Främre. Psykiatri, 07 mars 2016 | http://dx.doi.org/10.3389/fpsyt.2016.00030
Idaira Oliva och Matthew J. Wanat*- Institutionen för biologi, Neurovetenskapsinstitutet, University of Texas i San Antonio, San Antonio, TX, USA
Läkemedelsrelaterade beteenden hos både människor och gnagare anses vanligtvis härröra från avvikande inlärningsprocesser. Prekliniska studier visar att förvärvet och uttrycket av många drogberoende beteenden involverar det ventrala tegmentala området (VTA), en mellanhjärnastruktur som består av dopamin, GABA och glutamatneuroner. Läkemedelserfarenhet förändrar den excitatoriska och hämmande synaptiska inmatningen på VTA-dopaminneuroner, vilket tyder på en avgörande roll för VTA-afferenter i att förmedla effekterna av droger. I den här recensionen presenterar vi bevis som implicerar VTA i läkemedelsrelaterade beteenden, belyser mångfalden av neuronala populationer i VTA och diskuterar beteendeeffekterna av att selektivt manipulera VTA-afferenter. Framtida experiment behövs för att bestämma vilka VTA-afferenter och vilka neuronala populationer i VTA som förmedlar specifika drogberoende beteenden. Ytterligare studier är också nödvändiga för att identifiera de afferenta specifika synaptiska förändringarna på dopamin- och icke-dopaminneuroner i VTA efter läkemedelsadministrering. Identifieringen av neurala kretsar och anpassningar involverade i drogberoende beteenden kan lyfta fram potentiella neurala mål för farmakologiska och djupa hjärnstimuleringsinterventioner för att behandla missbruksrubbningar.
Beskrivning
Olaglig droganvändning är ett betydande globalt problem, där FN:s kontor för droger och brott uppskattar att 246 miljoner människor världen över använde illegala droger 2013. Mer problematiskt är den höga förekomsten av missbruksstörningar (SUDs), som 2014 uppskattades till drabbar ungefär 21.5 miljoner människor i USA, vilket motsvarar ~8% av befolkningen (1). Utöver den personliga påverkan av en SUD finns det en betydande ekonomisk påverkan på grund av förlorad produktivitet, brottslighet och kostnader för hälsovård, som enligt US Office of National Drug Policy beräknas kosta 180.8 miljarder dollar per år bara i USA .
SUD är nu känt att existera längs ett kontinuum där sjukdomens svårighetsgrad är relaterad till antalet diagnostiska kriterier som en individ uppfyllt under det senaste året. Enligt DSM-V faller kriterierna för en SUD in i fyra stora symtomatiska kluster: nedsatt kontroll (dvs. använd mer än avsett), social funktionsnedsättning (dvs. droganvändning på bekostnad av personliga relationer och försämrad arbetsprestation), riskfylld beteende (dvs användning trots kända negativa konsekvenser) och farmakologiska effekter (dvs tolerans och abstinens). En av de mest skrämmande aspekterna vid behandling av SUD är den höga förekomsten av återfall, som förekommer hos ~40–60 % av individerna (2). Hos droganvändare framkallar exponering för drogparade signaler ett begär som i sin tur kan främja möjligheten för en återfallsepisod (3). Att försvaga relationen mellan droger och associerade signaler lovar som en icke-farmakologisk metod för att behandla SUD (4). Men vår förståelse av de specifika neurala kretsar och neurala anpassningar som är ansvariga för drogrelaterade beteenden är ofullständig.
Gnagarmodeller av drogberoende beteenden
Gnagarmodellsystem används ofta för att undersöka effekterna av missbrukade droger på beteendet. I denna recension kommer vi att koncentrera oss på psykostimulantia och opiater, eftersom omfattande laboratorieforskning har fokuserat på dessa läkemedelskategorier. Den icke-kontingenta administreringen av psykostimulantia eller opiater ökar rörelseaktiviteten hos gnagare (5). Upprepade icke-kontingenta läkemedelsinjektioner kan leda till en progressiv och långvarig ökning av denna läkemedelsinducerade rörelseaktivitet, ett fenomen som kallas beteendesensibilisering (5). En enda injektion av kokain i höga doser kan också framkalla sensibilisering (6, 7). Dessutom, även när inget läkemedel administreras, är rörelseaktiviteten förhöjd i samma sammanhang där djuren fick en enda läkemedelsinjektion den föregående dagen (8). Dessa resultat illustrerar att sambandet mellan ett läkemedel och det sammanhang där läkemedlet upplevs snabbt lärs ut efter en enda exponering.
Läkemedelsparade signaler utövar ett kraftfullt inflytande över beteendehandlingar hos individer med en SUD (3). Utvecklingen av ett samband mellan droger och signaler kan undersökas hos människor i laboratoriet (9, 10), såväl som hos gnagare genom att använda ett beteendeparadigm för betingad platspreferens (CPP) (11). Denna gnagaranalys involverar upprepade icke-kontingenta läkemedelsinjektioner i en kammare och kontrollinjektioner i en intilliggande, men kontextuellt distinkt kammare. Den relativa preferensen mellan drogparade och kontrollsammanhang bedöms därefter i en testsession där gnagaren fritt kan komma åt båda kamrarna i ett drogfritt tillstånd (11). CPP-utbildningsproceduren kan inkludera en utsläckningsfas och ett reaktiveringstest (12, 13), som modellerar drogavhållsamhet och återfall som observerats hos människor som lider av en SUD. Medan CPP-paradigm undersöker kontextuellt lärande som involverar förstärkande resultat, undersöker betingad platsaversion (CPA)-analyser lärande som involverar aversiva resultat. I synnerhet används CPA-paradigm ofta för att studera det negativa affektiva tillståndet efter drogabstinens (14, 15).
Beteendesensibilisering och CPP-paradigm är relativt lätta att implementera, men de kräver läkemedelsinjektioner som administreras av experimentledaren. Gnagare kan lätt tränas att själv administrera läkemedel via en intravenös kateter. Ett antal läkemedelssjälvadministreringsanalyser har utvecklats för att modellera de beteendesymtom som observerats hos människor med en SUD. Till exempel bibehåller gnagare med begränsad tillgång (1 h) till läkemedel vid dagliga självadministrationssessioner ett stabilt läkemedelsintag. Men gnagare med utökad tillgång (6 timmar) till droger ökar sitt intag under flera träningspass, liknande den eskalerade drogkonsumtionen som kan observeras hos individer med diagnosen SUD (16-18). Precis som droganvändning inte nödvändigtvis leder till en SUD, kommer inte alla gnagare som själv administrerar droger att utveckla en beroenderelaterad fenotyp. När gnagare är omfattande tränade för att själv administrera droger (~3 månader), uppvisar en delmängd av råttor egenskaper som finns hos människor med SUD, såsom ihållande drogsökning i frånvaro av förstärkning, ansträngning för att få en droginfusion och droger trots aversiva konsekvenser (19). Gnagare som är utbildade att själv administrera läkemedel används också för att modellera återfall. Återfall hos människor utlöses ofta av tre huvudfaktorer: att ta läkemedlet, exponering för signaler som tidigare förknippats med läkemedlet eller att uppleva en stressande livshändelse (20-22). Samma triggers (drogintag, exponering för drogrelaterade signaler eller stress) kan också återställa drogsökande beteenden i modeller för självadministration av gnagare (23).
Precis som med människor med en SUD, involverar drogberoende beteenden hos gnagare en komponent av inlärning, oavsett om det är kontextuellt (beteendesensibilisering, CPP, CPA och cue-inducerad återinsättning) eller operant (drogsjälvadministrering). Medan många hjärnregioner är involverade i att förmedla lärande och drogrelaterade beteenden, kommer vi att fokusera på det ventrala tegmentala området (VTA) i denna recension. Vi kommer också att diskutera de viktigaste ingångarna till VTA, hur dessa ingångar påverkar VTA-neuronaktiviteten och presentera nya rön om hur dessa VTA-afferenter är involverade i drogberoende beteenden.
VTA engagemang i drogberoende beteenden
Dopaminneuronerna som härrör från VTA som projicerar till nucleus accumbens (NAc) är involverade i att förmedla de förstärkande verkan av missbrukade substanser (24-26). Medan missbrukade droger ökar dopaminnivåerna i NAc (27, 28), påverkar många icke-vanebildande läkemedel inte dopaminspillet (27). Psykostimulerande medel påverkar dopaminnivåerna främst genom att ändra dopaminclearance från det extracellulära utrymmet (29, 30), medan opiater indirekt ökar dopaminöverföringen genom att undertrycka hämmande tillförsel till dopaminneuroner (31-33).
Den neurala kretsen som förmedlar alla beteenden är komplex, även om omfattande forskning under de senaste decennierna visar att VTA är kritiskt involverad i både givande och aversiva drogberoende beteenden. Till exempel krävs VTA för beteendesensibilisering inducerad av amfetamin- eller mu-opioidreceptoragonister, även om bevis för inblandning av VTA i beteendesensibilisering för kokain är blandade (5). VTA är också involverat i CPP för både psykostimulantia och opiater (34-39), och med CPA framkallad av kappa-opioidreceptoraktivering (15). VTA är också nödvändigt för stress-, cue- och drogförberedd återinsättning hos gnagare som själv administrerar kokain (23, 40-42) eller heroin (43-45). Medan VTA-beroende beteenden ofta medieras av dopaminneuroner, illustrerar ökande bevis involveringen av icke-dopamin VTA-neuroner i att reglera beteenderesultat.
Olika neuronala populationer inom VTA
VTA tillsammans med den närliggande substantia nigra pars compacta är de primära dopaminproducerande kärnorna i hjärnan (46). Tidiga elektrofysiologiska inspelningar indikerade att VTA bestod av två distinkta neuronala populationer, som antas vara dopaminneuroner och lokala GABA-interneuroner (31, 47). En undergrupp av VTA-neuroner uppvisade emellertid ett unikt elektrofysiologiskt svar på serotonin- och opioidreceptoragonister, vilket ger bevis för förekomsten av en ytterligare neuronal population i VTA (48). Ackumulerande bevis under det senaste decenniet har belyst komplexiteten i VTA både när det gäller neuronal sammansättning och projektionsmål.
Dopaminneuroner utgör den största neuronala populationen inom VTA, eftersom tyrosinhydroxylas (TH), det hastighetsbegränsande enzymet för dopaminsyntes, finns i ~60 % av VTA-neuronerna (46, 49). VTA-dopaminneuroner innerverar vanligtvis endast en enda målregion, med olika populationer som projicerar till många hjärnkärnor, inklusive NAc, dorsal striatum, cortex, amygdala, globus pallidus och lateral habenula (LHb) (46, 50, 51). Nya bevis tyder dock på att dopaminneuroner som skjuter ut till den mediala NAc också skickar kollateraler utanför striatum (50). Traditionellt har dopaminneuroner också identifierats baserat på elektrofysiologiska egenskaper, inklusive närvaron av en lång trifasisk aktionspotential, en låg baslinjeavfyrningshastighet, burst-firing och närvaron av Ih nuvarande (52, 53). Men aktionspotentialens varaktighet kanske inte är tillräcklig för att identifiera neurotransmittorinnehållet i VTA-neuroner (49, 54). Dessutom har många neuroner inom de mediala aspekterna av VTA Ih men innehåller inte TH. Medan aktionspotential varaktighet och Ih är inte alltid indikativa för dopamininnehåll, dessa elektrofysiologiska egenskaper kan relateras till var VTA-neuroner projicerar (55-57).
Den näst största neuronala populationen i VTA består av GABA-neuroner (~25%) som vanligtvis identifieras av närvaron av glutaminsyradekarboxylas (GAD) (58, 59). Även om man från början tänkte fungera främst som lokala interneuroner (31), VTA GABA-neuroner påverkar direkt aktiviteten hos VTA-dopaminneuroner (60, 61) och även projicera till ventral pallidum (VP), lateral hypothalamus (LH) och LHb, med mindre projektioner till amygdala, prefrontal cortex (PFC) och NAc (62-64). Nyligen identifierades dopaminneuroner som en ytterligare källa till GABA i VTA, eftersom dessa neuroner kan syntetisera GABA genom en aldehyddehydrogenasmedierad väg (65). VTA och substantia nigra dopaminneuroner packar GABA i vesiklar genom den vesikulära transportören för dopamin, vilket indikerar att GABA kan frisättas med dopamin för att framkalla elektrofysiologiska effekter på medelstora taggiga neuroner i både NAc och dorsala striatum (66, 67).
