Att göra en dålig sak värre: Biverkningar av stress på narkotikamissbruk (2008)

Jessica N. Cleck och Julie A. Blendy

Författarinformation ► Upphovsrätt och licensinformation ►

Hållbar exponering mot olika psykiska stressorer kan förvärra neuropsykiatriska störningar, inklusive narkotikamissbruk. Addiction är en kronisk hjärnsjukdom där individer inte kan kontrollera sitt behov av droger, trots negativa hälso- och sociala konsekvenser. Hjärnan hos beroende personer förändras och svarar väldigt annorlunda mot stress än hos personer som inte är beroende av. I denna granskning lyfter vi fram några av de vanliga effekterna av stress och missbruksmissbruk i hela missbrukscykeln. Vi diskuterar också både djur- och mänskliga studier som tyder på att behandla stressrelaterade aspekter av narkotikamissbruk är sannolikt en viktig bidragande faktor till en långvarig återhämtning från denna sjukdom.

Mesolimbic dopaminvägen.

Alla missbrukande läkemedel utövar sina främsta givande effekter på den mesolimbiska dopaminbelöningsbanan, som består av dopaminneuroner med ursprung i det ventrala tegmentala området (VTA) och sträcker sig till nukleär accumbens (NAc) och prefrontal cortex (PFC) (Figur (Figure2) 2) (4). Psykomotoriska stimulanser, såsom kokain, amfetamin, opiater, nikotin och alkohol, förutom naturliga belöningar, såsom sex och mat, orsakar frisättning av dopamin i NAc oavsett deras verkningsmekanism (5). Flera belägg av bevis tyder på att den mesolimbiska dopaminbelöningsbanan också reagerar på stress. För det första i djurmodeller, akut exponering för en stressor, såsom fotstöt (6) och svansnyp (7), ger en ökning av dopaminfrisättning i NAc. För det andra, exponering för antingen droger av missbruk eller stress ger liknande förändringar i elektrofysiologin hos neuroner i den mesolimbiska dopaminbelöningsbanan hos djur. Förhöjd excitatorisk synaptisk överföring, vilket framgår av en ökning av glutamatreceptoraktivering sker i VTA-dopaminneuroner efter exponering för antingen stress eller något av flera missbruksmedel, inklusive kokain, nikotin och alkohol (8). Slutligen orsakar både stress och droger av missbruk förändringar i specialiserade förlängningar av neuroner som kallas dendriter (9-11). Råttor utsatta för kronisk fasthållnings stress uppvisar minskningar av dendritisk förgrening i medial PFC (11). Förändringar i dendritisk förgrening observeras också efter exponering för beroendeframkallande läkemedel, med en ökning som uppträder efter exponering för kokain och amfetamin, medan minskningar av förgrening inträffar efter exponering för morfin (9, 10). Tillsammans visar dessa resultat att stress och missbruksmissbruk agerar på samma sätt som att påverka neurokemi, elektrofysiologi och morfologi hos neuroner som är involverade i belöningssätt.

 

Figur 2

Belöning och stressvägar i hjärnan.

Molekylära förändringar i samband med stressexponering och narkotikamissbruk är också liknande. På grund av missbrukets långvariga natur kan förändringar i genuttryck vara nödvändiga för utvecklingen och uthålligheten av denna sjukdom. Proteiner som är väl belägna för att åstadkomma dessa långsiktiga förändringar är regulatorer av gentranskription. En stor bevisning visar att en medlem av leucin-dragkedjan av transkriptionsfaktorer, FosB (i synnerhet en trunkerad form av detta protein, ΔFosB), ackumuleras i NAc efter kronisk administrering av missbruksmissbruk hos gnagare (12). På samma sätt ökar kronisk stress ΔFosB-nivåer i NAc såväl som i främre cortex och basolateral amygdala (13). En annan medlem i samma klass av transkriptionsfaktorer, cAMP-responselementbindande protein (CREB), kan också fungera vid korsningen av läkemedelsbelöning och stressrespons. CREB regleras av både akut och kronisk läkemedelsbehandling i hjärnans belöningsområden (14, 15). Olika stressorer, inklusive chock, upprepad immobilisering och tvångsvimning, aktiverar hypotalamus-hypofys-adrenal (HPA) -axeln och associeras med ökad fosforylering av CREB i flera regioner i hjärnan (16), inklusive NAc (17). Dessutom demonstrerar en CREB-relaterad transkriptionsfaktor, inducerbar cAMP-element-repressor parallella mRNA-förändringar i NAc efter antingen amphetaminadministration eller exponering för en stressor (18). Sålunda kan stress och beroendeframkallande medel fungera genom gemensamma molekylära mekanismer inom liknande hjärnkretsar för att upprätthålla missbrukscykeln. Ytterligare forskning är dock nödvändig för att avgöra om droger och stress reglerar liknande målgener nedströms dessa transkriptionsregulatorer.

