J Neurosci. 2015 Nov 25; 35 (47):15523-38. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2970-15.2015.
Eisenhardt M1, Leixner S1, Luján R2, Spanagel R3, Bilbao A4.
Abstrakt
Glutamatergisk inmatning inom mesolimbisk dopamin (DA) -vägen spelar en kritisk roll i utvecklingen av beroendeframkallande beteende. Även om detta är väl etablerat för vissa droger av missbruk, är det inte känt huruvida glutamatreceptorer inom mesolimbiska systemet är inblandade i att förmedla de beroendeframkallande egenskaperna hos kronisk alkoholanvändning.
Här utvärderades bidraget av mesolimbiska NMDAR och AMPARs för att förmedla alkoholsökande responser som induceras av miljöstimuler och återfallsbeteende med användning av fyra inducerbara mutantmuslinjer som saknar glutamatreceptorgenerna Grin1 eller Gria1 i antingen DA transporter (DAT) eller D1R-uttryckande neuroner. Vi demonstrerar först bristen på GluN1 eller GluA1 i antingen DAT- eller D1R-uttryckande neuroner i våra mutanta muslinjer genom kolokaliseringsstudier. Vi visar sedan att GluN1- och GluA1-receptorunderenheter inom dessa neuronala subpopulationer medierar alkoholberoende effekten, men har ingen inverkan på kontext-plus cue-inducerad återinställning av alkoholsökande beteende. Vi validerade dessa resultat farmakologiskt ytterligare genom att visa liknande minskningar av alkoholavskrivningseffekten efter infusion av NMDAR-antagonisten memantin i nukleusaccumbens och ventral tegmentalområdet hos kontrollmöss och räddning av mutantfenotypen via farmakologisk potentiering av AMPAR-aktivitet med användning av aniracetam. jagn-slutsats dopaminneuroner samt D1R-uttryckande medium snygga neuroner och deras glutamatergiska ingångar via NMDARs och AMPARs agerar konsekvent för att påverka återfallssvar. Dessa resultat ger ett neuroanatomiskt och molekylärt substrat för relapsbeteende och betonar vikten av glutamatergiska läkemedel i modulerande återfallsbeteende.
BETYDNINGSANVISNING:
Här tillhandahåller vi genetiska och farmakologiska bevis för att glutamatreceptorer inom mesolimbic dopaminsystemet spelar en viktig roll vid återfall av alkohol. Genom att använda olika inducerbara och platsspecifika transgena musmodeller och farmakologiska valideringsexperiment visar vi att kritiska underenheter av NMDAR och AMPAR uttryckt antingen i dopaminneuroner eller i dopaminreceptor D1-innehållande neuroner spelar en viktig roll i alkoholberoende effekten (ökningen i alkoholintag efter en period av abstinens) samtidigt som det inte har någon inverkan på kontext-plus cue-inducerad återinställning av alkoholsökande svar. Läkemedel som riktar sig mot glutamatergisk neurotransmission genom selektiv inaktivering av dessa glutamatreceptorer kan ha terapeutisk effekt.
;
