för läkemedelsstimulans bearbetning och begär: en analyseringsmetodanalys för sannolikhetsanalys. Biolpsykiatri. 2011; 70: 785-793. [PubMed]
  • Childress AR, Ehrman RN, Wang Z, Li Y, Sciortino N, Hakun J, Jens W, Suh J, Listerud J, Marquez K, Franklin T, Langleben D, Detre J, O'Brien CP. Prelude till passion: limbisk aktivering av "osynliga" drog och sexuella signaler. PLOS One. 2008; 3: e1506. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbisk aktivering under cue-inducerad kokainbehov. Am J Psykiatri. 1999; 156: 11-18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Clarke PB, Pert A. Autoradiografiskt bevis för nikotinreceptorer på nigrostriatala och mesolimbiska dopaminerga neuroner. Brain Res. 1985; 348: 355-358. [PubMed]
  • Claus ED, Ewing SW, Filbey FM, Sabbineni A, Hutchison KE. Identifiering av neurobiologiska fenotyper associerade med alkoholhändelse svårighetsgrad. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 2086-2096. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Conklin CA, Perkins KA, Robin N, McClernon FJ, Salkeld RP. Att föra den verkliga världen in i laboratoriet: personliga rökning och icke-rökare miljöer. Drogalkohol Beroende. 2010; 111: 58-63. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cousijn J, Goudriaan AE, Ridderinkhof KR, van den Brink W, Veltman DJ, Wiers RW. Neurala svar i samband med cue-reaktivitet hos frekventa cannabisanvändare. Addict Biol. 2012 [PubMed]
  • Craig AD. Interoception: känslan av kroppens fysiologiska tillstånd. Curr Opin Neurobiol. 2003; 13: 500-505. [PubMed]
  • Creem-Regehr SH, Lee JN. Neurala representationer av greppbara objekt: är specialverktyg? Brain Res Cogn Brain Res. 2005; 22: 457-469. [PubMed]
  • Dager AD, Anderson BM, Stevens MC, Pulido C, Rosen R, Jiantonio-Kelly RE, Sisante JF, Raskin SA, Tennen H, Austad CS, Wood RM, Fallahi CR, Pearlson GD. Påverkan av alkoholanvändning och familjehistoria av alkoholism på neuralt svar på alkoholcues i college drinkare. Alkoholklin Exp Exp. 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Dagher A, Tannenbaum B, Hayashi T, Pruessner JC, McBride D. En akut psykosocial stress ökar det neurala svaret på rökljud. Brain Res. 2009; 1293: 40-48. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • David SP, Munafo MR, Johansen-Berg H, Mackillop J, Sweet LH, Cohen RA, Niaura R, Rogers RD, Matthews PM, Walton RT. Effekter av akut nikotinabstinens vid Cue-framkallad Ventral Striatum / Nucleus Accumbens-aktivering i kvinnliga cigarettrökare: En funktionell magnetisk resonansbildningsstudie. Brain Imaging Behav. 2007; 1: 43-57. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • David SP, Munafo MR, Johansen-Berg H, Smith SM, Rogers RD, Matthews PM, Walton RT. Ventral striatum / kärnan accumbens aktivering till rökrelaterade bildrörsignaler hos rökare och icke-rökare: en funktionell magnetisk resonansbildningsstudie. Biolpsykiatri. 2005; 58: 488-494. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Deutch AY, Holliday J, Roth RH, Chun LL, Hawrot E. Immunohistokemisk lokalisering av en neuronal nikotinacetylcholinreceptor i däggdjurshjärnan. Proc Natl Acad Sci USA A. 1987; 84: 8697-8701. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Devonshire IM, Berwick J, Jones M, Martindale J, Johnston D, Overton PG, Mayhew JE. Hemodynamiska reaktioner på sensorisk stimulering förbättras efter akut kokainadministration. Neuroimage. 2004; 22: 1744-1753. [PubMed]
  • Devonshire IM, Mayhew JE, Overton PG. Kokain förbättrar företrädesvis sensorisk bearbetning i de övre skikten av den primära sensoriska cortexen. Neuroscience. 2007; 146: 841-851. [PubMed]
  • Di Ciano P, Everitt BJ. Dissocierbara effekter av antagonism av NMDA och AMPA / KA receptorer i kärnan accumbens kärna och skal på kokain-sökande beteende. Neuropsychopharmacology. 2001; 25: 341-360. [PubMed]
