Hjärnspänningssystem i amygdala och missbruk (2009)

Brain Res. 2009 oktober 13; 1293: 61-75. Pu: 10.1016 / j.brainres.2009.03.038

George F. Koob^*

Abstrakt

Dysregulation av hjärnan känslomässiga system som medverkar upphetsning och stress är en nyckelkomponent i patofysiologin av narkotikamissbruk. Narkotikamissbruk är en kronisk återkommande sjukdom som kännetecknas av en tvång att söka och ta droger och utvecklingen av beroende och manifestation av ett negativt känslomässigt tillstånd när drogen tas bort. Aktivering av hjärnspänningssystem är hypotetiserad för att vara ett nyckelelement i det negativa känslomässiga tillståndet som produceras av beroende som driver läkemedelssökande genom negativa förstärkningsmekanismer. Inriktningen i den nuvarande översynen är på rollen av två viktiga hjärnuppror / stresssystem i utvecklingen av beroende. Kännetecknas för de neurofarmakologiska effekterna av kortikotropinfrisättande faktor (CRF) och norepinefrin i extrahypotalamysystem i den förlängda amygdalaen, inklusive den centrala kärnan i amy-dala, bed-kärnan i stria-terminalen och ett övergångsområde i kärnans skal accumbens. Övertygande bevis hävdar att dessa hjärnspänningssystem, en hittills försvunnen komponent av beroende och beroende, spelar en nyckelroll för att engagera övergången till beroende och upprätthålla beroende när det är initierat. Att förstå hjärnstress- och antispenssystemens roll i missbruk ger inte bara inblick i neurobiologin av missbrukets "mörka sida" utan ger också inblick i organisationen och funktionen hos grundläggande hjärnan, emotionell krets som styr motivationellt beteende.

Nyckelord: Addiction, Neurobiology, Stress, Corticotropin-Releasing Factor, Norepinephrin, Extended Amygdala

1. Konceptuella ramar: missbruk, stress, motivationsuttag och negativ förstärkning

Narkotikamissbruk är en kronisk återkommande sjukdom som kännetecknas av tvång för att söka och ta drogen och förlust av kontroll vid begränsande intag. Ett tredje nyckelelement som ingår av vissa och särskilt relevanta för den föreliggande översynen är uppkomsten av ett negativt känslomässigt tillstånd (t.ex. dysfori, ångest, irritabilitet) när tillgången till läkemedlet förhindras (definieras här som beroende) (Koob och Le Moal, 1997, 2008). Addiction används utbytbart i den nuvarande avhandlingen med termen Ämnesberoende (för närvarande definierad av Diagnostisk och statistisk handbok för mentala störningar, 4th utgåva; American Psychiatric Association, 1994), men "beroende" med en mindre fall "d" kommer att användas för att definiera manifestationen av ett uttagssyndrom när kronisk läkemedelsadministration är stoppad (Koob och Le Moal, 2006). Enstaka men begränsad användning av ett läkemedel med potentiell för missbruk eller beroende beror på uppkomsten av ett kroniskt läkemedelsberoende tillstånd.

Belastning kan definieras som svar på krav (vanligtvis skadligt) på kroppen (Selye, 1936) som historiskt har definierats av olika fysiologiska förändringar som innefattar aktivering av hypotalamus-hypofys-adrenal (HPA) -axeln. Denna aktivering kännetecknas av frisättningen av binjursteroider som utlöses genom frisättning av adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) från hypofysen. Adrenokortikotropiskt hormonfrisättning kontrolleras i sin tur genom befrielsen av hypotalamisk kortikotropinfrisättande faktor (CRF) i hypofysportalsystemet för median eminens. En definition av stress som är mer kompatibel med dess många manifestationer i organismen är någon förändring i psykologiska homeostatiska processer (Burchfield, 1979). Stresskonstruktionen har därefter kopplats till konstruktionen av upphetsning och kan som sådan representera den extrema patologiska kontinuiteten för överaktivering av kroppens normala aktiverings- eller emotionella system (Hennessy och Levine, 1979; Pfaff, 2006).

Narkotikamissbruk har konceptualiserats som en störning som involverar element av både impulsivitet och kompulsivitet (Fig 1). impulsivitet kan definieras som en individ som engagerar sig i snabba, oplanerade reaktioner på inre och yttre stimuli utan hänsyn till de negativa följderna av dessa reaktioner på individen eller andra. tvångsmässighet kan definieras som uthållighet när man svarar inför negativa konsekvenser eller uthållighet i ansiktet av felaktiga svar i valssituationer. Båda dessa element återspeglar ökad motivation för att söka läkemedel och har ansiktegiltighet med symtomen på substansberoende som skisseras av American Psychiatric Association.

Schematisk för framsteg av alkoholberoende över tid, vilket illustrerar förändringen i underliggande motivationsmekanismer. Från början, positivt förstärkande, glädjande läkemedelseffekter fortskrider den beroendeframkallande processen över tiden för att upprätthållas .

Kollaps av cyklerna med impulsivitet och kompulsivitet ger en sammansatt missionscykel innefattande tre steg-preoccupation / anticipation, binge / intoxicationoch uttag / negativ påverkan-In vilken impulsivitet dominerar ofta i de tidiga stadierna och kompulsivitet dominerar vid terminalsteg. När en individ flyttar från impulsivitet till tvångsförmåga sker ett skift från positiv förstärkning som driver det motiverade beteendet till negativ förstärkning som driver det motiverade beteendet (Koob, 2004). Negativ förstärkning kan definieras som den process genom vilken avlägsnande av en aversiv stimulans (t.ex. negativt känslomässigt tillstånd av drogavdrag) ökar sannolikheten för ett svar (t.ex. beroendeframkallat läkemedelsintag). Dessa tre etapper är konceptualiserade som interagerande med varandra, blir mer intensiva och leder slutligen till det patologiska tillståndet som kallas beroende (Koob och Le Moal, 1997).

Avhandlingen av denna översyn är att ett centralt element i missbruksprocessen innefattar en djupgående aktivering av stresssystem i hjärnan som interagerar men är oberoende av hormonella stresssystem. Sådana hjärnspänningssystem är vidare antydda att lokaliseras till kretsen av amygdalaens centrala kärna och för att producera det negativa känslomässiga tillstånd som blir den kraftfulla motivationen för läkemedelssökning associerad med tvångsmässig användning. Innehållet i detta dokument kommer att vara på rollen som CRF och noradrenalin i beroende som ett centralt element i ett komplext system som upprätthåller känslomässig homeostas.

2. Hormonala stresssystem: hypotalamus-hypofys-binjuraxel

HPA-axeln är sammansatt av tre huvudstrukturer: hypothalamusens paraventrikulära kärna, hypofysens främre lob och binjuran (för översyn, se Smith och Vale, 2006). Neurosekretoriska neuroner i den mediala parvocellulära indelningen av den paraventrikulära kärnan syntetiserar och släpper CRF in i portalen blodkärl som kommer in i den främre hypofysen. Bindning av CRF till CRF₁ receptor på hypofysortikotroper inducerar frisättningen av ACTH i den systemiska cirkulationen. Adrenokortikotropiskt hormon stimulerar i sin tur glukokortikoidsyntes och utsöndring från binjurskortet. HPA-axeln finjusteras via negativ återkoppling från cirkulerande glukokortikoider som verkar på glukokortikoidreceptorer i två huvudhjärnområden: den paraventrikulära kärnan och hippocampusen. De hypofysiotropa nervcellerna i hypothalamusens paraventrikulära kärna är innerverade av många afferenta utsprång, däribland hjärnstam, andra hypotalamiska kärnor och förebyggande limbiska strukturer.

