Neurobiologiska mekanismer för motståndare motiverande processer i missbruk (2008)

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. Oktober 12, 2008; 363 (1507): 3113 – 3123.

Publicerad online Jul 24, 2008. doi:  10.1098 / rstb.2008.0094

PMCID: PMC2607326

Denna artikel har varit citerad av Andra artiklar i PMC.

Gå till:

Abstrakt

Konceptualiseringen av narkotikamissbruk som en tvångssjukdom med överdrivet läkemedelsintag och förlust av kontroll över intaget kräver motiverande mekanismer. Motståndsprocessen som en motivationsteori för negativ förstärkning av läkemedelsberoende har länge krävt en neurobiologisk förklaring. Viktiga neurokemiska element som är involverade i belöning och stress inom basala förhjärnstrukturer som involverar det ventrala striatum och utökad amygdala antas vara dysreglerade i beroende för att förmedla motståndarens motivationsprocesser som driver beroende. Specifika neurokemiska element i dessa strukturer inkluderar inte bara minskningar i belöningsneurotransmission såsom dopamin och opioidpeptider i det ventrala striatumet, utan också rekrytering av hjärnspänningssystem såsom kortikotropinfrisättande faktor (CRF), noradrenalin och dynorphin i den utökade amygdala. Akut tillbakadragande från alla större missbrukmediciner ger ökningar i belöningströsklar, ångestliknande svar och extracellulära nivåer av CRF i den centrala kärnan i amygdala. CRF-receptorantagonister blockerar överdrivet läkemedelsintag producerat genom beroende. Ett hjärnstressresponssystem antas att aktiveras genom akut överdrivet läkemedelsintag, för att bli sensibiliserat vid upprepat tillbakadragande, för att kvarstå i utdragen avhållsamhet och att bidra till stressinducerat återfall. Kombinationen av förlust av belöningsfunktion och rekrytering av hjärnspänningssystem ger en kraftfull neurokemisk grund för de långa hypotesiserade motståndares motivationsprocesser som är ansvariga för det negativa förstärkningsdrivande beroende.

Nyckelord: beroende, motståndsprocess, stress, förlängd amygdala, kortikotropinfrigörande faktor

1. Definitioner och konceptuella ramar

Drogberoende, även känt som substansberoende, är en kroniskt återfallande störning som kännetecknas av: (i) tvång att söka och ta läkemedlet, (ii) förlust av kontroll vid begränsande intag och (iii) uppkomst av ett negativt emotionellt tillstånd (t.ex. dysfori, ångest, irritabilitet) som återspeglar ett motiverande abstinenssyndrom när tillgång till läkemedlet förhindras (definieras här som beroende; Koob & Le Moal 1997). Addiction antas vara identisk med syndromet hos substansberoende (som för närvarande definieras av Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar, 4th edn., American Psychiatric Association 1994). Kliniskt, enstaka men begränsad användning av ett läkemedel med potentiell för missbruk eller beroende beror på ökad drogintag och uppkomsten av ett kroniskt läkemedelsberoende tillstånd.

Narkotikamissbruk har konceptualiserats som en störning som involverar element av både impulsivitet och kompulsivitet (Koob & Le Moal 2008). Elementen av impulsivitet och tvång ger en sammansatt beroendecykel som består av tre steg -upptagenhet / förväntan; binge / berusning; Och uttag / negativ påverkan (figur 1) - i vilken impulsivitet ofta dominerar i de tidiga stadierna och tvångsmässigheten dominerar i terminalstadierna. När en individ går från impulsivitet till tvångsmässighet sker en övergång från positiv förstärkning som driver det motiverade beteendet till negativ förstärkning som driver det motiverade beteendet (Koob 2004). Dessa tre stadier konceptualiseras som interaktion med varandra, blir mer intensiva och leder slutligen till det patologiska tillståndet som kallas missbruk (Koob & Le Moal 1997). Olika läkemedel producerar olika missbruksmönster med tonvikt på olika komponenter i beroendecykeln (Koob et al,. 2008). Vanliga element inkluderar binge / berusning (dramatiskt med psykostimuleringsmedel och etanol men inte närvarande med nikotin), tillbakadragande / negativ påverkan (dramatiskt med opioider och alkohol men vanligt för alla missbruk) och upptagen / förväntan (vanligt för alla missbruk). Den nuvarande översynen kommer att fokusera på hjärnans belöning och stresssystemens roll i ett viktigt och gemensamt element i missbruk: tillbakadragande / negativa påverkningsstadiet i beroendecykeln.

Figur 1 

Diagram som beskriver beroendecykeln - upptagen / förväntan ('begär'), binge / berusning och tillbakadragande / negativ påverkan - med de olika kriterierna för substansberoende införlivade från Diagnostisk och .

2. Motståndare process och beroende

(a) Motivation och motståndare process

Motivation är ett tillstånd som kan definieras som en "tendens för hela djuret att producera organiserad aktivitet" (Hebb 1972), och sådana motiverande tillstånd är inte konstanta utan varierar snarare över tiden. Begreppet motivation kopplades oupplösligt med hedoniska, affektiva eller känslomässiga tillstånd i missbruk i samband med temporal dynamik av Salomons motståndsprocesssteori om motivation. Solomon & Corbit (1974) postulerat att hedoniska, affektiva eller emotionella tillstånd, när de initierats, automatiskt moduleras av centrala nervsystemet med mekanismer som minskar intensiteten hos hedoniska känslor. Motståndarens processteori om motivation definieras av två processer. De en-process inkluderar affektiv eller hedonisk vana (eller tolerans) och b-process inkluderar affektiv eller hedonisk tillbakadragande (avhållsamhet). A-processen består av antingen positiva eller negativa hedoniska svar, inträffar strax efter presentationen av en stimulans, korrelerar nära med förstärkarens intensitet, kvalitet och varaktighet och visar tolerans. Däremot visas b-processen efter att a-processen har avslutats och är trög i början, långsam att byggas upp till en asymptot, långsam till sönderfall och blir större med upprepad exponering. Således genererar den affektiva dynamiken i motståndarens processteori nya motiv och nya möjligheter för att förstärka och aktivera beteende (Solomon 1980).

Från ett läkemedelsperspektiv av hjärnmotiverande system antogs den initiala akuta effekten av ett läkemedel (a-processen eller positivt hedoniskt svar) för att motarbetas eller motverkas av b-processen som homeostatiska förändringar i hjärnsystem (figur 2). Detta affektkontrollsystem konceptualiserades som en enda negativ feedback eller motståndarslinga som motsätter sig det stimulans-väckte affektiva tillståndet och undertrycker eller minskar alla avvikelser från hedonisk neutralitet (Solomon & Corbit 1974; Siegel 1975; Poulos & Cappell 1991). Affektiva tillstånd, trevliga eller aversiva, ansågs automatiskt motsättas av centralt förmedlade mekanismer som minskar intensiteten hos dessa affektiva tillstånd. I denna motståndares processteori är tolerans och beroende oöverskådligt kopplade (Solomon & Corbit 1974). I samband med läkemedelsberoende hävdade Solomon att de första få självadministreringarna av ett opiatläkemedel producerar ett mönster av motiverande förändringar som liknar den för a-processen eller euforin, följt av en minskning i intensitet. Efter att effekterna av läkemedlet försvinner uppstår ett motsatt, aversivt negativt emotionellt tillstånd, dvs. b-processen.

