Tidig livsstress producerar kompulsiv lik, men inte impulsiv, beteende hos kvinnor (2015)

Biverkningar under barndomen är associerade med utvecklingen av psykiatriska störningar senare i livet. Barnmissbruk och försumlighet är särskilt riskfaktorer för beroendeframkallande störningar, som missbruk av substanser och patologiska spel. Impulsivitet och kompulsivitet är nyckelfunktionerna i dessa störningar. Därför undersökte vi om barndoms-motgångar kan öka sårbarheten för beroendeframkallande störningar genom att främja tvångs- och impulsiv beteende. Råttor utsattes för ett kortvarigt barndoms- eller prepubertalstressprotokoll (Postnatal Days 25-27), och deras beteende i en fördröjningsdiskonteringsuppgift jämfördes med den hos kontrolldjur vid vuxen ålder. Prepubertal stress producerade tvångstypsbeteende hos kvinnor. Särskilt stressade honor visade olämpliga svar under en valfri fas av uppgiften, uthållig med nosepoke svarade istället för att välja mellan 2-hävstångar. Stressade kvinnor visade också inlärningssvårigheter under uppdragsutbildning. Emellertid var prepubertal stress inte associerad med utvecklingen av impulsivt beteende, eftersom frekvensen av fördröjningsrabattning inte påverkades i något kön. Barndom motgång kan bidra till att etablera och upprätthålla beroendeframkallande störningar genom att öka uthållighet hos kvinnor. Perseverativt beteende kan därför tillhandahålla ett livskraftigt terapeutiskt mål för att förebygga utvecklingen av beroendeframkallande sjukdomar hos individer som utsätts för barndomstridighet. Dessa effekter observerades inte hos män, vilket framhöll könsskillnader som svar på tidig livsstress.

djur

Nitton kvinnliga och 33 manliga Lister hooded råttor föddes i hus från 11 vuxna par (Charles River, Tranent, Storbritannien). Efter avvänjning (Postnatal Day [PND] 21) vägdes djur veckovis och inrymdes i grupper om två och tre under försöksperioden i vanliga burkar med samma kön, samma kullar (61 cm × 43.5 cm × 21.5 cm höga ) fodrad med träspån (Lillico UK), på en 12: 12-timmars mörkcykel med mat (standard råtta, RM1, Special Services Diet, Lillico, Surrey, Storbritannien) och vatten ad libitum. Temperatur och fuktighet hölls mellan 19 ° C och 21 ° C respektive 45% respektive 60%. Sex kullar tilldelades slumpmässigt till den prepubertalt stressade gruppen (PPS), de återstående fem kullarna användes som kontroller (kontrollgrupp). Totalt sett har 9-kvinnor och 19-män komponerat PPS-gruppen; 10-honor och 14-män, kontrollgruppen. Råttor identifierades med ringar av permanent markör runt svansen och dödades via en stigande koncentration av CO₂ i slutet av experimentet. Alla förfaranden utfördes i enlighet med riktlinjerna för brittiska hemmet (Djurskyddssystem) (1986) och lokala etiska riktlinjer.

Prepubertal Stress

Djur utsattes för ett kortvarigt, variabelt PPS-protokoll, som tidigare har beskrivits (Brydges, Seckl, et al., 2014; Brydges, Wood, Holmes, & Hall, 2014). Kort sagt, på PND 25 upplevde djuren en 10-min-simspänning i en ogenomskinlig simmtank (25 cm hög, 34 cm-diameter, 12-L-kapacitet) fylld med 6 L av 25 ± 1 ° C vatten. På PND 26 placerades djuren i plasthämmarrör (15 cm längd, 5 cm-diameter) i tre sessioner av 30 min, åtskilda av 30-min-raster i hemmalaget. På PND27 fick djur 6 × 0.5mA, 0.5s fotstötar över 3 min (en var 30 s) i en råttaoperantlåda (30 cm × 25 cm, 32 cm hög, 16-stötar, Coulbourn Instruments, Lehigh, PA).

Försenad rabattuppgift

När djur hade nått vuxen ålder (PND 60), hanterades de dagligen för 5 min och inleddes gradvis livsmedelsrestriktion över en vecka. Djur upprätthölls mellan 85% och 90% av deras fodermatningsvikt under experimentets varaktighet. Experiment ägde rum mellan 0800 och 1500 timmar, och individuella ämnen testades vid en konsekvent tid på dagen i samma operativa kammare. Djur fick fri tillgång till mat för 2 hr dagligen efter testning.

Apparater

Fyra identiska operativa konditioneringskammare användes (råttmodulärkammare, Campden Instruments, Loughborough, Leicestershire, UK). Inuti varje kammare fanns ett överhushusljus, två utdragbara hävstångar (vänster och höger) och en matbricka mellan hävarmen i vilka 45 mg sackarosbelöningspellets (Campden Instruments, Loughborough, Leicestershire, Storbritannien) kunde levereras. Matbrickan hade sitt eget ljus och en infraröd stråle som möjliggjorde huvudinspelning i matbrickan (nosepokes). Kamrarna var inneslutna i ljuddämpande lådor. Whiskers kontrollsystem (Cardinal & Aitken, 2010) användes för att driva ett standardberedat schema för träning och den huvudsakliga fördröjningsrabattningsuppgiften (uppgiftsfas). Utbildnings- och uppgiftsfasen baserades på tidigare rapporter (Cardinal & Howes, 2005) och beskrivs enligt följande.