Förutom dopamin- och GABA-neuroner innehåller en liten andel av VTA-neuronerna vesikulär glutamattransportör 2 (VGluT2), en markör för glutamatneuroner. Dessa neuroner finns övervägande i de mediala aspekterna av VTA och projicerar till ventral striatum, PFC, VP, amygdala och LHb, samt synapsar på lokala dopaminneuroner (57, 64, 68-72). En undergrupp av de VGluT2-positiva neuronerna i VTA uttrycker också TH och kan projicera till PFC och ventral striatum (70). Dessa neuroner frisätter både dopamin och glutamat (73-77) även om de vanligtvis inte frigörs på samma plats eller från samma synaptiska vesiklar (78). Medan VTA ansågs bestå enbart av dopamin- och GABA-neuroner, illustrerar nyare studier att VTA består av dopamin-neuroner som kan corelease GABA, dopamin-neuroner som core-lease glutamat, GABA-neuroner och glutamat-neuroner.
Optogenetisk modulering av VTA-neuroner kan framkalla antingen appetitiva eller aversiva beteenderesultat beroende på den neuronala populationen som är riktad. Aktivering av dopaminneuroner är akut förstärkande och tillräcklig för att etablera en CPP, medan tysta dopaminneuroner är motbjudande och framkallar en CPA (60, 79, 80). Stimulering av VTA-dopaminneuroner förbättrar också förstärkande beteenden i operanta uppgifter (81-84). Däremot är selektiv aktivering av VTA GABA-neuroner aversiv, framkallar en CPA och minskar belöningskonsumtion genom att hämma aktiviteten hos lokala VTA-dopaminneuroner (60, 61). Intressant nog förstärker aktivering av VTA GABA-neuroner som synapsar på kolinerga interneuroner i NAc diskrimineringen mellan neutrala och aversiva stimuli (63). Optogenetisk aktivering av VGluT2-innehållande neuroner i VTA är också tillräcklig för att etablera CPP, en effekt som förmedlas genom att aktivera lokala VTA-dopaminneuroner (72). Sammantaget tyder dessa studier på att VTA-medierade beteendeeffekter, inklusive drogberoende beteenden, sannolikt involverar ett komplext samspel mellan de distinkta neuronala populationerna i VTA.
Afferent reglering av VTA
VTA:n innerveras av en mångfald av ingångar, varav många är sammankopplade. Stora afferenter till VTA inkluderar rostromedial tegmental nucleus (RMTg), VP, bed nucleus of the stria terminalis (BNST), LH, pedunculopontine tegmental nucleus (PPT), laterodorsal tegmental nucleus (LDT), dorsal raphe nucleus (DR), NAc , PFC och amygdala (50, 85-87). Medan VTA-dopamin och GABA-neuroner innerveras av många av samma hjärnregioner (50), är lite känt om ingångarna till VGluT2-positiva neuroner i VTA. Nedan kommer vi att diskutera hur anmärkningsvärda ingångar till VTA kan påverka aktiviteten hos VTA-neuroner, hur dessa ingångar påverkar VTA-beroende beteenden och nya fynd om VTA-afferenter involverade i drogberoende beteenden.
Rostromedial Tegmental Nucleus
RMTg (även kallad svansen av VTA) är en kärna som består av GABA-neuroner som fungerar som ett hämmande relä mellan LHb och VTA (86, 88-92). Lesioner av RMTg visar en avgörande roll för denna hjärnregion för att modulera aversiva beteenden (86). Dessutom aktiveras neuroner i RMTg av aversiva stimuli och hämmas av belöningar (86). RMTg påverkar kraftigt avfyringen av VTA-neuroner, eftersom RMTg-inaktivering ökar dopaminneuronavfyrningen (93), medan stimulering av RMTg dämpar avfyring av dopaminneuroner (93-95).
RMTg erkänns alltmer som en viktig kärna för att mediera effekterna av missbrukade droger. Den förstärkande effekten av opiater ansågs ursprungligen uppstå från aktivering av mu-opioidreceptorer på VTA GABA interneuroner (31), även om ackumulerande bevis tyder på att det huvudsakliga målet för opiater istället är RMTg-afferenterna till VTA (33, 96, 97). Administrering av morfin minskar RMTg-cellavfyrning, vilket minskar hämningen av VTA-dopaminneuroner, vilket resulterar i förhöjd dopaminneuronbränning (94-96). Faktum är att selektiv aktivering av mu-opioidreceptorer i RMTg-neuroner som projicerar till VTA är tillräcklig för att framkalla en platspreferens i realtid (98). Efter abstinens av opiat ökar inte längre inhibering av RMTg-neuroner VTA-dopaminneuronavfyrning. Denna oförmåga hos RMTg att desinhibera dopaminneuroner förmedlas delvis av en förändring i VTA glutamatergisk ton (93). Medan RMTg-projektionen till VTA förmedlar de akuta förstärkande effekterna av opiater (33, 96, 98), ytterligare VTA afferenta vägar är involverade med dopaminneurontolerans mot opiater efter uttag (93).
Psykostimulerande medel påverkar också aktiviteten hos RMTg-neuroner (94). Den icke-kontingenta administreringen av kokain höjer nivåerna av Fos, en transkriptionsfaktor associerad med ökad neuronal aktivitet, i RMTg-neuroner (99, 100). Intressant nog är Fos-nivåer i RMTg-neuroner som skjuter ut mot VTA förhöjda efter utrotning hos råttor som själv administrerar kokain (101). RMTg är också nödvändigt för kokainrelaterade aversiva beteenden som observeras när den givande effekten av kokain försvinner (102). Ytterligare experiment behövs för att validera om RMTg-projektionen till VTA är involverad i både aversiva och förstärkande beteenden framkallade av kokain.
Ventral Pallidum
VP är involverad i att bearbeta givande stimuli och motiverat beteende (103). GABA-neuroner i VP tillhandahåller en stor källa av hämmande input till VTA (87, 104). Aktivering av VP-neuronterminaler framkallar hämmande GABA-strömmar i både dopamin- och icke-dopamin-VTA-neuroner (105). Den funktionella effekten av att inaktivera VP resulterar i en ökning av populationsaktiviteten i förmodade dopaminneuroner (106) även om effekten på icke-dopamin VTA-neuroner är okänd. Många bevislinjer implicerar VP i drogberoende beteenden. VP-neuroner som skjuter ut på dopamin- och icke-dopaminneuroner hämmas akut av opiater (105). Dessutom kan VP-lesioner eller farmakologiska manipulationer i VP blockera morfininducerad sensibilisering (107, 108), läkemedelsinducerad CPP (35, 109, 110), självadministration (111), och återinförande (40, 41, 112). VP-neuroner som skjuter ut till VTA är Fos-aktiverade efter cue-inducerad återinsättning för kokain (101) och att tysta dessa neuroner är tillräckligt för att blockera cue-inducerad återställning (113). Medan VP-neuroner projicerar mot både dopamin- och icke-dopaminneuroner i VTA (105), är det oklart vilken eller vilka neuronala populationer i VTA som påverkas av VP-ingångarna under drogberoende beteenden.
Sängkärnan i Stria Terminalis
BNST är involverad i att förmedla rädsla och ångest (114-120) och anses vara en reläkärna mellan stress- och belöningsvägar (121, 122). Den neuronala sammansättningen av BNST är mångsidig, med efferenta populationer av GABA och glutamatneuroner tillsammans med lokala GABA och kolinerga interneuroner (122, 123). BNST-neuroner uttrycker också ett sortiment av neuropeptider inklusive neuropeptid Y, kortikotropinfrisättande faktor, enkefalin, dynorfin och substans P (124). Elektrisk stimulering av BNST utövar en excitatorisk inverkan på mellanhjärnans dopaminneuroner (122, 125, 126) och höjer dopaminfrisättningen i NAc (127). Nyligen genomförda studier tyder på att denna excitatoriska effekt på dopaminneuroner huvudsakligen förmedlas genom GABA BNST-neuroner som disinhiberar VTA GABA-neuroner, vilket resulterar i anxiolytiska och givande beteenderesultat (128-130). Intressant, glutamatneuroner i BNST innerverar också VTA GABA-neuroner, och aktivering av dessa neuroner framkallar aversiva och anxiogena beteenden (129). Inom ramen för drogberoende beteenden illustrerar lokala farmakologiska manipulationer en avgörande roll för BNST i det stressinducerade återinförandet av drogsökning (41, 131, 132). Dessutom implicerar nyare studier BNST-VTA-vägen i de rörelseaktiverande effekterna av kokain (133) och i uttrycket av kokain CPP (134), även om involveringen av denna väg i andra drogberoende beteenden ännu inte har undersökts.
Lateral hypotalamus
LH är avgörande för uttrycket av motiverade beteenden inklusive matning och drogsökning (135). LH tillhandahåller både glutamat och GABA-ingångar till VTA (85, 136). Dessutom innehåller LH-neuroner som skjuter ut till VTA också neuropeptider som neurotensin och orexin/hypokretin (137, 138). Elektrisk stimulering av LH ökar aktiviteten hos förmodade dopaminneuroner och hämmar aktiviteten hos förmodade GABA-neuroner i VTA (139). Många bevis visar att aktivering av denna LH-VTA-väg är förstärkande. Gnagare kommer lätt att självstimulera för elektrisk aktivering av LH, men denna beteendeeffekt hämmas av dopaminreceptorantagonism (140) eller inaktivering av VTA (141). Dessutom stödjer optogenetisk aktivering av LH-ingångar till VTA självstimulering genom en neurotensinberoende mekanism (142).
Ackumulerande bevis under det senaste decenniet belyser vikten av orexin-innehållande neuroner i matning, sömn/vaken-cykeln och drogberoende beteenden (143). Orexinproducerande neuroner är uteslutande lokaliserade i hypotalamus och projicerar brett i hela hjärnan (144), även om det är projektionen till VTA som är starkt involverad i drogberoende beteenden. Intra-VTA-injektioner av orexinreceptorantagonister dämpar morfin-CPP (145, 146), vilket överensstämmer med det minskade morfinberoendet som observerats hos möss med orexinbrist (147). Omvänt, intra-VTA administrering av orexin återinsätter morfin CPP (12). Orexin-antagonister som riktar sig mot VTA minskar också beteendesensibilisering mot kokain (148), självadministration av kokain (149), och cue-inducerad återställning (150). Intressant nog innehåller orexin-neuroner i LH också dynorfin, som hämmar aktiviteten hos VTA-dopaminneuroner. En nyligen genomförd studie tyder på att orexin i VTA underlättar läkemedelsrelaterade beteenden delvis genom att dämpa effekterna av dynorfin (149). Även om de orexininnehållande neuronerna i LH har fått stor uppmärksamhet i samband med beroende, är ytterligare neuronala populationer i LH-VTA-vägen sannolikt också involverade i drogberoende beteenden, eftersom de icke-orexinproducerande neuronerna i LH är Fos aktiveras efter cue-inducerad återställning (101).
Laterodorsal Tegmental Nucleus och Pedunculopontine Tegmental Nucleus
LDT och PPT är involverade i att modulera upphetsning och belöningsdrivna beteenden (92, 151-154). Dessa kärnor består av distinkta populationer av acetylkolin, GABA och glutamatneuroner som projicerar till mellanhjärnans dopaminsystem (155, 156). Anatomiska studier indikerar att VTA i första hand får input från LDT (87, 155, 157). In vivo elektrofysiologiska experiment illustrerar att elektrisk stimulering av LDT framkallar burst-firing i förmodade VTA-dopaminneuroner (158). Selektiv aktivering av LDT-ingångar till VTA framkallar excitatoriska strömmar i VTA-dopaminneuroner som skjuter ut till den laterala NAc (92). Stimulerar denna LDT–VTA-väg in vivo- framkallar CPP och förstärker operant respons (92, 154). Allt fler bevis tyder på att LDT också är involverat i drogberoende beteenden. Specifikt visar lokala farmakologiska manipulationer att LDT är avgörande för förvärvet och uttrycket av kokain CPP (159), såväl som med kokainbaserat återinförande av drogsökande (160). Intressant nog är de kolinerga neuronerna i LDT involverade i beteendets lyhördhet för kokainparade signaler (161). Ytterligare studier behövs för att fastställa om drogberoende beteenden också involverar GABA- och glutamatprojektioner från LDT till VTA.