  • Dosenbach NU, Visscher KM, Palmer ED, Miezin FM, Wenger KK, Kang HC, Burgund ED, Grimes AL, Schlaggar BL, Petersen SE. Ett kärnsystem för genomförande av arbetsuppsättningar. Nervcell. 2006; 50: 799-812. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Aktivering i mesolimbiska och visuospatiala neurala kretsar som framkallas av rökljus: Bevis från funktionell magnetisk resonansbildning. Am J Psykiatri. 2002; 159: 954-960. [PubMed]
  • Engelmann JM, Versace F, Robinson JD, Minnix JA, Lam CY, Cui Y, Brown VL, Cinciripini PM. Neurala substrat av reaktivitet hos rökcue: en meta-analys av fMRI-studier. Neuroimage. 2012; 60: 252-262. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Everitt BJ, Robbins TW. Neurala system för förstärkning av narkotikamissbruk: från handlingar till vanor till tvång. Natur Neurovetenskap. 2005a; 8: 1481-1489. [PubMed]
  • Everitt BJ, Robbins TW. Neurala system för förstärkning av narkotikamissbruk: från handlingar till vanor till tvång. Nat Neurosci. 2005b; 8: 1481-1489. [PubMed]
  • Fel J, Sheppard D, Fitzgerald PB, Yücel M, Lubman DI, Bradshaw JL. Addiction, kompulsiv läkemedelssökning och rollen av frontostriatala mekanismer vid reglering av hämmande kontroll. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 248-275. [PubMed]
  • Feldstein Ewing SW, Filbey FM, Chandler LD, Hutchison KE. Undersöker relationen mellan depressiva och ångestsymptom och neuronalt svar på alkoholanordningar. Alkoholklin Exp Exp. 2010; 34: 396-403. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Fält M, Cox WM. Attentional bias i beroendeframkallande beteenden: en genomgång av dess utveckling, orsaker och konsekvenser. Drogalkohol Beroende. 2008; 97: 1-20. [PubMed]
  • Filbey FM, Claus E, Audette AR, Niculescu M, Banich MT, Tanabe J, Du YP, Hutchison KE. Exponering för smaken av alkohol framkallar aktivering av den mesokortikolimbiska neurokretsen. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1391-1401. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Filbey FM, Schacht JP, Myers USA, Chavez RS, Hutchison KE. Marijuana begär i hjärnan. Proc Natl Acad Sci USA A. 2009; 106: 13016-13021. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Franken IH. Drogbehov och missbruk: integrering av psykologiska och neuropsykofarmakologiska metoder. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 2003; 27: 563-579. [PubMed]
  • Franklin T, Wang Z, Suh JJ, Hazan R, Cruz J, Li Y, Goldman M, Detre JA, O'Brien CP, Childress AR. Effekter av vareniclin på rökning av cue-utlösande neurala och krävande reaktioner. Arch Gen Psychiatry. 2011; 68: 516-526. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, Ehrman R, Kampman K, O'Brien CP, Detre JA, Childress AR. Limbisk aktivering till cigarettrökningsanordningar oberoende av nikotinuttag: en perfusion fMRI-studie. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 2301-2309. [PubMed]
  • Fryer SL, Jorgensen KW, Yetter EJ, Daurignac EC, Watson TD, Shanbhag H, Krystal JH, Mathalon DH. Differentiellt hjärnans svar på alkoholkänsledragare över stadier av alkoholberoende. Biol Psychol. 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Cue-inducerad kokainbehov: neuroanatomisk specificitet för droganvändare och läkemedelsstimuler. Am J Psykiatri. 2000; 157: 1789-1798. [PubMed]
  • Garavan H, Ross TJ, Murphy K, Roche RA, Stein EA. Dissocierbara verkställande funktioner i den dynamiska kontrollen av beteende: inhibering, feldetektering och korrigering. Neuroimage. 2002; 17: 1820-1829. [PubMed]
  • George MS, Anton RF, Bloomer C, Teneback C, Drobes DJ, Lorberbaum JP, Nahas Z, Vincent DJ. Aktivering av prefrontal cortex och främre thalamus hos alkoholister vid exponering för alkoholspecifika signaler. Arkiv för allmän psykiatri. 2001; 58: 345-352. [PubMed]