Förseningsrabatt-Utbildningsfas

Råttor var initialt utbildade för att trycka hävarmarna (häftträning). Under en 30-min-session kunde djuren trycka på vänster spak utan gränser, varvid varje press resulterade i omedelbar leverans av en enda belöningspellett. Hävarmen drogs aldrig tillbaka under detta stadium, och djur fortsatte med dagliga sessioner tills de hade erhållit en kumulativ total 50-pellets. Detta upprepades sedan för höger spak. Råttor flyttades sedan till nosepoke-träning - här utbildades de till nosepoke för att initiera presentationen av en hävarm. Varje försök började med spärrarna indragen och kammaren i mörkret. Varje 40, hushållsljuset och baklyktorna lyser, vilket indikerar starten på en försök. Ämnet hade maximalt 10 s för att göra ett nosepoke-svar, eller försöket avbröts och kammaren återvände till mörkret. Om ämnet nosepoked inom 10 s släcktes traylighten och en enda spak presenterades. Råttan hade 10 s att reagera på hävarmen, annars höll armen sig och kammaren mörkades. Om råttan svarade, leverades en enda pellett omedelbart och traylighten lyser tills pelleten uppsamlades (eller 10 s hade förflutit och kammaren mörkades sedan). I varje par försök presenterades varje hävarm en gång (vänster och höger), med ordningsföljdens slumpmässiga ordning inom varje par. Råttor utbildades till ett kriterium av 60 framgångsrika försök i 1 hr (maximala möjliga, 90 framgångsrika försök), i en träning per dag. De flyttade sedan till uppgiftsfasen.

Fördröjning rabatt-uppgift fas

Djur fick dagliga sessioner bestående av fem fördröjningsblock, med varje fördröjningsblock innehållande 12-försök. Sessionerna fortsatte under 19-dagar, för att säkerställa stabilt baslinjebeteende uppnåddes. Varje daglig session varade 100 min, och varje försök varade 100 s, oavsett val av ämne. Försök började med spärrarna indragen och tänds (intertrial state). Hushållets start signalerade försöksstart, råttan hade då 10 s till nosepoke i matbrickan för att utlösa presentation av en hävarm eller spak. De två första försöken av varje fördröjningsblock var tvångsvalprov. Endast en spak presenterades (en provning för varje spak). Om en råtta misslyckades med att reagera inom 10 s med en nosepoke till matbrickan eller på en spak inom 10 s för presentation (valfas), skedde en försummelse och lådan returnerades till intertrial-tillståndet tills nästa försök var planerat att Börja. De återstående 10-försöken inom varje fördröjning var fria valprov, och båda spakarna presenterades. Att reagera på en spak (betecknad lever A) resulterade alltid i leverans av 1-pellets omedelbart; den andra spaken (betecknad Lever B), leveransen av 4-pellets efter en varierande fördröjning (fördröjningsfas). Beteckning av vänster och höger handtag som A och B motverkades mellan grupper och kön. När fördröjningsblocken utvecklades fördjupades förseningen till den större (4 pellets-Lever B) belöningen från 0 s i det första fördröjningsblocket till 10 s i det andra fördröjningsblocket, 20 s i det tredje fördröjningsblocket, 40 s i fjärde fördröjningsblocket och 60 s i det femte fördröjningsblocket. Fördröjning till den mindre (1 pellet-Lever A) belöningen var alltid 0 s. Efter lämplig fördröjning signalerade traylights startade matleverans, varefter lådan returnerades till intertrial-tillståndet (intertrialintervall).

Dataanalys

Alla data analyserades med hjälp av generaliserade linjära modeller (JMP statistisk programvara, SAS Institute, Cary, NC) och kontrollerade för normalitet av distribution och homogenitet av varians. Om dessa antaganden inte uppfylldes tillämpades transformationer för att producera närmaste approximationer och noteras i resultaten. Flera transformationer försökades för varje icke-normala dataset före ytterligare analys och den bästa omvandlingen för varje dataset valdes (transformationen som gav bästa passformen till normalitet och homogenitet av varians). Djuridentitet nestades inom kull och grupp och kull nestad inom gruppen och dessa termer tillsattes som slumpmässiga faktorer i alla modeller för att redovisa flera mätningar på samma djur och användningen av flera djur per kull (Myers, Well, & Lorch, 2010). Interaktioner mellan alla termer i varje modell var också anpassade. Posthoc Tukeys ärligt signifikanta skillnadstester användes för att ytterligare undersöka betydande resultat och huvud- och signifikanta resultat presenteras i texten. Metoden för livsmedelsbegränsning var avsedd att ge liknande viktminskningar i båda könen, men den faktiska viktminskningen var 15% hos män och 10% hos kvinnor. Därför inkluderades också viktminskning i alla analyser, men förutspådde inte beteende (utöver könet). För att bedöma upptagning av uppdrag i träningsfasen analyserades effekterna av grupp och kön på antalet sessioner som togs för att få 50 kvar och 50 höger spakpress och för att slutföra 60 korrekta försök i en session under nosepoke träning analyserades. För att bedöma inlärning under uppgiftsfasen analyserades effekten av session, grupp, kön och fördröjningsblock på antal svar för den stora belöningen (Lever B) och totalt antal val. Reagemanget hade blivit stabilt (dvs. "dag" var inte längre en signifikant faktor och stabilt baslinjebeteende uppnåddes) för både grupper och kön av Session 11. Därför användes data från endast Sessions 12 till 19 i följande analyser. För att bedöma motivation och deltagande i uppgiftsfasen ställer vi in ​​modeller för att analysera effekten av grupp-, kön- och fördröjningsblock på totalt antal försök initierade (nosepoke i matbricka för att initiera provning och presentation av spakar) och totalt antal försök svarade på (väljer en spak som en gång presenterats). För att bedöma respons latenser påverkar effekterna av grupp-, kön- och fördröjningsblokken på latens för att initiera försök, svarar på spjäll som en gång presenterats och samlar in belöningen som analyserades. Perseveration utvärderades genom modeller som undersökte effekten av grupp-, kön- och fördröjningsblok vid tidpunkten för att spendera nosepoking i matfacket under valfasen, fördröjningsfasen (dividerad med fördröjd erfarenhet), intertrialintervall (dividerat med erfarenhetsintervallet) och belöning insamlingsfas. Eftersom antalet försök svarade på var ganska låga för vissa grupper i senare fördröjningsblock, användes parvisa korrelationer för att undersöka förhållandet mellan totalt antal svar och procent av svaren för den stora belöningen (spak B). Vid svarshastigheter av 0% -40% var det en positiv korrelation mellan antalet svar och andel av de svar som var för den stora belöningen. Därför användes endast fördröjningsblock med 40% svarande och högre i följande analys: För att bedöma valimpulsivitet (fördröjningsrabattning) utvärderades effekterna av kön, fördröjningsblock och grupp på andel av svaren för den stora belöningen. Det är dock värt att notera att införandet av försök med mindre än 40% svarade inte ändrade betydelsen av resultaten. En sista modell undersökte effekterna av grupp, kön och ålder på kroppsvikt innan vuxenförsökstestningen började.