Medan VTA företrädesvis innerveras av LDT, riktar sig PPT främst till substantia nigra (87, 155). Även om de anatomiska bevisen indikerar att det finns en liten PPT-projektion till VTA (87, 155), elektrofysiologiska studier in vivo- och vitro föreslår att det finns ett funktionellt förhållande mellan PPT och VTA (106, 162, 163). Diskrepansen mellan de anatomiska och elektrofysiologiska studierna är oklar, även om föreslagna förklaringar inkluderar möjligheten att en enda PPT-neuron innerverar många VTA-neuroner eller att elektrisk stimulering exciterar passagefibrer eller närliggande regioner, såsom LDT (87). Oavsett vilket ökar elektriska stimuleringar som riktar sig till PPT:n burst-firing av förmodade VTA-dopaminneuroner (106), medan PPT-inaktivering reducerar dopaminneuronavfyrning till framträdande stimuli (162). PPT är också inblandat i drogberoende beteenden, eftersom lesioner dämpar amfetamin- och morfininducerad rörelseaktivitet (164), och PPT-inaktivering minskar kokainbaserat återinförande av drogsökning (160). PPT-lesioner minskar både självadministration av heroin och morfin-CPP (165, 166). PPT kolinerga neuroner är dock inte involverade i självadministration av kokain, självadministration av heroin, kokain CPP och heroin CPP (167), vilket tyder på involveringen av PPT-glutamat och/eller GABA-neuroner i dessa läkemedelsrelaterade beteenden.
Dorsal Raphe
DR är den primära källan till serotonin i hjärnan, men innehåller också glutamat (85), GABA (168), och dopaminneuroner (169). Medan DR ofta studeras inom ramen för att kontrollera affektivt tillstånd (170), är det också involverat i att förstärka instrumentellt beteende (171). Serotonin utövar en mängd olika elektrofysiologiska svar i VTA-neuroner. Den dominerande vitro svar i förmodade dopaminneuroner är exciterande, även om en liten del av dopaminneuronerna hämmas av serotonin (172). Däremot exciteras och hämmas lika många förmodade GABA-neuroner av serotonin (172). Nettoeffekten av dessa elektrofysiologiska svar verkar vara exciterande, som in vivo- intra-VTA administrering av serotonin höjer dopaminnivåerna i NAc (173).
Serotonin påverkar drogrelaterade beteenden (174), vilket skulle kunna involvera DR-serotonin-neuronerna som skjuter ut till VTA. Emellertid består DR-projektionen till VTA främst av glutamatneuroner som övervägande innerverar dopaminneuroner (85, 87, 175). Aktivering av DR-glutamatneuroner framkallar excitatoriska strömmar i VTA-dopaminneuroner och framkallar dopaminfrisättning i NAc (175). Selektiv aktivering av den icke-serotonerga DR-VTA-vägen förstärker instrumentellt beteende och är tillräckligt för att framkalla CPP (175, 176). Däremot är aktivering av serotonerga DR-neuroner som skjuter ut mot VTA endast svagt förstärkande (176). Dessa anatomiska och beteendemässiga fynd tyder på att VTA sannolikt inte är en primär plats där serotonin verkar för att påverka drogrelaterade beteenden. Istället är de icke-serotonerga DR-neuronerna som skjuter ut mot VTA väl positionerade för att förmedla drogberoende beteenden, även om detta ännu inte har undersökts experimentellt.
Nucleus Accumbens
GABA-neuroner i NAc-projektet till VTA och tros förmedla en "lång loop" hämmande återkoppling för att reglera dopaminneuronaktivitet (177). Mu-opioidreceptoragonister hämmar akut GABA-afferenterna från NAc till VTA (33, 178). Den hämmande överföringen från NAc-ingångarna till VTA GABA-neuroner förstärks efter upprepade injektioner av kokain, vilket i sin tur desinhiberar VTA-dopaminneuroner (179). Förutom att påverkas av opiater och psykostimulerande medel, är NAc-afferenterna till VTA Fos-aktiverade under kokain-cue-inducerad återinsättning (101). Även om dessa resultat tyder på att NAc-VTA-vägen är involverad i läkemedelsrelaterade beteenden, har inga experiment hittills undersökt beteendeeffekten av att selektivt störa denna väg.
Prefrontal Cortex
Den mediala PFC förmedlar en mängd olika kognitiva funktioner (180), är involverad i återupprättandet av drogsökande beteende (23), och uppvisar Fos-aktivering efter en akut administrering av amfetamin (181). VTA tar emot en tät glutamatprojektion från den mediala PFC (85), med pyramidala neuroner som synapserar på både dopamin- och icke-dopamin VTA-neuroner (62, 182). Elektrisk stimulering av PFC kan antingen hämma eller excitera förmodade dopaminneuroner inom VTA (183, 184). Medan enkelpuls eller lågfrekvent PFC-stimulering hämmar majoriteten av VTA-dopaminneuroner (183-185), burst-stimulering av PFC exciterar >90% av VTA-dopaminneuroner (184). Mekanismen bakom excitationen av dopaminneuronen är oklar, eftersom VTA-dopaminneuroner får sparsam input från PFC (87, 186), med <15 % av VTA-dopaminneuronerna exciterade av selektiv aktivering av mediala PFC-ingångar (50). Dessa fynd tyder kollektivt på att den mediala PFC företrädesvis riktar sig mot VTA GABA-neuroner, även om relevansen av denna PFC-VTA-väg i drogberoende beteenden inte har undersökts.
amygdala
Amygdala är en sammankopplad grupp av kärnor som är involverade i att tillskriva ledtrådar känslomässigt värde (187, 188). VTA tar emot amygdala-input som härrör från den centrala kärnan av amygdala (CeA) underavdelningen (87, 189). CeA innehåller övervägande GABA-neuroner och är involverad i rädslakonditionering (187, 188, 190), såväl som med att förmedla det allmänna motiverande inflytandet av givande signaler (191, 192). I samband med drogberoende beteenden underlättar CeA uttrycket av betingat svar (193) och är också involverad i att förmedla stressinducerat återinförande av drogsökande beteende (194, 195). Medan CeA projekterar till VTA, är det för närvarande okänt hur denna väg påverkar VTA-neuronaktivitet och om den är avgörande för drogberoende beteenden.
Läkemedelsinducerad synaptisk plasticitet på VTA-neuroner
En individs övergång från drognaiv eller tillfällig droganvändare till SUD innebär förändringar i funktionen hos specifika neurala kretsar (196). Med tanke på betydelsen av VTA i drogrelaterade beteenden, har de synaptiska anpassningarna i VTA dopaminneuroner studerats och granskats på andra ställen (197-201). Många studier från en mängd olika laboratorier har konsekvent visat en ökning av excitatorisk synaptisk styrka på VTA-dopaminneuroner efter in vivo- exponering för missbrukade droger (202-208). Många av dessa studier undersökte effekten av läkemedel på förhållandet mellan AMPA-receptorströmmen och NMDA-receptorströmmen (AMPA/NMDA) i VTA-neuroner, vilket gör det möjligt att jämföra den excitatoriska synaptiska styrkan mellan olika grupper av djur (dvs. läkemedelsbehandlade vs. . kontroll). In vivo exponering för missbruksdroger ökar AMPA/NMDA (202-204, 206, 207), vilket förmedlas genom införande av kalciumgenomsläppliga AMPA-receptorer och avlägsnande av NMDA-receptorer i VTA-dopaminneuroner (205, 208).
Förutom de excitatoriska synaptiska förändringarna i VTA dopaminneuroner, in vivo- exponering för droger modulerar också hämmande synaptiska input till VTA. Till exempel förstärker upprepade injektioner av kokain den NAc-hämmande inmatningen till VTA GABA-neuroner, vilket resulterar i en disinhibering av dopaminneuroner (179). Denna disinhibering underlättar också förmågan att framkalla excitatorisk långsiktig potentiering (LTP) i VTA-dopaminneuroner (209). VTA-dopaminneuroner kan också genomgå hämmande LTP. Dessutom blockeras denna hämmande LTP efter en in vivo- exponering för opiater (210, 211). En myriad av läkemedelsinducerade synaptiska förändringar har rapporterats, även om det är viktigt att notera att hela komplementet av elektrofysiologiska förändringar och varaktigheten av dessa förändringar i VTA-neuroner beror på läkemedlet, läkemedelsdosen och sättet läkemedlet administreras (202-204, 206, 207, 212). Få studier har hittills undersökt om dessa läkemedelsinducerade synaptiska förändringar sker på ett afferent-specifikt sätt (179, 212). Verkligen, in vivo- exponering för olika klasser av missbrukade droger resulterar i förändringar i distinkta excitatoriska input till VTA dopaminneuroner (212). Även om mycket har lärts om synaptiska förändringar i VTA efter icke-kontingenta injektioner av missbrukade droger, behövs ytterligare studier för att fastställa likheterna och skillnaderna i de synaptiska förändringarna som framkallas av olika klasser av missbrukade droger (psykostimulerande medel, opiater, alkohol, nikotin, etc.). Dessutom behövs även elektrofysiologiska studier för att identifiera vilka VTA-afferenter och vilka VTA-neuronala populationer som genomgår synaptiska förändringar efter betingad självadministrering av läkemedel.
Slutsats
Den höga förekomsten av återfall illustrerar behovet av att identifiera nya terapeutiska metoder för behandling av SUD. Behandlingen av opioidberoende kompliceras av de svåra abstinenssymtom som individer upplever när de upphör med läkemedelsintaget. De nuvarande behandlingsalternativen för opioid SUD fokuserar vanligtvis på opioidunderhåll med metadon eller buprenorfin och avgiftning med alfa-2-receptoragonister. Men dessa nuvarande behandlingsalternativ resulterar ofta i återfall (213). För närvarande finns det ingen FDA-godkänd farmakoterapi för behandling av kokain SUD, dock N-acetylcystein är ett lovande och vältolererat läkemedel som minskar kokainsökande hos gnagare och begär hos kokainberoende människor (214-217). Under det senaste decenniet har forskning om effektiva farmakologiska behandlingar för alkohol SUD identifierat många potentiella mål, inklusive opioidreceptorer (218), dopaminreceptorer (219), glutamatreceptorer (220), GABA-receptorer (221), och adrenerga receptorer (222). Preklinisk forskning framhävde cannabinoidsystemet som ett lovande mål för flera SUD (223, 224). En kardiovaskulär klinisk studie som undersökte effekten av rimanobant, en cannabinoidreceptorantagonist, framkallade dock avskurna negativa neuropsykiatriska effekter (225) och har dämpat entusiasmen för att rikta in sig på det endocannabinoida systemet för behandling av SUD. Tyvärr finns det för närvarande ingen enskild farmakoterapi för att behandla ett brett spektrum av SUD.
En alternativ terapeutisk riktning för behandling av SUD involverar användningen av djup hjärnstimulering (DBS), som vanligtvis har använts för behandling av rörelsestörningar. I prekliniska studier minskade DBS riktad mot NAc kokainbeteendesensibilisering (226), morfin CPP (227), återinförande av heroinsökande (228), och återinförande av kokainsökande (229-231). Dessutom minskar DBS som riktar sig till LHb självadministration av kokain och återupptagandet av kokainsökande (232). I enlighet med DBS-experimenten med gnagare indikerar kliniska studier en fullständig remission eller förlängt upphörande av heroinanvändning efter DBS i NAc hos människor (233, 234). En avsevärd nackdel med att implementera DBS hos människor är den invasiva naturen hos implantering av sonden. Ett par nyare rapporter illustrerar dock att icke-invasiv transkraniell magnetisk stimulering av PFC är effektiv för att minska droganvändning och sug (235, 236). Även om det finns lovande nya terapeutiska tillvägagångssätt för behandling av SUD, är det slutliga målet för varje intervention att vara effektiv och så specifik som möjligt för att begränsa biverkningar. Därför behövs ytterligare grundläggande vetenskaplig forskning för att identifiera de specifika neurala kretsar och anpassningar som är ansvariga för utvecklingen av drogberoende beteenden.
Implementeringen av optogenetiska och kemogenetiska tillvägagångssätt i beteendeexperiment har validerat och identifierat specifika neurala kretsar som förmedlar en rad aptitfulla och aversiva beteenden. Många av dessa studier manipulerade hjärnregioner som var inblandade i SUDs (237), även om relativt få har modulerade neurala kretsar inom ramen för drogberoende beteenden (98, 113, 133). Även om aktivitet inom VTA är central för många drogberoende beteenden, kvarstår många frågor. Framtida experiment behövs för att (i) bestämma vilka VTA-afferenter och vilka neuronala populationer i VTA som förmedlar ett särskilt drogberoende beteende och (ii) belysa de associerade afferenta-specifika synaptiska förändringarna på både dopamin- och icke-dopaminneuroner inom VTA. Att identifiera neurala kretsar och anpassningar som är ansvariga för drogberoende beteenden hos gnagare kan lyfta fram specifika neurala kretsar för riktade farmakologiska och DBS-terapeutiska interventioner för att behandla människor som lider av en SUD.
Författarbidrag
MW och IO bidrog till att skriva denna recensionsartikel.
Intresseanmälan
Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.
Finansiering
Detta arbete stöddes av National Institutes of Health Grant DA033386 (MW).