3. Hjärnspänningssystem: kortikotropinfrisättande faktor och noradrenalin

Cortikotropinfrisättande faktor är en 41-aminosyrapolypeptid som kontrollerar hormonella, sympatiska och beteendemässiga reaktioner på stressorer. Upptäckten av andra peptider med strukturell homologi, särskilt urokortinfamiljen (urokortinerna 1, 2 och 3), föreslog breda neurotransmittorroller för CRF-systemen i beteende- och autonoma responser på stress (Bale och Vale, 2004; Hauger et al., 2003). Väsentlig CRF-liknande immunreaktivitet är närvarande i neocortex, förlängd amygdala, medial septum, hypotalamus, thalamus, cerebellum och autonoma medelvärden och bakre hjärnkärnor (Charlton et al., 1987; Swanson et al., 1983). Fördelningen av urokortin 1-projektioner överlappar CRF men har också en annan fördelning, inklusive visuell, somatosensorisk, auditiv, vestibulär, motorisk, tegmental, parabrachial, pontin, median raphe och cerebellärkärnor (Zorrilla och Koob, 2005). CRF₁ receptorn har rikligt, utbrett uttryck i hjärnan som överlappar signifikant med fördelningen av CRF och urokortin 1.

Den endogena selektiva CRF₂ agonister - typ 2 urokortiner urokortin 2 (Reyes et al., 2001) och urokortin 3 (Lewis et al., 2001) -Iffer från urokortin 1 och CRF i deras neurofarmakologiska profiler. Urocortins 2 och 3 visar hög funktionell selektivitet för CRF₂ receptor och har neuroanatomiska fördelningar som skiljer sig från CRF och urokortin 1. Urocortins 2 och 3 är särskilt framträdande i hypotalamiska kärnor som uttrycker CRF₂ receptor, inklusive den supraoptiska kärnan, magnokellulära neuroner i den paraventrikulära kärnan och förkropp, inklusive ventromedialhypotalamus, lateral septum, bed-kärnan i stria-terminalen och medial och kortikal amygdala (Li et al., 2002). CRF_{2 (a)} receptorisoform är lokaliserad neuronalt i hjärnområdena skiljer sig från de hos CRF / urokortin 1 / CRF₁ receptorsystem, såsom den ventromediala hypotalamiska kärnan, den paraventrikulära kärnan i hypotalamusen, supraoptisk kärna, nukleus-tractus solitarius, area postrema, lateral septum och bed-kärnan i stria terminalen.

Norepinefrin binds till tre distinkta receptorer, a₁, a₂, och p-adrenerga, som var och en har tre receptorsubtyper (Rohrer och Kobilka, 1998). A₁ receptorfamiljen innefattar a_1a, a_1b, och a_1d. Varje subtyp aktiverar fosfolipas C och kopplas till inositolfosfatets andra budbärarsystem via G-proteinet G_q. En centralt aktiv a₁ receptorantagonist som används i läkemedelsberoende forskning är prazosin. A₂ familjen omfattar a_2a, a_2b, och a_2c. Varje subtyp inhiberar adenylatcyklas via koppling till det inhiberande G-proteinet G_i. Två a₂ droger som vanligen används i narkotikamissbruk forskning är a₂ agonistklonidin och a₂ antagonist yohimbin. Den p-adrenerga receptorfamiljen innefattar p₁, p₂, och p₃. Varje subtyp aktiverar adenylatcyklas via koppling till G-proteinet G_s. Få β-adrenerga läkemedel har undersökts i forskning om narkotikamissbruk, med undantag för den β-adrenerga antagonisten propranolol, förmodligen på grund av dålig biotillgänglighet i hjärnan.

Kanske mer spännande är den uttalade interaktionen mellan centrala nervsystemet CRF-system och norepinefrinsystemen i centrala nervsystemet. Konceptualiserad som ett matningsförloppssystem vid flera nivåer av ponsen och basalforkanten aktiverar CRF norepinefrin, och noradrenalin aktiverar i sin tur CRF (Koob, 1999). Mycket farmakologiska, fysiologiska och anatomiska bevis stöder en viktig roll för en CRF-norepinefrininteraktion i regionen av locus coeruleus som svar på stressorer (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele et al., 1998). Norepinefrin stimulerar emellertid också CRF-frisättning i hypothalamus paraventrikulära kärna (Alonso et al., 1986), bed-kärnan i stria terminalis och amygdala centrala kärnor. Sådana feed-forward-system antogs att ha kraftfull funktionell betydelse för mobilisering av en organism för miljöutmaning, men en sådan mekanism kan vara särskilt utsatt för patologi (Koob, 1999).

4. Utökad amygdala: gränssnitt av stress och missbruk

Nya neuroanatomiska data och nya funktionella observationer har gett stöd för hypotesen att de neuroanatomiska substraten för många av de motivativa effekterna av narkotikamissbruk kan innebära en gemensam neuralkrets som bildar en separat enhet inom basalforkanten, benämnd "förlängd amygdala" (Alheid och Heimer, 1988). Den utvidgade amygdalaen representerar en makrostruktur bestående av flera basala förankringsstrukturer: Strieterminalisens kärnkärna, central medial amygdala och en övergångszon i den bakre delen av medialkärnans accumbens (dvs bakre skalet) (Johnston, 1923; Heimer och Alheid, 1991). Dessa strukturer har likheter i morfologi, immunhistokemi och anslutning (Alheid och Heimer, 1988), och de får afferenta anslutningar från limbic cortices, hippocampus, basolateral amygdala, midbrain och lateral hypothalamus. De efferenta anslutningarna från detta komplex inkluderar det bakre mediala (sublentikulära) ventralpallidum-, ventral-tegmentala området, olika hjärnstammutsprång och kanske mest fascinerande ur funktionell synvinkel, en avsevärd projicering mot lateralhypothalamusen (Heimer och Alheid, 1991). Huvudelementen i den utvidgade amygdala innefattar inte bara neurotransmittorer associerade med de positiva förstärkande effekterna av missbruksmissbruk, men också viktiga komponenter i hjärnspänningssystemen som är förknippade med den negativa förstärkningen av beroende (Koob och Le Moal, 2005).