Utbildningsfas

Häftträning-lärande

Figurer 1a och and1b1b visa hur många sessioner som tagits för djur att förvärva vänster och höger handtag. Varken PPS eller sex påverkade att lära sig att trycka på den första (vänster) hävarmen för en belöning (Box-Cox transformerad; Box & Cox, 1964); grupp, F(1, 5.65) = 0.0001, p = .99; sex, F(1, 35.26) = 0.005, p = .95; Grupp × Sex, F(1, 35.26) = 2.28, p = .14. Kontrollkvinnor tog dock färre sessioner än kontrollmännen att lära sig att trycka på andra (höger) spaken 50 gånger; loggförvandlad, Grupp × Sex, F(1, 47.15) = 6.51, p = .01, även om det inte fanns några huvudverkningar av gruppen, F(1, 6.43) = 0.28, p = .61, eller kön, F(1, 47.15) = 0.45, p = .51.

  

Figur 1

Antal sessioner för kontroll (Con) och prepubertally stressed (PPS) manliga och kvinnliga råttor för att (a) lära sig att trycka på den första (vänster) spaken för en belöning, (b) lära sig att trycka på den andra (höger) spaken för en belöning , och (c) nå kriterium vid nosepoke träning. .

Uppgiftsfas

Antal försök initierade

Figur 2a illustrerar att djur initierade färre försök (genom nosepoking i matbrickan) som fördröjningsblock fortskred; arcsin transformerad, fördröjningsblock, F(4, 2012) = 119.23, p <.0001. Även om det exakta mönstret för minskande initieringar skilde sig åt mellan grupperna ändrades det inte av PPS; grupp, F (1, 7.33) = 1.28, p = .29; sex, F(1, 46.91) = 0.003, p = .96; eller Grupp × Sex interaktion, F (1, 38.04) = 0.04, p = .85.

  

Figur 2

Genomsnittligt antal försök (a) initierade och (b) svarade på kontroller (Con) och prepubertalt stressade (PPS) manliga och kvinnliga råttor. Rådata presenteras. Felfält representerar ett standardfel.

latenser

Alla djur initierade försök (börjar försöket med nosepoking i matbrickan) långsammare i finalen (60) jämfört med det första (0) fördröjningsblocket; log transformerade, fördröjningsblock, F(4, 3,674) = 29.44, p <.0001, men detta påverkades inte av PPS; grupp, F(1, 0.28) = 0.18, p = .83; sex, F(1, 7.17) = 0.67, p = .44; eller Grupp × Sex interaktion, F(1, 9.9) = 1.01, p = .34).

Figur 3a illustrerar svarsfördröjning när hävstångar presenterades (efter försöken hade initierats). Respons latens ökade för alla djur som fördröjningsblokken utvecklades, även om det exakta mönstret skilde sig mellan grupper och kön; log transformerade, fördröjningsblock, F(4, 1,892) = 88.33, p <.0001. PPS-kvinnor hade längre svarstid än PPS-män i Delay Blocks 20 och 40, och än kontrollhunnar och alla män i det sista fördröjningsblocket (60); loggtransformerad, Grupp × Fördröj block × Sex F(4, 1,892) = 2.44, p = .045. Sammantaget hade kvinnorna längre respons latenser än män; sex, F (1, 41.69) = 4.59, p = .04.

  

Figur 3

(a) Svarsfördröjning och (b) tid som spenderas nosepoking under valfasen för råttor av manuell och kvinnlig kontroll (Con) och prepubertalt stressad (PPS). Rådata presenteras. Felfält representerar ett standardfel.

Kvinnor hade en längre latens att samla belöningar än män i fördröjningsblocket 60, och kvinnorna hade en längre samlingslatens i Delay Block 60 än Delay Block 0; power transformed, Delay Block × Sex, F(4, 3,194) = 242, p = .046.