Figur 2 

Motståndare processteori om affektiv dynamik relevant för missbruk. (a) Standardmönstret för affektiv dynamik producerad av en relativt ny okonditionerad stimulans (första stimulanserna). (b) Standardmönstret för producerad affektiv dynamik .

Mer nyligen har motståndsprocesssteorin utvidgats till områdena neurobiologi av drogberoende ur ett neurokretsperspektiv. En allostatisk modell av hjärnans motiveringssystem har föreslagits för att förklara de ihållande förändringarna i motivation som är förknippade med beroende av missbruk (Koob & Le Moal 2001, 2008). I denna formulering konceptualiseras missbruk som en cykel för att öka dysregulering av hjärnbelöning / belöningsmekanismer, vilket resulterar i ett negativt känslomässigt tillstånd som bidrar till den tvångsmässiga användningen av droger. Motadaptiva processer som motståndarens b-process, som ingår i den normala homeostatiska begränsningen av belöningsfunktionen, misslyckas med att återgå till det normala homeostatiska intervallet.

Dessa counteradaptive processer antas vara förmedlade av två processer: inom och mellan system neuroadaptations (Koob & Bloom 1988). I en neuroadaptation inom systemet 'skulle det primära cellulära responselementet till läkemedlet själv anpassa sig för att neutralisera läkemedlets effekter; uthållighet av de motsatta effekterna efter att läkemedlet försvunnit skulle ge upphov till svaret mot återkallandet '(Koob & Bloom 1988, p. 720). Således är en neuroadaptation inom systemet en molekylär eller cellulär förändring inom en given belöningskrets för att rymma överaktiviteten hos hedonisk bearbetning förknippad med beroende vilket resulterar i en minskning av belöningsfunktionen.

I en neuroadaptation mellan systemet rekryteras eller dysregleras andra neurokemiska system än de som är involverade i de positiva givande effekterna av missbruksläkemedel genom kronisk aktivering av belöningssystemet (Koob & Bloom 1988). Således är en neuroadaptation mellan systemet en kretsförändring i vilken en annan annan krets (anti-belöningskrets) aktiveras av belöningskretsen och har motsatta åtgärder, vilket återigen begränsar belöningsfunktionen. Syftet med denna översyn är att utforska de neuroadaptationsförändringar som inträffar i hjärnans känslomässiga system för att redogöra för de neurocircuitry förändringar som producerar motståndars processer, som vi antar har en nyckelroll i beroendets beroende.

(b) Djurmodeller för missbruk som är relevanta för motståndarens process

Djurmodeller för missbruk av specifika läkemedel som stimulanter, opioider, alkohol, nikotin och Δ9-tetrahydrocannabinol kan definieras av de modeller som är relevanta för olika stadier i beroendecykeln. Djurmodeller för belöning och förstärkning (binge / berusningsstadium) är omfattande och väl validerade och inkluderar intravenös läkemedels självadministration, konditionerad platspreferens och hjärnstimuleringsbelöning (Shippenberg & Koob 2002; tabell 1). Djurmodeller för scenen med tillbakadragande / negativ påverkan inkluderar mått på villkorad platsaversion (snarare än preferens) mot utfällt eller spontant tillbakadragande från kronisk administrering av ett läkemedel, ökning av belöningströsklar med hjälp av belöning av hjärnstimulering och beroende-inducerat ökat läkemedelsbruk och läkemedel -söka beteenden (tabell 1). Sådan ökad självadministrering hos beroende djur har nu observerats med kokain, metamfetamin, nikotin, heroin och alkohol (Ahmed & Koob 1998; ahmed et al,. 2000; O'Dell et al,. 2004; kitamura et al,. 2006; George et al,. 2007; figur 3). Denna modell kommer att vara ett nyckelelement för att utvärdera den motiverande betydelsen av motståndare processförändringar i hjärnan belöning och stress system i beroende som beskrivs nedan. Djurmodeller för scenen med upptaget / förväntan ('begär') involverar återinförande av läkemedelssökning efter utrotning som framkallats av läkemedlen själva, av signaler kopplade till läkemedlet och genom exponering för stressorer (Vit et al,. 2001; Shaham et al,. 2003) och mått på utdragen abstinens (tabell 1). Vid stressinducerad återinförande kan akuta stressfaktorer återinitiera läkemedelssökande beteende hos djur som har släckts. Hos råttor med tidigare läkemedelsberoende kan utdragen abstinens definieras som en period efter att akut tillbakadragande försvunnit, vanligtvis två till åtta veckor efter läkemedlet.

Figur 3 

Ökningar i läkemedelsintag i samband med utökad tillgång och beroende. (a) Effekt av tillgänglighet av läkemedel på kokainintag (medelvärde ± sem). I råttor med lång åtkomst (LgA)n= 12; fyllda cirklar) men inte i råttor med kort tillgång (ShA) (n= 12; öppna cirklar), .
Tabell 1 

Stages av beroendecykeln.

3. Neo-anpassningar inom systemet i beroende

Elektrisk hjärnstimuleringsbelöning eller intrakraniell självstimulering har en lång historia som ett mått på aktivitet i hjärnbelöningssystemet och de akuta förstärkande effekterna av missbruksmissbruk. Alla missbruksmedel, när de administreras akut, minskar tröskelvärdena för stimulansbelöning för hjärnans stimulans (Kornetsky & Esposito 1979). Belöning av hjärnstimulering involverar utbredd neurocircuitry i hjärnan, men de mest känsliga platserna som definieras av de lägsta trösklarna involverar banan i det mediala förhjärnbuntet som förbinder det ventrale tegmentalområdet (VTA) med basal förhjärnan (Olds & Milner 1954). Medan mycket tonvikt inledningsvis fokuserades på rollen för de stigande monoaminsystemen i det mediala förhjärnbuntet, har andra icke-dopaminergiska system i det mediala förhjärnbuntet helt klart en nyckelroll (Hernandez et al,. 2006).

Mätningar av hjärnbelöningsfunktionen under akut avhållsamhet från alla större läkemedel med beroendepotential har visat ökningar i hjärnbelöningströsklarna uppmätta genom direkt belöning av hjärnstimulering (Markou & Koob 1991; Schulteis et al,. 1994, 1995; Epping-Jordan et al,. 1998; Gardner & Vorel 1998; Paterson et al,. 2000). Dessa ökningar i belöningströsklarna kan återspegla minskningar i aktiviteten hos belöningsneurotransmitter-system i mellanhjärnan och förhjärnan som är inblandade i läkemedlets positiva förstärkande effekter.