HPA-axeln.

De flesta fysiologiska stressorer har sina effekter på HPA-axeln, den primära endokrina stressvägen. Cortikosteron-frisättande faktor (CRF) utsöndras från ett subregion av hypotalamus som kallas den paraventrikulära kärnan i hypotalamusen (PVN) för att stimulera utmatningen av adrenokortikotropinhormon (ACTH). Efter frisättning från den främre hypofysen stimulerar ACTH därefter utsöndringen av adrenal glukokortikoider - kortisol hos människor och kortikosteron hos djur - in i blodomloppet (Figur (Figure2) .2). Dysfunktion av denna perifera stresskrets bidrar till olika stressrelaterade neuropsykiatriska sjukdomar, inklusive missbruk (19).

Liksom den mesolimbiska dopaminvägen aktiveras HPA-axeln hos gnagare och nonhuman primater efter akut administrering av många beroendeframkallande ämnen - inklusive kokain, amfetamin, etanol, opiater och nikotin - och orsakar ökade ACTH- och kortikosteronnivåer i plasma (20). Kronisk administrering av missbruksmissbruk i samma djurmodeller resulterar i antingen en fortsatt ökning av HPA-axelfunktionen, i fallet med kokain och amfetamin, eller en reducerad effekt av läkemedlets initiala aktiveringseffekter vid morfin, nikotin , och alkohol (21-24). Mänskliga studier visar liknande störningar efter olaglig narkotikabruk, med små skillnader. Som vid djurmodeller, akut administrering av kokain (25), alkohol (26) och nikotin (27) ökar kortisolnivåerna, medan akut exponering för opiater minskar kortisolnivåerna (28, 29). Aktivering av HPA-axeln upprätthålls hos kokainmissbrukare (30), medan efter kronisk opiatanvändning minskas HPA-svaren över tiden (31), ett mer typiskt svar på upprepad exponering för en stressor (32, 33). Det är emellertid oklart huruvida de oegentligheter som observerats i HPA-axeln efter administrering av läkemedel indikerar en sårbarhet mot missbruk eller är resultatet av långvarig drogexponering.

Extrahypotalamisk CRF.

Förutom att aktivera HPA-axeln kan CRF medföra neurotransmission inom CNS. Placeringen av CRF och dess receptorer, CRF-receptor 1 (CRFR1) och CRFR2, genom hela det limbiska systemet och neocortex föreslår en kritisk roll för denna peptid i affektiva störningar, inklusive depression, ångest och mer nyligen beroende34). CRF-uttryck moduleras genom både akut och kronisk läkemedelsadministration (34) samt genom tillbakadragande från det beroendeframkallande läkemedlet. Kokain, morfin och alkohol tenderar att öka CRF-uttrycket akut; Emellertid beror den riktning i vilken CRF-uttryck är kroniskt och efterföljande uttag från dessa olika droger beror på både hjärnområdet och läkemedlet studerat (ref. 34 och tabell Table1) .1). Även om rökare ofta rapporterar stressavlastning som en motiverande faktor för fortsatt tobaksbruk, finns mycket liten information tillgänglig som beskriver nikotins effekt på dessa CRF-kretsar, särskilt effekterna av både akut och kronisk nikotinadministrering. Under nikotinuttagning observeras ökad aktivering av CRF-innehållande celler i PVN (35) och ökade nivåer av CRF rapporteras efter abstinens hos råttor som tillåts att själv administrera nikotin (36). Skillnaderna i CRF-uttryck mellan läkarklasser lyfter fram de särskiljande farmakologiska och molekylära mekanismerna i hela CNS som varje läkemedel använder för att utöva sina beroendeframkallande egenskaper. Vidare föreslår ändringarna i CRF-protein och mRNA som observeras under uttagsperioden att läkemedelsadministration orsakar transkriptionella och translationella modifieringar långt efter den senaste läkemedelsexponeringen.

