Neurobiologiska mekanismer för motståndare motiverande processer i missbruk (2008)

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. Oktober 12, 2008; 363 (1507): 3113 – 3123.

Publicerad online 24 juli 2008. doi: 10.1098/rstb.2008.0094

PMCID: PMC2607326

Denna artikel har citerats i andra artiklar i PMC.

Gå till:

Abstrakt

Konceptualiseringen av narkotikamissbruk som en tvångssjukdom med överdrivet läkemedelsintag och förlust av kontroll över intaget kräver motiverande mekanismer. Motståndsprocessen som en motivationsteori för negativ förstärkning av läkemedelsberoende har länge krävt en neurobiologisk förklaring. Viktiga neurokemiska element som är involverade i belöning och stress inom basala förhjärnstrukturer som involverar det ventrala striatum och utökad amygdala antas vara dysreglerade i beroende för att förmedla motståndarens motivationsprocesser som driver beroende. Specifika neurokemiska element i dessa strukturer inkluderar inte bara minskningar i belöningsneurotransmission såsom dopamin och opioidpeptider i det ventrala striatumet, utan också rekrytering av hjärnspänningssystem såsom kortikotropinfrisättande faktor (CRF), noradrenalin och dynorphin i den utökade amygdala. Akut tillbakadragande från alla större missbrukmediciner ger ökningar i belöningströsklar, ångestliknande svar och extracellulära nivåer av CRF i den centrala kärnan i amygdala. CRF-receptorantagonister blockerar överdrivet läkemedelsintag producerat genom beroende. Ett hjärnstressresponssystem antas att aktiveras genom akut överdrivet läkemedelsintag, för att bli sensibiliserat vid upprepat tillbakadragande, för att kvarstå i utdragen avhållsamhet och att bidra till stressinducerat återfall. Kombinationen av förlust av belöningsfunktion och rekrytering av hjärnspänningssystem ger en kraftfull neurokemisk grund för de långa hypotesiserade motståndares motivationsprocesser som är ansvariga för det negativa förstärkningsdrivande beroende.

Nyckelord: beroende, motståndsprocess, stress, förlängd amygdala, kortikotropinfrigörande faktor

1. Definitioner och konceptuella ramar

Drogberoende, även känt som substansberoende, är en kroniskt återkommande sjukdom som kännetecknas av: (i) tvång att söka och ta drogen, (ii) förlust av kontroll över att begränsa intaget, och (iii) uppkomst av ett negativt känslomässigt tillstånd (t.ex. dysfori, ångest, irritabilitet) som återspeglar ett motiverande abstinenssyndrom när tillgång till drogen förhindras (definierat här som beroende; Koob & Le Moal 1997 ). Beroende antas vara identiskt med substansberoendesyndromet ( som det för närvarande definieras av Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders , 4:e uppl., American Psychiatric Association 1994). Kliniskt skiljer sig tillfällig men begränsad användning av en drog med potential för missbruk eller beroende från ökat drogintag och uppkomsten av ett kroniskt drogberoende tillstånd.

Drogberoende har konceptualiserats som en störning som involverar element av både impulsivitet och tvångsmässighet ( Koob & Le Moal 2008 ). Elementen impulsivitet och tvångsmässighet ger en sammansatt beroendecykel som består av tre steg – preokkupation/förväntan ; hetsätning/berusning ; och abstinens/negativ affekt ( figur 1 ) – där impulsivitet ofta dominerar i de tidiga stadierna och tvångsmässighet dominerar i de slutliga stadierna. När en individ går från impulsivitet till tvångsmässighet sker en förskjutning från positiv förstärkning som driver det motiverade beteendet till negativ förstärkning som driver det motiverade beteendet ( Koob 2004 ). Dessa tre steg konceptualiseras som att de interagerar med varandra, blir mer intensiva och slutligen leder till det patologiska tillstånd som kallas missbruk ( Koob & Le Moal 1997 ). Olika droger producerar olika beroendemönster med betoning på olika komponenter i beroendecykeln ( Koob et al . 2008 ). Vanliga element inkluderar hetsätning/berusning (dramatiskt med psykostimulantia och etanol men förekommer inte med nikotin), abstinens/negativ affekt (dramatiskt med opioider och alkohol men gemensamt för alla missbruksdroger) och upptagenhet/förväntan (gemensamt för alla missbruksdroger). Denna översikt kommer att fokusera på hjärnans belönings- och stresssystems roll i en viktig och gemensam del av missbruk: abstinens-/negativ affekt-fasen i missbrukscykeln.