  • Gilbert D, Rabinovich N. Carbondale, IL: Integrative Neuroscience Laboratory, Psykologiska institutionen, Southern Illinois University; 2006. Internationell rökning bildserie (med neutrala motsvarigheter)
  • Goldstein RZ, Alia-Klein N, Tomasi D, Carrillo JH, Maloney T, Woicik PA, Wang R, Telang F, Volkow ND. Anterior cingulate cortex hypoactivations till en känslomässigt uppenbar uppgift i kokainberoende. Proc Natl Acad Sci USA A. 2009; 106: 9453-9458. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND. Dysfunktion av prefrontal cortex i missbruk: neuroimaging fynd och kliniska konsekvenser. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 652-669. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Goudriaan AE, de Ruiter MB, van den Brink W, Oosterlaan J, Veltman DJ. Hjärnaktiveringsmönster förknippade med cue-reaktivitet och längtan hos kvarstående problemspelare, tungrökare och friska kontroller: en fMRI-studie. Addict Biol. 2010; 15: 491-503. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktivering av minneskretsar under cue-framkallad kokainbehov. Proc Natl Acad Sci USA A. 1996; 93: 12040-12045. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grezes J, Decety J. Har visuell uppfattning av objekt medföra åtgärd? Bevis från en neuroimaging studie. Neuropsychologia. 2002; 40: 212-222. [PubMed]
  • Grezes J, Tucker M, Armony J, Ellis R, Passingham RE. Objekt förbättrar automatiskt åtgärden: en fMRI-studie av implicit behandling. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2735-2740. [PubMed]
  • Grüsser SM, Wrase J, Klein S, Hermann D, Smolka MN, Ruf M, Weber-Fahr W, Flor H, Mann K, Braus DF, Heinz A. Cue-inducerad aktivering av striatum och medial prefrontal cortex är associerad med efterföljande återfall i avstående alkoholister. Psykofarmakologi (Berl) 2004; 175: 296-302. [PubMed]
  • Haber SN, Knutson B. Belöningskretsen: kopplar primatanatomi och mänsklig bildbehandling. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 4-26. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hahn B, Ross TJ, Yang Y, Kim I, Huestis MA, Stein EA. Nikotin ökar visuospatial uppmärksamhet genom att inaktivera områden i det återstående hjärnans standardnätverk. J Neurosci. 2007; 27: 3477-3489. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hartwell KJ, Johnson KA, Li X, Myrick H, LeMatty T, George MS, Brady KT. Neurala korrelationer av begär och motstå begär för tobak i nikotinberoende rökare. Addict Biol. 2011; 16: 654-666. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hayashi T, Ko JH, Strafella AP, Dagher A. Dorsolaterala prefrontala och orbitofrontala cortex-interaktioner vid självkontroll av cigarettbehov. Proc Natl Acad Sci USA A. 2013; 110: 4422-4427. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurala mekanismer för missbruk: rollen som belöningsrelaterad inlärning och minne. Årlig granskning av neurovetenskap. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
  • Ihssen N, Cox WM, Wiggett A, Fadardi JS, Linden DE. Differentierande tung från lätta drinkare genom neurala svar på visuella alkoholkänslor och andra motivativa stimuli. Cereb Cortex. 2011; 21: 1408-1415. [PubMed]
  • Imperato A, Mulus A, DiChiara G. Nikotin stimulerar företrädesvis dopamin frisatt i det limbiska systemet av fritt rörliga råttor. Eur J Pharmacol. 1986; 132: 337-338. [PubMed]
  • Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Dissociation i konditionerat dopaminfrisättning i kärnan accumbens kärna och skal som svar på kokain cues och under kokain-sökande beteende hos råttor. J Neurosci. 2000; 20: 7489-7495. [PubMed]
  • Ito R, Robbins TW, Everitt BJ. Differentiell kontroll över kokain-sökande beteende av kärnan accumbens kärna och skal. Nat Neurosci. 2004; 7: 389-397. [PubMed]