Referensprojekt
1. Centrum för beteendehälsostatistik och kvalitet. Beteende hälsotrender i USA: Resultat från 2014 års nationella undersökning om droganvändning och hälsa. (HHS-publikation nr. SMA 15-4927, NSDUH Series H-50) (2015).
2. McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD. Narkotikaberoende, en kronisk medicinsk sjukdom: konsekvenser för behandling, försäkring och utvärdering av resultat. JAMA (2000) 284:1689–95. doi: 10.1001/jama.284.13.1689
3. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ. Betingande faktorer vid drogmissbruk: kan de förklara tvång? J Psychopharmacol (1998) 12: 15-22. doi: 10.1177 / 026988119801200103
4. Xue YX, Luo YX, Wu P, Shi HS, Xue LF, Chen C, et al. En minneshämtning-utrotningsprocedur för att förhindra drogbegär och återfall. Vetenskap (2012) 336: 241-5. doi: 10.1126 / science.1215070
5. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Förändringar i dopaminerg och glutamaterg överföring i induktion och uttryck av beteendesensibilisering: en kritisk översyn av prekliniska studier. Psykofarmakologi (Berl) (2000) 151:99–120. doi:10.1007/s002130000493
6. Jackson HC, Nutt DJ. En enda förexponering ger sensibilisering för de rörelseeffekter som kokain har hos möss. Pharmacol Biochem Behav (1993) 45:733–5. doi:10.1016/0091-3057(93)90533-Y
7. Wanat MJ, Sparta DR, Hopf FW, Bowers MS, Melis M, Bonci A. Stamspecifika synaptiska modifieringar på ventrala tegmentala dopaminneuroner efter etanolexponering. Biolpsykiatri (2009) 65:646–53. doi:10.1016/j.biopsych.2008.10.042
8. Dong Y, Saal D, Thomas M, Faust R, Bonci A, Robinson T, et al. Kokain-inducerad potentiering av synaptisk styrka i dopaminneuroner: beteendekorrelat hos GluRA (-/-) möss. Proc Natl Acad Sci USA (2004) 101:14282-7. doi:10.1073/pnas.0401553101
9. Mayo LM, Fraser D, Childs E, Momenan R, Hommer DW, de Wit H, et al. Betingad preferens till en metamfetamin-associerad kontextuell signal hos människor. Neuropsychopharmacology (2013) 38: 921-9. doi: 10.1038 / npp.2013.3
10. Mayo LM, de Wit H. Förvärv av svar på en metamfetamin-associerad signal hos friska människor: självrapportering, beteendemässiga och psykofysiologiska åtgärder. Neuropsychopharmacology (2015) 40: 1734-41. doi: 10.1038 / npp.2015.21
11. Tzschentke TM. Att mäta belöning med det betingade platspreferensparadigmet: en omfattande genomgång av läkemedelseffekter, senaste framsteg och nya problem. Prog Neurobiol (1998) 56:613–72. doi:10.1016/S0301-0082(98)00060-4
12. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. En roll för laterala hypotalamiska orexin-neuroner i belöningssökande. Natur (2005) 437:556–9. doi:10.1038/nature04071
13. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. Selektiv p38alpha MAPK-deletion i serotonerga neuroner producerar stresstålighet i modeller av depression och beroende. Neuron (2011) 71:498–511. doi:10.1016/j.neuron.2011.06.011
14. Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neuroanatomiska platser som förmedlar de motiverande effekterna av opioider som kartlagts av det betingade platspreferensparadigmet hos råttor. J Pharmacol Exp Ther (1993) 264: 489-95.
15. Chefer VI, Backman CM, Gigante ED, Shippenberg TS. Kappa-opioidreceptorer på dopaminerga neuroner är nödvändiga för kappa-medierad platsaversion. Neuropsychopharmacology (2013) 38: 2623-31. doi: 10.1038 / npp.2013.171
16. Ahmed SH, Koob GF. Övergång från måttligt till överdrivet läkemedelsintag: förändring av hedoniskt börvärde. Vetenskap (1998) 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298
17. Ahmed SH, Koob GF. Långvarig ökning av inställningsvärdet för självadministrering av kokain efter eskalering hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) (1999) 146:303–12. doi:10.1007/s002130051121
18. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Ihållande ökning av motivationen att ta heroin hos råttor med en historia av drogeskalering. Neuropsychopharmacology (2000) 22:413–21. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5
19. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bevis för beroendeliknande beteende hos råttan. Vetenskap (2004) 305: 1014-7. doi: 10.1126 / science.1099020
20. Jaffe JH, Cascella NG, Kumor KM, Sherer MA. Kokain-utlöst kokainsug. Psykofarmakologi (Berl) (1989) 97: 59-64. doi: 10.1007 / BF00443414
21. Carter BL, Tiffany ST. Metaanalys av cue-reaktivitet i beroendeforskning. Addiction (1999) 94:327–40. doi:10.1046/j.1360-0443.1999.9433273.x
22. Sinha R. Hur ökar stress risken för drogmissbruk och återfall? Psykofarmakologi (Berl) (2001) 158:343–59. doi:10.1007/s002130100917
23. Kalivas PW, McFarland K. Hjärnkretsar och återställandet av kokainsökande beteende. Psykofarmakologi (Berl) (2003) 168:44–56. doi:10.1007/s00213-003-1393-2
24. Nestler EJ. Finns det en gemensam molekylär väg för missbruk? Nat Neurosci (2005) 8:1445–9. doi:10.1038/nn1578
25. Kloka RA. Dopamin och belöning: anhedonihypotesen 30 år senare. Neurotox Res (2008) 14: 169-83. doi: 10.1007 / BF03033808
26. Wanat MJ, Willuhn I, Clark JJ, Phillips PE. Fasisk dopaminfrisättning vid aptitretande beteenden och drogberoende. Curr Drug Abuse Rev (2009) 2: 195-213. doi: 10.2174 / 1874473710902020195
27. Di Chiara G, Imperato A. Läkemedel som missbrukas av människor ökar företrädesvis synaptiska dopaminkoncentrationer i det mesolimbiska systemet med fritt rörliga råttor. Proc Natl Acad Sci USA (1988) 85:5274-8. doi:10.1073/pnas.85.14.5274
28. Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Cannabinoid- och heroinaktivering av mesolimbisk dopaminöverföring genom en gemensam mu1-opioidreceptormekanism. Vetenskap (1997) 276: 2048-50. doi: 10.1126 / science.276.5321.2048
29. Kuhr WG, Ewing AG, Near JA, Wightman RM. Amfetamin dämpar den stimulerade frisättningen av dopamin in vivo-. J Pharmacol Exp Ther (1985) 232: 388-94.
30. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Kokainreceptorer på dopamintransportörer är relaterade till självadministrering av kokain. Vetenskap (1987) 237: 1219-23. doi: 10.1126 / science.2820058
31. Johnson SW, North RA. Opioider exciterar dopaminneuroner genom hyperpolarisering av lokala interneuroner. J Neurosci (1992) 12: 483-8.
32. Melis M, Gessa GL, Diana M. Olika mekanismer för dopaminerg excitation inducerad av opiater och cannabinoider i råttans mitthjärna. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri (2000) 24:993–1006. doi:10.1016/S0278-5846(00)00119-6
33. Matsui A, Jarvie BC, Robinson BG, Hentges ST, Williams JT. Separata GABA-afferenter till dopaminneuroner medierar akut verkan av opioider, utveckling av tolerans och uttryck av abstinens. Neuron (2014) 82:1346–56. doi:10.1016/j.neuron.2014.04.030
34. Bozarth MA. Neuroanatomiska gränser för det belöningsrelevanta opiatreceptorfältet i det ventrala tegmentala området som kartlagts av den betingade platspreferensmetoden hos råttor. Brain Res (1987) 414:77–84. doi:10.1016/0006-8993(87)91327-8
35. Gong W, Neill D, Justice JB Jr. 6-Hydroxydopamin lesion av ventral pallidum blockerar förvärvet av platspreferenskonditionering till kokain. Brain Res (1997) 754:103–12. doi:10.1016/S0006-8993(97)00059-0
36. McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Lokalisering av hjärnförstärkningsmekanismer: intrakraniell självadministration och intrakraniell platskonditioneringsstudier. Behav Brain Res (1999) 101:129–52. doi:10.1016/S0166-4328(99)00022-4
37. Wang B, Luo F, Ge XC, Fu AH, Han JS. Effekter av lesioner i olika hjärnområden på läkemedelspriming eller fotchock-inducerad reaktivering av släckt betingad platspreferens. Brain Res (2002) 950:1–9. doi:10.1016/S0006-8993(02)02980-3
38. Harris GC, Aston-Jones G. Kritisk roll för ventralt tegmentalt glutamat framför en kokainkonditionerad miljö. Neuropsychopharmacology (2003) 28:73–6. doi:10.1038/sj.npp.1300011
39. Sticht M, Mitsubata J, Tucci M, Leri F. Återförvärv av heroin- och kokainplatspreferens involverar en minneskonsolideringsprocess som är känslig för naloxon i systemiskt och intraventralt tegmentalt område. Neurobiol Lär Mem (2010) 93: 248-60. doi: 10.1016 / j.nlm.2009.10.005
40. McFarland K, Kalivas PW. Kretsen medierar kokaininducerad återinställning av läkemedelssökande beteende. J Neurosci (2001) 21: 8655-63.
41. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbiska och motoriska kretsar som ligger bakom fotchock-inducerad återupprättande av kokainsökande beteende. J Neurosci (2004) 24:1551–60. doi:10.1523/JNEUROSCI.4177-03.2004
42. Mahler SV, Smith RJ, Aston-Jones G. Interaktioner mellan VTA-orexin och glutamat i cue-inducerad återinsättning av kokainsökning hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) (2013) 226:687–98. doi:10.1007/s00213-012-2681-5
43. Stewart J. Återinförande av självadministration av heroin och kokain hos råtta genom intracerebral applicering av morfin i det ventrala tegmentala området. Pharmacol Biochem Behav (1984) 20:917–23. doi:10.1016/0091-3057(84)90017-0
44. Bossert JM, Liu SY, Lu L, Shaham Y. En roll för ventralt tegmentalt områdes glutamat i kontextuellt cue-inducerat återfall till heroinsökning. J Neurosci (2004) 24:10726–30. doi:10.1523/JNEUROSCI.3207-04.2004
45. Wang B, You ZB, Wise RA. Erfarenhet av självadministration av heroin etablerar kontroll av ventral tegmental glutamatfrisättning genom stress och miljöstimuli. Neuropsychopharmacology (2012) 37: 2863-9. doi: 10.1038 / npp.2012.167
46. Swanson LW. Projektionerna av det ventrala tegmentala området och angränsande regioner: en kombinerad fluorescerande retrograd spårämne och immunfluorescensstudie hos råtta. Brain Res Bull (1982) 9:321–53. doi:10.1016/0361-9230(82)90145-9
47. Johnson SW, North RA. Två typer av neuroner i råttans ventrala tegmentala område och deras synaptiska ingångar. J Physiol (1992) 450:455–68. doi:10.1113/jphysiol.1992.sp019136
48. Cameron DL, Wessendorf MW, Williams JT. En undergrupp av nervceller i det ventrala tegmentala området hämmas av dopamin, 5-hydroxitryptamin och opioider. Neuroscience (1997) 77:155–66. doi:10.1016/S0306-4522(96)00444-7
49. Margolis EB, Lock H, Hjelmstad GO, Fields HL. Det ventrala tegmentala området återbesökt: finns det en elektrofysiologisk markör för dopaminerga neuroner? J Physiol (2006) 577:907–24. doi:10.1113/jphysiol.2006.117069
50. Beier KT, Steinberg EE, DeLoach KE, Xie S, Miyamichi K, Schwarz L, et al. Kretsarkitektur för VTA-dopaminneuroner avslöjad genom systematisk input-output kartläggning. Cell (2015) 162:622–34. doi:10.1016/j.cell.2015.07.015
51. Menegas W, Bergan JF, Ogawa SK, Isogai Y, Umadevi Venkataraju K, Osten P, et al. Dopaminneuroner som skjuter ut mot den bakre striatum bildar en anatomiskt distinkt underklass. Elife (2015) 4:e10032. doi:10.7554/eLife.10032
52. Grace AA, Bunney BS. Nigrala dopaminneuroner: intracellulär inspelning och identifiering med l-dopa-injektion och histofluorescens. Vetenskap (1980) 210: 654-6. doi: 10.1126 / science.7433992
53. Grace AA, Onn SP. Morfologi och elektrofysiologiska egenskaper hos immuncytokemiskt identifierade dopaminneuroner från råtta registrerade vitro. J Neurosci (1989) 9: 3463-81.