Figur 1 

Diagram som beskriver beroendecykeln - upptagen / förväntan ('begär'), binge / berusning och tillbakadragande / negativ påverkan - med de olika kriterierna för substansberoende införlivade från Diagnostisk och .

2. Motståndare process och beroende

(a) Motivation och motståndare process

Motivation är ett tillstånd som kan definieras som en "tendens hos hela djuret att producera organiserad aktivitet" ( Hebb 1972 ), och sådana motivationstillstånd är inte konstanta utan varierar snarare över tid. Begreppet motivation var oupplösligt kopplat till hedoniska, affektiva eller emotionella tillstånd i beroende i samband med temporal dynamik genom Solomons motståndarprocessteori om motivation. Solomon & Corbit (1974) postulerade att hedoniska, affektiva eller emotionella tillstånd, när de väl initierats, automatiskt moduleras av det centrala nervsystemet med mekanismer som minskar intensiteten av hedoniska känslor. Motståndarprocessteorin om motivation definieras av två processer. a -processen inkluderar affektiv eller hedonisk habituering (eller tolerans) och b-processen inkluderar affektiv eller hedonisk tillbakadragande (abstinens). a-processen består av antingen positiva eller negativa hedoniska reaktioner, inträffar kort efter presentationen av en stimulus, korrelerar nära med förstärkarens intensitet, kvalitet och varaktighet och visar tolerans. Däremot uppstår b-processen efter att a-processen har avslutats och är långsam i början, långsam att byggas upp till en asymptot, långsam att avta och blir större med upprepad exponering. Således genererar den affektiva dynamiken i motståndarprocessteorin nya motiv och nya möjligheter att förstärka och ge energi åt beteende ( Solomon 1980 ).

Ur ett drogperspektiv på hjärnans motivationssystem antogs det att den initiala akuta effekten av ett läkemedel (a-processen eller det positiva hedoniska svaret) motverkas av b-processen som homeostatiska förändringar i hjärnsystem ( figur 2 ). Detta affektkontrollsystem konceptualiserades som en enda negativ återkoppling eller motståndsslinga som motverkar det stimulusväckta affektiva tillståndet och undertrycker eller minskar alla avvikelser från hedonisk neutralitet ( Solomon & Corbit 1974 ; Siegel 1975 ; Poulos & Cappell 1991 ). Affektiva tillstånd, behagliga eller aversiva, antogs automatiskt motverkas av centralt medierade mekanismer som minskar intensiteten hos dessa affektiva tillstånd. I denna motståndsprocessteori är tolerans och beroende oupplösligt sammanlänkade ( Solomon & Corbit 1974 ). I samband med drogberoende hävdade Solomon att de första självadministreringarna av ett opiatläkemedel producerar ett mönster av motivationsförändringar som liknar det hos a-processen eller euforin, följt av en minskning av intensiteten. Efter att drogens effekter avtagit uppstår ett motsatt, aversivt negativt känslomässigt tillstånd, dvs. b-processen.

Figur 2 

Motståndare processteori om affektiv dynamik relevant för missbruk. (a) Standardmönstret för affektiv dynamik producerad av en relativt ny okonditionerad stimulans (första stimulanserna). (b) Standardmönstret för producerad affektiv dynamik .

På senare tid har teorin om motståndarprocesser utvidgats till att omfatta neurobiologin bakom drogberoende ur ett neurokretsperspektiv. En allostatisk modell av hjärnans motivationssystem har föreslagits för att förklara de ihållande förändringar i motivation som är förknippade med beroende i missbruk (Koob & Le Moal 2001 , 2008 ). I denna formulering konceptualiseras missbruk som en cykel av ökande dysreglering av hjärnans belönings-/antibelöningsmekanismer, vilket resulterar i ett negativt känslomässigt tillstånd som bidrar till tvångsmässigt bruk av droger. Motadaptiva processer som motståndarprocessernas b-process, vilka är en del av den normala homeostatiska begränsningen av belöningsfunktionen, misslyckas med att återgå till det normala homeostatiska intervallet.