  • Janes AC, Pizzagalli DA, Richard S, de BFB, Chuzi S, Pachas G, Culhane MA, Holmes AJ, Fava M, Evins AE, Kaufman MJ. Hjärnreaktivitet vid rökningstankar före rökningstoppet förutsäger förmåga att upprätthålla tobaksabstinens. Biologisk psykiatri. 2010a; 67: 722-729. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Janes AC, Pizzagalli DA, Richard S, deB Frederick B, Chuzi S, Pachas G, Culhane MA, Holmes AJ, Fava M, Evins AE, Kaufman MJ. Hjärnreaktivitet vid rökningstankar före rökningstoppet förutsäger förmåga att upprätthålla tobaksabstinens. Biolpsykiatri. 2010b; 67: 722-729. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Jay TM. Dopamin: ett potentiellt substrat för synaptisk plasticitet och minnesmekanismer. Prog Neurobiol. 2003; 69: 375-390. [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivitet som orsakas av frontostriatal dysfunktion vid drogmissbruk: konsekvenser för kontroll av beteende genom belöningsrelaterade stimuli. Psykofarmakologi (Berl) 1999; 146: 373-390. [PubMed]
  • Johnson BA, Chen YR, Schmitz J, Bordnick P, Shafer A. Cue-reaktivitet hos kokainberoende ämnen: effekter av cue-typ och cue-modalitet. Addict Behav. 1998; 23: 7-15. [PubMed]
  • Johnson-Frey SH. De neurala baserna för komplext verktygsanvändning hos människor. Trends in Cognitive Sciences. 2004; 8: 71-78. [PubMed]
  • Johnson-Frey SH, Newman-Norlund R, Grafton ST. Ett distribuerat, vänster halvklottsnätverk som är aktivt vid planering av vardagliga verktyg för användning av verktyg. Cereb Cortex. 2005; 15: 681-695. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Kalivas PW, O'Brien C. Drogmissbruk som patologi av iscensatt neuroplasticitet. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 166-180. [PubMed]
  • Kelley AE. Minne och beroende: delade neurala kretsar och molekylära mekanismer. Nervcell. 2004; 44: 161-179. [PubMed]
  • Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP. Neural aktivitet relaterad till läkemedelsbehov i kokainberoende. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58: 334-341. [PubMed]
  • Kober H, Mende-Siedlecki P, Kross EF, Weber J, Mischel W, Hart CL, Ochsner KN. Prefrontal-striatal vägen ligger bakom kognitiv reglering av begär. Proc Natl Acad Sci USA A. 2010; 107: 14811-14816. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Koob GF. En roll för hjärnspänningssystem i beroende. Nervcell. 2008; 59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Kosten TR, Scanley BE, Tucker KA, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza MN, Skudlarski P, Wexler BE. Cue-inducerad hjärnaktivitet förändras och återfall hos kokainberoende patienter. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 644-650. [PubMed]
  • Kuhn S, Gallinat J. Vanlig begärbiologi över lagliga och olagliga droger - en kvantitativ metaanalys av hjärnrespons i kö-reaktivitet. Eur J Neurosci. 2011; 33: 1318–1326. [PubMed]
  • Lewis JW. Kortiska nätverk relaterade till mänsklig användning av verktyg. Hjärnforskare. 2006; 12: 211-231. [PubMed]
  • Liu X, Hairston J, Schrier M, Fan J. Vanliga och distinkta nätverk som ligger bakom belöningsvalens och behandlingsstadier: en meta-analys av funktionella neuroimaging-studier. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35: 1219-1236. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Lucantonio F, Stalnaker TA, Shaham Y, Niv Y, Schoenbaum G. Effekten av orbitofrontal dysfunktion på kokainberoende. Nat Neurosci. 2012; 15: 358-366. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Luijten M, Veltman DJ, van den Brink W, Hester R, Fält M, Smits M, Franken IH. Neurobiologiskt substrat av rökningrelaterad attentional bias. Neuroimage. 2011; 54: 2374-2381. [PubMed]
  • Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Funktionell magnetisk resonansavbildning av humant hjärnaktivering under cueinducerad kokainbehov. Am J Psykiatri. 1998; 155: 124-126. [PubMed]