Fördröjning diskontering-impulsivt beteende

Figur 4 visar procent val av stor belöning som förseningen till den stora belöningen ökade. Män valde den stora belöningen mindre, eftersom förseningar ökade, medan hon valde den stora belöningen mindre som förseningar ökade till 40 sekunder, men visade ingen skillnad mellan fördröjningar av 40 och 60 sekunder; Sex × Fördröjningsblock, F(4, 1,615) = 3.18, p = .004; se Figur 4. Det fanns inga huvudverkningar av PPS; grupp, F(1, 8.42) = 0.02, p = .88; sex, F(1, 42.18) = 3.68, p = .06; eller Grupp × Sex interaktion, F(1, 44.83) = 0.12, p = .73, på procent val av stor belöning.

  

Figur 4

Procentandel val av stor belöning som förseningar till stor belöning ökar för kontroll (Con) och prepubertally stressed (PPS) manliga och kvinnliga råttor. Rådata presenteras. Felfält representerar ett standardfel.

Kroppsvikt PND 21-56

Kroppsvikt (Box-Cox transformerad) skilde sig inte mellan grupper veckan innan PPS administrerades (PND 21); PPS resulterade emellertid i minskad kroppsvikt hos manliga och kvinnliga djur av PND 28, och detta varade tills PND 56 hos kvinnor och PND 42 hos män; Kön × Vecka × Gruppinteraktion, F(5, 228.1) = 2.59, p = .03; se Figur 5. Manspersoner var tyngre än kvinnor från PND 49; Kön × Vecka × Gruppinteraktion, F(5, 228.1) = 259, p = .03; se Figur 5.

  

Figur 5

Vikt av kontroll (Con) och prepubertalt stressad (PPS) (a) hon och råttor av honkropp. Rådata presenteras. Felfält representerar ett standardfel.

Learning

Kvinnor som upplever PPS påvisade inlärningssvårigheter under uppdragsutbildning, och tog betydligt längre tid än någon annan grupp för att nå kriterium under nosepoke-träning. Detta underskott observerades inte hos män som upplevde PPS eller i föregående häftutbildningsfas. Detta tyder på att PPS-kvinnorna endast försämrades när föreningarna mellan stimuli blev mer komplexa: Häftträning krävde att djuret enkelt tryckte på en hävarm för att få en belöningspellets, medan nosepoke-träning krävde ett nosepoke-svar (som svar på ljus och belysning av hus och ljus) följt med en spakpress. PPS-tjejer tog också längre tid än någon annan grupp för att stabilisera deras andel av belöningsvalet (stora och små) i huvuduppgiften, vilket igen föreslår försämringar i att lära sig mer komplexa föreningar. Neurala processer som medierar enkla mot mer komplexa komponenter av appetitiv operant konditionering är genetiskt dissocierbara, även om neuroanatomiska substrat som ligger bakom varje steg inte väl karaktäriseras (Malkki et al., 2010). Det finns emellertid bevis på att striatumet ligger till grund för operant konditionering i allmänhet (Liljeholm & O'Doherty, 2012; Yin, Ostlund, Knowlton, & Balleine, 2005). Tidigare studier har visat att PPS försämrar inlärning under stress i tvåvägsflyktsundvikande, en uppgift som också beror på striatumet (Tsoory & Richter-Levin, 2006; Wietzikoski et al., 2012). I kombination med föreliggande studie tyder detta på att exponering för PPS kan försämra striatalfunktion, vilket leder till nedsatt inlärning. Men ytterligare experiment krävs för att undersöka denna hypotes ytterligare. Av relevans för beroendeframkallande störningar har dorsalstriatumet varit inblandat i utvecklingen av tvångssökande beteende, på grund av dess roll i stimulus-respons vana lärande (Everitt & Robbins, 2013). Vi har tidigare funnit att både manliga och kvinnliga råttor som upplever PPS visar ett ökat ångest-typbeteende (Brydges et al., 2012); Vi tror emellertid inte att ökad ångest var ansvarig för de lärandesmärkning som uppstod hos stressade honor: PPS-kvinnorna kunde lära sig den ursprungliga träningsuppgiften såväl som andra grupper (enkel häftpresse för att få en matbelöning från belöningsbrickan), och denna försämring sågs ej hos män. Djur rördes endast på huvuduppgiften när de hade uppnått det kriterium som krävdes i inlärningsfasen, så att inga initiala förseningar i inlärningen inte skulle påverka prestanda i senare steg av uppgiften.

Kompulsiv beteende

Exponering för PPS resulterade i tvångstypsbeteende hos kvinnor: De gjorde färre svar på hävarmarna och i stället tillbringade mer tid att nosepoking i matbrickan under Delay Blocks 40 och 60. Här verkar PPS-kvinnorna förhålla sig till ett beteende som inte längre är lämpligt för situationen (nosepoking i matfacket istället för att välja en spak) som förseningar till en stor belöning ökar. Perseveration tenderar att öka som krav på arbetsminne ökar, vilket kan förklara varför denna effekt endast ses i Delay Blocks 40 och 60 (Stedron, Sahni och Munakata, 2005). Kompulsiv beteende (inklusive uthållighet) och impulsiv beteende observeras i ett antal psykiatriska tillstånd, inklusive missbruk av substanser och spelbesvär (Álvarez-Moya et al., 2009; Andersen & Teicher, 2009; de Ruiter et al., 2009; Lovallo, 2013). Om kompulsivt och impulsivt beteende är en orsak eller en följd av dessa sjukdomar är en fråga om viss debatt. En ny studie visade en positiv korrelation mellan antalet barndomsmotstånd och perseverativa fel på Wisconsin Card Sortering Test i en hälsosam befolkning (medierad av katekol-O-metyltransferasgenotypen; Goldberg et al., 2013). Kombinerade med den föreliggande studien tyder det på att barndomsmotstånd kan bidra till utvecklingen av beroendeframkallande störningar genom ökat tvångsbeteende senare i livet. Det är intressant att materiell separationsstress (vid PND 9) leder till uthålligt beteende hos både manliga och kvinnliga gnagare, medan prenatal stress inte (Fabricius, Wörtwein, & Pakkenberg, 2008; Wilson, Schade & Terry, 2012), vilket tyder på att tidpunkten och arten av motgångar är avgörande för att bestämma vuxenlivets resultat.