5. Farmakologiska bevis för en roll av CRF och norepinefrin i negativa känslomässiga tillstånd associerade med drogavfall

Ett vanligt svar på akut utslag och långvarig avhållsamhet från alla större missbrukande droger är manifestationen av ångestliknande eller aversiva svar. Djurmodeller har avslöjade ångestliknande reaktioner på alla större missbruksmissbruk vid akut uttag (Fig 2). Den beroende variabeln är ofta ett passivt svar på en ny och / eller aversiv stimulans, såsom det öppna fältet eller förhöjd plus labyrinten, eller ett aktivt svar på en aversiv stimulans, såsom defensiv begravning av en elektrifierad metallsond. Återkallande från upprepad administrering av kokain producerar ett anxiogentliknande svar i det förhöjda plus labyrint och defensivt begravnings-test, vilka båda reverseras genom administrering av CRF-antagonister (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Utfällt tillbakadragande i opioidberoende skapar också ångestliknande effekter (Schulteis et al., 1998; Harris och Aston-Jones, 1993). Utfällt tillbakadragande från opioider ger också platsavvikelser (Stinus et al., 1990). Här, i motsats till konditionerad platspreferens, spenderar råttor som utsätts för en viss miljö under utfälld tillbakadragning till opioider mindre tid i den uttagna miljön när de därefter presenteras med val mellan den omgivningen och en omöppnad miljö. Systemisk administrering av en CRF₁ receptorantagonist och direkt intracerebral administrering av en peptid-CRF₁/ CRF₂ antagonist minskade också opioiduttag-inducerad avståndStinus et al., 2005; Heinrichs et al., 1995). Funktionella noradrenerga antagonister (dvs.₁ antagonist och a₂ agonist) blockerad opioiduttag-inducerad avavstånd (Delfs et al., 2000).

Effekter av en CRF-antagonist på etanol, nikotin, kokain och opioid motiverande uttag. (A) Effekt av intracerebroventrikulär administrering av CRF-peptidantagonisten a-spiralformig CRF_9-41 hos råttor testade i den förhöjda plus labyrinten .

Etanolavtagning ger ångestliknande beteende som reverseras genom intracerebroventrikulär administrering av CRF₁/ CRF₂ peptiderga antagonister (Baldwin et al., 1991), intracerebral administrering av en peptiderg CRF₁/ CRF₂ antagonist i amygdalaen (Rassnick et al., 1993) och systemiska injektioner av CRF med liten molekyl₁ antagonister (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). CRF-antagonister injicerade intracerebroventricularly eller systemiskt blockerade också de potentierade ångestliknande responserna på stressorer observerade under långvarig abstinens från kronisk etanol (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003). Utfällt uttag från nikotin producerar ångestliknande svar som också reverseras av CRF-antagonister (Tucci et al., 2003; George et al., 2007). Dessa effekter av CRF-antagonister har lokaliserats till amygdalas centrala kärna (Rassnick et al., 1993).

6. Neurokemiska bevis för en roll av CRF och norepinefrin i motiverande effekter av akut drogupptagning

Kronisk administrering av missbruksmedel antingen via egenadministration eller passiv administrering ökar extracellulär CRF från den förlängda amygdala mätt av in vivo- mikrodialys (Fig 3). Kontinuerlig tillgång till intravenös självadministrering av kokain för 12 h ökade extracellulär CRF i dialysater av amygdala centrala kärna (Richter och Weiss, 1999). Opioiduttag inducerad efter kronisk morfinpelletsimplantation hos råttor ökade extracellulär CRF i amygdalas centrala kärna (Weiss et al., 2001). Akut nikotinadministration och tillbakadragande från kronisk nikotin ökade CRF extrahypotalamiskt i basalforkanten (Matta et al., 1997). Ökad CRF-liknande immunreaktivitet har observerats hos vuxna råttor utsatta för nikotin under ungdomar och har kopplats till en ångestliknande fenotyp (Slawecki et al., 2005). Extracellulär CRF har visat sig ökas i amygdalans centrala kärna under utfälld tillbakadragning från kronisk nikotin administrerad via minipump (George et al., 2007). Vid etanoluttagning blir extrahypotalamiska CRF-system hyperaktiva, med en ökning av extracellulär CRF inom den centrala kärnan i amy-dala och bäddkärnan hos stria-terminalen hos beroende råttor vid akut uttag (2-12 h) (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Utfällt tillbakadragande från kronisk cannabinoidexponering ökade också CRF i amygdala centrala kärna (Rodriguez de Fonseca et al., 1997). Sammantaget visar dessa resultat att alla större missbruksmissbruk ger en dramatisk ökning av extracellulära nivåer av CRF mätt av in vivo- mikrodialys vid akut uttag efter kronisk läkemedelsadministration.

(A) Effekter av etanoluttag på CRF-liknande immunreaktivitet (CRF-L-IR) i råttamygdala bestämd genom mikrodialys. Dialysat uppsamlades under fyra 2h-perioder regelbundet alternerade med icke-samplings 2h-perioder. De fyra provtagningsperioderna motsvarade .

Norepinefrin har länge hypoteserats för att aktiveras vid återtagande från missbruksmedel. Opioider minskade avbränning av noradrenerga neuroner i locus coeruleus och locus coeruleus aktiverades under opioiduttagning (Nestler et al., 1994). De kroniska opioida effekterna på det locus coeruleus noradrenerga systemet har visats i en omfattande serie studier för att involvera uppreglering av den cykliska adenosinmonofosfat-signalen (cAMP) och ökat uttryck av tyrosinhydroxylas (Nestler et al., 1994). Nya studier tyder på att neurotrofa faktorer (t.ex. hjärnavledande neurotrofisk faktor och neurotrofin-3 som härrör från icke-noradrenerga neuroner) kan vara väsentliga för opiatinducerad molekylär neuroadaptationer i den lokuscoeruleusa noradrenerga vägen (Akbarian et al., 2001, 2002). Väsentliga bevis tyder också på att centrala noradrenerga system aktiveras vid djur och människor vid akut uttag ur etanol och kan ha en motiverande betydelse. Alkoholdragning hos människor är associerad med aktivering av noradrenerg funktion i cerebrospinalvätska (Borg et al., 1981, 1985; Fujimoto et al., 1983). Kronisk nikotin-självadministration (23 h-åtkomst) ökade noradrenalinfrisättning i hypothalamus paraventrikulära kärna (Sharp och Matta, 1993; Fu et al., 2001) och amygdala (Fu et al., 2003). Under den sena underhållsfasen av 23 h tillträde till nikotin ökade norepinefrinnivåerna inte längre i amygdala, vilket föreslog någon desensibilisering / toleransliknande effekt (Fu et al., 2003).

7. Farmakologiska bevis på en roll för CRF och norepinefrin i ökad motivation för läkemedelssökande vid tillbakadragande

De neurofarmakologiska agens förmåga att blockera de anxiogen-liknande och aversiva-liknande motivationseffekterna av drogavfallet skulle förutsäga motivativa effekter av dessa medel i djurmodeller med ökad tillgång till droger. Djurmodeller med utvidgad åtkomst innebär att djuren exponeras för förlängda sessioner av intravenös självadministrering av läkemedel (kokain, 6 h, heroin, 12 h, nikotin, 23 h) och passiv ångexponering (14 h på / 12 h av) för etanol. Djur testas sedan för självadministrering vid olika tillfällen till uttag, allt från 2-6 h för etanol till dagar med nikotin. CRF-antagonister blockerade selektivt ökad självadministrering av läkemedel associerade med ökad tillgång till intravenös självadministration av kokain (Specio et al., 2008), nikotin (George et al., 2007) och heroin (Greenwell et al., 2009a). CRF-antagonister blockerade också den ökade självadministreringen av etanol i beroende råttor (Funk et al., 2007) (Tabell 1, Fig 4).

Roll av CRF i beroende

Effekter av CRF med liten molekyl₁ receptorantagonister på självbehandling av droger i beroende råttor (A) Effekt av CRF med liten molekyl₁ receptorantagonist MPZP på operant självadministrering av alkohol (g / kg) i beroende och oavhängiga råttor. Testning var .