 

Tabell 1

Förändringar i mRNA och proteinnivåer av CRF genom hela missbrukscykeln efter exponering för kokain, morfin eller alkohol

Ytterligare hjärnkretsar.

Även om denna granskning är inriktad på streskretsens roll i missbruksprocessen, bör det noteras att dessa vägar inte är isolerade i sin verksamhet. Det centrala CRF-systemet, de perifera HPA-spänningskretsarna och den mesolimbiska belöningsbanan aktiveras eller undertrycks kontinuerligt genom komplexa interaktioner med andra vägar, inklusive de endogena opioid- och noradrenerga systemen (37, 38), vilka båda är viktiga för att förmedla stress och läkemedelssvar. Vidare förändras många hjärnområden i hela CNS funktionellt vid exponering för missbruksmedel. Därför måste sammankopplingsförmågan i hela hjärnan behandlas mer fullständigt eftersom vi fortsätter att bestämma de molekylära mekanismerna som ligger till grund för missbruk och den roll som stress spelar i denna process.

Förvärv av droger.

Förvärv definieras som den första, givande exponeringen för missbruk med utveckling till mer kronisk användning. Det har länge varit hypotesen att exponering för en stressig händelse eller situation skulle öka förvärvsgraden till droger. I djurmodeller kan exponering för fysiologiska såväl som fysiska stressorer, inklusive social isolering, svansnyp och fotstöt, förbättra initial amfetamin och kokain självadministration (42-44). Vidare kan upprepad exponering för tvungen simspänning öka kognitions givande egenskaper (45). Dessa studier medför stress i att modulera de inledande givande effekterna av beroendeframkallande läkemedel.

Cortikosteronfrisättning via HPA-axeln är avgörande för förvärv av läkemedelsadministration. Inhibitering av kortikosteronfrisättning genom adrenalektomi eller farmakologiskt behandlingsblocks kokain självadministration hos råtta (46, 47). Vidare ökar kortikosteronfrisättning efter läkemedelsadministration hos råttor neuronaktivitet över de kritiska nivåer som behövs för att självtillförsel ska ske (48). Denna ytterligare neuronal aktivering av HPA-axeln är särskilt uppenbar vid lägre doser kokain, så att doser som normalt inte är givande nu enkelt administreras själv. Dessa resultat överensstämmer med en studie som undersökte corticosteronnivåer hos råttor som uppvisar olika beteendemässiga och endokrina reaktioner på en ny miljö (49). Råttor som visade ökad lokomotorisk aktivitet och höga kortikosteronnivåer vid exponering för en ny miljö betecknades som höga responders, medan låga responders uppvisade minskad rörelseaktivitet och lägre kortikosteronnivåer. Efter denna initiala klassificering utbildades djur för att själv administrera kokain. Låga respondenter lärde sig inte att själv administrera kokain, medan robust självadministration observerades hos råttor som bedömdes som höga respondenter. Intressant är att daglig kortikosteronadministration inducerade och upprätthöll amfetamin självadministration hos de svagare råttorna, vilket effektivt ändrade deras beteende till det hos höga respondenter (49).

Kortikosterons förmåga att modulera kokainbelöning kan förmedlas av glukokortikoidreceptorer (GRs) som ligger på neuroner i hela mesolimbisk dopaminbelöningsbanan (50). Adrenalektomerade djur uppvisar ett trubbigt dopaminrespons i NAc som följer antingen läkemedelsexponering (51) eller stress (7). Cortikosteronutbyte förhindrar dämpningen av detta dopaminrespons. Vidare minskar GR-antagonister extracellulära dopaminnivåer i NAc med 50% (52), liknande den minskning som observerades efter en adrenalektomi (51). Dessutom reducerar GR-antagonister lokalt injicerade i VTA morfininducerad ökning i lokomotorisk aktivitet (52), vilket indikerar att aktivering av GR i VTA kan mediera dopaminberoende beteendeutgångar. Intressant är att i möss där genen som kodar för GR, raderades specifikt i CNS, observerades en dosberoende minskning av motivation för att själv administrera kokain (53). Dessa resultat tyder på att dopaminökningen observerades hos gnagare efter antingen läkemedelsadministration (51) eller stress (7) är beroende, åtminstone delvis, av frisättningen av kortikosteron från HPA-axeln och den efterföljande aktiveringen av GR.