De akuta förstärkande effekterna av missbruksläkemedel medieras av aktivering av dopamin (DA), serotonin, opioidpeptider och y-aminobutyric acid (GABA) -system, antingen genom direkta åtgärder i basala förhjärnan (särskilt kärnans accumbens och centrala kärnan i amygdala) eller genom indirekta åtgärder i VTA (Koob & Le Moal 2001; Nestler 2005; Koob 2006). Mycket bevis finns för att stödja hypotesen om att det mesolimbiska DA-systemet dramatiskt aktiveras av psykostimuleringsmedicin under självadministration med begränsad tillgång och i viss mån av alla missbruksläkemedel. Serotoninsystem, särskilt de som involverar serotonin 5-HT1B receptoraktivering i nucleus accumbens, har också varit inblandade i de akuta förstärkande effekterna av psykostimuleringsläkemedel. Opioidpeptider i det ventrala striatumet har antagits för att förmedla de akuta förstärkande effekterna av etanolens självadministrering, till stor del baserat på effekterna av opioidantagonister. μ-Opioidreceptorer i både nucleus accumbens och VTA förmedlar de förstärkande effekterna av opioidläkemedel. GABAergiska system aktiveras pre- och post-synaptiskt i amygdala av etanol vid berusande doser, och GABA-antagonister blockerar självadministrering av etanol (för recensioner, se Nestler 2005; Koob 2006).

Inre systemanpassningar av kronisk exponering för läkemedel inkluderar minskningar i funktionen av samma neurotransmitter-system i samma neurokretsar som är involverade i de akuta förstärkande effekterna av missbrukmedicin. Minskningar i det mesolimbiska DA-systemets aktivitet och minskningar i serotonerg neurotransmission i kärnan uppstår under drogstudier i djurstudier (Weiss et al,. 1992, 1996). Avbildningsstudier på drogberoende människor har genomgående visat långvariga minskningar i antalet DA D2 receptorer hos drogmissbrukare jämfört med kontroller (Volkow et al,. 2002). Dessutom har kokainmissbrukare minskat frisläppande av DA som svar på en farmakologisk utmaning med ett stimulerande läkemedel (Volkow et al,. 1997; Martinez et al,. 2007). Minskar antalet DA D2 receptorer, i kombination med minskningen av dopaminerg aktivitet i kokain, nikotin- och alkoholmissbrukare, resulterar i minskad känslighet hos belöningskretsar för stimulering av naturliga förstärkare (Volkow & Fowler 2000; Martin-Sölch et al,. 2001). Dessa resultat tyder på en total minskning av känsligheten hos DA-komponenten i belöningskretsar för naturliga förstärkare och andra läkemedel hos drogberoende.

Betydande bevis för ökad känslighet för receptortransduktionsmekanismer i nucleus accumbens, inklusive aktivering av adenylatcyklas, proteinkinas A, cykliskt adenosinmonofosfat-svar-elementbindande protein (CREB) och ΔFosB, har observerats under administrering av missbruksläkemedel (Själv et al,. 1995; Nye & Nestler 1996; Shaw-Lutchman et al,. 2002; Nestler 2004; se Nestler 2008), och osFosB-svaret antas för att representera en neuroadaptiv förändring som sträcker sig långt in i utdragen avhållsamhet (Nestler & Malenka 2004).

Alkoholberoende har länge varit förknippat med förändringar i GABAergisk neurotransmission. Kronisk etanol minskar GABAA receptorfunktion (Morrow et al,. 1988) och ökning av GABA-frisättning i interneuroner i den centrala kärnan i amygdala (Roberto et al,. 2004). Observationen att mycket låga doser av GABAA när den injiceras i den centrala kärnan i amygdala blockerar det ökade etanolintaget förknippat med akut tillbakadragande antyder att förändringarna i GABAergisk funktion i den centrala kärnan i amygdala kan ha någon motiverande betydelse för etanolberoende (Roberts et al,. 1996).

Således har minskningar i belöningsneurotransmission antagits för att återspegla en neuroadaptation inom systemet och bidra väsentligt till det negativa motiverande tillståndet associerat med akut läkemedelsavhållsamhet. Minskad belöningssystemfunktion kan också kvarstå i form av långsiktiga biokemiska förändringar som bidrar till det kliniska syndromet för utdragen avhållsamhet och sårbarhet vid återfall. Till exempel, medan aktiveringen av CREB och c-fos utlöst av aktivering av DA-system är relativt kortlivad, mer långsiktiga förändringar i andra transkriptionsfaktorer som ΔFosB kan kvarstå i veckor (Nestler et al,. 2001).

4. Mellan-systemet neuroadaptationer i beroende

Den neuroanatomiska enheten betecknades den förlängda amygdalaen (Heimer & Alheid 1991) kan representera ett vanligt anatomiskt substrat som integrerar hjärnans upphetsning-stress-system med hedoniska bearbetningssystem för att producera motståndsprocessen mellan systemet som utarbetats ovan. Den utökade amygdalaen består av den centrala kärnan i amygdala, bäddkärnan i stria terminalis och en övergångszon i medial (skal) subregion av nucleus accumbens. Var och en av dessa regioner har cytoararkitektur- och kretsliknande likheter (Heimer & Alheid 1991). Den förlängda amygdalen tar emot många afferenter från limbiska strukturer som den basolaterala amygdala och hippocampus och skickar efferents till den mediala delen av ventral pallidum och en stor projicering mot lateral hypotalamus, vilket därmed ytterligare definierar de specifika hjärnområdena som gränser klassisk limbisk (emotionell) strukturer med det extrapyramidala motorsystemet (Alheid et al,. 1995). Den förlängda amygdala har länge varit hypotesen att ha en nyckelroll inte bara i rädslaskonditionering (Le Doux 2000) men också i den känslomässiga komponenten av smärtbearbetning (Neugebauer et al,. 2004).

Hjärnneurokemiska system involverade i upphetsning-stress-modulering kan också vara engagerade inom neurocircuitry av hjärnstresssystemen i ett försök att övervinna den kroniska närvaron av det störande läkemedlet och återställa normal funktion trots förekomsten av läkemedel. Både den hypotalamiska-hypofysen-binjurens axeln och hjärnspänningssystemet förmedlat av kortikotropinfrisättande faktor (CRF) dysregleras av kronisk administrering av alla större läkemedel med beroende eller missbrukpotential, med ett vanligt svar av förhöjd adrenokortikotropisk hormon, kortikosteron och amygdala. CRF vid akut uttag (Rivier et al,. 1984; Koob et al,. 1994; Merlo-Pich et al,. 1995; Delfs et al,. 2000; Rasmussen et al,. 2000; Oliv et al,. 2002). Akut tillbakadragande från alla missbruksläkemedel ger ett ångestliknande tillstånd som kan vändas av CRF-antagonister, och CRF-antagonister blockerar också det ökade intaget av läkemedel associerat med beroende (tabell 2).