Bevis för specifika ställen i hjärnan som medierar dessa CRF-antagonistiska åtgärder har centrerats på amygdalaens centrala kärna. Injektioner av CRF-antagonister injicerade direkt i amygdalas centrala kärna blockerade aversiva effekter av utfälld opioiduttagning (Heinrichs et al., 1995) och blockerade de anxiogen-liknande effekterna av etanoluttag (Rassnick et al., 1993). Intracerebroventricular administration av CRF₁/ CRF₂ antagonist D-Phe CRF_12-41 blockerad den beroendeframkallade ökningen av självhaltig etanol under både akut uttag och långvarig avhållsamhet (Valdez et al., 2004; Rimondini et al., 2002). När de administreras direkt i amygdalaens centrala kärna, lägre doser av D-Phe CRF_12-41 självhanterad etanol för etanol i etanolberoende råttor (Funk et al., 2006). En CRF₂ agonist, urokortin 3, injicerad i amygdalaens centrala kärna, blockerade även etanol självhantering i etanolberoende råttor (Funk et al., 2007), vilket föreslår en ömsesidig CRF₁/ CRF₂ åtgärd i amygdalaens centrala kärna bidrar till medling av avdragsinducerat dricks i råttan (Bale och Vale, 2004).

Dessa data föreslår en viktig roll för CRF, främst inom amygdalaens centrala kärna, för att medla den ökade självadministreringen som är associerad med beroende och föreslår att CRF i den basala förebilden också kan ha en viktig roll i utvecklingen av aversiva motiverande effekter som driver ökad läkemedelssökning i samband med kokain, heroin och nikotinberoende.

Stöd finns också för en roll norepinefrinsystem i självständig administration av etanol och i ökad självadministration i samband med beroende. Betydande bevis stöder en växelverkan mellan nervsystemet norepinefrin och etanolförstärkning och beroende. I en serie tidiga studier visade Amit och kollegor att frivillig etanolförbrukning minskade genom både selektiv farmakologisk och neurotoxinspecifik störning av noradrenerg funktion (Amit et al., 1977; Brun och Amit, 1977). Administrering av selektiva dopamin-p-hydroxylasinhibitorer gav en märkbar undertryck av alkoholintag i tidigare alkoholpreferenterande råttor (Amit et al., 1977). Central administrering av neurotoxin 6-hydroxydopamin vid doser som massivt utarmade norepinefrinneuroner blockerade också etanolförbrukning hos råtta (Brun och Amit, 1977; Mason et al., 1979). Intragastrisk självadministrering av etanol blockerades också av dopamin-p-hydroxylasinhibering (Davis et al., 1979). Selektiv uttömning av norepinefrin i den mediala prefrontala cortexen av höga etanolkrävande C57BL / 6J-möss minskade etanolförbrukningen (Ventura et al., 2006). Möss med knockout av hjärn norepinefrin via knockout av dopamin-p-hydroxylasgenen har en reducerad preferens för etanol (Weinshenker et al., 2000).

I senare studier har a₁ noradrenerg receptorantagonist prazosin blockerade det ökade läkemedelsintaget associerat med etanolberoende (Walker et al., 2008), utökad tillgång till kokain (Wee et al., 2008) och utvidgad tillgång till opioider (Greenwell et al., 2009b) (Tabell 2, Fig 5). Konvergerande data tyder således på att störning av noradrenerga funktionsblocka etanolförstärkning, att noradrenerg neurotransmission ökar vid drogavdrag, och att noradrenerga funktionella antagonister kan blockera den ökade läkemedlets självadministrering i samband med akut uttag.

Norepinefrins roll i beroende

Effekter av a₁ adrenerg receptorantagonist prazosin på självbehandling av droger i beroende råttor. (A) Medel (± SEM) svar på etanol under 30 min-sessioner i oavhängiga och etanolberoende djur efter 0.0 och 1.5 .

8. Cellbasen i amygdalaens centrala kärna för motivativa effekter av CRF- och noradrenalininteraktioner i beroende

Cellstudier med hjälp av elektrofysiologiska tekniker har visat att y-aminobutyrsyra (GABA) -aktiviteten inom interneurons av den förlängda amygdalaen kan återspegla det negativa känslomässiga tillståndet av motivationell betydelse för läkemedelssökning i beroende (Koob, 2008). CRF i sig förstärker GABA_A hämmande postsynaptiska potentialer (IPSC) i helcellsinspelningar av den centrala kärnan i amy-dala och bäddkärnan i stria-terminalen i hjärnskivberedningar, och denna effekt blockeras av CRF₁ antagonister och blockeras i CRF₁ knockout möss (Nie et al., 2004; Kash och Winder, 2006). I amygdala är CRF lokaliserad inom en subpopulation av GABAerga neuroner i stria-terminalen och kärnan i amygdala som skiljer sig från de som kolokaliserar enkefalin (Day et al., 1999).

För norepinefrin tyder bevis på en liknande mekanism i strängterminalens bäddkärna, där helcellsinspelningar från skivberedningar visade att norepinefrin förbättrade GABAergic neurotransmission. Den noradrenerga effekten tycktes vara via a₁ receptor (Dumont och Williams, 2004). Om data från amygdala-centrala kärnan i stria-terminalen kombineras, är vissa konsistenser uppenbara: CRF och noradrenalin ökar GABAergisk aktivitet, åtgärder på cellulär nivå som är parallella med de beteendeffekter som beskrivs ovan med neurofarmakologisk studier.

Eftersom GABAergic droger typiskt är robusta anxiolytika, skulle det faktum att anxiogen-liknande neurotransmittorer skulle aktivera GABAergic neurotransmission och anxiolytisk-liknande neurotransmittorer minska depressionen av GABAergic i en hjärnregion som är känd för att vara involverad i stressrelaterat beteende kan tyckas paradoxalt. Den lokala GABAerg-aktiviteten inom amygdalas centrala kärna kan emellertid funktionellt påverka neuronal responsivitet hos hämmande centrala kärnor i amygdala-gatan som reglerar informationsflödet genom lokala intra-amygdaloidala kretsar (dvs. genom disinhibition av amygdala centrala kärna), vilket leder till ökad hämning i nedströmsregioner som förmedlar beteenderesponsen (Fig 6).

Neurokretsen i amygdalaens centrala kärna relaterade till CRF och norepinefrin i motiverande tillbakadragande. CRF är hypotetiserad inte bara för att driva GABAergic-internuroner som engagerar känslomässiga system för hypotalamisk och midbrain men också direkt .

Förändringar i neurotransmission i hjärnspänningssystemen med beroendet av beroende kan återspegla GABAergic neuronsensibilisering mot åtgärderna i hjärnstress / antispänningssystemen. Den ökade GABA-frisättningen som produceras av etanol i amygdalas centrala kärna ökade ännu mer i beroende djur, visade både genom elektrofysiologisk och in vivo- mikrodialysåtgärder (Roberto et al., 2004). Den etanolinducerade förbättringen av GABAergic IPSCs blockerades av CRF₁ antagonister (Nie et al., 2004; Roberto et al., 2004) och observerades inte i CRF₁ knockout möss (Nie et al., 2004). Således kan kroniska etanolinducerade förändringar i neuronal aktivitet hos GABA-interneuroner i amygdalas centrala kärna kopplas på cellulär nivå till åtgärder av CRF som reflekterar beteenderesultat i djurmodeller av överdriven dricks.