CRFs roll i förvärvet av läkemedelsbelöning har inte undersökts grundligt. CRF-protein och mRNA-nivåer förändras efter akut administrering av många beroendeframkallande läkemedel (34). Studier som använder CRFR1-antagonister visar sitt engagemang i de ursprungliga beteendemässiga och biokemiska effekterna av kokain. Till exempel inhiberar farmakologisk blockad av CRFR1 kokaininducerad dopaminfrisättning (54) samt minskningar av de givande egenskaperna hos kokain (54) och lokomotoriska aktiverande effekter (54, 55). Dessa studier pekar på en roll av CRF för att modulera de inledande effekterna av beroendeframkallande läkemedel, men fler studier behövs för att fullt ut kunna fastställa CRF: s roll i utvecklingen av narkotikamissbruk.

Uttag.

Avvikelser i spänningskretsar fortsätter efter att läkemedlet har upphört, både vid omedelbar och långvarig återkallelse. Aktivering av HPA-axeln, vilket framgår av en markant ökning av kortikosteronnivåerna, inträffar efter akut avbrytning från de flesta missbrukande läkemedel både hos människor och djurmodeller (20). Intressant, efter denna initiala aktivering återgår basal kortikosteron och kortisolnivåer till normala hos människor respektive gnagare (20). Vid långvarigt återkallande från psykostimulanter och opiater uppvisar HPA-axeln ett ökat svar vid exponering för en stressor. I före detta kokain (56) och opiatmissbrukare (57) ökade nivåer av ACTH och kortisol efter administrering av den kemiska stressormetyraponen. Metyrapon blockerar syntesen av kortisol, som stör den normala negativa återkopplingen av kortisol på hypotalamusen och därigenom orsakar aktivering av HPA-stressvägen (20). Vidare observeras hyperresponsivitet mot känslomässig och fysisk stress, liksom ökad drogbegäran, hos (kvarvarande) kokainanvändare (58), vilket överensstämmer med en förändrad HPA-axel. Vid råttor ökas kortikosteronresponsen vid akut utslag vid exponering för fasthållningsbelastning (59). Dessa data tyder på att stressresponsen kan sensibiliseras genom exponering av läkemedel och efterföljande uttag. Däremot har nyligen visat bevis på ett dämpat svar på stress vid nikotinuttagning hos djur. Cortikosteronnivåerna var väsentligt lägre hos råttor utsatta för restriansspänning under nikotinuttag, även om deras basala kortikosteronnivåer var likartade (60). Kroniska rökare uppvisar ökad kortisolsekretion (61, 62) och en minskning av kortisol efter att rökuppehållet har förknippats med ökad svårighetsgrad och återfall av abstinens (63, 64). Tillsammans visar dessa studier förändringar i HPA-axelns känslighet för en stressor vid långvarigt återkallande, vilket kan spela en roll i förmågan hos stressorer att återställa läkemedelssökning väl efter att läkemedlet har tagits bort.

Förändringar i CRF-peptid- och mRNA-nivåer i hela CNS observeras efter akut återtagande från flera missbruksmedel, inklusive kokain och opiater, och dessa förändringar varierar beroende på hjärnregion såväl som administrerad läkemedel. Intressant ökar i CRF mRNA i PVN korrelerar med ökningar av ångestbeteenden under etanol, kokain och morfinavtagning (65-67). Vidare minskar blockaden av CRF-systemet med antagonister eller antikroppar den ångest som observeras i denna akuta avtagningsfas (65-67). CRFR1-antagonister minskade de fysiska symtomen på morfinavtagning hos beroende råttor (67). Tillsammans föreslår dessa data att CRF-systemet spelar en roll i såväl psykologiska som fysiska symptom på akut avhämtning från beroendeframkallande läkemedel. Dock måste rollen som CRF eller spänningskretsar vid långvarig återkallelse ännu inte belysas.