Alla djur initierade mindre och svarade långsammare till färre försök som fördröjningsblock utvecklades, vilket sannolikt återspeglar ökad mättnad, eftersom belöningar uppnås. Det fanns emellertid inga skillnader mellan grupper och kön i det genomsnittliga antalet försök som initierades, vilket tyder på att alla grupper var lika motiverade att delta i uppgiften när fördröjningsblock utvecklades. Det skulle vara intressant att vända förseningarna i detta experiment och avgöra om samma mönster för svar och uthållighet observeras, särskilt som nyligen gjorts i studier har visat att sättet på vilket fördröjningar varieras kan förändra fördröjning av diskonteringsbeteende (speciellt valet för de stora förstärka; Maguire, Henson och Frankrike, 2014; Tanno, Maguire, Henson och Frankrike, 2014).

Impulsiv beteende

Vi finner inga bevis för att PPS ökar valimpulsiviteten, mätt i en fördröjningsrabattningsuppgift. I motsats härledde materiell separationsstress under PND 2-21 hos gnagare i minskad valimpulsivitet (Lovic, Keen, Fletcher och Fleming, 2011), vilket återigen föreslår en viktig roll för timing och typ av motgångsexponering. Studier hos människor har producerat blandade resultat, med vissa att hitta ökade fördröjningsrabattningar, andra upptäcker ingen förändring efter exponering för barndom motgångar (Acheson, Vincent, Sorocco och Lovallo, 2011; Lovallo et al., 2013). En möjlig förklaring till denna motsats är att den exakta tidpunkten för barndom motgång inte beaktas (t.ex. tidig mot sen barndom). Det finns också tecken på att genotypen (t.ex. D4 dopaminreceptorvarianter) kan interagera med barndoms-motgång vid bestämning av valimpulsivitet (Sweitzer et al., 2013). Impulsivitet är en mångfacetterad konstruktion, och exponering för prenatal stress och PPS hos gnagare och barndom motgångar hos människor är korrelerad med ökad motorisk impulsivitet vilket kan öka risken för initiering och underhåll av beroendeframkallande sjukdomar (Brydges et al., 2012; Lovic et al., 2011; Steiger et al., 2012). Eftersom impulsivitet är en sådan mångfacetterad konstruktion, är en annan möjlig förklaring till skillnader i litteraturen sättet på vilket impulsiviteten mäts, t ex valet mot motorisk impulsivitet. I genomsnitt väljer djur den stora belöningen 80% av tiden i Delay Block 0 (ingen fördröjning till den stora eller små belöningen). Denna nivå av urval ses ofta i det första blocket i fördröjningsrabattningsstudier med råttor (Winstanley, Dalley, Theobald, & Robbins, 2003). Vi föreslår att djur inte skulle välja denna hävstång 100% av tiden eftersom de sannolikt kommer att provtagning den andra hävarmen.

Sexskillnader

Exponering för PPS resulterade i uthållig respons hos kvinnliga men inte manliga djur, vilket stödde hypotesen att det finns könsskillnader i utvecklingen av neuropsykiatriska störningar efter exponering för tidig livsstress. Detta framhäver vidare behovet av att överväga män och kvinnor separat i prekliniska modeller av neuropsykiatriska störningar (Cahill, 2006; Simpson, Ryan, Curley, Mulcaire, & Kelly, 2012).

Kontrollkvinnor lärde sig snabbare än kontrollmännen under handträning, medan männen fick stabilt antal pressar för den stora belöningen snabbare än kvinnorna. Tidigare studier har ibland funnit en kvinnlig, ibland en manlig fördel i olika uppgifter om lärande och minne, och underliggande mekanismer antas inkludera skillnader i kön och stresshormoner, neurogenesrelaterade processer, neurotrofiska faktorer (t ex hjärnavledande neurotrofisk faktor ) och skillnader i densiteten hos en mängd receptorer i hjärnan, inklusive dopamin och nervtillväxtfaktorreceptorer (Simpson & Kelly, 2012; Simpson et al., 2012). Det är dock inte klart varför dessa skillnader existerar i den nuvarande studien.