Tabell 2 

Roll av CRF i beroende (nt, inte testat; CeA, central kärna i amygdala).

Ett särskilt dramatiskt exempel på CRFs motivationseffekter i beroende kan observeras i djurmodeller av självständig administration av etanol i beroende djur. Vid etanoluttagning blir extrahypotalamiska CRF-system hyperaktiva, med en ökning av extracellulär CRF inom den centrala kärnan i amygdala- och bäddkärnan hos stria-terminalen hos beroende råttor (Merlo-Pich et al,. 1995; Oliv et al,. 2002; Funk et al,. 2006; tabell 2). Dysregulering av CRF-system i hjärnan antas för att ligga till grund för både det ökade ångestliknande beteendet och den förbättrade självadministrationen av etanol i samband med etanoluttag. Som stöd för denna hypotes, subtypen icke-selektiv CRF-receptorantagonister a-helical CRF9-41 och d-Phe CRF12-41 (intracerebroventrikulär administrering) reducerar både etanoluttagningsinducerad ångestliknande beteende och självadministrering av etanol hos beroende djur (Baldwin et al,. 1991; Rimondini et al,. 2002; O'Dell et al,. 2004; Valdez et al,. 2004). När de administreras direkt i den centrala kärnan i amygdala, dämpar CRF-receptorantagonister också ångestliknande beteende (Rassnick et al,. 1993) och självadministrering av etanol i etanolberoende råttor (Funk et al,. 2006, 2007; figur 4). Dessa data tyder på en viktig roll för CRF, främst inom amygdala centrala kärna, för att medla den ökade självadministrationen som är associerad med beroende.

Figur 4 

(a) Effekter av CRF1 receptor liten molekylantagonist R121919 på etanol självadministrering i beroende (fyllda staplar) och icke-beroende (öppnade staplar) råttor. Etanolberoende inducerades av intermittent exponering för etanolångor under fyra veckor. djur .

Systemiska injektioner av CRF med små molekyler1 antagonister blockerar också både ångestliknande svar och det ökade etanolintaget i samband med akut abstinens (knapp et al,. 2004; Overstreet et al,. 2004; Funk et al,. 2007). Liknande interaktioner med CRF har observerats med beroendet associerat med utökad tillgång till intravenös självadministrering av kokain (Specio et al,. 2008), nikotin (George et al,. 2007) och heroin (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, opublicerade resultat).

Även om mindre välutvecklade, funktionella noradrenalin (NA) -antagonister som blockerar de ångestliknande och aversiva effekterna av opiatavlägsnande blockerar också överdrivet läkemedelsintag i samband med etanolberoende (Gåstol et al,. 2008), kokain (Wee et al,. 2008) och opioider (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, opublicerade resultat). En kontaktpunkt för många av dessa effekter är också den förlängda amygdala men på nivån av bäddkärnan i stria terminalis.

Den dynamiska karaktären hos hjärnspänningssystemets svar på utmaning illustreras av den uttalade interaktionen mellan centrala nervsystemet – CRF-system och centrala nervsystemet – NA-system. Konceptuellt som ett framåtriktat system på flera nivåer (t.ex. i pons och basal framhjärna) aktiverar CRF NA och NA aktiverar i sin tur CRF (Koob 1999). Sådana framkopplingssystem antogs vidare att de hade en kraftfull funktionell betydelse för att mobilisera en organisms svar på miljöutmaningar, men en sådan mekanism kan vara särskilt utsatt för patologi (Koob 1999).

Mycket bevis visar att dynorphin ökas i nucleus accumbens som svar på dopaminerg aktivering och i sin tur att överaktivitet hos dynorphinsystemen kan minska dopaminerg funktion. κ-opioidagonister är aversiva (Pfeiffer et al,. 1986; land et al,. 2008) och uttag från kokain, opioider och etanol är förknippat med ökad dynorfin i nucleus accumbens och / eller amygdala (Rotting et al,. 1992; Spangler et al,. 1993; Lindholm et al,. 2000). En K-antagonist blockerar överdrivet drickande i samband med etanoluttag och beroende (Walker & Koob 2008). Bevis visar att κ-receptoraktivering kan producera CRF-frisättning (Song & Takemori 1992), men nyligen har vissa hävdat att effekterna av dynorphin i att producera negativa emotionella tillstånd medieras via aktiveringen av CRF-system (land et al,. 2008).

Väsentliga bevis tyder också på att aktiveringen av neuropeptid Y (NPY) i den centrala kärnan i amygdala kan blockera de motiverande aspekterna av beroende i samband med kronisk etanoladministration. NPY som administreras intracerebroventrikulärt blockerar de ångestdämpande effekterna av uttag från etanol (NG Gilpin 2008, personlig kommunikation) och blockerar det ökade läkemedelsintaget associerat med etanolberoende (Thorsell et al,. 2005a,b). Injektion av NPY direkt in i amygdala centrala kärna (Gilpin et al,. 2008) och viral vektorförstärkt expression av NPY i den centrala kärnan i amygdala blockerar också det ökade läkemedelsintaget associerat med etanolberoende (Thorsell et al,. 2007).

Således ökar akut avbrytande från droger CRF i amygdalaens centrala kärna, som har motiverande betydelse för de ångestliknande effekterna av akut utslagning och det ökade läkemedelsintaget associerat med beroende (figur 5). Akut tillbakadragande kan också öka frisättningen av NA i bäddkärnan i stria terminalis och dynorphin i nucleus accumbens, vilka båda eventuellt kan bidra till det negativa känslomässiga tillståndet förknippat med beroende (figur 5). Minskad aktivitet av NPY i den centrala kärnan i amygdala kan också bidra till det ångestliknande tillståndet förknippat med etanolberoende. Aktivering av hjärnspänningssystem (CRF, NA, dynorphin) i kombination med inaktivering av hjärnans anti-stress-system (NPY) i den utökade amygdala kan framkalla den kraftfulla emotionella dysregulering som är förknippad med missbruk. Sådan dysreglering av emotionell bearbetning kan vara ett betydande bidrag till motståndsprocesserna mellan systemet som hjälper till att upprätthålla beroende och också sätta scenen för mer långvariga tillståndsförändringar i känslomässighet, såsom utdragen avhållsamhet.

Figur 5 

Neurocircuitry förknippat med de akuta positiva förstärkande effekterna av missbruksläkemedel och den negativa förstärkningen av beroende och hur det förändras i övergången från (a) icke-beroende läkemedel som tas till (b) beroende läkemedelsintag. Nyckelelement i .