54. Unglös MA. Dopamin: den framträdande frågan. Trender Neurosci (2004) 27:702–6. doi:10.1016/j.tins.2004.10.001
55. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, Roeper J. Unika egenskaper hos mesoprefrontala neuroner inom ett dubbelt mesokortikolimbiskt dopaminsystem. Neuron (2008) 57:760–73. doi:10.1016/j.neuron.2008.01.022
56. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. Mellanhjärnans dopaminneuron: projektionsmål bestämmer aktionspotentialens varaktighet och dopamin D(2)-receptorhämning. J Neurosci (2008) 28:8908–13. doi:10.1523/JNEUROSCI.1526-08.2008
57. Hnasko TS, Hjelmstad GO, Fields HL, Edwards RH. Ventralt tegmentalt område glutamatneuroner: elektrofysiologiska egenskaper och projektioner. J Neurosci (2012) 32:15076–85. doi:10.1523/JNEUROSCI.3128-12.2012
58. Nair-Roberts RG, Chatelain-Badie SD, Benson E, White-Cooper H, Bolam JP, Ungless MA. Stereologiska uppskattningar av dopaminerga, GABAerga och glutamaterga neuroner i det ventrala tegmentala området, substantia nigra och retrorubralt fält hos råtta. Neuroscience (2008) 152: 1024-31. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2008.01.046
59. Margolis EB, Toy B, Himmels P, Morales M, Fields HL. Identifiering av ventralt tegmentalt område hos råtta GABAergiska neuroner. PLoS One (2012) 7: E42365. doi: 10.1371 / journal.pone.0042365
60. Tan KR, Yvon C, Turiault M, Mirzabekov JJ, Doehner J, Labouebe G, et al. GABA-neuroner från VTA-driften betingad platsaversion. Neuron (2012) 73:1173–83. doi:10.1016/j.neuron.2012.02.015
61. van Zessen R, Phillips JL, Budygin EA, Stuber GD. Aktivering av VTA GABA-neuroner stör belöningskonsumtionen. Neuron (2012) 73:1184–94. doi:10.1016/j.neuron.2012.02.016
62. Carr DB, Sesack SR. GABA-innehållande neuroner i råttans ventrala tegmentala område projekterar till den prefrontala cortexen. Synapsen (2000) 38:114–23. doi:10.1002/1098-2396(200011)38:2<114:AID-SYN2>3.0.CO;2-R
63. Brown MT, Tan KR, O'Connor EC, Nikonenko I, Muller D, Luscher C. Ventral tegmental area GABA-projektioner pausar ackumbala kolinerga interneuroner för att förbättra associativ inlärning. Natur (2012) 492:452–6. doi:10.1038/nature11657
64. Taylor SR, Badurek S, Dileone RJ, Nashmi R, Minichiello L, Picciotto MR. GABAergiska och glutamaterga efferenter av musens ventrala tegmentala område. J Comp Neurol (2014) 522:3308–34. doi:10.1002/cne.23603
65. Kim JI, Ganesan S, Luo SX, Wu YW, Park E, Huang EJ, et al. Aldehyddehydrogenas 1a1 förmedlar en GABA-syntesväg i mellanhjärnans dopaminerga neuroner. Vetenskap (2015) 350:102–6. doi:10.1126/science.aac4690
66. Tritsch NX, Ding JB, Sabatini BL. Dopaminerga neuroner hämmar striatal produktion genom icke-kanonisk frisättning av GABA. Natur (2012) 490:262–6. doi:10.1038/nature11466
67. Tritsch NX, Oh WJ, Gu C, Sabatini BL. Mellanhjärnans dopaminneuroner upprätthåller hämmande överföring genom att använda plasmamembranupptag av GABA, inte syntes. Elife (2014) 3:e01936. doi:10.7554/eLife.01936
68. Kawano M, Kawasaki A, Sakata-Haga H, Fukui Y, Kawano H, Nogami H, et al. Särskilda subpopulationer av mellanhjärnan och hypotalamiska dopaminneuroner uttrycker vesikulär glutamattransportör 2 i råtthjärnan. J Comp Neurol (2006) 498:581–92. doi:10.1002/cne.21054
69. Yamaguchi T, Sheen W, Morales M. Glutamaterga nervceller finns i råttans ventrala tegmentala område. Eur J Neurosci (2007) 25:106–18. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.05263.x
70. Yamaguchi T, Wang HL, Li X, Ng TH, Morales M. Mesocorticolimbic glutamatergic pathway. J Neurosci (2011) 31:8476–90. doi:10.1523/JNEUROSCI.1598-11.2011
71. Gorelova N, Mulholland PJ, Chandler LJ, Seamans JK. Den glutamaterga komponenten av den mesokortikala vägen som utgår från olika subregioner av den ventrala mellanhjärnan. Cereb Cortex (2012) 22:327–36. doi:10.1093/cercor/bhr107
72. Wang HL, Qi J, Zhang S, Wang H, Morales M. Belönande effekter av optisk stimulering av glutamaterga nervceller i ventrala tegmentala området. J Neurosci (2015) 35:15948–54. doi:10.1523/JNEUROSCI.3428-15.2015
73. Chuhma N, Zhang H, Masson J, Zhuang X, Sulzer D, Hen R, et al. Dopaminneuroner förmedlar en snabb excitatorisk signal via sina glutamaterga synapser. J Neurosci (2004) 24:972–81. doi:10.1523/JNEUROSCI.4317-03.2004
74. Chuhma N, Choi WY, Mingote S, Rayport S. Dopaminneuron glutamat samöverföring: frekvensberoende modulering i mesoventromedial projektion. Neuroscience (2009) 164: 1068-83. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.08.057
75. Stuber GD, Hnasko TS, Britt JP, Edwards RH, Bonci A. Dopaminerga terminaler i nucleus accumbens men inte dorsal striatum corelease glutamat. J Neurosci (2010) 30:8229–33. doi:10.1523/JNEUROSCI.1754-10.2010
76. Tecuapetla F, Patel JC, Xenias H, English D, Tadros I, Shah F, et al. Glutamaterg signalering av mesolimbiska dopaminneuroner i nucleus accumbens. J Neurosci (2010) 30:7105–10. doi:10.1523/JNEUROSCI.0265-10.2010
77. Chuhma N, Mingote S, Moore H, Rayport S. Dopaminneuroner styr striatala kolinerga neuroner via regionalt heterogen dopamin- och glutamatsignalering. Neuron (2014) 81:901–12. doi:10.1016/j.neuron.2013.12.027
78. Zhang S, Qi J, Li X, Wang HL, Britt JP, Hoffman AF, et al. Dopaminerga och glutamaterga mikrodomäner i en undergrupp av gnagares mesoaccumbens axoner. Nat Neurosci (2015) 18: 386-92. doi: 10.1038 / nn.3945
79. Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stuber GD, Bonci A, de Lecea L, et al. Fasisk avfyring i dopaminerga neuroner är tillräcklig för beteendekonditionering. Vetenskap (2009) 324: 1080-4. doi: 10.1126 / science.1168878
80. Ilango A, Kesner AJ, Keller KL, Stuber GD, Bonci A, Ikemoto S. Liknande roller för substantia nigra och ventrala tegmentala dopaminneuroner i belöning och aversion. J Neurosci (2014) 34:817–22. doi:10.1523/JNEUROSCI.1703-13.2014
81. Adamantidis AR, Tsai HC, Boutrel B, Zhang F, Stuber GD, Budygin EA, et al. Optogenetisk utfrågning av dopaminerg modulering av de multipla faserna av belöningssökande beteende. J Neurosci (2011) 31:10829–35. doi:10.1523/JNEUROSCI.2246-11.2011
82. Steinberg EE, Keiflin R, Boivin JR, Witten IB, Deisseroth K, Janak PH. Ett orsakssamband mellan prediktionsfel, dopaminneuroner och inlärning. Nat Neurosci (2013) 16: 966-73. doi: 10.1038 / nn.3413
83. Ilango A, Kesner AJ, Broker CJ, Wang DV, Ikemoto S. Fasisk excitation av ventrala tegmentala dopaminneuroner potentierar initieringen av betingat tillvägagångssätt: parametriska analyser och förstärkningsschemaanalyser. Front Behav Neurosci (2014) 8: 155. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00155
84. Pascoli V, Terrier J, Hiver A, Luscher C. Tillräcklighet av mesolimbisk dopaminneuronstimulering för progression till beroende. Neuron (2015) 88:1054–66. doi:10.1016/j.neuron.2015.10.017
85. Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Glutamaterga afferenter av det ventrala tegmentala området hos råttan. J Neurosci (2007) 27:5730–43. doi:10.1523/JNEUROSCI.0012-07.2007
86. Jhou TC, Fields HL, Baxter MG, Saper CB, Holland PC. Den rostromediala tegmentala kärnan (RMTg), en GABAergisk afferent till mellanhjärnans dopaminneuroner, kodar för aversiva stimuli och hämmar motoriska svar. Neuron (2009) 61:786–800. doi:10.1016/j.neuron.2009.02.001
87. Watabe-Uchida M, Zhu L, Ogawa SK, Vamanrao A, Uchida N. Helhjärna kartläggning av direkta input till mellanhjärnans dopaminneuroner. Neuron (2012) 74:858–73. doi:10.1016/j.neuron.2012.03.017
88. Kaufling J, Veinante P, Pawlowski SA, Freund-Mercier MJ, Barrot M. Afferenter till den GABAergiska svansen av det ventrala tegmentala området hos råttan. J Comp Neurol (2009) 513:597–621. doi:10.1002/cne.21983
89. Brinschwitz K, Dittgen A, Madai VI, Lommel R, Geisler S, Veh RW. Glutamaterga axoner från den laterala habenulan slutar huvudsakligen på GABAergiska neuroner i den ventrala mellanhjärnan. Neuroscience (2010) 168: 463-76. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2010.03.050
90. Balcita-Pedicino JJ, Omelchenko N, Bell R, Sesack SR. Den hämmande påverkan av den laterala habenulan på mellanhjärnans dopaminceller: ultrastrukturella bevis för indirekt mediering via den rostromediala mesopontin-tegmentala kärnan. J Comp Neurol (2011) 519:1143–64. doi:10.1002/cne.22561
91. Hong S, Jhou TC, Smith M, Saleem KS, Hikosaka O. Negativa belöningssignaler från den laterala habenulan till dopaminneuroner förmedlas av rostromedial tegmental kärna hos primater. J Neurosci (2011) 31:11457–71. doi:10.1523/JNEUROSCI.1384-11.2011
92. Lammel S, Lim BK, Ran C, Huang KW, Betley MJ, Tye KM, et al. Ingångsspecifik kontroll av belöning och aversion i det ventrala tegmentala området. Natur (2012) 491:212–7. doi:10.1038/nature11527
93. Kaufling J, Aston-Jones G. Ihållande anpassningar i afferenter till ventrala tegmentala dopaminneuroner efter abstinens av opiat. J Neurosci (2015) 35:10290–303. doi:10.1523/JNEUROSCI.0715-15.2015
94. Lecca S, Melis M, Luchicchi A, Ennas MG, Castelli MP, Muntoni AL, et al. Effekter av missbruk av droger på förmodade rostromediala tegmentala neuroner, hämmande afferenter till mellanhjärnans dopaminceller. Neuropsychopharmacology (2011) 36: 589-602. doi: 10.1038 / npp.2010.190
95. Lecca S, Melis M, Luchicchi A, Muntoni AL, Pistis M. Hämmande input från rostromedial tegmentala neuroner reglerar spontan aktivitet hos mellanhjärnans dopaminceller och deras svar på missbruksdroger. Neuropsychopharmacology (2012) 37: 1164-76. doi: 10.1038 / npp.2011.302
96. Jalabert M, Bourdy R, Courtin J, Veinante P, Manzoni OJ, Barrot M, et al. Neuronala kretsar som ligger till grund för akut morfinverkan på dopaminneuroner. Proc Natl Acad Sci USA (2011) 108:16446-50. doi:10.1073/pnas.1105418108
97. Matsui A, Williams JT. Opioidkänsliga GABA-ingångar från rostromedial tegmental nucleus synaps på mellanhjärnans dopaminneuroner. J Neurosci (2011) 31:17729–35. doi:10.1523/JNEUROSCI.4570-11.2011
98. Siuda ER, Copits BA, Schmidt MJ, Baird MA, Al-Hasani R, Planer WJ, et al. Spatiotemporal kontroll av opioidsignalering och beteende. Neuron (2015) 86:923–35. doi:10.1016/j.neuron.2015.03.066
99. Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, et al. DeltaFosB ackumuleras i en GABAergisk cellpopulation i den bakre svansen av det ventrala tegmentala området efter psykostimulerande behandling. Eur J Neurosci (2005) 21:2817–24. doi:10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x
100. Kaufling J, Veinante P, Pawlowski SA, Freund-Mercier MJ, Barrot M. gamma-aminosmörsyraceller med kokain-inducerad DeltaFosB i det ventrala tegmentala området innerverar mesolimbiska neuroner. Biolpsykiatri (2010) 67:88–92. doi:10.1016/j.biopsych.2009.08.001