  • Mansvelder HD, Keath JR, McGehee DS. Synaptiska mekanismer ligger till grund för nikotininducerad excitabilitet hos hjärnbelöningsområden. Nervcell. 2002; 33: 905-919. [PubMed]
  • Marhe R, Luijten M, van de Wetering BJ, Smits M, Franken IH. Individuella skillnader i främre kingulataktivering associerad med Attentionional Bias Predict Cocaine Användning efter behandling. Neuropsychopharmacology. 2013 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • McBride D, Barrett SP, Kelly JT, Aw A, Dagher A. Effekter av förväntadhet och avhållande på neuralt svar på rökningstrådar i cigarettrökare: en fMRI-studie. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2728-2738. [PubMed]
  • McClernon FJ, Hiott FB, Huettel SA, Rose JE. Avhållande inducerade förändringar i begärandet av självrapportering korrelerar med händelsesrelaterade FMRI-svar på rökningstrådar. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1940-1947. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE. 24-h-rökningstanken potentierar fMRI-BOLD-aktivering till rökningstrådar i cerebral cortex och dorsalstriatum. Psykofarmakologi (Berl) 2009; 204: 25-35. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • McClernon FJ, Kozink RV, Rose JE. Individuella skillnader i nikotinberoende, abstinenssymptom och kön förutsäger övergående fMRI-BOLD-svar på rökningsljud. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2148-2157. [PubMed]
  • Menon V, Uddin LQ. Saliency, switching, attention and control: en nätverksmodell av insula funktion. Brain Struct Funct. 2010; 214: 655-667. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Myrick H, Anton RF, Li X, Henderson S, Drobes D, Voronin K, George MS. Differentiell hjärnaktivitet hos alkoholister och sociala drinkare till alkoholanpassningar: förhållande till begär. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 393-402. [PubMed]
  • Myrick H, Anton RF, Li X, Henderson S, Randall PK, Voronin K. Effekt av naltrexon och ondansetron på alkoholkueinducerad aktivering av ventralstriatum i alkoholberoende personer. Arch Gen Psychiatry. 2008; 65: 466-475. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Nee DE, Wager TD, Jonides J. Interferenslösning: insikter från en meta-analys av neuroimaging-uppgifter. Cogn påverkar Behav Neurosci. 2007; 7: 1-17. [PubMed]
  • Nestler EJ. Finns det en vanlig molekylväg för missbruk? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  • Park MS, Sohn JH, Suk JA, Kim SH, Sohn S, Sparacio R. Brainsubstrat av begär till alkoholindikationer hos personer med alkoholkänsla. Alkohol Alkohol. 2007; 42: 417-422. [PubMed]
  • Prisciandaro JJ, McRae-Clark AL, Myrick H, Henderson S, Brady KT. Hjärnaktivering till kokainanordningar och motivation / behandlingsstatus. Addict Biol. 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Reid MS, Flammino F, Starosta A, Palamar J, Franck J. Fysiologisk och subjektiv svarande på alkoholcuexponering hos alkoholister och kontrollpersoner: Bevis för appetitiv respons. J Neural Transm. 2006; 113: 1519-1535. [PubMed]
  • Robbins TW, Ersche KD, Everitt BJ. Narkotikamissbruk och hjärnans minnessystem. Annaler från New York Academy of Sciences. 2008; 1141: 1-21. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Den neurala grunden för läkemedelsbehov: En incitament-sensibiliseringsteori av beroende. Brain Research Brain Research recensioner. 1993; 18: 247-291. [PubMed]