Återupptagande av läkemedelssökande.

Många teorier om beroende beror på att stress är en av de främsta orsakerna till återfall hos mänskliga missbrukare (2, 3). Med hjälp av djurmodeller har flera laboratorier visat att exponering för en akut stressor effektivt kan återställa läkemedelssökande av olika droger, inklusive opiater, psykostimulerande medel, alkohol och nikotin (68-71). Stress underlättar återfall genom att aktivera centrala CRF hjärnkretsar. Djur som har utbildats för att själv administrera läkemedel och sedan har läkemedlet avlägsnat återupptagning av hävstångspressning efter en intracerebroventrikulär CRF-injektion (72). En särskild krets som involverar CRF i den förlängda amygdalaen, en viktig struktur för känslomässigt och effektivt beteende, har avgränsats i mediating stress-inducerad återfall. Strukturer som innefattar den förlängda amygdalaöverlappen med de belöningsvägar som ingår, inklusive amygdala-centrala kärnan i stria-terminalen (BNST) och delar av NAc (Figur (Figure2) 2) (73). Betydelsen av denna väg i missbrukscykeln framgår huvudsakligen av återfall eller återinförande. Inaktivering av CRF-projektionen från den centrala amygdalaen till BNST-blocken spänningsinducerad (t.ex.74, 75) och lokala injektioner av D-Phe, en icke-specifik CRF-receptorantagonist, in i BNST, men inte amygdala, dämpar fotstötinducerad återinställning (75). Specifikt medierar CRFR1s lokaliserade i BNST, men inte amygdala eller NAc, spänningsinducerad återfall till läkemedelssökande (68). Intressant är att selektiva CRFR1-antagonister dämpar fotstötinducerad återinställning av kokain eller opiatssökning (68, 76) men har ingen effekt på läkemedelsinducerad återinställning (72, 77). Dessa data visar att stressstimulering av den CRF-innehållande vägen, som härrör från amygdala och sträcker sig in i BNST, och efterföljande aktivering av CRFR1 lokaliserad i BNST, utlöser läkemedelssökning i tidigare beroende djur.

Nyligen har CRF detekterats i VTA, ursprungsplatsen för dopaminneuronen hos belöningsbanan (78). I både cocaine-naiva och kokain-erfarna råttor släpps CRF i VTA efter en akut fotskock; Källan till denna CRF är dock inte känd (78). I kokain-erfarna djur frisätts glutamat och dopamin i VTA i kombination med CRF som svar på en stressor. Denna frisättning av glutamat och dopamin är beroende av CRF och efterföljande aktivering av dess receptorer, eftersom lokala injektioner av CRF-antagonister in i VTA dämpade frisättningen av dessa 2-neurotransmittorer (78, 79). Dessutom hindrade administrering av CRFR2-antagonister, men inte CRFR1-antagonister, lokalt in i VTA muligheten för fotstöt att återställa kokain som söker i ett självadministrationsparadigm (79). Sammantaget föreslår dessa studier en roll för CRF vid modulering av dopamincellaktivitet, som specifikt följer läkemedelserfarenhet.

Även om studier tydligt har visat en roll för CRF vid återinförande av stressinducerad läkemedelssökning, har få få undersökt huruvida andra molekylära mekanismer är viktiga vid stressinducerad återinställning. Transkriptionsfaktorn CREB, inblandad i både stress och missbruk, har nyligen visat sig vara involverad i stressinducerad återinställning. CREB-bristande möss uppvisar inte stressinducerad återinställning av kokainkonditionerad platspreferens (70). Emellertid uppvisar dessa möss återupptagande av läkemedel som söker en primingdos av kokain (70). Detta underskott i stress-och inte läkemedelsinducerad återinställning indikerar ett specifikt krav på CREB i stressinducerat beteendesvar mot missbruksmissbruk. Av intresse ökade en förmodad CREB-målgen, hjärnavledad neurotrofisk faktor (BDNF), lokaliserad i VTA och NAc av den mesolimbiska dopaminbelöningsbanan, efter att ha tagit bort från kronisk kokain (80). Ökningen av BDNF i dessa hjärnområden korrelerade positivt med råttans respons till läkemedelsrelaterade signaler (80), och senare studier visar att BDNF kan underlätta återfall till läkemedelssökande beteende (81). Ytterligare experiment som beskriver de molekylära mekanismerna för stressinducerad återinställning är nödvändiga för att fullständigt förstå denna komplexa process.