• Acheson A., Vincent AS, Sorocco KH, & Lovallo WR (2011). Större diskontering av försenade belöningar hos unga vuxna med familjehistorier av alkohol- och narkotikamissbruk: Studier från Oklahoma familjehälsoprojekt. Alkoholism: Klinisk och experimentell forskning, 35, 1607–1613. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Álvarez-Moya EM, Jiménez-Murcia S., Moragas L., Gomez-Peña M., Aymamí MN, Ochoa C., et al. Fernández-Aranda F. (2009). Verkställande funktion bland kvinnliga patologiska spelande och bulimia nervosa patienter: Preliminära resultat. Journal of the International Neuropsychological Society, 15, 302-306. 10.1017 / S1355617709090377 [PubMed] [Cross Ref]
• Andersen SL och Teicher MH (2009). Desperat körd och inga bromsar: Exponering för utvecklingsstress och efterföljande risk för missbruk. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 33, 516–524. 10.1016 / j.neubiorev.2008.09.009 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Bale TL, Baram TZ, Brown AS, Goldstein JM, Insel TR, McCarthy MM, et al. Nestler EJ (2010). Tidig livslängd programmering och neurodevelopmental störningar. Biologisk psykiatri, 68, 314-319. 10.1016 / j.biopsych.2010.05.028 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Bao A.-M., & Swaab DF (2010). Könsskillnader i hjärnan, beteende och neuropsykiatriska störningar. Neurovetenskapsmannen, 16, 550–565. 10.1177 / 1073858410377005 [PubMed] [Cross Ref]
• Box GEP, & Cox DR (1964). En analys av transformationer. Journal of the Royal Statistical Society: Series B. Statistical Methodology, 26, 211–252.
• Braun T., Challis JR, Newnham JP, & Sloboda DM (2013). Exponering av glukokortikoid i tidigt liv: Hypotalamus-hypofys-binjurexeln, placentafunktion och långvarig sjukdomsrisk. Endokrina recensioner, 34, 885–916. [PubMed]
• Brenhouse HC, & Andersen SL (2011). Utvecklingsbanor under tonåren hos män och kvinnor: En förståelse över olika arter av underliggande hjärnförändringar. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 35, 1687–1703. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Brydges NM, Hall L., Nicolson R., Holmes MC, & Hall J. (2012). Effekterna av ungdomsstress på ångest, kognitiv bias och beslutsfattande i vuxen ålder: En råttmodell. PLoS ONE, 7, 10.1371 / journal.pone.0048143 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Brydges NM, Seckl J., Torrance HS, Holmes MC, Evans KL, & Hall J. (2014). Ungdomsstress ger långvariga förändringar i hippocampus DISC1-, GSK3β- och NRG1-uttryck. Molecular Psychiatry, 19, 854–855. 10.1038 / mp.2013.193 [PubMed] [Cross Ref]
• Brydges NM, Wood ER, Holmes MC, & Hall J. (2014). Prepubertal stress och hippocampusfunktion: Sexspecifika effekter. Hippocampus, 24, 684–692. 10.1002 / hipo.22259 [PubMed] [Cross Ref]
• Cahill L. (2006). Varför sex är viktigt för neurovetenskap. Naturrecensioner Neurovetenskap, 7, 477-484. 10.1038 / nrn1909 [PubMed] [Cross Ref]
• Cardinal RN, & Aitken MRF (2010). Whisker: Ett klient-server högpresterande multimediakontrollsystem. Beteendeforskningsmetoder, 42, 1059–1071. 10.3758 / BRM.42.4.1059 [PubMed] [Cross Ref]
• Cardinal RN, & Howes NJ (2005). Effekter av lesioner i kärnan accumbens core på valet mellan små vissa belöningar och stora osäkra belöningar hos råttor. BMC Neuroscience, 6, 37 10.1186 / 1471-2202-6-37 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Dalley JW, Everitt BJ och Robbins TW (2011). Impulsivitet, kompulsivitet och kognitiv kontroll uppifrån och ner. Neuron, 69, 680–694. 10.1016 / j.neuron.2011.01.020 [PubMed] [Cross Ref]
• de Ruiter MB, Veltman DJ, Goudriaan AE, Oosterlaan J., Sjoerds Z., & van den Brink W. (2009). Svar uthållighet och ventrala prefrontala känslighet för belöning och bestraffning hos manliga problemspelare och rökare. Neuropsykofarmakologi, 34, 1027–1038. 10.1038 / npp.2008.175 [PubMed] [Cross Ref]
• Dick DM, Smith G., Olausson P., Mitchell SH, Leeman RF, O'Malley SS och Sher K. (2010). Förstå konstruktionen av impulsivitet och dess förhållande till alkoholstörningar. Addiction Biology, 15, 217–226. 10.1111 / j.1369-1600.2009.00190.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Eiland L., & Romeo RD (2013). Stress och den utvecklande tonåriga hjärnan. Neurovetenskap, 249, 162–171. 10.1016 / j.neuroscience.2012.10.048 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Ersche KD, Roiser JP, Abbott S., Craig KJ, Müller U, Suckling J., et al. Bullmore ET (2011). Response-perseveration i stimulantberoende är associerat med striatal dysfunktion och kan förbättras av en D (2 / 3) receptoragonist. Biologisk psykiatri, 70, 754-762. 10.1016 / j.biopsych.2011.06.033 [PubMed] [Cross Ref]
• Everitt BJ, & Robbins TW (2013). Från det ventrala till det dorsala striatumet: Utvecklande syn på deras roller i drogberoende. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 37 (9, Pt. A), 1946–1954. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.010 [PubMed] [Cross Ref]