  • Schacht JP, Anton RF, Myrick H. Funktionella neuroimagingstudier av alkoholcue-reaktivitet: en kvantitativ meta-analys och systematisk granskning. Addict Biol. 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Schacht JP, Anton RF, Randall PK, Li X, Henderson S, Myrick H. Stabilitet för fMRI striatal respons på alkoholanordningar: ett hierarkiskt linjärt modelleringsförfarande. Neuroimage. 2011; 56: 61-68. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Schneider F, Habel U, Wagner M, Franke P, Salloum JB, Shah NJ, Toni I, Sulzbach C, Honig K, Maier W, Gaebel W, Zilles K. Subkortiska korrelat av begär hos nyblivna alkoholiska patienter. Am J Psykiatri. 2001; 158: 1075-1083. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontal cortex, beslutsfattande och narkotikamissbruk. Trender i neurovetenskaper. 2006; 29: 116-124. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA, Takahashi YK. Ett nytt perspektiv på den orbitofrontala cortexens roll i adaptivt beteende. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 885-892. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Schultz W. Behavioral dopamin signaler. Trender Neurosci. 2007a; 30: 203-210. [PubMed]
  • Schultz W. Multipla dopaminfunktioner vid olika tidskurser. Annuuell granskning av neurovetenskap. 2007b; 30: 259-288. [PubMed]
  • Schultz W, Dayan P, Montague PR. Ett neuralt substrat av förutsägelse och belöning. Vetenskap. 1997; 275: 1593-1599. [PubMed]
  • Seeley WW, Menon V, Schatzberg AF, Keller J, Glover GH, Kenna H, Reiss AL, Greicius MD. Dissocierbara inneboende anslutningsnät för salamibehandling och verkställande kontroll. J Neurosci. 2007; 27: 2349-2356. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Seo D, Jia Z, Lacadie CM, Tsou KA, Bergquist K, Sinha R. Sexskillnader i neurala reaktioner på stress- och alkoholkontextsteg. Hum Brain Mapp. 2011; 32: 1998-2013. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Serences JT. Värdesbaserade moduleringar i mänsklig visuell cortex. Nervcell. 2008; 60: 1169-1181. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Shackman AJ, Salomons TV, Slagter HA, Fox AS, Winter JJ, Davidson RJ. Integrationen av negativ påverkan, smärta och kognitiv kontroll i den cingulära cortexen. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 154-167. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Shadel WG, Niaura R, Abrams DB. Effekt av olika cue-stimulusavgivningskanaler vid krävande reaktivitet: jämförelse av in vivo och video-signaler i vanliga cigarettrökare. J Behav Ther Exp Psykiatri. 2001; 32: 203-209. [PubMed]
  • Sinha R. Kronisk stress, narkotikamissbruk och sårbarhet mot missbruk. Ann NY Acad Sci. 2008; 1141: 105-130. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Sinha R, Li CS. Imaging stress- och cue-inducerad drog- och alkoholbehov: association med återfall och kliniska konsekvenser. Drug Alcohol Rev. 2007; 26: 25-31. [PubMed]
  • Smolka MN, Buhler M, Klein S, Zimmermann U, Mann K, Heinz A, Braus DF. Allvarlighetsgraden av nikotinberoende modulerar cueinducerad hjärnaktivitet i regioner som är involverade i motorframställning och bildbehandling. Psykofarmakologi (Berl) 2006; 184: 577-588. [PubMed]
  • Sridharan D, Levitin DJ, Menon V. En viktig roll för rätt fronto-insulär cortex vid växling mellan central-executive och standard-mode nätverk. Proc Natl Acad Sci USA A. 2008; 105: 12569-12574. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Sutherland MT, McHugh MJ, Pariyadath V, Stein EA. Vilande statlig funktionell anslutning i beroende: Lärdomar och en väg framåt. Neuroimage. 2012; 62: 2281-2295. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tang DW, Fellows LK, Small DM, Dagher A. Livsmedels- och drogläsningar aktiverar liknande hjärnområden: en meta-analys av funktionella MR-studier. Physiol Behav. 2012; 106: 317-324. [PubMed]
  • Tapert SF, Brown GG, Baratta MV, Brown SA. fMRI BOLD-svar på alkoholstimuli hos alkoholberoende unga kvinnor. Addict Behav. 2004; 29: 33-50. [PubMed]