De neuroadaptationer som beskrivs ovan kan också bidra till det kritiska problemet med drogberoende, det kroniska återfallet, där individer med missbruk återvänder till tvångsmedicin som tar långt efter akut tillbakadragande. Upptäckt / förväntan (begär) stadiet i beroendecykeln har länge antagits vara ett viktigt element i återfall hos människor och definierar beroende som en kronisk återfallsstörning. Begär kan definieras som minnet om de givande effekterna av ett läkemedel som läggs på ett negativt känslomässigt tillstånd.

Från en ram inom systemet antas förändringar i det dopaminergiska systemet som kvarstår långt förbi akut tillbakadragande för att bidra till sugen och inkludera psykomotorisk sensibilisering och ökning av incitamentförmågan (Robinson & Berridge 1993), minskar i DA D2 receptorer (Volkow et al,. 2002) och ihållande förändringar i signaltransduktionsfaktorer som kan bidra till både kronisk dysfori (CREB-aktivering) och sensibilisering av begär (ΔFosB; Nestler 2005). Bevis på att underordnade primater socialt isolerade under utveckling visade ökad sårbarhet för intravenöst självadministrerande kokain och hade avsevärt minskat DA D2 receptorer ger övertygande bevis på att dopaminerg ton kan reglera hedonisk börvärde utanför akut tillbakadragande från missbruksläkemedel (Morgan et al,. 2002).

Ur perspektivet mellan neuro-anpassningar mellan systemet, antas hjärnspänningssystemen som beskrivs ovan för att bidra direkt till upptaget / förväntan (begär) -steget via utdragen avhållsamhet. Utdragen avhållsamhet kan definieras som uthålligheten av ett negativt känslomässigt tillstånd länge förbi akut tillbakadragande. Detta tillstånd hos människor kännetecknas av låg nivå dysfori, sömnstörningar och ökad känslighet för stress och smärta. Hos djur kännetecknas utdragen abstinens av ökad känslighet för en stressor och ökad läkemedelssökning långt efter akut abstinens, som båda har observerats i alkoholstudier (Valdez & Koob 2004). Användning av CRF som ett exempel vid långvarig abstinens antas CRF att bidra till ett kvarstående negativt känslomässigt tillstånd som utgör grunden för läkemedelssökande (Valdez et al,. 2002; Valdez & Koob 2004).

5. Motståndare process, belöning börvärde och allostas

Utvecklingen av det aversiva emotionella tillståndet som driver den negativa förstärkningen av missbruk har definierats som den ”mörka sidan” av missbruk (Koob & Le Moal 2005, 2008) och antas vara b-processen för den hedoniska dynamiken känd som motståndareprocess när a-processen är eufori. Det negativa känslomässiga tillståndet som innefattar nedanstående / negativa påverkningssteg definierat ovan består av viktiga motivationselement, såsom kronisk irritabilitet, emotionell smärta, obehag, dysforia, alexitymi och förlust av motivation för naturliga belöningar, och kännetecknas av djur av ökade belöningar tröskelvärden vid tillbakadragande från alla större missbruk av droger. Två processer antas för att bilda den neurobiologiska grunden för b-processen: förlust av funktion i belöningssystemen (neuroadaptation inom systemet) och rekrytering av hjärnstress eller anti-belöningssystem (mellan system neuroadaptation; Koob & Bloom 1988; Koob & Le Moal 1997). Anti-belöning är en konstruktion baserad på hypotesen att hjärnans system är på plats för att begränsa belöning (Koob & Le Moal 2008). När beroende och tillbakadragande utvecklas rekryteras hjärnstresssystem som CRF, NA och dynorphin (figur 5), producerar aversiva eller stressliknande tillstånd (Aston-Jones et al,. 1999; Nestler 2001; Koob 2003). Samtidigt minskar belöningsfunktionen inom motivationskretsarna för den ventrala striatum-utökade amygdalaen. Kombinationen av minskningar i belöningsneurotransmitterfunktion och rekrytering av belöningssystem ger en kraftfull källa till negativ förstärkning som bidrar till tvångsmässigt läkemedelssökande beteende och beroende (figur 5).

Det övergripande konceptuella temat som hävdas här är att narkotikamissbruk representerar ett brott med homeostatiska hjärnregleringsmekanismer som reglerar djurets känslomässiga tillstånd. Men åsikten att narkotikamissbruk representerar ett enkelt avbrott med homeostas är inte tillräckligt för att förklara ett antal viktiga element i beroende. Drogberoende, liknande andra kroniska fysiologiska störningar som högt blodtryck som förvärras över tid, utsätts för betydande miljöpåverkan och lämnar ett kvarvarande neuroadaptivt spår som möjliggör snabb "återberoende" även månader och år efter avgiftning och avhållsamhet. Dessa egenskaper hos drogberoende innebär mer än bara en homeostatisk dysreglering av hedonisk funktion och exekutiv funktion, utan snarare ett dynamiskt avbrott med homeostas av dessa system, som har kallats allostas.

Allostas, ursprungligen konceptualiserad för att förklara ihållande sjuklighet hos upphetsning och autonom funktion, definieras som "stabilitet genom förändring" och en kontinuerlig omjustering av alla parametrar mot en ny börvärde (Sterling & Eyer 1988). Som sådan, en allostatisk tillstånd kan definieras som ett tillstånd av kronisk avvikelse från det reglerande systemet från dess normala (homeostatiska) driftsnivå. Således blir den mycket fysiologiska mekanismen som möjliggör snabba svar på miljöutmaningen patologins motor om det inte finns tillräcklig tid eller resurser för att stänga av svaret.

Två komponenter antas för att anpassa sig till utmaningar i hjärnan som produceras av missbruksläkemedel för att agera ett allostatisk-liknande tillstånd: (i) överaktivering av hjärnbelöningssändare och kretsar och (ii) rekrytering av hjärnans anti-belöning eller hjärnspänningssystem (figur 5). Upprepade utmaningar, såsom fallet med missbruk, leder till hjärnans försök via molekylära, cellulära och neurocircuitry förändringar för att upprätthålla stabilitet men till en kostnad. För det här läkemedelsberoende ramverket som utarbetas här benämns den återstående avvikelsen från normal hjärnbelöningströskelreglering det allostatiska tillståndet Detta tillstånd representerar en kombination av kronisk höjning av belöningens börvärde som drivs från motståndareprocessen, motivationsperspektiv genom minskad funktion av belöningskretsar och rekrytering av belöningssystem, som båda leder till tvångssättningen av läkemedelssökning och läkemedelsupptagning. Hur dessa system moduleras av andra kända känslomässiga hjärnsystem som är lokaliserade till den utökade amygdala (t.ex. vasopressin, orexin, nociceptin), där den utökade amygdalaen planerar att förmedla emotionell valens, och hur individer skiljer sig på molekylärgenetisk analysnivå för att förmedla belastning på dessa kretsar förblir utmaningar för framtida forskning.