Med tanke på att de flesta neuroner i amygdalaens centrala kärna är GABAergic (Sol och Cassell, 1993) kan mekanismen som medierar nedströms mål associerade med emotionella tillstånd återspegla antingen inhiberande neuroner med återkommande eller matnings-framåtkopplingar eller hämmande projiceringsneuroner till hjärnstammar eller nedströmsregioner (t.ex. strängterminalens bedkärnor). Sålunda kan amygdalaens centrala kärna hypoteseras som en "grind" som reglerar informationsflödet genom intra-amygdaloida kretsar. Vidare kan finjusteringen av det GABAergiska inhiberande systemet i amygdalaens centrala kärna vara en förutsättning för att styra både lokala och utgående neuroner till nedströms kärnor (Fig 6).

9. Hjärnspänningssystem och missbruk

Narkotikamissbruk, som liknar andra kroniska fysiologiska och psykiska störningar som högt blodtryck, förvärras med tiden, utsätts för betydande miljöpåverkan (t.ex. externa stressorer) och lämnar ett kvarvarande neuralt spår som möjliggör snabb "återberoende" även månader och år efter avgiftning och abstinens. Dessa egenskaper hos narkotikamissbruk har lett till en omprövning av narkotikamissbruk som mer än bara en homeostatisk dysregulering av känslomässig funktion, men snarare som en dynamisk paus med homeostas av dessa system som kallas allostas (Koob och Le Moal, 2001; Koob och Le Moal, 2008). Den hypotes som beskrivs här är att narkotikamissbruk utgör en paus med homeostatiska hjärnreglerande mekanismer som reglerar djurets emotionella tillstånd. Allostas definieras som stabilitet genom förändring med en ändrad börvärde (Sterling och Eyer, 1988) och involverar en feed-forward mekanism snarare än de negativa återkopplingsmekanismerna för homeostas. En frammatningsmekanism har många fördelar för att uppfylla miljökrav. Till exempel, i hemostas, när det ökade behovet ger en signal, kan negativ feedback korrigera behovet, men tiden som krävs kan vara lång och resurserna kanske inte är tillgängliga. Kontinuerlig omvärdering av behovet och kontinuerlig omställning av alla parametrar mot nya uppsättningspunkter är hypotesen att inträffa i allostas. Denna förmåga att snabbt mobilisera resurser och använda mekanismer för frammatning kan leda till en allostatisk tillstånd om systemen inte har tillräckligt med tid för att återställa hemostas. En allostatisk tillstånd kan definieras som ett tillstånd av kronisk avvikelse från regleringssystemet från sin normala (homeostatiska) driftnivå.

Den hypotes som beskrivs här är att hjärnspänningssystemen svarar snabbt på förväntade utmaningar mot homeostas (överdriven läkemedelsbehandling) men är långsamma att habituera eller inte stängs av när de är engagerade (Koob, 1999). Den mycket fysiologiska mekanismen som möjliggör ett snabbt och hållbart svar på miljöutmaningen blir således patologins motor om tillräcklig tid eller resurser inte är tillgängliga för att stänga av svaret. Samspelet mellan CRF och norepinefrin i hjärnstammen och basalförekomsten, med bidrag från andra hjärnspänningssystem, kan leda till de kroniska negativa känslomässiga tillstånden i samband med beroendeKoob och Le Moal, 2001).

Sådana negativa känslomässiga tillstånd är dramatiskt förknippade vid akut återtagande från kroniska droger av missbruk men är också kroniskt "sensibiliserad" i två domäner förknippade med återfall till läkemedelssökande. Den första domänen är konstruktionen av långvarig abstinens. Många symtom som kännetecknas av negativa känslomässiga tillstånd kvarstår länge efter akut återtagande från missbruksmissbruk. Vidsträckt alkoholavhållande har till exempel karakteriserats i stor utsträckning hos människor, där utmattning, spänning och ångest har rapporterats kvarstå från 5-veckor efter utsättning i upp till 9 månader (Roelofs, 1985; Alling et al., 1982). Dessa symtom, post-akut utslag, tenderar att vara affektiva i naturen och subakut och föregår ofta återfall (Hershon, 1977; Annis et al., 1998). Ett ledande utfall av återfall är negativ påverkan (Zywiak et al., 1996; Lowman et al., 1996). I en sekundär analys av patienter i en klinisk 12-vecka med alkoholberoende och inte uppfyller kriterier för någon annan DSM-IV-stämningsstörning var föreningen med återfall och ett subkliniskt negativt affektivt tillstånd särskilt starkt (Mason et al., 1994). Djurarbete har visat att tidigare beroendet sänker "beroendetröskeln" så att tidigare beroende djur som är beroende igen visar mer allvarliga fysiska abstinenssymptom än grupper som tar emot alkohol för första gången (Branchey et al., 1971; Baker och kanon, 1979; Becker och Hale, 1989; Becker, 1994). En historia av beroende av manliga Wistar-råttor kan ge en långvarig höjning vid självhantering av etanol efter akut uttag och avgiftning (Roberts et al., 2000; Rimondini et al., 2002, 2008; Sommer et al., 2008). Ökningen i självadministrering åtföljs också av ökad beteenderesponsivitet mot stressorer och ökad responsivitet mot antagonister i hjärnans CRF-system (Valdez et al., 2003, 2004; Gehlert et al., 2007; Sommer et al., 2008).

Den andra domänen är den ökade känsligheten för återinförande av läkemedelssökande beteende som visas i stressinducerad återinställning. En mängd stressorer, både hos människor och djur, kommer att återställa läkemedelssökande. I djur släckes typiskt läkemedelssökningen genom upprepad exponering för läkemedelssökande miljö utan läkemedel och vid operativa situationer upprepad exponering för operantsvaret utan läkemedel. En stressor, såsom fotskock, social stress eller farmakologisk stress (t.ex. yohimbin) återställer läkemedelssökande beteende. Den neurala kretsen av stressinducerad återinställning har signifikant överlappning med den för akut motivationell uttagning som beskrivits ovan (Shaham et al., 2003). En historia av beroende ökar stressinducerad återinställning (Liu och Weiss, 2002).

Upprepade utmaningar (t.ex. överdriven användning av missbruk) leder till försök i hjärnan via molekylära, cellulära och neurokretsen förändringar för att upprätthålla stabilitet men till en kostnad. För den drogmissbruksram som utarbetas här är restavvikelsen från normal hjärna emotionell reglering (dvs. allostatisk tillstånd) drivs av många neurobiologiska förändringar, inklusive minskad funktion av belöningskretsar, förlust av verkställande kontroll, förenkling av stimulans-responsföreningar, och i synnerhet rekrytering av hjärnspänningssystemen som beskrivits ovan. De kompromisserade hjärnspänningssystemen är ytterligare hypoteser för att bidra till kompulsiviteten hos läkemedelssökande och läkemedelsupptagande och återfall till läkemedelssökning och drogtagning som kallas beroendeKoob, 2009).