CRFR1-antagonister.

Eftersom djurmodeller tydligt har visat sig är CRFR1-antagonister effektiva för att dämpa stressinducerat återfall till droger (76, 82-84). CP-154,526, en CRFR1 nonpeptidantagonist, dämpar stressinducerat återfall till läkemedelssökning hos råttor (77). Antalarmin, MJL-1-109-2 och R121919, alla CRFR1-nonpeptidantagonister, minskar etanolens självtillförsel i etanolberoende råttor, utan någon inverkan på etanolintag hos oavhängiga råttor (85). Vidare har antalarmin visat sig minska ACTH- och kortikosteronnivåerna i icke-humana primater utöver minskande beteendestörningar (86). Tillsammans föreslår dessa data att CRFR1 kan vara ett effektivt terapeutiskt mål för läkemedel för att behandla narkotikamissbruk. Men i den mänskliga befolkningen har framsteg mot att applicera föreningar som riktar sig mot denna receptor till behandling av missbruk varit långsamma. Numera är antaletarmin i fas I och fas II kliniska prövningar för behandling av ångest och depression, även om inga resultat från dessa studier har gjorts offentligt (87). Dessutom har R121919 visats i en öppen klinisk studie för att vara effektiv för att minska depression och ångestliknande symtom hos människor (88, 89) och senare har hönsaffinitets-CRFR1-antagonisten NB1-34041 visat effekt vid dämpning av ett förhöjt stressrespons både hos djur och hos människor, men inga studier har utvärderat det terapeutiska värdet av dessa föreningar vid behandling av den läkemedelsmissbrukade populationen (90).

Vareniklin.

Nikotin antas vara den primära faktorn som är ansvarig för tobaksbrukets beroendeframkallande egenskaper. Nikotin verkar på α4P2 receptorer, vilka är inblandade i de givande aspekterna av detta läkemedel, speciellt genom frisättning av dopamin i NAc (91). Därför kan en partiell agonist av denna receptor, genom att blockera bindningen av receptorn, underlätta abstinenssymptom. Vareniclin, en a4P2 acetylkolin nikotinreceptor partiell agonist, har visat ett löfte i nikotinberoende. Som rapporterats i flera kliniska prövningar är antalet kontinuerliga abstinens från rökning högre hos de patienter som fick vareniklin jämfört med placebo (92, 93). Minskade begär och abstinenssymptom observerades också (92, 94). I djurstudier minskar vareniclin nikotin självadministration (95) och mer nyligen visade råttor minskad etanolförbrukning efter akut och kronisk administrering av vareniklin (96). Som dessa studier visar är vareniclin ett effektivt behandlingsalternativ för rökningstopp. Emellertid har inga studier specifikt undersökt detta läkemedel under återinförandet i djurmodeller.

Antidepressiva läkemedel.

Baserat på den potentiella rollen som CRFR1-antagonister vid behandling av depression, och med tanke på att stress kan utgöra både depression och beroende, har andra antidepressiva läkemedel utvärderats genom åren för effektivitet vid behandling av drogmissbruk. Bupropion, ett atypiskt antidepressivt medel, har visat betydande löfte vid behandling av nikotinberoende (97). Bupropions effekt vid rökuppehåll observerades anekdotiskt av en kliniker som behandlade patienter för depression (98). Sedan denna skarpa observation har bupropion visat sig vara effektivt i många kliniska prövningar som ett rökningstoppande medel, i synnerhet i kombination med nikotinersättningsterapi (98). Bupropion verkar hos norepinefrin och dopamintransportörer, som hämmar återupptaget av dessa neurotransmittorer. Dessutom fungerar den som en antagonist vid a4P2 nikotinreceptorer (99). Nyligen visade en studie med hjälp av en gnagningsmodell av nikotinberoende minskningar i fysiska tecken i samband med nikotinavtagning efter bupropionadministrering (100).