Erkännanden

Författaren vill tacka Mike Arends för hans enastående hjälp med att förbereda manuskriptet. Forskningen stöds av National Institutes of Health beviljar AA06420 och AA08459 från National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, DA10072, DA04043 and DA04398 från National Institute on Drug Abuse, och DK26741 från National Institute of Diabetes and Digestive and Kidneys Disneys. Forskning stöds också av Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research. Detta är publikationsnr. 19396 från Scripps Research Institute.

fotnoter

Ett bidrag från 17 till ett diskussionsmöte "Neurobiologi av missbruk: nya perspektiv".

Referensprojekt

  1. Ahmed SH, Koob GF Övergång från måttligt till överdrivet läkemedelsintag: förändring i hedonisk börvärde. Vetenskap. 1998; 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]
  2. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Persistent ökning av motivationen att ta heroin i råttor med en historia av narkotikaupptrappning. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-421. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [PubMed]
  3. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA Amygdala och förlängd amygdala. I: Paxinos G, redaktör. Råttens nervsystem. Academic Press; San Diego, Kalifornien: 1995. sid. 495 – 578.
  4. American Psychiatric Association. 4th edn. American Psychiatric Press; Washington, DC: 1994. Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar.
  5. Aston-Jones, G., Delfs, JM, Druhan, J. & Zhu, Y. 1999 Sängkärnan i stria terminalis: en målplats för noradrenerga åtgärder vid opiatavdrag. I Avancerad från ventral striatum till den utökade amygdala: implikationer för neuropsykiatri och drogmissbruk, vol. 877 (red. JF McGinty). Annaler från New York Academy of Sciences, s. 486 – 498. New York, NY: New York Academy of Sciences. [PubMed]
  6. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT CRF-antagonist vänder det "ångestdrogna" svaret på etanoluttag hos råtta. Psychopharmacology. 1991; 103: 227-232. doi: 10.1007 / BF02244208 [PubMed]
  7. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline i den ventrale förhjärnan är avgörande för opiatavstötningsinducerad motvilja. Natur. 2000; 403: 430-434. doi: 10.1038 / 35000212 [PubMed]
  8. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatisk minskning av hjärnans belöningsfunktion under nikotinuttag. Natur. 1998; 393: 76-79. doi: 10.1038 / 30001 [PubMed]
  9. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF-kortikotropinfrisättande faktor i den centrala kärnan i amygdala förmedlar förbättrad etanol-självadministrering i utdragna, etanolberoende råttor. J. Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3096-06.2006 [PubMed]
  10. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF Kortikotropinfrisättande faktor 1-antagonister reducerar selektivt etanolens självadministrering i etanolberoende råttor. Biol. Psykiatri. 2007; 61: 78-86. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.03.063 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  11. Gardner EL, Vorel SR Cannabinoid transmission och belöningsrelaterade händelser. Neurobiol. Dis. 1998; 5: 502-533. doi: 10.1006 / nbdi.1998.0219 [PubMed]
  12. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF CRF – CRF1 systemaktivering förmedlar uttagningsinducerade ökningar av självadministrering av nikotin hos nikotinberoende råttor. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2007; 104: 17198-17203. doi: 10.1073 / pnas.0707585104 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  13. Gilpin, NW, Richardson, HN, Lumeng, L. & Koob, GF 2008 Beroende-inducerad alkoholdryck av P-råttor som selektivt uppföds för hög alkoholpreferens och outavlade Wistar-råttor. Alcoho. Clin. Exp. Res. (doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00678.x) [PMC gratis artikel] [PubMed]
  14. Hebb DO 3rd edn. WB Saunders; Philadelphia, PA: 1972. Lärobok för psykologi.
  15. Heimer, L. & Alheid, G. 1991 Att sammanföra pusslet av basal framhjärnans anatomi. I Den basala förhjärnan: anatomi att fungeravol. 295 (red. TC Napier, PW Kalivas & I. Hanin). Framsteg inom experimentell medicin och biologi, s. 1–42. New York, NY: Plenum Press. [PubMed]
  16. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Långvarig givande stimulering av den mediala förhjärnbunten från råttor: neurokemiska och beteendeeffekter. Behav. Neurosci. 2006; 120: 888-904. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.4.888 [PubMed]
  17. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Upptrappning av självtillförsel av metamfetamin hos råttor: en dos-effektfunktion. Psychopharmacology. 2006; 186: 48-53. doi: 10.1007 / s00213-006-0353-z [PubMed]
  18. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR SB242084, flumazenil och CRA1000 blockerar ångestducerad ångest hos råttor. Alkohol. 2004; 32: 101-111. doi: 10.1016 / j.alcohol.2003.08.007 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  19. Koob GF Kortikotropinfrisättande faktor, noradrenalin och stress. Biol. Psykiatri. 1999; 46: 1167-1180. doi:10.1016/S0006-3223(99)00164-X [PubMed]
  20. Koob GF Neuroadaptive mekanismer för missbruk: studier på den utökade amygdala. Eur. Neuropsychopharmacology. 2003; 13: 442-452. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.005 [PubMed]
  21. Koob, GF 2004 Allostatisk syn på motivation: implikationer för psykopatologi. I Motiverande faktorer i etiologin för drogmissbrukvol. 50 (red. RA Bevins & MT Bardo). Nebraska symposium om motivation, s. 1–18. Lincoln, NE: University of Nebraska Press. [PubMed]
  22. Koob GF Beroende av neurobiologi: en neuroadaptionsvy som är relevant för diagnos. Missbruk. 2006; 101 (Suppl. 1): 23 – 30. [PubMed]
  23. Koob, GF 2008 beroende av neurobiologi. I Lärobok om missbruk (red. M. Galanter & HD Kleber), s. 3–16, 4: e utg. American Psychiatric Press.
  24. Koob GF, Bloom FE Cellulära och molekylära mekanismer för läkemedelsberoende. Vetenskap. 1988; 242: 715-723. doi: 10.1126 / science.2903550 [PubMed]
  25. Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk: hedonisk homeostatisk dysregulation. Vetenskap. 1997; 278: 52-58. doi: 10.1126 / science.278.5335.52 [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Drogberoende, dysregulering av belöning och allostas. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. doi:10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [PubMed]
  27. Koob GF, Le Moal M. Plastisitet i belöningsneurocircuitry och den "mörka sidan" av narkotikamissbruk. Nat. Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. doi: 10.1038 / nn1105-1442 [PubMed]
  28. Koob GF, Le Moal M. Addiction och hjärnans antireward-system. Annu. Pastor Psychol. 2008; 59: 29-53. doi: 10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed]
  29. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT Corticotropin frisättande faktor, stress och beteende. Semin. Neurosci. 1994; 6: 221-229. doi: 10.1006 / smns.1994.1029
  30. Koob, GF, Kandel, D. & Volkow, ND 2008 Patofysiologi av missbruk I Psykiatri (red. A. Tasman J. Kay, JA Lieberman MB First & M. Maj), s. 354–378, 3: e utg. Philadelphia, PA: WB Saunders.
  31. Kornetsky C, Esposito RU Euphorigenic droger: effekter på hjärnans belöningsvägar. Fed. Proc. 1979; 38: 2473-2476. [PubMed]