101. Mahler SV, Aston-Jones GS. Fos-aktivering av selektiva afferenter till ventralt tegmentalt område under cue-inducerad återinsättning av kokainsökning hos råttor. J Neurosci (2012) 32:13309–26. doi:10.1523/JNEUROSCI.2277-12.2012
102. Jhou TC, Good CH, Rowley CS, Xu SP, Wang H, Burnham NW, et al. Kokain driver aversiv konditionering via fördröjd aktivering av dopaminresponsiva habenulära och mellanhjärnans vägar. J Neurosci (2013) 33:7501–12. doi:10.1523/JNEUROSCI.3634-12.2013
103. Smith KS, Tindell AJ, Aldridge JW, Berridge KC. Ventral pallidum roller i belöning och motivation. Behav Brain Res (2009) 196: 155-67. doi: 10.1016 / j.bbr.2008.09.038
104. Root DH, Melendez RI, Zaborszky L, Napier TC. Den ventrala pallidum: subregion-specifik funktionell anatomi och roller i motiverade beteenden. Prog Neurobiol (2015) 130:29–70. doi:10.1016/j.pneurobio.2015.03.005
105. Hjelmstad GO, Xia Y, Margolis EB, Fields HL. Opioidmodulering av ventrala pallidala afferenter till ventrala tegmentala områdesneuroner. J Neurosci (2013) 33:6454–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.0178-13.2013
106. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Afferent modulering av dopaminneuronavfyrning reglerar differentiellt tonisk och fasisk dopaminöverföring. Nat Neurosci (2003) 6:968–73. doi:10.1038/nn1103
107. Johnson PI, Napier TC. Ventrala pallidala injektioner av en mu-antagonist blockerar utvecklingen av beteendesensibilisering mot systemiskt morfin. Synapsen (2000) 38:61–70. doi:10.1002/1098-2396(200010)38:1<61:AID-SYN7>3.0.CO;2-6
108. Mickiewicz AL, Dallimore JE, Napier TC. Den ventrala pallidum är kritiskt involverad i utvecklingen och uttrycket av morfininducerad sensibilisering. Neuropsychopharmacology (2009) 34: 874-86. doi: 10.1038 / npp.2008.111
109. Dallimore JE, Mickiewicz AL, Napier TC. Intraventrala pallidala glutamatantagonister blockerar uttryck av morfininducerad platspreferens. Behav Neurosci (2006) 120:1103–14. doi:10.1037/0735-7044.120.5.1103
110. Rademacher DJ, Kovacs B, Shen F, Napier TC, Meredith GE. De neurala substraten för amfetaminkonditionerad platspreferens: konsekvenser för bildandet av betingade stimulus-belöningsföreningar. Eur J Neurosci (2006) 24:2089–97. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.05066.x
111. Robledo P, Koob GF. Två diskreta nucleus accumbens projektionsområden förmedlar differentiellt självadministration av kokain hos råttan. Behav Brain Res (1993) 55:159–66. doi:10.1016/0166-4328(93)90112-4
112. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW. Kokaininducerad återinsättning kräver endogen stimulering av mu-opioidreceptorer i ventral pallidum. J Neurosci (2005) 25:4512–20. doi:10.1523/JNEUROSCI.0685-05.2005
113. Mahler SV, Vazey EM, Beckley JT, Keistler CR, McGlinchey EM, Kaufling J, et al. Designerreceptorer visar roll för ventral palliduminmatning till ventralt tegmentalt område vid kokainsökning. Nat Neurosci (2014) 17: 577-85. doi: 10.1038 / nn.3664
114. Walker DL, Davis M. Dubbel dissociation mellan involveringen av bäddkärnan i stria terminalis och den centrala kärnan i amygdala i skrämselökningar producerade av betingad kontra ovillkorlig rädsla. J Neurosci (1997) 17: 9375-83.
115. Cecchi M, Khoshbouei H, Javors M, Morilak DA. Modulerande effekter av noradrenalin i den laterala bäddkärnan i stria terminalis på beteendemässiga och neuroendokrina svar på akut stress. Neuroscience (2002) 112:13–21. doi:10.1016/S0306-4522(02)00062-3
116. Fendt M, Endres T, Apfelbach R. Tillfällig inaktivering av bäddkärnan i stria terminalis men inte av amygdala blocken frysning inducerad av trimetyltiazolin, en komponent av rävavföring. J Neurosci (2003) 23: 23-8.
117. Sullivan GM, Apergis J, Bush DE, Johnson LR, Hou M, Ledoux JE. Lesioner i bäddkärnan i stria terminalis stör kortikosteron och frysningsreaktioner framkallade av en kontextuell men inte av en specifik cue-betingad rädsla. Neuroscience (2004) 128: 7-14. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2004.06.015
118. Deyama S, Katayama T, Ohno A, Nakagawa T, Kaneko S, Yamaguchi T, et al. Aktivering av beta-adrenoceptor-proteinkinas En signalväg inom den ventrala bäddkärnan i stria terminalis förmedlar den negativa affektiva komponenten av smärta hos råttor. J Neurosci (2008) 28:7728–36. doi:10.1523/JNEUROSCI.1480-08.2008
119. Walker DL, Davis M. Rollen av den förlängda amygdala i kortvarig kontra ihållande rädsla: en hyllning till Dr Lennart Heimer. Brain Struct Funct (2008) 213:29–42. doi:10.1007/s00429-008-0183-3
120. Walker DL, Miles LA, Davis M. Selektivt deltagande av sängkärnan i stria terminalis och CRF i ihållande ångestliknande kontra fasiska rädslaliknande svar. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri (2009) 33: 1291-308. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.06.022
121. Herman JP, Cullinan WE. Neurokretslopp av stress: central kontroll av hypotalamo-hypofys-binjurebarken. Trender Neurosci (1997) 20:78–84. doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2
122. Jalabert M, Aston-Jones G, Herzog E, Manzoni O, Georges F. Roll av sängkärnan i stria terminalis i kontrollen av ventrala tegmentala området dopaminneuroner. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri (2009) 33: 1336-46. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.07.010
123. Poulin JF, Arbor D, Laforest S, Drolet G. Neuroanatomisk karakterisering av endogena opioider i bäddkärnan i stria terminalis. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri (2009) 33: 1356-65. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.06.021
124. Kash TL, Pleil KE, Marcinkiewcz CA, Lowery-Gionta EG, Crowley N, Mazzone C, et al. Neuropeptidreglering av signalering och beteende i BNST. Mol-celler (2015) 38:1–13. doi:10.14348/molcells.2015.2261
125. Georges F, Aston-Jones G. Potent reglering av mellanhjärnans dopaminneuroner av bäddkärnan i stria terminalis. J Neurosci (2001) 21: RC160.
126. Georges F, Aston-Jones G. Aktivering av ventrala tegmentala celler av bäddkärnan i stria terminalis: en ny excitatorisk aminosyrainmatning till dopaminneuroner i mitthjärnan. J Neurosci (2002) 22: 5173-87.
127. Wanat MJ, Bonci A, Phillips PE. CRF verkar i mellanhjärnan för att dämpa accumbens dopaminfrisättning till belöningar men inte deras prediktorer. Nat Neurosci (2013) 16: 383-5. doi: 10.1038 / nn.3335
128. Kudo T, Uchigashima M, Miyazaki T, Konno K, Yamasaki M, Yanagawa Y, et al. Tre typer av neurokemisk projektion från bäddkärnan i stria terminalis till det ventrala tegmentala området hos vuxna möss. J Neurosci (2012) 32:18035–46. doi:10.1523/JNEUROSCI.4057-12.2012
129. Jennings JH, Sparta DR, Stamatakis AM, Ung RL, Pleil KE, Kash TL, et al. Distinkta utökade amygdalakretsar för divergerande motivationstillstånd. Natur (2013) 496:224–8. doi:10.1038/nature12041
130. Kudo T, Konno K, Uchigashima M, Yanagawa Y, Sora I, Minami M, et al. GABAergiska neuroner i det ventrala tegmentala området mottar dubbla GABA/enkefalin-medierade hämmande insignaler från bäddkärnan i stria terminalis. Eur J Neurosci (2014) 39: 1796-809. doi: 10.1111 / ejn.12503
131. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenalin i bäddkärnan i stria terminalis är avgörande för stressinducerad reaktivering av morfinbetingad platspreferens hos råttor. Eur J Pharmacol (2001) 432:153–61. doi:10.1016/S0014-2999(01)01487-X
132. Briand LA, Vassoler FM, Pierce RC, Valentino RJ, Blendy JA. Ventrala tegmentala afferenter vid stressinducerad återinföring: rollen av cAMP-responselementbindande protein. J Neurosci (2010) 30:16149–59. doi:10.1523/JNEUROSCI.2827-10.2010
133. Glangetas C, Fois GR, Jalabert M, Lecca S, Valentinova K, Meye FJ, et al. Ventral subiculum-stimulering främjar ihållande hyperaktivitet av dopaminneuroner och underlättar beteendeeffekter av kokain. Cell Rep (2015) 13(10):2287–96. doi:10.1016/j.celrep.2015.10.076
134. Sartor GC, Aston-Jones G. Reglering av det ventrala tegmentala området genom bäddkärnan i stria terminalis krävs för uttryck av kokainpreferens. Eur J Neurosci (2012) 36:3549–58. doi:10.1111/j.1460-9568.2012.08277.x
135. Marchant NJ, Millan EZ, McNally GP. Hypotalamus och neurobiologin av drogsökning. Cell Mol Life Sci (2012) 69:581–97. doi:10.1007/s00018-011-0817-0
136. Kallo I, Molnar CS, Szoke S, Fekete C, Hrabovszky E, Liposits Z. Områdesspecifik analys av fördelningen av hypotalamiska neuroner som skjuter ut mot det ventrala tegmentala området hos råtta, med särskild hänvisning till de GABAergiska och glutamaterga efferenterna. Främre Neuroanat (2015) 9:112. doi:10.3389/fnana.2015.00112
137. Geisler S, Zahm DS. Neurotensinafferenter av det ventrala tegmentala området hos råtta: [1] omprövning av deras ursprung och [2] svar på akut psykostimulerande och antipsykotisk läkemedelsadministrering. Eur J Neurosci (2006) 24:116–34. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.04928.x
138. Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Orexin/hypokretins roll i belöningssökande och beroende: konsekvenser för fetma. Physiol Behav (2010) 100:419–28. doi:10.1016/j.physbeh.2010.03.009
139. Maeda H, Mogenson GJ. En jämförelse av effekterna av elektrisk stimulering av den laterala och ventromediala hypotalamus på aktiviteten av neuroner i det ventrala tegmentala området och substantia nigra. Brain Res Bull (1981) 7:283–91. doi:10.1016/0361-9230(81)90020-4
140. Nakajima S, O'Regan NB. Effekterna av dopaminerga agonister och antagonister på frekvenssvarsfunktionen för hypotalamus självstimulering hos råtta. Pharmacol Biochem Behav (1991) 39:465–8. doi:10.1016/0091-3057(91)90209-K
141. Du ZB, Chen YQ, Wise RA. Frisättning av dopamin och glutamat i nucleus accumbens och ventralt tegmentalt område hos råtta efter lateral hypotalamus självstimulering. Neuroscience (2001) 107:629–39. doi:10.1016/S0306-4522(01)00379-7
142. Kempadoo KA, Tourino C, Cho SL, Magnani F, Leinninger GM, Stuber GD, et al. Hypothalamiska neurotensinprojektioner främjar belöning genom att förbättra glutamatöverföringen i VTA. J Neurosci (2013) 33:7618–26. doi:10.1523/JNEUROSCI.2588-12.2013
143. Mahler SV, Moorman DE, Smith RJ, James MH, Aston-Jones G. Motiverande aktivering: en förenande hypotes om orexin/hypokretinfunktion. Nat Neurosci (2014) 17: 1298-303. doi: 10.1038 / nn.3810
144. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, et al. Neuroner som innehåller hypokretin (orexin) projekterar till flera neuronala system. J Neurosci (1998) 18: 9996-10015.
145. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, et al. Direkt involvering av orexinerga system i aktiveringen av den mesolimbiska dopaminvägen och relaterade beteenden inducerade av morfin. J Neurosci (2006) 26:398–405. doi:10.1523/JNEUROSCI.2761-05.2006
146. Harris GC, Wimmer M, Randall-Thompson JF, Aston-Jones G. Laterala hypotalamiska orexin-neuroner är kritiskt involverade i att lära sig att associera en miljö med morfinbelöning. Behav Brain Res (2007) 183: 43-51. doi: 10.1016 / j.bbr.2007.05.025
147. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, Eisch AJ, et al. Involvering av den laterala hypotalamiska peptiden orexin i morfinberoende och abstinens. J Neurosci (2003) 23: 3106-11.
148. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A i VTA är avgörande för induktion av synaptisk plasticitet och beteendesensibilisering mot kokain. Neuron (2006) 49:589–601. doi:10.1016/j.neuron.2006.01.016
149. Muschamp JW, Hollander JA, Thompson JL, Voren G, Hassinger LC, Onvani S, et al. Hypokretin (orexin) underlättar belöning genom att dämpa antibelöningseffekterna av dess samtransmittor dynorfin i det ventrala tegmentala området. Proc Natl Acad Sci USA (2014) 111:E1648–55. doi:10.1073/pnas.1315542111
150. James MH, Charnley JL, Levi EM, Jones E, Yeoh JW, Smith DW, et al. Orexin-1-receptorsignalering inom det ventrala tegmentala området, men inte den paraventrikulära thalamus, är avgörande för att reglera cue-inducerad återupptagning av kokainsökning. Int J Neuropsychopharmacol (2011) 14:684–90. doi:10.1017/S1461145711000423
151. Inglis WL, Olmstead MC, Robbins TW. Pedunculopontine tegmentala nucleus lesioner försämrar stimulans - belöna lärande i autoshaping och betingade förstärkningsparadigm. Behav Neurosci (2000) 114:285–94. doi:10.1037/0735-7044.114.2.285
152. Inglis WL, Olmstead MC, Robbins TW. Selektiva brister i uppmärksamhetsprestanda på 5-vals seriereaktionstidsuppgiften efter pedunculopontine tegmentala nucleus lesioner. Behav Brain Res (2001) 123:117–31. doi:10.1016/S0166-4328(01)00181-4
153. Yeomans JS. Muskarina receptorer i hjärnstammen och mesopontin kolinerga upphetsningsfunktioner. Handb Exp Pharmacol (2012):243–59. doi:10.1007/978-3-642-23274-9_11
154. Steidl S, Veverka K. Optogenetisk excitation av LDTg-axoner i VTA förstärker operantrespons hos råttor. Brain Res (2015) 1614: 86-93. doi: 10.1016 / j.brainres.2015.04.021
155. Oakman SA, Faris PL, Kerr PE, Cozzari C, Hartman BK. Distributionen av pontomesencefaliska kolinerga neuroner som skjuter ut mot substantia nigra skiljer sig väsentligt från de som skjuter ut mot ventrala tegmentala området. J Neurosci (1995) 15: 5859-69.
156. Wang HL, Morales M. Pedunculopontine och laterodorsala tegmentala kärnor innehåller distinkta populationer av kolinerga, glutamaterga och GABAerga neuroner hos råtta. Eur J Neurosci (2009) 29:340–58. doi:10.1111/j.1460-9568.2008.06576.x
157. Omelchenko N, Sesack SR. Laterodorsala tegmentala projektioner till identifierade cellpopulationer i det ventrala tegmentala råttområdet. J Comp Neurol (2005) 483:217–35. doi:10.1002/cne.20417
158. Lodge DJ, Grace AA. Det laterodorsala tegmentet är väsentligt för burst-firing av ventrala tegmentala dopaminneuroner. Proc Natl Acad Sci USA (2006) 103:5167-72. doi:10.1073/pnas.0510715103
159. Shinohara F, Kihara Y, Ide S, Minami M, Kaneda K. Kritisk roll för kolinerg överföring från den laterodorsala tegmentala kärnan till det ventrala tegmentala området i kokaininducerad platspreferens. Neuro (2014) 79:573–9. doi:10.1016/j.neuropharm.2014.01.019
160. Schmidt HD, Famous KR, Pierce RC. De limbiska kretsarna bakom kokainsökningen omfattar PPTg/LDT. Eur J Neurosci (2009) 30:1358–69. doi:10.1111/j.1460-9568.2009.06904.x
161. Steidl S, Cardiff KM, Wise RA. Ökade latenser för att initiera självadministrering av kokain efter laterodorsala tegmentala nukleusskador. Behav Brain Res (2015) 287: 82-8. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.02.049
162. Pan WX, Hyland BI. Pedunculopontine tegmental nucleus kontrollerar betingade svar från mellanhjärnans dopaminneuroner hos råttor som beter sig. J Neurosci (2005) 25:4725–32. doi:10.1523/JNEUROSCI.0277-05.2005
163. Bra CH, Lupica CR. Egenskaper hos distinkta ventrala tegmentala synapser aktiverade via pedunculopontine eller ventral tegmental area stimulering vitro. J Physiol (2009) 587:1233–47. doi:10.1113/jphysiol.2008.164194
164. Bechara A, van der Kooy D. Lesioner av den tegmentala pedunculopontine kärnan: effekter på rörelseaktiviteten inducerad av morfin och amfetamin. Pharmacol Biochem Behav (1992) 42:9–18. doi:10.1016/0091-3057(92)90438-L
165. Olmstead MC, Franklin KB. Effekter av pedunculopontine tegmentala nucleus lesioner på morfininducerad betingad platspreferens och analgesi i formalintestet. Neuroscience (1993) 57:411–8. doi:10.1016/0306-4522(93)90072-N
166. Olmstead MC, Munn EM, Franklin KB, Wise RA. Effekter av pedunculopontine tegmentala nucleus lesioner på att svara för intravenöst heroin under olika scheman för förstärkning. J Neurosci (1998) 18: 5035-44.
167. Steidl S, Wang H, Wise RA. Lesioner av kolinerga pedunculopontine tegmentala kärnneuroner kan inte påverka självadministration av kokain eller heroin eller betingad platspreferens hos råttor. PLoS One (2014) 9: E84412. doi: 10.1371 / journal.pone.0084412
168. Charara A, Parent A. Chemoarchitecture of the primate dorsal raphe nucleus. J Chem Neuroanat (1998) 15:111–27. doi:10.1016/S0891-0618(98)00036-2
169. Dougalis AG, Matthews GA, Bishop MW, Brischoux F, Kobayashi K, Ungless MA. Funktionella egenskaper hos dopaminneuroner och samuttryck av vasoaktiv intestinal polypeptid i den dorsala raphe-kärnan och ventrolateral periaqueductal grå. Eur J Neurosci (2012) 36:3322–32. doi:10.1111/j.1460-9568.2012.08255.x
170. Lowry CA, Hale MW, Evans AK, Heerkens J, Staub DR, Gasser PJ, et al. Serotonerga system, ångest och affektiv störning: fokus på den dorsomediala delen av den dorsala raphe-kärnan. Ann NY Acad Sci (2008) 1148:86–94. doi:10.1196/annals.1410.004
171. Liu Z, Zhou J, Li Y, Hu F, Lu Y, Ma M, et al. Dorsal raphe neuroner signalerar belöning genom 5-HT och glutamat. Neuron (2014) 81:1360–74. doi:10.1016/j.neuron.2014.02.010
172. Pessia M, Jiang ZG, North RA, Johnson SW. Verkningar av 5-hydroxitryptamin på nervceller i ventralt tegmentalt område hos råtta in vitro. Brain Res (1994) 654:324–30. doi:10.1016/0006-8993(94)90495-2
173. Guan XM, McBride WJ. Serotonin mikroinfusion i det ventrala tegmentala området ökar accumbens dopaminfrisättning. Brain Res Bull (1989) 23:541–7. doi:10.1016/0361-9230(89)90198-6
174. Muller CP, Homberg JR. Serotoninets roll i droganvändning och missbruk. Behav Brain Res (2015) 277: 146-92. doi: 10.1016 / j.bbr.2014.04.007
175. Qi J, Zhang S, Wang HL, Wang H, de Jesus Aceves Buendia J, Hoffman AF, et al. En glutamatergisk belöningsinmatning från dorsala raphe till ventrala tegmentala dopaminneuroner. Nat Commun (2014) 5:5390. doi:10.1038/ncomms6390
176. McDevitt RA, Tiran-Cappello A, Shen H, Balderas I, Britt JP, Marino RA, et al. Serotonerga kontra icke-serotonerga dorsal raphe projektionsneuroner: differentiellt deltagande i belöningskretsar. Cell Rep (2014) 8:1857–69. doi:10.1016/j.celrep.2014.08.037
177. Rahman S, McBride WJ. Feedbackkontroll av mesolimbisk somatodendritisk dopaminfrisättning i råtthjärna. J Neurochem (2000) 74:684–92. doi:10.1046/j.1471-4159.2000.740684.x
178. Xia Y, Driscoll JR, Wilbrecht L, Margolis EB, Fields HL, Hjelmstad GO. Nucleus accumbens medium taggiga neuroner riktar sig mot icke-dopaminerga neuroner i det ventrala tegmentala området. J Neurosci (2011) 31:7811–6. doi:10.1523/JNEUROSCI.1504-11.2011
179. Bocklisch C, Pascoli V, Wong JC, House DR, Yvon C, de Roo M, et al. Kokain disinhiberar dopaminneuroner genom potentiering av GABA-överföring i det ventrala tegmentala området. Vetenskap (2013) 341: 1521-5. doi: 10.1126 / science.1237059
180. Floresco SB. Prefrontal dopamin och beteendeflexibilitet: skiftning från ett "inverterat U" mot en familj av funktioner. Främre Neurosci (2013) 7: 62. doi: 10.3389 / fnins.2013.00062
181. Colussi-Mas J, Geisler S, Zimmer L, Zahm DS, Berod A. Aktivering av afferenter till det ventrala tegmentala området som svar på akut amfetamin: en dubbelmärkningsstudie. Eur J Neurosci (2007) 26:1011–25. doi:10.1111/j.1460-9568.2007.05738.x
182. Sesack SR, Carr DB, Omelchenko N, Pinto A. Anatomiska substrat för glutamat-dopamin-interaktioner: bevis för specificitet av anslutningar och extrasynaptiska handlingar. Ann NY Acad Sci (2003) 1003:36–52. doi:10.1196/annals.1300.066
183. Gariano RF, Groves PM. Burst-firing inducerad i mellanhjärnans dopaminneuroner genom stimulering av de mediala prefrontala och främre cingulate cortexerna. Brain Res (1988) 462:194–8. doi:10.1016/0006-8993(88)90606-3
184. Loge DJ. De mediala prefrontala och orbitofrontala cortexerna reglerar differentiellt dopaminsystemets funktion. Neuropsychopharmacology (2011) 36: 1227-36. doi: 10.1038 / npp.2011.7
185. Stopper CM, Tse MT, Montes DR, Wiedman CR, Floresco SB. Åsidosättande av fasiska dopaminsignaler omdirigerar åtgärdsval under risk-/belöningsbeslut. Neuron (2014) 84:177–89. doi:10.1016/j.neuron.2014.08.033
186. Frankle WG, Laruelle M, Haber SN. Prefrontala kortikala projektioner till mellanhjärnan hos primater: bevis för en gles anslutning. Neuropsychopharmacology (2006) 31:1627–36. doi:10.1038/sj.npp.1300990
187. Balleine BW, Killcross S. Parallell incitamentsbehandling: en integrerad bild av amygdalafunktionen. Trender Neurosci (2006) 29:272–9. doi:10.1016/j.tins.2006.03.002
188. Janak PH, Tye KM. Från kretsar till beteende i amygdala. Natur (2015) 517:284–92. doi:10.1038/nature14188
189. Fudge JL, Haber SN. Den centrala kärnan i amygdalaprojektionen till dopaminsubpopulationer hos primater. Neuroscience (2000) 97:479–94. doi:10.1016/S0306-4522(00)00092-0
190. Ehrlich I, Humeau Y, Grenier F, Ciocchi S, Herry C, Luthi A. Amygdala-hämmande kretsar och kontroll av rädslaminne. Neuron (2009) 62:757–71. doi:10.1016/j.neuron.2009.05.026
191. Holland PC, Gallagher M. Dubbel dissociation av effekterna av lesioner av basolaterala och centrala amygdala på konditionerad stimulansförstärkt matning och Pavlovian-instrumentell överföring. Eur J Neurosci (2003) 17:1680–94. doi:10.1046/j.1460-9568.2003.02585.x
192. Corbit LH, Balleine BW. Dubbel dissociation av basolaterala och centrala amygdala lesioner på de allmänna och resultatspecifika formerna av pavlovisk-instrumentell överföring. J Neurosci (2005) 25:962–70. doi:10.1523/JNEUROSCI.4507-04.2005
193. Kruzich PJ, se RE. Differentiella bidrag från den basolaterala och centrala amygdala i förvärvet och uttrycket av betingat återfall till kokainsökande beteende. J Neurosci (2001) 21: RC155.
194. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stressinducerat återfall till heroin och kokainsökning hos råttor: en recension. Brain Res Brain Res Rev (2000) 33:13–33. doi:10.1016/S0165-0173(00)00024-2
195. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Blockad av stressinducerad men inte kokaininducerad återinsättning genom infusion av noradrenerga antagonister i bäddkärnan i stria terminalis eller den centrala kärnan av amygdala. J Neurosci (2002) 22: 5713-8.
196. Volkow ND, Baler RD. Beroendevetenskap: avslöja neurobiologisk komplexitet. Neuro (2014) 76(Pt B):235–49. doi:10.1016/j.neuropharm.2013.05.007
197. Kauer JA. Inlärningsmekanismer vid missbruk: synaptisk plasticitet i det ventrala tegmentala området som ett resultat av exponering för missbruksdroger. Annu Rev Physiol (2004) 66:447–75. doi:10.1146/annurev.physiol.66.032102.112534
198. Luscher C, Malenka RC. Drogframkallad synaptisk plasticitet i missbruk: från molekylära förändringar till ombyggnad av kretsar. Neuron (2011) 69:650–63. doi:10.1016/j.neuron.2011.01.017
199. Sun W. Dopaminneuroner i det ventrala tegmentala området: droginducerad synaptisk plasticitet och dess roll i återfall till drogsökande beteende. Curr Drug Abuse Rev (2011) 4: 270-85. doi: 10.2174 / 1874473711104040270
200. Luscher C. Kokainframkallad synaptisk plasticitet av excitatorisk överföring i det ventrala tegmentala området. Cold Spring Harb Perspect Med (2013) 3:a012013. doi:10.1101/cshperspect.a012013
201. van Huijstee AN, Mansvelder HD. Glutamatergisk synaptisk plasticitet i det mesokortikolimbiska systemet vid missbruk. Främre cell Neurosci (2014) 8:466. doi:10.3389/fncel.2014.00466
202. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Enkel exponering för kokain in vivo- inducerar långsiktig potentiering i dopaminneuroner. Natur (2001) 411: 583-7. doi: 10.1038 / 35079077
203. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Missbruksdroger och stress utlöser en vanlig synaptisk anpassning i dopaminneuroner. Neuron (2003) 37:577–82. doi:10.1016/S0896-6273(03)00021-7
204. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. Akut och kronisk kokain-inducerad potentiering av synaptisk styrka i det ventrala tegmentala området: elektrofysiologiska och beteendemässiga korrelationer hos individuella råttor. J Neurosci (2004) 24:7482–90. doi:10.1523/JNEUROSCI.1312-04.2004
205. Bellone C, Luscher C. Kokainutlöst AMPA-receptoromfördelning är omvänd in vivo- av mGluR-beroende långtidsdepression. Nat Neurosci (2006) 9:636–41. doi:10.1038/nn1682
206. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, et al. Kokain men inte naturlig belöning självadministration eller passiv kokaininfusion producerar ihållande LTP i VTA. Neuron (2008) 59:288–97. doi:10.1016/j.neuron.2008.05.024
207. Wanat MJ, Bonci A. Dosberoende förändringar i den synaptiska styrkan på dopaminneuroner och rörelseaktivitet efter kokainexponering. Synapsen (2008) 62:790–5. doi:10.1002/syn.20546
208. Mameli M, Bellone C, Brown MT, Luscher C. Kokain inverterar reglerna för synaptisk plasticitet av glutamatöverföring i det ventrala tegmentala området. Nat Neurosci (2011) 14: 414-6. doi: 10.1038 / nn.2763
209. Liu QS, Pu L, Poo MM. Upprepad kokainexponering in vivo underlättar LTP-induktion i mellanhjärnans dopaminneuroner. Natur (2005) 437:1027–31. doi:10.1038/nature04050
210. Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. Opioider blockerar långvarig potentiering av hämmande synapser. Natur (2007) 446:1086–90. doi:10.1038/nature05726
211. Nugent FS, Niehaus JL, Kauer JA. PKG- och PKA-signalering i LTP vid GABAergiska synapser. Neuropsychopharmacology (2009) 34: 1829-42. doi: 10.1038 / npp.2009.5
212. Bra CH, Lupica CR. Afferentspecifik AMPA-receptorsubenhetssammansättning och reglering av synaptisk plasticitet i mellanhjärnans dopaminneuron av missbrukade droger. J Neurosci (2010) 30:7900–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.1507-10.2010
213. Stotts AL, Dodrill CL, Kosten TR. Behandling av opioidberoende: alternativ inom farmakoterapi. Expert Opin Pharmacother (2009) 10: 1727-40. doi: 10.1517 / 14656560903037168
214. Amen SL, Piacentine LB, Ahmad ME, Li SJ, Mantsch JR, Risinger RC, et al. Upprepad N-acetylcystein minskar kokainsökning hos gnagare och begär hos kokainberoende människor. Neuropsychopharmacology (2011) 36: 871-8. doi: 10.1038 / npp.2010.226
215. McClure EA, Gipson CD, Malcolm RJ, Kalivas PW, Gray KM. N-acetylcysteins potentiella roll i hanteringen av missbruksrubbningar. CNS-läkemedel (2014) 28:95–106. doi:10.1007/s40263-014-0142-x
216. McClure EA, Baker NL, Gipson CD, Carpenter MJ, Roper AP, Froeliger BE, et al. En öppen pilotstudie av N-acetylcystein och vareniklin hos vuxna cigarettrökare. Am J Drug Alcohol Abuse (2015) 41: 52-6. doi: 10.3109 / 00952990.2014.933839
217. Reissner KJ, Gipson CD, Tran PK, Knackstedt LA, Scofield MD, Kalivas PW. Glutamattransportör GLT-1 förmedlar N-acetylcystein-hämning av återinförande av kokain. Addict Biol (2015) 20:316–23. doi:10.1111/adb.12127
218. Roerecke M, Sorensen P, Laramee P, Rahhali N, Rehm J. Klinisk relevans av nalmefen kontra placebo vid alkoholbehandling: minskning av mortalitetsrisk. J Psychopharmacol (2015) 29: 1152-8. doi: 10.1177 / 0269881115602487
219. Martinotti G, Di Nicola M, Janiri L. Effekt och säkerhet av aripiprazol vid alkoholberoende. Am J Drug Alcohol Abuse (2007) 33: 393-401. doi: 10.1080 / 00952990701313660
220. Martinotti G. Pregabalin i klinisk psykiatri och missbruk: För och nackdelar. Expert Opin Investig Drugs (2012) 21: 1243-5. doi: 10.1517 / 13543784.2012.703179
221. Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A, Cardone S, Bedogni G, Caputo F, et al. Dos-responseffekt av baklofen för att minska dagligt alkoholintag vid alkoholberoende: sekundär analys av en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Alkohol Alkohol (2011) 46:312–7. doi:10.1093/alcalc/agr017
222. Simpson TL, Malte CA, Dietel B, Tell D, Pocock I, Lyons R, et al. Ett pilotförsök med prazosin, en alfa-1-adrenerg antagonist, för komorbidt alkoholberoende och posttraumatisk stressyndrom. Alkoholklin Exp Exp (2015) 39:808–17. doi:10.1111/acer.12703
223. Gessa GL, Serra S, Vacca G, Carai MA, Colombo G. Undertryckande effekt av cannabinoid CB1-receptorantagonisten, SR147778, på alkoholintag och motiverande egenskaper hos alkohol i alkoholföredragande sP-råttor. Alkohol Alkohol (2005) 40:46–53. doi:10.1093/alcalc/agh114
224. Cheer JF, Wassum KM, Sombers LA, Heien ML, Ariansen JL, Aragona BJ, et al. Fasisk dopaminfrisättning framkallad av missbrukade substanser kräver aktivering av cannabinoidreceptorer. J Neurosci (2007) 27:791–5. doi:10.1523/JNEUROSCI.4152-06.2007
225. Topol EJ, Bousser MG, Fox KA, Creager MA, Despres JP, Easton JD, et al. Rimonabant för förebyggande av kardiovaskulära händelser (CRESCENDO): en randomiserad, multicenter, placebokontrollerad studie. Lansetten (2010) 376:517–23. doi:10.1016/S0140-6736(10)60935-X
226. Creed M, Pascoli VJ, Luscher C. Beroendeterapi. Förfining av djup hjärnstimulering för att efterlikna optogenetisk behandling av synaptisk patologi. Vetenskap (2015) 347: 659-64. doi: 10.1126 / science.1260776
227. Liu HY, Jin J, Tang JS, Sun WX, Jia H, Yang XP, et al. Kronisk djup hjärnstimulering i råttans nucleus accumbens och dess effekt på morfinförstärkning. Addict Biol (2008) 13:40–6. doi:10.1111/j.1369-1600.2007.00088.x
228. Guo L, Zhou H, Wang R, Xu J, Zhou W, Zhang F, et al. DBS av nucleus accumbens på heroinsökande beteenden hos självadministrerande råttor. Drogalkohol Beroende (2013) 129:70–81. doi:10.1016/j.drogalcdep.2012.09.012
229. Vassoler FM, Schmidt HD, Gerard ME, Famous KR, Ciraulo DA, Kornetsky C, et al. Djup hjärnstimulering av nucleus accumbens skal dämpar kokain-priming-inducerad återinsättning av drogsökning hos råttor. J Neurosci (2008) 28:8735–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.5277-07.2008
230. Guercio LA, Schmidt HD, Pierce RC. Djup hjärnstimulering av nucleus accumbens skal dämpar cue-inducerad återinsättning av både kokain och sackarossökning hos råttor. Behav Brain Res (2015) 281: 125-30. doi: 10.1016 / j.bbr.2014.12.025
231. Hamilton J, Lee J, Canales JJ. Kronisk unilateral stimulering av nucleus accumbens vid höga eller låga frekvenser dämpar återfall till kokainsökning i en djurmodell. Hjärnstimulering (2015) 8:57–63. doi:10.1016/j.brs.2014.09.018
232. Friedman A, Lax E, Dikshtein Y, Abraham L, Flaumenhaft Y, Sudai E, et al. Elektrisk stimulering av den laterala habenulan ger bestående hämmande effekt på kokainsökande beteende. Neuro (2010) 59:452–9. doi:10.1016/j.neuropharm.2010.06.008
233. Zhou H, Xu J, Jiang J. Djup hjärnstimulering av nucleus accumbens på heroinsökande beteenden: en fallrapport. Biolpsykiatri (2011) 69:e41–2. doi:10.1016/j.biopsych.2011.02.012
234. Valencia-Alfonso CE, Luigjes J, Smolders R, Cohen MX, Levar N, Mazaheri A, et al. Effektiv djup hjärnstimulering vid heroinberoende: en fallrapport med komplementärt intrakraniellt elektroencefalogram. Biolpsykiatri (2012) 71:e35–7. doi:10.1016/j.biopsych.2011.12.013
235. Terraneo A, Leggio L, Saladini M, Ermani M, Bonci A, Gallimberti L. Transkraniell magnetisk stimulering av dorsolateral prefrontal cortex minskar kokainanvändning: en pilotstudie. Eur Neuropsychopharmacol (2016) 26(1):37–44. doi:10.1016/j.euroneuro.2015.11.011
236. Enokibara M, Trevizol A, Shiozawa P, Cordeiro Q. Etablering av ett effektivt TMS-protokoll för sug i substansberoende: är det möjligt? Är j addict (2016) 25:28–30. doi:10.1111/ajad.12309
237. Britt JP, Bonci A. Optogenetiska förhör av de neurala kretsar som ligger bakom missbruk. Curr Opin Neurobiol (2013) 23:539–45. doi:10.1016/j.conb.2013.01.010
Nyckelord: VTA, missbruksstörningar, missbruk, dopamin, plasticitet
Citat: Oliva I och Wanat MJ (2016) Ventral Tegmental Area Afferents and Drug-Dependent Behaviours. Främre. Psykiatri 7: 30. doi: 10.3389 / fpsyt.2016.00030
Mottaget: 15 december 2015; Godkänd: 23 februari 2016;
Publicerad: 07 mars 2016
Redigerad av:
Mark Walton, University of Oxford, Storbritannien
Recenserad av:
Giovanni Martinotti, University G. d'Annunzio, Italien
Miriam Melis, University of Cagliari, Italien
Elyssa Margolis, University of California San Francisco, USA
;