• Fabricius K., Wörtwein G., & Pakkenberg B. (2008). Effekten av moderns separation på vuxen musbeteende och på det totala neuronantalet i mushippocampus. Hjärnstruktur och funktion, 212, 403–416. 10.1007 / s00429-007-0169-6 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Goel N., & Bale TL (2009). Undersöker skärningspunkten mellan kön och stress vid modellering av neuropsykiatriska störningar. Journal of Neuroendocrinology, 21, 415–420. 10.1111 / j.1365-2826.2009.01843.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Gogtay N., Giedd JN, Lusk L., Hayashi KM, Greenstein D., Vaituzis AC, et al. Thompson PM (2004). Dynamisk kartläggning av human cortical utveckling under barndomen genom tidig vuxen ålder. Förhandlingar vid National Academy of Sciences i USA, 101, 8174-8179. 10.1073 / pnas.0402680101 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Goldberg X., Fatjó-Vilas M., Alemany S., Nenadic I., Gastó C., & Fañanás L. (2013). Gen-miljö-interaktion på kognition: En tvillingstudie av mishandling hos barn och COMT-variation. Journal of Psychiatric Research, 47, 989–994. 10.1016 / j.jpsychires.2013.02.002 [PubMed] [Cross Ref]
• Green JG, McLaughlin KA, Berglund PA, Gruber MJ, Sampson NA, Zaslavsky AM, & Kessler RC (2010). Barndomsmotstånd och vuxnapsykiatriska störningar i den nationella comorbiditetsundersökningen replikering I: Föreningar med första debut av DSM-IV störningar. Arkiv för allmän psykiatri, 67, 113-123. 10.1001 / archgenpsychiatry.2009.186 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Hosking J., & Winstanley CA (2011). Impulsivitet som en förmedlingsmekanism mellan tidig livssituation och missbruk: Teoretisk kommentar till Lovic et al. (2011). Behavioral Neuroscience, 125, 681–686, 2011 10.1037 / a0024612 [PubMed] [Cross Ref]
• Kessler RC, McLaughlin KA, Green JG, Gruber MJ, Sampson NA, Zaslavsky AM, et al. Williams DR (2010). Barndom motgångar och vuxen psykopatologi i WHO World Mental Health Surveys. British Journal of Psychiatry, 197, 378-385. 10.1192 / bjp.bp.110.080499 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Koob GF, & Volkow ND (2010). Neurocircuitry av missbruk. Neuropsykofarmakologi, 35, 217–238. 10.1038 / npp.2009.110 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Leeman RF och Potenza MN (2012). Likheter och skillnader mellan sjukdomssjukdomar och missbruk av ämnen: Fokus på impulsivitet och kompulsivitet. Psykofarmakologi, 219, 469–490. 10.1007 / s00213-011-2550-7 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Liljeholm M., & O'Doherty JP (2012). Striatums bidrag till lärande, motivation och prestation: Ett associativt konto. Trender in Cognitive Sciences, 16, 467–475. 10.1016 / j.tics.2012.07.007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Lovallo WR (2013). Tidig livslidnad minskar stressreaktivitet och ökar impulsivt beteende: Inverkan på hälsoproblem. International Journal of Psychophysiology, 90, 8-16. 10.1016 / j.ijpsycho.2012.10.006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Lovallo WR, Farag NH, Sorocco KH, Acheson A., Cohoon AJ, & Vincent AS (2013). Tidiga livets motgångar bidrar till nedsatt kognition och impulsivt beteende: Studier från Oklahoma Family Health Patterns Project. Alkoholism: Klinisk och experimentell forskning, 37, 616–623. 10.1111 / acer.12016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Lovic V., Keen D., Fletcher PJ, & Fleming AS (2011). Mödraseparation i tidigt liv och social isolering ger en ökad impulsiv handling men inte impulsiv val. Behavioral Neuroscience, 125, 481–491. 10.1037 / a0024367 [PubMed] [Cross Ref]
• Maguire DR, Henson C. och France CP (2014). Effekter av amfetamin på fördröjningsdiskontering hos råttor beror på sättet på vilket fördröjningen varieras. Neurofarmakologi, 87, 173–179. 10.1016 / j.neuropharm.2014.04.012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Malkki HAI, Donga LAB, de Groot SE, Battaglia FP, Pennartz CMA, Neuro BMPC och NeuroBSIK Mouse Phenomics Consortium (2010). Aptitiv operant konditionering hos möss: ärftlighet och dissociabilitet av träningssteg. Frontiers in Behavioral Neuroscience, 4, 171. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Morton JB, & Munakata Y. (2002). Aktiv kontra latent representationer: En neural nätverksmodell av uthållighet, dissociation och dekalage. Utvecklingspsykobiologi, 40, 255-265. 10.1002 / dev.10033 [PubMed] [Cross Ref]
• Myers JL, Well AD och Lorch RF (2010). Kapslade och motviktiga variabler i mönster med upprepade mått. I Riegert D., redaktör. (Red.), Forskningsdesign och statistisk analys (s. 397–414). New York, NY: Routledge.
• Odum AL (2011). Förseningsrabatt: Jag är ak, du är en k. Journal of Experimental Analysis of Behavior, 96, 427-439. 10.1901 / jeab.2011.96-423 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Patchev AV, Rodrigues AJ, Sousa N., Spengler D., och Almeida OFX (2014). Framtiden är nu: tidiga livshändelser förinställd vuxenbeteende Acta Physiologica, 210, 46–57. 10.1111 / apha.12140 [PubMed] [Cross Ref]