  32. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Den dysforiska komponenten av stress kodas av aktivering av dynorphin k-opioidsystem. J. Neurosci. 2008; 28: 407-414. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  33. Le Doux JE Emotionskretsar i hjärnan. Annu. Pastor Neurosci. 2000; 23: 155-184. doi: 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed]
  34. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Upprepad etanoladministration inducerar kort- och långvariga förändringar i enkephalin- och dynorphinvävnadskoncentrationer i råttahjärnan. Alkohol. 2000; 22: 165-171. doi:10.1016/S0741-8329(00)00118-X [PubMed]
  35. Markou A, Koob GF Post-kokainanhedoni: en djurmodell för kokainstopp. Neuropsychopharmacology. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
  36. Martinez D, et al. Amfetamininducerad dopaminfrisättning: markant avstannat i kokainberoende och förutsäga valet att själv administrera kokain. Am. J. Psykiatri. 2007; 164: 622-629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  37. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Förändringar i hjärnaktivering förknippad med belöningsbearbetning hos rökare och icke-rökare: en studie med positronemissionstomografi. Exp. Brain Res. 2001; 139: 278-286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  38. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Ökning av extracellulärt kortikotropinfrisläppande faktorliknande immunoreaktivitetsnivåer i amygdala hos vakna råttor under fasthållningsspänning och etanoluttag såsom uppmätt genom mikrodialys. J. Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
  39. Morgan D, et al. Social dominans hos apor: dopamin D2 receptorer och kokain självadministrering. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
  40. Morrow AL, Suzdak PD, Karanian JW, Paul SM Kronisk etanoladministration förändrar γ-aminobutyric acid, pentobarbital och etanol-medierad 36Cl- upptag i cerebrala kortikala synaptoneurosomer. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988; 246: 158-164. [PubMed]
  41. Nestler EJ Molekylär grund av långsiktig plasticitet underliggande beroende. Nat. Pastor Neurosci. 2001; 2: 119-128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]
  42. Nestler EJ Historisk översikt: molekylära och cellulära mekanismer för opiat- och kokainberoende. Trender Pharmacol. Sci. 2004; 25: 210-218. doi: 10.1016 / j.tips.2004.02.005 [PubMed]
  43. Nestler EJ Finns det en gemensam molekylär väg för missbruk? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. doi: 10.1038 / nn1578 [PubMed]
  44. Nestler EJ Transkriptionella missbruksmekanismer: roll för ΔFosB. Fil. Trans. R. Soc. B. 2008; 363: 3245 – 3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  45. Nestler EJ, Malenka RC Den beroende hjärnan. Sci. Am. 2004; 290: 78-85. [PubMed]
  46. Nestler EJ, Barrot M, Self DW ΔFosB: en hållbar molekylomkopplare för missbruk. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001; 98: 11042-11046. doi: 10.1073 / pnas.191352698 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  47. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS Amygdala och ihållande smärta. Hjärnforskare. 2004; 10: 221-234. doi: 10.1177 / 1073858403261077 [PubMed]
  48. Nye HE, Nestler EJ Induktion av kroniska Fos-relaterade antigener i råttahjärnan genom kronisk morfinadministrering. Mol. Pharmacol. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  49. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF Förbättrad självadministrering av alkohol efter intermittent kontra kontinuerlig exponering för alkoholånga. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2004; 28: 1676–1682. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000145781.11923.4E [PubMed]
  50. Olds J, Milner P. Positiv förstärkning som produceras genom elektrisk stimulering av septalområdet och andra regioner av råttahjärnan. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954; 47: 419-427. doi: 10.1037 / h0058775 [PubMed]
  51. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW Förhöjda extracellulära CRF-nivåer i bäddkärnan i stria terminalis under etanoluttag och reduktion genom efterföljande etanolintag. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002; 72: 213-220. doi:10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [PubMed]
  52. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR Modulering av multipelt etanoluttagningsinducerat ångestliknande beteende av CRF och CRF1 receptorer. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 77: 405-413. doi: 10.1016 / j.pbb.2003.11.010 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  53. Paterson NE, Myers C, Markou A. Effekter av upprepat tillbakadragande från kontinuerlig amfetaminadministration på hjärnans belöningsfunktion hos råttor. Psychopharmacology. 2000; 152: 440-446. doi: 10.1007 / s002130000559 [PubMed]
  54. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM Psychotomimesis medierade av k opiatreceptorer. Vetenskap. 1986; 233: 774-776. doi: 10.1126 / science.3016896 [PubMed]
  55. Poulos CX, Cappell H. Homeostatisk teori om läkemedeltolerans: en allmän modell för fysiologisk anpassning. Psychol. Rev. 1991; 98: 390 – 408. doi: 10.1037 / 0033-295X.98.3.390 [PubMed]
  56. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW Chronic daglig etanol och uttag: 1. Långtidsförändringar i hypothalamo – hypofys – binjuraraxeln. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 1836-1849. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2000.tb01988.x [PubMed]
  57. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Microinjection of a corticotropin-release factor antagonist in the central nucleus of the amygdala reverses anxiogenic-like effects of ethanol back. Brain Res. 1993; 605: 25-32. doi:10.1016/0006-8993(93)91352-S [PubMed]
  58. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN Effekten av morfintoleransberoende och avhållsamhet på immunoreaktiv dynorphin (1 – 13) nivåer i åtskilda hjärnregioner, ryggmärg, hypofysen och perifera vävnader i råttan. Brain Res. 1992; 584: 207-212. doi:10.1016/0006-8993(92)90896-H [PubMed]
  59. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Långvarig ökning i frivillig etanolförbrukning och transkriptionell reglering i råttahjärnan efter intermittent exponering för alkohol. FASEB J. 2002; 16: 27 – 35. doi: 10.1096 / fj.01-0593com [PubMed]
  60. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Effekt av etanol på hypotalamisk-hypofysen-binjurens axel i råtta: roll som kortikotropinfrisättande faktor (CRF) J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
  61. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR Ökad GABA-frisättning i den centrala amygdala hos etanolberoende råttor. J. Neurosci. 2004; 24: 10159-10166. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3004-04.2004 [PubMed]
  62. Roberts AJ, Cole M, Koob GF Intra-amygdala muscimol minskar operant etanol självadministrering i beroende råttor. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1996; 20: 1289-1298. doi: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01125.x [PubMed]
  63. Robinson TE, Berridge KC Den neurala grunden för läkemedelsbegäran: en stimulans-sensibiliseringsteori för missbruk. Brain Res. Rev. 1993; 18: 247 – 291. doi:10.1016/0165-0173(93)90013-P [PubMed]