  • Tapert SF, Cheung EH, Brown GG, Frank LR, Paulus MP, Schweinsburg AD, Meloy MJ, Brown SA. Neurala reaktioner på alkoholstimuler hos ungdomar med alkoholkänsla. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60: 727-735. [PubMed]
  • Tiffany ST. En kognitiv modell av läkemedel uppmuntrar och användningsbeteende: roll av automatiska och icke-automatiska processer. Psykologisk granskning. 1990; 97: 147-168. [PubMed]
  • Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stuber GD, Bonci A, de Lecea L, Deisseroth K. Phasic-avfyrning i dopaminerga neuroner är tillräcklig för beteendeskonditionering. Vetenskap. 2009; 324: 1080-1084. [PubMed]
  • Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Inblandning av dorsalstriatum i cue-kontrollerad kokainsökning. J Neurosci. 2005; 25: 8665-8670. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Den beroende av mänskliga hjärnan: insikter från bildbehandlingar. J Clin Invest. 2003; 111: 1444-1451. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Telang F, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM. Kognitiv kontroll av läkemedelsbehov hindrar hjärnbelöningsregioner hos missbrukare av kokain. Neuroimage. 2010; 49: 2536-2543. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokainstrålar och dopamin i dorsalstriatum: Maskinkrav i kokainmissbruk. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 6583-6588. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Dopaminförhöjningar i striatum framkallar inte begär i missbruk av kokain såvida de inte är kopplade till kokainanordningar. Neuroimage. 2008; 39: 1266-1273. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Vollstädt-Klein S, Kobiella A, Buhler M, Graf C, Fehr C, Mann K, Smolka MN. Allvarlighetsberoende modulerar rökarnas neuronalreaktivitet och cigarettbehov framkallad av tobaksannonsering. Addict Biol. 2010a; 16: 166-175. [PubMed]
  • Vollstädt-Klein S, Loeber S, Kirsch M, Bach P, Richter A, Buhler M, von der Goltz C, Hermann D, Mann K, Kiefer F. Effekter av cue-exponeringsbehandling på neuralcue-reaktivitet i alkoholberoende: En randomiserad rättegång. Biolpsykiatri. 2011; 69: 1060-1066. [PubMed]
  • Vollstädt-Klein S, Wichert S, Rabinstein J, Buhler M, Klein O, Ende G, Hermann D, Mann K. Initial, vanlig och tvångsmässig alkoholanvändning kännetecknas av en förändring av cue-behandling från ventral till dorsalstriatum. Missbruk. 2010b; 105: 1741-1749. [PubMed]
  • Wager TD, Sylvester CY, Lacey SC, No DE, Franklin M, Jonides J. Vanliga och unika komponenter av responsinhibering avslöjade av fMRI. Neuroimage. 2005; 27: 323-340. [PubMed]
  • Wagner DD, Dal Cin S, Sargent JD, Kelley WM, Heatherton TF. Spontan handling representation i rökare när man tittar på filmtecken röker. J Neurosci. 2011; 31: 894-898. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas NR, Wong CT, Felder C. Regional hjärnans metaboliska aktivering under begär som framkallas av återkallelse av tidigare läkemedelsupplevelser. Life Sci. 1999; 64: 775-784. [PubMed]
  • Wertz JM, Sayette MA. En genomgång av effekterna av uppfattad narkotikamissbruk möjlighet till självrapporterad uppmaning. Exp Clin Psychopharmacol. 2001a; 9: 3-13. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wertz JM, Sayette MA. Effekter av rökningstillfällen på attentional bias hos rökare. Psychol Addict Behav. 2001b; 15: 268-271. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Westbrook C, Creswell JD, Tabibnia G, Julson E, Kober H, Tindle HA. Uppmärksam uppmärksamhet minskar neuralt och självrapporterat cue-inducerat begär hos rökare. Soc Cogn påverkar Neurosci. 2011 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I, Lacadie CM, Rounsaville BJ, Gore JC. Funktionell magnetisk resonansavbildning av kokainbehov. Am J Psykiatri. 2001; 158: 86-95. [PubMed]
