Uppsidan av stress i tidigt liv?
Möss uppvuxna under stressiga förhållanden är mer anpassningsbara som vuxna - och kan överföra denna egenskap till sina valpar.
Av Kate Yandell | November 18, 2014
Ett antal studier tyder på att stress som upplevs hos mycket unga djur eller människor kan ha negativa effekter på mental och kognitiv hälsa som senare kan överföras till avkomma genom epigenetisk modifiering. Men stress i tidigt liv hos möss kan också ha positiva effekter som kan överföras till valpar, enligt en studie publicerad idag (November 18) i Nature Communications. Valparna av stressade hanmöss var beteendemässigt flexibla, vilket framgår av deras förmåga att slutföra uppgifter som krävde att vänta eller justera sitt beteende över tiden. Och dessa valpar hade förändrat modifieringar i deras hippocampi till histoner associerade med mineralocorticoidreceptorgenen, som är involverad i stressrespons.
"Folk har visat många gånger att de negativa effekterna av stress kan överföras till nästa generation", säger Deena Walker, en neurovetenskap postdoc på Mount Sinai School of Medicine i New York City som inte var inblandad i forskningen. "Det är intressant . . . att nu ser vi några av de fördelaktiga effekterna av stress som passerar också. "
"Effekten av trauma kan vara generellt negativ, men det kan också ge några positiva sidor", säger studieförfattare Isabelle Mansuy, en professor i neuroepigenetik vid universitetet i Zürich och det schweiziska federala tekniska institutet.
Mansuy och hennes kollegor utsatte nyfödda möss för oförutsägbar mammaseparation i kombination med oförutsägbar maternell stress (MSUS) i två veckor. MSUS innebär att ungarna mödrar i oförutsägbara intervaller och utsätter sina mödrar för stressiga situationer, till exempel i trånga rör eller i koppar kallt vatten. Teamet "försökte replikera hektiska förhållanden under det tidiga livet som innebar försummelse, oförutsägbarhet och opålitlig vård", säger Mansuy.
Forskarna gjorde sedan mössen fullständiga uppgifter som krävde att de följde snabbt förändrade regler för att få vatten och mat. Till exempel, i en uppgift, fick mössen en belöning om de pekade sina näsor i ett hål vid rätt tidpunkt efter en fördröjning, signalerad av ljus. När fördröjningen var kort utfördes kontroll och MSUS-möss på liknande sätt, men med en längre fördröjning överträffade möss som hade stressats tidigt i livet bättre kontroller. När forskarna uppfödde MSUS-män med vildtypliga kvinnor, utmärkte den resulterande avkomman på liknande sätt vid näspotttestet.
Forskarna utförde också några tester med endast kvinnliga valpar och inga fäder, eftersom dessa uppgifter krävde husmöss i gruppburar som kan störa manliga hierarkier. I ett test fick mössen först en drink om de växlade mellan att besöka två hörn av en bur motsatt varandra. Senare fick djuren bara belöningen om de rör sig diagonalt mellan de två andra hörnen av buret. Döttrarna av MSUS-möss genomförde uppgiften oftare än kontrolldjur gjorde.
"Jag tror [MSUS] ger en fördel i utmanande förhållanden, säger Mansuy. "Eftersom [mössen] har satts i sådana traumatiska förhållanden. . . De utvecklar strategier för att bli bättre när deras liv på något sätt hotas. "
Forskarna bestämde sig för att bestämma hur mössen förvärvade och vidarebefordrade dessa beteendeegenskaper. De bestämde sig för att undersöka uttryck för mineralokorticoidreceptorn, som spelar roller i stressrespons, ångest och målriktat beteende. De fann att det var underuttryckt i hippocampi hos MSUS-möss och deras valpar. Medan DNA-metyleringsnivåerna mellan kontroll och stressade möss vid mineralokorticoidreceptorn var lika, reducerades acetylering och och vissa typer av metylering av närliggande histoner i avkomman från MSUS-mössen.
När forskarna injicerade möss med enzymer som blockerar acetylering och metylering, undertryckades mineralocorticoidreceptorns uttryck. På samma sätt, när de injicerade möss med dessa enzymer eller blockerade mineralokorticoidreceptorn, visade mössna liknande beteendeförändringar som de som observerades i MSUS-mössen. Teamet gjorde ett riktigt fint jobb med farmakologiska hämmare för att replikera det resultat som de hade sett med stressorn, säger Walker.
Det är fortfarande oklart exakt hur de stressade manliga mössen överför sina beteenden till valpar. Forskarna fann att spermierna hos de stressade fäderna hade förhöjt DNA-metylering på en promotor för mineralocorticoidreceptorn.
Men Sarah Kimmins, en reproduktiv biolog som studerar epigenetik på McGill University i Montreal, fann inte DNA-metyleringsfynden att vara meningsfull. "Din metylering ligger inom ditt fel i din analys", sa hon. Dessutom sa hon att metyleringsnivåerna var så låga att de osannolikt inte hade en signifikant biologisk effekt.
Mansuy säger att ett antal andra epigenetiska förändringar också kan bidra till att överföra egenskapen. Exempelvis har tidigare arbete från hennes laboratorium visat att förändringar i icke-kodande RNA-överflöd i spermkärl överföra effekterna av trauma över generationer.
Hur epigenetiska modifieringar i spermier undviker epigenetisk omprogrammering av massan som kommer efter befruktning av ett ägg är fortfarande okänt. Det allmänna fenomenet för föräldra stress som har effekter på efterföljande generation är verklig, säger Kimmins. "Frågan är: Hur händer det?"
Mansuy sa att hennes lab fortsätter att arbeta med att förstå hur effekterna av MSUS överförs till kommande generationer. För närvarande tyder den nuvarande studien på att forskare bör vara uppmärksam på försumlighetens lilla silverfoder. "Det var förvånande att se att beteendemässig flexibilitet observerades på olika uppgifter, att det observerades hos både män och kvinnor, och att det överfördes över generationer", säger Mansuy.
K. Gapp et al., "Tidig livsstress i fäder förbättrar beteendemässig flexibilitet i sina avkommor" Naturkommunikation, doi: 10.1038 / ncomms6466, 2014.
;