  64. Schulteis G, Markou A, Guld LH, Stinus L, Koob GF Relativ känslighet för naloxon i flera index för opiatavlägsnande: en kvantitativ dos-responsanalys. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994; 271: 1391-1398. [PubMed]
  65. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Minskad hjärnbelöning producerad genom etanoluttag. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1995; 92: 5880-5884. doi: 10.1073 / pnas.92.13.5880 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  66. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ Biokemiska anpassningar i det mesolimbiska dopaminsystemet som svar på självadministration av heroin. Synapse. 1995; 21: 312-318. doi: 10.1002 / syn.890210405 [PubMed]
  67. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Återinföringsmodellen för återfall av läkemedel: historia, metodik och viktiga fynd. Psychopharmacology. 2003; 168: 3-20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x [PubMed]
  68. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ Regional och cellulär kartläggning av cAMP-svarelement-medierad transkription under naltrexonutfällt morfinuttag. J. Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
  69. Shippenberg TS, Koob GF Nya framsteg inom djurmodeller av narkotikamissbruk och alkoholism. I: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktörer. Neuropsykofarmakologi: den femte generationen av framsteg. Lippincott Williams och Wilkins; Philadelphia, PA: 2002. sid. 1381 – 1397.
  70. Siegel S. Bevis från råttor på att morfintolerans är ett lärt svar. J. Comp. Physiol. Psychol. 1975; 89: 498-506. doi: 10.1037 / h0077058 [PubMed]
  71. Solomon RL Motståndare-processteorin om förvärvad motivation: kostnaderna för nöje och fördelarna med smärta. Am. Psychol. 1980; 35: 691-712. doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691 [PubMed]
  72. Solomon RL, Corbit JD En motståndare-processteori om motivation: 1. Temporal dynamik av affekt. Psychol. Rev. 1974; 81: 119 – 145. doi: 10.1037 / h0036128 [PubMed]
  73. Song ZH, Takemori AE Stimulering av kortikotropinfrisättande faktor för frisättning av immunreaktivt dynorphin A från ryggmärg från mus vitro. Eur. J. Pharmacol. 1992; 222: 27-32. doi:10.1016/0014-2999(92)90458-G [PubMed]
  74. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ "Binge" -kokainadministration inducerar en fortsatt ökning av prodynorfin-mRNA i råttkaudat-putamen. Mol. Brain Res. 1993; 19: 323-327. doi:10.1016/0169-328X(93)90133-A [PubMed]
  75. Specio, SE, Wee, S., O'Dell, LE, Boutrel, B., Zorrilla, EP & Koob, GF 2008 CRF1 receptorantagonister dämpar eskalerad kokain självadministration hos råttor. Psychopharmacology196, 473-482. (doi:10.1007/s00213-007-0983-9) [PMC gratis artikel] [PubMed]
  76. Sterling P, Eyer J. Allostasis: ett nytt paradigm för att förklara upphetsningspatologi. I: Fisher S, Reason J, redaktörer. Handbok om livstress, kognition och hälsa. wiley; Chichester, Storbritannien: 1988. sid. 629 – 649.
  77. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Effekter av neuropeptid Y och kortikotropinfrisättande faktor på etanolintag i Wistar-råttor: interaktion med kronisk exponering av etanol. Behav. Brain Res. 2005a; 161: 133-140. doi: 10.1016 / j.bbr.2005.01.016 [PubMed]
  78. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Effekter av neuropeptid Y på aptitligt och fulländat beteende förknippat med alkoholdryckning i wistar-råttor med en historik av exponering av etanol. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2005b; 29: 584-590. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000160084.13148.02 [PubMed]
  79. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP Viral vektorinducerad amygdala NPY-överuttryck reverserar ökat alkoholintag orsakat av upprepade deprivationer hos Wistar-råttor. Hjärna. 2007; 130: 1330–1337. doi: 10.1093 / hjärna / awm033 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  80. Valdez GR, Koob GF Allostasis och dysregulering av kortikotropinfrisättande faktor och neuropeptid Y-system: implikationer för utvecklingen av alkoholism. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 79: 671-689. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.020 [PubMed]
  81. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF Ökad självadministrering av etanol och ångestliknande beteende vid akut tillbakadragande och utdragen avhållsamhet: reglering av kortikotropinfrisättande faktor. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2002; 26: 1494-1501. [PubMed]
  82. Valdez GR, Sabino V, Koob GF Ökat ångestliknande beteende och självadministrering av etanol i beroende råttor: reversering via kortikotropinfrisättande faktor-2-receptoraktivering. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
  83. Volkow ND, Fowler JS Addiction, en sjukdom av tvång och drivkraft: involvering av orbitofrontal cortex. Cereb. Bark. 2000; 10: 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  84. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Minskade streatal dopaminerg reaktionskraft i avgiftade kokainberoende personer. Natur. 1997; 386: 830-833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  85. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ Roll av dopamin i läkemedelsförstärkning och missbruk hos människor: resultat från bildstudier. Behav. Pharmacol. 2002; 13: 355-366. [PubMed]
  86. Walker BM, Koob GF Farmakologiska bevis för en motiverande roll för k-opioidsystem i etanolberoende. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 643-652. doi: 10.1038 / sj.npp.1301438 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  87. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF α1-Noradrenerg receptorantagonism blockerar beroende-inducerade ökningar för att svara på etanol. Alkohol. 2008; 42: 91-97. doi: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.002 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  88. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF α1-Noradrenerg system roll i ökad motivation för kokainintag hos råttor med långvarig tillgång. Eur. Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 303-311. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2007.08.003 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  89. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF Basala extracellulära dopaminnivåer i nucleus accumbens minskas under kokainabstinens efter självadministration med obegränsad åtkomst. Brain Res. 1992; 593: 314-318. doi:10.1016/0006-8993(92)91327-B [PubMed]
  90. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF Etanol självadministrering återställer uttagsassocierade brister i ackumulerad dopamin och 5-hydroxytryptaminfrisättning i beroende råttor. J. Neurosci. 1996; 16: 3474-3485. [PubMed]
  91. Weiss, F. et al, 2001 Tvungande läkemedelssökande beteende och återfall: neuroadaptation, stress och konditioneringsfaktorer. I Den biologiska grunden för kokainberoende, vol. 937 (red. V. Quinones-Jenab). Annaler från New York Academy of Sciences, s. 1 – 26. New York, NY: New York Academy of Sciences. [PubMed]
Artiklar från Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biologiska vetenskaper ges här med tillstånd av Royal Society