Av de klassiska antidepressiva läkemedel har endast desipramin (DMI), ett tricykliskt antidepressivt medel, visat ett löfte vid behandling av kokainberoende. Tidigare studier har rapporterat minskningar av kokainintag hos råtta som administrerar sig själv (101) och minskningar i kokainbehov hos människor efter kronisk DMI-behandling (102). Emellertid visade en nyligen genomförd studie i sprickkokainmissbrukare liten eller ingen effekt av DMI-behandling (103). För närvarande används DMI sällan för att behandla kokainberoende eftersom andra läkemedel, såsom modafinil, visar mer löften i kliniska prövningar (98). Den exakta verkningsmekanismen för modafinil är inte känd, även om det har visat sig hämma återupptaget av dopamin och norepinefrin såväl som att aktivera glutamat och hämma GABA-neurotransmission (104). Av intresse är andra föreningar som riktar sig mot GABA-systemet, särskilt de som ökar GABA-aktivering, visat sig vara effektiva vid behandling av kokainbehov och återfall (98).

Lofexidin.

Det noradrenerga systemet har blivit involverat i stressinducerad återinställning av läkemedelssökande. Lofexidin, en α2-adrenerg receptoragonist, minskar opioiduttagssymtom genom att minska noradrenerga utflödet i CNS (105). Djurmodeller har visat att lofexidin dämpar fotstoppsinducerad återinställning av läkemedelssökande (106), eftersom administrering av a2-adrenerga receptoragonister eller selektivt lesionerande noradrenerga projicer till förekomområdena effektivt blockerar stressinducerad återinställning hos råttor (106, 107). Dessutom inhiberade lokala injektioner av noradrenerga antagonister i BNST och central amygdala muligheten för fotstöt att återställa läkemedelssökande (108). Dessutom visade en nyligen genomförd humanstudie att en kombination av lofexidin och naltrexon, en μ-opioidantagonist, väsentligt ökade abstinensfrekvenser hos nuvarande opiatanvändare såväl som minskande stressinducerad läkemedelsbegäran jämfört med naltrexon enbart (109). Även om lofexidin godkänns för användning vid opioiduttag i Förenade kungariket, krävs fler studier för att fullt ut kunna bestämma rollen för lofexidin vid stressinducerad opiatreaktion.

Ytterligare mediciner.

Flera andra läkemedel har godkänts för drogmissbruk, särskilt för behandling av alkoholism. Naltrexon minskar dräneringsnivåerna i baslinjen samt alkoholbehov och det totala antalet återfallspisoder tillbaka till alkoholkonsumtion (110). Naltrexon är emellertid inte effektivt för att blockera stressinducerad återinställning i djurmodeller (111), eller har det varit effektivt vid behandling av stressinducerat läkemedelsbehov hos människor (112). Acamprosat, en modulator av N-metyl-D-asparaginsyrareceptorn, är också godkänd för att behandla alkoholberoende. Används för att förhindra återfall tillbaka till alkoholism har det visat sig minska alkoholintaget såväl som begär (113). Dessutom lindrar acamprosat ångest i samband med alkoholavstängning och ökar alkoholavhållandet (98). Lite är emellertid känt angående förmågan hos acamprosat att blockera stress-inducerat återfall.

Författarna vill tacka Charles P. O'Brien för att kritiskt läsa detta manuskript. Detta arbete stöddes av National Institute on Drug Abuse grant DA116-49-01A2 (till JA Blendy).

Icke-standardiserade förkortningar som används: ACTH, adrenokortikotropinhormon; BNST, sängkärnan från stria terminalis; CREB, cAMP-responselementbindande protein; CRF, kortikosteron-frisättande faktor; CRFR, CRF-receptor; GR, glukokortikoidreceptor; HPA, hypotalamus-hypofys-adrenal (axel); NAc, nucleus accumbens; PFC, prefrontal cortex; PVN, paraventrikulära kärnan i hypotalamusen; VTA, ventral tegmental area.

Intressekonflikt: Författarna har förklarat att ingen intressekonflikt existerar.

Citat för denna artikel: J. Clin. Investera. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.