10. Sammanfattning och slutsatser

Akut återtagande från alla större missbrukande läkemedel ökar belöningsgränserna, ångestliknande svar och CRF i amygdala, som alla har en motiverande betydelse. Kompulsiv narkotikamissbruk i samband med beroende beror inte bara på förlust av funktionen av belöningssystem utan även rekrytering av hjärnspänningssystem såsom CRF och norepinefrin i den förlängda amygdalaen. Hjärnupphetsning / stresssystem i den förlängda amygdalen kan vara nyckelkomponenter i de negativa känslomässiga tillstånden som driver beroende av missbruksmedel och kan överlappa de negativa känslomässiga komponenterna i andra psykopatologier.

Erkännanden

Detta är publikationsnummer 19930 från The Scripps Research Institute. Forskning stöddes av Pearson Center for Alkoholism och Addiction Research och National Institutes of Health beviljar AA06420 och AA08459 från National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, DA04043 och DA04398 från National Institute on Drug Abuse och DK26741 från National Institute of Diabetes och matsmältnings- och njursjukdomar. Författaren vill tacka Mike Arends för hans hjälp med manuskriptförberedelser.

Referensprojekt

Akbarian S, Bates B, Liu RJ, Skirboll SL, Pejchal T, Coppola V, Sun LD, Fan G, Kucera J, Wilson MA, Tessarollo L, Kosofsky BE, Taylor JR, Bothwell M, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R Neurotropin-3 modulerar noradrenerg neuronfunktion och uppiatupptagning. Mol psykiatri. 2001;6: 593-604. [PubMed]
Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Gold SJ, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R. Brain-härledd neurotrofisk faktor är väsentlig för opiatinducerad plasticitet av noradrenerg neuroner. J Neurosci. 2002;22: 4153-4162. [PubMed]
Alheid GF, Heimer L. Nya perspektiv i basal förankringsorganisation av särskild relevans för neuropsykiatriska störningar: striatopallidala, amygdaloid- och kortikopetalkomponenterna av substantia innominata. Neuroscience. 1988;27: 1-39. [PubMed]
Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Studier om varaktigheten av en sen återhämtningsperiod efter kronisk missbruk av etanol: en tvärsnittsstudie av biokemiska och psykiatriska indikatorer. Acta Psychiatr Scand. 1982;66: 384-397. [PubMed]
Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Immunocytokemiska bevis för stimulerande kontroll av det ventrala noradrenerga buntet av parvocellulära neuroner i den paraventrikulära kärnan som utsöndrar kortikotropinfrisättande hormon och vasopressin hos råttor. Brain Res. 1986;397: 297-307. [PubMed]
American Psychiatric Association. Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar. 4th. Amerikansk psykiatrisk press; Washington DC: 1994.
Amit Z, Brown ZW, Levitan DE, Ogren SO. Noradrenergisk medling av de positiva förstärkande egenskaperna hos etanol: I. Suppression av etanolförbrukning i laboratorieråttor efter inhibering av dopamin-beta-hydroxylas. Arch Int Pharmacodynam Ther. 1977;230: 65-75.
Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Kön i relation till återfallskrisssituationer, hantering och resultat bland behandlade alkoholister. Addict Behav. 1998;23: 127-131. [PubMed]
Baker TB, Cannon DS. Potentiering av etanolupptagning med tidigare beroende. Psychopharmacology. 1979;60: 105-110. [PubMed]
Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF-antagonisten reverserar det "anxiogena" svaret på etanoluttaget i råttan. Psychopharmacology. 1991;103: 227-232. [PubMed]
Bale TL, Vale WW. CRF- och CRF-receptorer: roll i stressresponsivitet och andra beteenden. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44: 525-557. [PubMed]
Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Cortikotropinfrigörande faktorantagonist dämpar "anxiogenliknande" effekten i det defensiva begravningsparadigmet men inte i den förhöjda plus-labyrinten efter kronisk kokain hos råttor. Psychopharmacology. 1999;145: 21-30. [PubMed]
Becker HC. Positivt förhållande mellan antalet tidigare etanolavvikande episoder och svårighetsgraden av efterföljande utlösningsbeslag. Psychopharmacology. 1994;116: 26-32. [PubMed]
Becker HC, Hale RL. Etanolinducerad lokomotorisk stimulering i C57BL / 6-möss efter administrering av RO15-4513. Psychopharmacology. 1989;99: 333-336. [PubMed]
Borg S, Kvande H, Sedvall G. Central norepinefrinmetabolism vid alkoholförgiftning hos missbrukare och friska frivilliga. Science. 1981;213: 1135-1137. [PubMed]
Borg S, Czamecka A, Kvande H, Mossberg D, Sedvall G. Kliniska tillstånd och koncentrationer av MOPEG i cerebrospinalvätskan hos manliga alkoholiska patienter under uttag. Alkoholklin Exp Exp. 1985;9: 103-108. [PubMed]
Branchey M, Rauscher G, Kissin B. Modifieringar i svaret på alkohol efter uppkomsten av fysiskt beroende. Psychopharmacologia. 1971;22: 314-322. [PubMed]
Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Tidigare multipla etanoluttag förbättrar stressinducerat ångestliknande beteende: inhibering av CRF₁- och bensodiazepinreceptorantagonister och en 5-HT_1a-receptoragonist. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1662-1669. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Brown ZW, Amit Z. Effekterna av selektiv katekolaminutarmning med 6-hydroxydopamin på etanolpreferens hos råttor. Neurosci Lett. 1977;5: 333-336. [PubMed]
Burchfield S. Spänningssvaret: ett nytt perspektiv. Psychosom Med. 1979;41: 661-672. [PubMed]
Charlton BG, Ferrier IN, Perry RH. Fördelning av kortikotropinfrisättande faktorliknande immunreaktivitet i människans hjärna. Neuropeptider. 1987;10: 329-334. [PubMed]
Davis WM, Werner TE, Smith SG. Förstärkning med intragastrisk infusioner av etanol: blockerande effekt av FLA 57. Pharmacol Biochem Behav. 1979;11: 545-548. [PubMed]
Dag HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Distincta neurokemiska populationer i råtta centrala kärnan i stria terminalis amygdala och sängkärnan: bevis för deras selektiva aktivering med interleukin-1P J Comp Neurol. 1999;413: 113-128. [PubMed]
Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin i den ventrala forkanten är avgörande för avvikande inducerad aversion. Nature. 2000;403: 430-434. [PubMed]
Dumont EC, Williams JT. Noradrenalin triggar GABA_A inhibering av bäddkärnan hos de stria terminala neuronerna som skjuter ut mot den ventrala tegmentalområdet. J Neurosci. 2004;24: 8198-8204. [PubMed]
Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Norepinefrinsekretion i den hypotalamiska paraventrikulära kärnan hos råttor under obegränsad tillgång till självadministrerad nikotin: en in vivo mikrodialysstudie. J Neurosci. 2001;21: 8979-8989. [PubMed]
Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Norepinefrinfrisättning vid amygdala hos råttor under kronisk nikotin självadministration: an in vivo- mikrodialysstudie. Neuro. 2003;45: 514-523. [PubMed]
Fujimoto A, Nagao T, Ebara T, Sato M, Otsuki S. Cerebrospinal fluidummonoaminmetaboliter under alkoholavdragssyndrom och återhämtat tillstånd. Biolpsykiatri. 1983;18: 1141-1152. [PubMed]
Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Cortikotropinfrigörande faktor inom amygdalans centrala kärna medierar ökad etanol självadministrering i utdragen etanolberoende råttor. J Neurosci. 2006;26: 11324-11332. [PubMed]
Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Cortikotropinfrigörande faktor 1-antagonister reducerar selektivt etanoladministrering av etanol i etanolberoende råttor. Biolpsykiatri. 2007;61: 78-86. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le-AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-2 -morfolin-4-yl-tiazol-5-yl) -8- (1-etylpropyl) -2,6-dimetyl-imidazo [1,2-b] pyridazin: en ny hjärnträngande, oralt tillgänglig kortikotropinfrigörande faktorreceptor 1-antagonist med effekt i djurmodeller av alkoholism. J Neurosci. 2007;27: 2718-2726. [PubMed]
George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF – CRF₁ systemaktivering medierar uttagsinducerad ökning av nikotin-självadministration i nikotinberoende råttor. Proc Natl Acad, Sci US A. 2007;104: 17198-17203. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Cortikotropin-frisättande faktor-1-receptorantagonister minskar självhantering av heroin hos långa, men inte korta råttor. Addict Biol. 2009a;14: 130-143. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Den a1 adrenerga receptorantagonisten prazosin minskar självhantering av heroin hos råtta med ökad tillgång till heroinadministration. Pharmacol Biochem Behav. 2009b;91: 295-302. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Harris GC, Aston-Jones G. β-adrenerga antagonister dämpar ångestkänslor hos kokain- och morfinberoende råttor. Psychopharmacology. 1993;113: 131-136. [PubMed]
Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM. Internationella Unionen av Farmakologi: XXXVI. Nuvarande status för nomenklaturen för receptorer för kortikotropinfrisättande faktor och deras ligander. Pharmacol Rev. 2003;55: 21-26. [PubMed]
Heilig M, Koob GF. En nyckelroll för kortikotropinfrisättande faktor i alkoholberoende. Trender Neurosci. 2007;30: 399-406. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Heimer L, Alheid G. Piecing tillsammans pussel av basal förankringsanatomi. I: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktörer. Basalforebrain: Anatomi till funktion. Förskott i experimentell medicin och biologi. Vol. 295. Plenum Press; New York: 1991. pp. 1-42.
Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Suppression av kortikotropinfrisättande faktor i amygdala dämpar aversiva konsekvenser av morfinavtagning. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
Hennessy JW, Levine S. Stress, upphetsning och hypofys-binjurssystemet: en psykoendokrin hypotes. I: Sprague JM, Epstein AN, redaktörer. Framsteg i psykobiologi och fysiologisk psykologi. 8th. Academic Press; New York: 1979. pp. 133-178.
Hershon HI. Alkoholuttagssymtom och dricksbeteende. J Stud Alkohol. 1977;38: 953-971. [PubMed]
Johnston JB. Ytterligare bidrag till studien av förekomstens utveckling. J Comp Neurol. 1923;35: 337-481.
Kash TL, Winder DG. Neuropeptid Y och orticotropinfrisättande faktor bi-riktad modulerar inhiberande synaptisk överföring i strängterminalens bäddkärna. Neuro. 2006;51: 1013-1022. [PubMed]
Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084-, flumazenil- och CRA1000-blocket etanolupptagningsinducerad ångest hos råttor. Alkohol. 2004;32: 101-111. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Koob GF. Cortikotropinfrisättande faktor, noradrenalin och stress. Biolpsykiatri. 1999;46: 1167-1180. [PubMed]
Koob GF. Allostatisk syn på motivation: konsekvenser för psykopatologi. I: Bevins RA, Bardo MT, redaktörer. Motivationsfaktorer i drogmissbrukets etiologi. Nebraska Symposium på Motivation. Vol. 50. University of Nebraska Press; Lincoln NE: 2004. pp. 1-18.
Koob GF. En roll för hjärnspänningssystem i beroende. Neuron. 2008;59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Koob GF. Neurobiologiska substrat för den mörka sidan av kompulsivitet i beroende. Neuro. 2009;56(Suppl 1): 18-31. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk: hedonisk homeostatisk dysregulering. Science. 1997;278: 52-58. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk, dysregulering av belöning och allostas. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Plasticity of belöning neurokredsläge och den "mörka sidan" av narkotikamissbruk. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Neurobiologi av missbruk. Academic Press; London: 2006.
Koob GF, Le Moal M. Addiction och hjärnans antireward system. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. Identifiering av urokortin III, en ytterligare medlem i familjen kortikotropinfrigörande faktor (CRF) med hög affinitet för CRF2-receptorn. Proc Natl Acad Sci US A. 2001;98: 7570-7575. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Urocortin III-immunoreaktiva projicer i råtthjärna: partiell överlappning med ställen av typ 2-kortikotropinfrisättande faktorreceptoruttryck. J Neurosci. 2002;22: 991-1001. [PubMed]
Liu X, Weiss F. Additiv effekt av stress- och läkemedelssignaler vid återinförande av etanol som söker: förvärring av beroendet av historia och roll av samtidig aktivering av kortikotropinfrisättande faktor och opioidmekanismer. J Neurosci. 2002;22: 7856-7861. [PubMed]
Lowman C, Allen J, Stout RL. Replikering och utvidgning av Marlatts taxonomi för återfall fällningsmedel: översikt över procedurer och resultat. Forskningsgruppen för återfall. Missbruk. 1996;91(Suppl): S51-S71. [PubMed]
Mason ST, Corcoran ME, Fibiger HC. Noradrenalin och etanolintag i råttan. Neurosci Lett. 1979;12: 137-142. [PubMed]
Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B, Mantero-Atienza E. En dubbelblind, placebokontrollerad pilotstudie för att utvärdera effekten och säkerheten av oral nalmefenhCl för alkoholberoende. Alkoholklin Exp Exp. 1994;18: 1162-1167. [PubMed]
Matta SG, Valentine JD, Sharp BM. Nikotinaktivisering av CRH-neuroner i extrahypotalamiska regioner i råtthjärnan. Endokrin. 1997;7: 245-253. [PubMed]
Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Ökning av extracellulära kortikotropinfrigörande faktorliknande immunreaktivitetsnivåer i amygdala hos vakna råttor under begränsningsstress och etanoluttagning som uppmätt genom mikrodialys. J Neurosci. 1995;15: 5439-5447. [PubMed]
Nestler EJ, Alreja M, Aghajanian GK. Molekylära och cellulära mekanismer för opiatverkan: studier på råttlokaliseringen coeruleus. Brain Res Bull. 1994;35: 521-528. [PubMed]
Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Etanol ökar GABAergic överföring i central amygdala via CRF₁ receptorer. Science. 2004;303: 1512-1514. [PubMed]
Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Förhöjda extracellulära CRF-nivåer i strängterminalens bäddkärna vid etanoluttagning och reduktion genom efterföljande etanolintag. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 213-220. [PubMed]
Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulation av flera etanolavdragsinducerad ångestliknande beteende av CRF och CRF₁ receptorer. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77: 405-413. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Pfaff D. Brain Arousal och Informationsteori: Neurala och genetiska mekanismer. Harvard University Press; Cambridge MA: 2006.
Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikroinjektion av en kortikotropinfrigörande faktorantagonist i amygdalans centrala kärna reverserar anxiogenliknande effekter av etanoluttagning. Brain Res. 1993;605: 25-32. [PubMed]
Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: en medlem av den kortikotropinfrigörande faktorn (CRF) neuropeptidfamiljen som är selektivt bunden av typ 2 CRF-receptorer. Proc Natl Acad Sci US A. 2001;98: 2843-2848. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: en ny kort-cotropin-frisättande faktor typ 1-receptor (CRF₁) antagonist. Pharmacol Biochem Behav. 2008;88: 497-510. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Richter RM, Weiss F. In vivo CRF-frisättning i amygdala råttor ökas under kokainuttagning hos råttor som administrerar sig själv. Synapse. 1999;32: 254-261. [PubMed]
Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Långvarig ökning av frivillig etanolförbrukning och transkriptionsreglering i råtthjärnan efter periodisk exponering för alkohol. FASEB J. 2002;16: 27-35. [PubMed]
Rimondini R, Sommer WH, Dall'Olio R, Heilig M. Långvarig tolerans mot alkohol efter en historia av beroende. Addict Biol. 2008;13: 26-30. [PubMed]
Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Ökad GABA-frisättning i den centrala amygdalen av etanolberoende råttor. J Neurosci. 2004;24: 10159-10166. [PubMed]
Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Överdriven etanoldryck efter en historia av beroende: djurmodell av allostas. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivering av kortikotropinfrigörande faktor i det limbiska systemet vid cannabinoiduttag. Science. 1997;276: 2050-2054. [PubMed]
Roelofs SM. Hyperventilation, ångest, begär för alkohol: ett subakutalt alkoholavdragssyndrom. Alkohol. 1985;2: 501-505. [PubMed]
Rohrer DK, Kobilka BK. Insikter från in vivo modifiering av adrenerg receptorreaktion. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998;38: 351-373. [PubMed]
Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Hjärnkortikotropinfrisättande faktor medierar "ångestliknande" beteende som induceras av kokainavtagning hos råtta. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Clonidin blockerar förvärv men inte uttryck för konditionerad opiatupptagning hos råtta. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
Selye H. Ett syndrom producerat av olika nocuösa medel. Nature. 1936;138: 32.
Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. Återställningsmodellen för återfall av droger: historia, metodik och viktiga resultat. Psychopharmacology. 2003;168: 3-20. [PubMed]
Sharp BM, Matta SG. Detektion av in vivo- mikrodialys av nikotininducerad norepinefrinsekretion från den hypotalamiska paraventrikulära kärnan av fritt rörliga råttor: dosberoende och desensibilisering. Endokrinologi. 1993;133: 11-19. [PubMed]
Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Ökad CRF-liknande och NPY-liknande immunreaktivitet hos vuxna råttor utsatta för nikotin under ungdomar: förhållande till ångestliknande och depressivt liknande beteende. Neuropeptider. 2005;39: 369-377. [PubMed]
Smith SM, Vale WW. Den hypotalamiska hypofysen-binjurens roll i neuroendokrina reaktioner på stress. Dialoger Clin Neurosci. 2006;8: 383-395. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Uppreglering av frivilligt alkoholintag, beteendemässig känslighet för stress och amygdala crhr1 uttryck efter en historia av beroende. Biolpsykiatri. 2008;63: 139-145. [PubMed]
Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ receptorantagonister dämpar eskalerad kokain självadministration hos råttor. Psychopharmacology. 2008;196: 473-482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Sterling P, Eyer J. Allostasis: Ett nytt paradigm för att förklara arousalpatologi. I: Fisher S, Reason J, redaktörer. Handbok för livsstress, kognition och hälsa. John Wiley; Chichester: 1988. pp. 629-649.
Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens och amygdala är möjliga substrat för aversiva stimulanseffekter av opiatuttag. Neuroscience. 1990;37: 767-773. [PubMed]
Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfin och en CRF1-antagonist blockerar förvärvandet av opiatutlösningsinducerad konditionerad platsaversion hos råttor. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
Sun N, Cassell MD. Intrinsic GABAergic neurons i råtta centrala förlängda amygdala. J Comp Neurol. 1993;330: 381-404. [PubMed]
Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Organiseringen av flock-kortikotropinfrigörande faktorimmunoreaktiva celler och fibrer i råtthjärnan: En immunohistokemisk studie. Neuroendokrinologi. 1983;36: 165-186. [PubMed]
Tucci S, Cheeta S, Seth P, Fil SE. Cortikotropinfrigörande faktorantagonist, a-spiralformig CRF_9-41, reverserar nikotininducerad konditionerad, men ej okonditionerad, ångest. Psychopharmacology. 2003;167: 251-256. [PubMed]
Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonism av kortikotropinfrigörande faktor dämpar den förbättrade responsen på stress som observeras under långvarig etanolavhållande. Alkohol. 2003;29: 55-60. [PubMed]
Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Ökad ångestliknande beteende och etanol självförvaltning i beroende råttor: reversering via kortikotropinfrigörande faktor-2-receptoraktivering. Alkoholklin Exp Exp. 2004;28: 865-872. [PubMed]
Valentino RJ, sida ME, Curtis AL. Aktivering av noradrenerga lokus coeruleus neuroner med hemodynamisk stress beror på lokal frigöring av kortikotropinfrisättande faktor. Brain Res. 1991;555: 25-34. [PubMed]
Valentino RJ, Foote SL, Sidan ME. Locus coeruleus som en plats för integrering av kortikotropinfrigörande faktor och noradrenerg medling av stressresponser. I: Tache Y, Rivier C, redaktörer. Cortikotropin-frisättande faktor och cytokiner: Roll i stressresponsen. Annaler från New York Academy of Sciences. Vol. 697. New York Academy of Sciences; New York: 1993. pp. 173-188.
Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amygdaloid kortikotropin-frisättande faktormål locus coeruleus dendrit: substrat för koordinering av känslomässiga och kognitiva extremiteter i stressresponsen. J Neuroendokrinol. 1998;10: 743-757. [PubMed]
Ventura R, De Carolis D, Alcaro A, Puglisi-Allegra S. Ethanolförbrukning och belöning beror på norepinefrin i prefrontal cortex. Neuroreport. 2006;17: 1813-1817. [PubMed]
Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenerg receptorantagonism blockerar beroendeinducerad ökning i respons för etanol. Alkohol. 2008;42: 91-97. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenergisk systemroll i ökad motivation för kokainintag hos råttor med långvarig tillgång. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18: 303-311. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Weinshenker D, Rust NC, Miller NS, Palmiter RD. Etanol-associerade beteenden hos möss som saknar norepinefrin. J Neurosci. 2000;20: 3157-3164. [PubMed]
Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Den biologiska grunden för kokainmissbruk. Annaler från New York Academy of Sciences. Vol. 937. New York Academy of Sciences; New York: 2001. Kompulsivt läkemedelssökande beteende och återfall: neuroadaptation, stress och konditioneringsfaktorer; pp. 1-26.
Zorrilla EP, Koob GF. Handbok av stress och hjärnan. Tekniker i beteende- och neurovetenskap. Vol. 15. Elsevier Science; New York: 2005. Rollerna av urokortiner 1, 2 och 3 i hjärnan; pp. 179-203.
Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS. Återfallsforskning och anledningarna till att dricka frågeformulär: en faktoranalys av Marlatts återfallstaxonomi. Missbruk. 1996;91(Suppl): S121-S130. [PubMed]