  • Wilcox CE, Teshiba TM, Merideth F, Ling J, Mayer AR. Förbättrad cue-reaktivitet och fronto-striatal funktionell anslutning vid kokainanvändningsstörningar. Drogalkohol Beroende. 2011; 115: 137-144. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wilson SJ, Creswell KG, Sayette MA, Fiez JA. Ambivalens om rökning och cue-framkallad neural aktivitet hos slutgiltiga rökare inför ett tillfälle att röka. Addict Behav. 2013; 38: 1541-1549. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wilson SJ, Sayette MA, Delgado MR, Fiez JA. Instruerad rökförväntning modulerar cue-framkallad neural aktivitet: en preliminär studie. Nikotin Tob Res. 2005; 7: 637-645. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA. Prefrontal respons på läkemedelsanordningar: en neurokognitiv analys. Nat Neurosci. 2004; 7: 211-214. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, Bonson KR, Zhou Y, Nandi A, Brasic JR, Kimes AS, Maris MA, Kumar A, Contoreggi C, Länkar J, Ernst M, Rousset O, Zukin S, Grace AA, Lee JS , Rohde C, Jasinski DR, Gjedde A, London ED. Ökad beläggning av dopaminreceptorer i humant striatum under cue-framkallad kokainbehov. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2716-2727. [PubMed]
  • Wooltorton JR, Pidoplichko VI, Broide RS, Dani JA. Differentiell desensibilisering och fördelning av nikotin-acetylkolinreceptorsubtyper i dopaminområden i midhjärnan. J Neurosci. 2003; 23: 3176-3185. [PubMed]
  • Wrase J, Grusser SM, Klein S, Diener C, Hermann D, Flor H, Mann K, Braus DF, Heinz A. Utveckling av alkoholrelaterade signaler och cue-inducerad hjärnaktivering hos alkoholister. Eur psykiatri. 2002; 17: 287-291. [PubMed]
  • Wrase J, Schlagenhauf F, Kienast T, Wustenberg T, Bermpohl F, Kahnt T, Beck A, Strohle A, Juckel G, Knutson B, Heinz A. Dysfunktion av belöningsprocesser korrelerar med alkoholbehov i avgiftade alkoholister. Neuroimage. 2007; 35: 787-794. [PubMed]
  • Wray JM, Godleski SA, Tiffany ST. Cue-reaktivitet i cigarettrökarnas naturliga miljö: Effekten av fotografiska och in vivo rökningstimuli. Psychol Addict Behav. 2011 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Yalachkov Y, Kaiser J, Gorres A, Seehaus A, Naumer MJ. Sensoriell modalitet av rökningsledningar modulerar neural cue-reaktivitet. Psykofarmakologi (Berl) 2013; 225: 461-471. [PubMed]
  • Yalachkov Y, Kaiser J, Naumer MJ. Hjärnområden relaterade till verktygsanvändning och handlingskunskap återspeglar nikotinberoende. Journal of Neuroscience. 2009; 29: 4922-4929. [PubMed]
  • Yalachkov Y, Kaiser J, Naumer MJ. Sensoriella och motoriska aspekter av missbruk. Behavioral Brain Research. 2010; 207: 215-222. [PubMed]
  • Yalachkov Y, Kaiser J, Naumer MJ. Funktionella neuroimaging-studier i beroende: multisensoriska läkemedelsstimuler och neurala reaktionsförmåga. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 825-835. [PubMed]
  • Yalachkov Y, Naumer MJ. Inblandning av handlingsrelaterade hjärnregioner i nikotinberoende. Journal of Neurophysiology. 2011; 106: 1-3. [PubMed]
  • Yang Y, Chefer S, Geng X, Gu H, Chen X, Stein E. Strukturell och funktionell neuroimaging i beroende. I: Adinoff B, Stein E, redaktörer. Neuroimaging i Addiction. Chichester, Förenade kungariket: Wiley Press; 2011.
  • Zhang X, Chen X, Yu Y, Sun D, ​​Ma N, Han S, Hu X, Zhang D. Maskerade rökrelaterade bilder modulerar hjärnaktivitet hos rökare. Hum Brain Mapp. 2009; 30: 896-907. [PubMed]
  • Zhang X, Salmeron BJ, Ross TJ, Gu H, Geng X, Yang Y, Stein EA. Anatomiska skillnader och nätverksegenskaper som ligger till grund för rökcue-reaktivitet. Neuroimage. 2011; 54: 131-141. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Zhao LY, Tian J, Wang W, Qin W, Shi J, Li Q, Yuan K, Dong MH, Yang WC, Wang YR, Sun LL, Lu L. Rollen av dorsal anterior cingulat cortex vid reglering av begär genom reappraisal hos rökare. PLOS One. 2012; 7: e43598. [PMC gratis artikel] [PubMed]