• Pechtel P., och Pizzagalli DA (2011). Effekter av tidig livsspänning på kognitiv och affektiv funktion: En integrerad genomgång av mänsklig litteratur. Psykofarmakologi, 214, 55–70. 10.1007 / s00213-010-2009-2 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Perry JL, Nelson SE och Carroll ME (2008). Impulsivt val som en prediktor för förvärv av IV-kokain-självadministrering och återinförande av kokain-sökande beteende hos manliga och kvinnliga råttor. Experimentell och klinisk psykofarmakologi, 16, 165–177. 10.1037 / 1064-1297.16.2.165 [PubMed] [Cross Ref]
• Pfefferbaum A., Mathalon DH, Sullivan EV, Rawles JM, Zipursky RB, & Lim KO (1994). En kvantitativ magnetisk resonansbildningsstudie av förändringar i hjärnans morfologi från spädbarn till sen vuxen ålder. Neurologiska arkiv, 51, 874–887. 10.1001 / archneur.1994.00540210046012 [PubMed] [Cross Ref]
• Schuurmans C., & Kurrasch DM (2013). Neurologiska konsekvenser av moderns nöd: Vad vet vi egentligen? Klinisk genetik, 83, 108–117. 10.1111 / cge.12049 [PubMed] [Cross Ref]
• Simpson J., och Kelly JP (2012). En undersökning om det finns könsskillnader i vissa beteendemässiga och neurokemiska parametrar hos råttan. Behavioral Brain Research, 229, 289–300. 10.1016 / j.bbr.2011.12.036 [PubMed] [Cross Ref]
• Simpson J., Ryan C., Curley A., Mulcaire J. och Kelly JP (2012). Könsskillnader i baslinjen och läkemedelsinducerade beteendemässiga reaktioner i klassiska beteendestester. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 37, 227–236. 10.1016 / j.pnpbp.2012.02.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Sinha R. (2008). Kronisk stress, narkotikamissbruk och sårbarhet mot missbruk. Annaler från New York Academy of Science, 1141, 105-130. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Stedron JM, Sahni SD och Munakata Y. (2005). Vanliga mekanismer för arbetsminne och uppmärksamhet: Fallet av uthållighet med synliga lösningar. Journal of Cognitive Neuroscience, 17, 623–631. 10.1162 / 0898929053467622 [PubMed] [Cross Ref]
• Steiger H., Gauvin L., Joober R., Israel M., Badawi G., Groleau P., et al. Ouelette AS (2012). Interaktion av BcII-glukocorticoidreceptorpolymorfismen och barnmissbruk i bulimia nervosa (BN): Förhållande till BN och tillhörande egenskaper hos egenskaperna. Journal of Psychiatric Research, 46, 152-158. 10.1016 / j.jpsychires.2011.10.005 [PubMed] [Cross Ref]
• Sweitzer MM, Halder I., Flory JD, Craig AE, Gianaros PJ, Ferrell RE och Manuck SB (2013). Polymorf variation i dopamin D4-receptorn förutsäger fördröjning av diskontering som en funktion av barndoms socioekonomiska status: Bevis för differentiell känslighet. Social kognitiv och affektiv neurovetenskap, 8, 499–508. 10.1093 / scan / nss020 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Tanno T., Maguire DR, Henson C., & France CP (2014). Effekter av amfetamin och metylfenidat på fördröjningsdiskontering hos råttor: Interaktioner med ordning för fördröjningspresentation. Psykofarmakologi, 231, 85–95. 10.1007 / s00213-013-3209-3 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Tsoory M., & Richter-Levin G. (2006). Att lära sig under stress hos vuxna råttor påverkas differentiellt av "ungdomlig" eller "ungdomlig" stress. International Journal of Neuropsychopharmacology, 9, 713–728. 10.1017 / S1461145705006255 [PubMed] [Cross Ref]
• Turecki G., Ernst C., Jollant F., Labonté B., & Mechawar N. (2012). Det neuroutvecklande ursprunget till självmordsbeteende. Trender inom neurovetenskap, 35, 14–23. 10.1016 / j.tins.2011.11.008 [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, & Baler RD (2014). Addiction science: Avtäcka neurobiologisk komplexitet. Neurofarmakologi, 76, 235-249. 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Wietzikoski EC, Boschen SL, Miyoshi E., Bortolanza M., Dos Santos LM, Frank M., et al. Da Cunha C. (2012). Roller av D1-liknande dopaminreceptorer i kärnan accumbens och dorsolateral striatum i konditionerade undvikande svar. Psykofarmakologi, 219, 159-169. 10.1007 / s00213-011-2384-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Wilson CA, Schade R., & Terry AV Jr. (2012). Variabel prenatal stress resulterar i försämringar av ihållande uppmärksamhet och hämmande svarskontroll i en 5-val seriell reaktionstidsuppgift hos råttor. Neurovetenskap, 218, 126–137. 10.1016 / j.neuroscience.2012.05.040 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DEH, & Robbins TW (2003). Global 5-HT-utarmning dämpar amfetamins förmåga att minska det impulsiva valet vid en fördröjningsdiskonterande uppgift hos råttor. Psykofarmakologi, 170, 320–331. 10.1007 / s00213-003-1546-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Wojcik W., Lee W., Colman I., Hardy R., & Hotopf M. (2013). Fosterets ursprung till depression? En systematisk genomgång och metaanalys av låg födelsevikt och senare depression. Psykologisk medicin, 43, 1–12. 10.1017 / S0033291712000682 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Yin HH, Ostlund SB, Knowlton BJ, & Balleine BW (2005). Dorsomedial striatums roll i instrumental konditionering. European Journal of Neuroscience, 22, 513–523. 10.1111 / j.1460-9568.2005.04218.x [PubMed] [Cross Ref]