Dessa kontraadaptiva processer antas medieras av två processer: neuroadaptationer inom och mellan system ( Koob & Bloom 1988 ). I en neuroadaptation inom systemet "skulle det primära cellulära responselementet på läkemedlet självt anpassa sig för att neutralisera läkemedlets effekter; om de motsatta effekterna kvarstår efter att läkemedlet försvunnit skulle det producera abstinensresponsen" ( Koob & Bloom 1988 , s. 720). Således är en neuroadaptation inom systemet en molekylär eller cellulär förändring inom en given belöningskrets för att hantera överaktiviteten av hedonisk bearbetning i samband med beroende, vilket resulterar i en minskning av belöningsfunktionen.

I en neuroadaptation mellan system rekryteras eller dysregleras andra neurokemiska system än de som är involverade i de positiva belöningseffekterna av missbruksdroger genom kronisk aktivering av belöningssystemet ( Koob & Bloom 1988 ). En neuroadaptation mellan system är således en kretsförändring där en annan krets (antibelöningskrets) aktiveras av belöningskretsen och har motsatta åtgärder, vilket återigen begränsar belöningsfunktionen. Syftet med denna översikt är att utforska de neuroadaptationsförändringar som sker i hjärnans emotionella system för att redogöra för de neurokretsförändringar som producerar motverkande processer, vilka vi antar har en nyckelroll i tvångsmässigheten vid beroende.

(b) Djurmodeller för missbruk som är relevanta för motståndarens process

Djurmodeller av beroende av specifika droger såsom stimulantia, opioider, alkohol, nikotin och Δ9 - tetrahydrocannabinol kan definieras genom modeller som är relevanta för olika stadier av beroendecykeln. Djurmodeller av belöning och förstärkning (hetthets-/berusningsstadiet) är omfattande och väl validerade och inkluderar intravenös självadministrering av läkemedel, betingad platspreferens och hjärnstimuleringsbelöning ( Shippenberg & Koob 2002 ; tabell 1 ). Djurmodeller av abstinens-/negativ affektstadiet inkluderar mått på betingad platsaversion (snarare än preferens) för utlöst eller spontant abstinens från kronisk administrering av ett läkemedel, ökningar av belöningströsklar med hjälp av hjärnstimuleringsbelöning och beroendeinducerat ökat drogintag och drogsökande beteenden ( tabell 1 ). Sådan ökad självadministrering hos beroende djur har nu observerats med kokain, metamfetamin, nikotin, heroin och alkohol ( Ahmed & Koob 1998 ; Ahmed et al . 2000 ; O'Dell et al . 2004 ; Kitamura et al . 2006 ; George et al . 2007 ; figur 3 ). Denna modell kommer att vara ett nyckelelement för att utvärdera den motivationsmässiga betydelsen av förändringar i motståndarprocesser i hjärnans belönings- och stresssystem vid beroende som beskrivs nedan. Djurmodeller av preoccupation/anticipation ("craving")-stadiet involverar återinitiering av drogsökande efter utsläckning framkallad av själva drogerna, av signaler kopplade till drogen och av exponering för stressfaktorer ( Weiss et al . 2001 ; Shaham et al . 2003 ) och mått på långvarig avhållsamhet ( tabell 1 ). Vid stressinducerad återinitiering kan akuta stressfaktorer återinitiera drogsökande beteende hos djur som har släckts ut. Hos råttor med en historia av drogberoende kan långvarig abstinens definieras som en period efter att akut abstinens har försvunnit, vanligtvis två till åtta veckor efter drogen.

Figur 3 

Ökningar i läkemedelsintag i samband med utökad tillgång och beroende. (a) Effekt av tillgänglighet av läkemedel på kokainintag (medelvärde ± sem). I råttor med lång åtkomst (LgA)n= 12; fyllda cirklar) men inte i råttor med kort tillgång (ShA) (n= 12; öppna cirklar), .
Tabell 1 

Stages av beroendecykeln.

3. Neo-anpassningar inom systemet i beroende

Elektrisk hjärnstimulering som belöning eller intrakraniell självstimulering har en lång historia som ett mått på aktiviteten i hjärnans belöningssystem och de akuta förstärkande effekterna av missbruksdroger. Alla missbruksdroger sänker, när de administreras akut, tröskelvärdena för hjärnstimulering som belöning ( Kornetsky & Esposito 1979 ). Hjärnstimulering som belöning involverar utbredd neurokretslopp i hjärnan, men de känsligaste platserna som definieras av de lägsta tröskelvärdena involverar banan för den mediala framhjärnsbunden som förbinder det ventrala tegmentala området (VTA) med den basala framhjärnan ( Olds & Milner 1954 ). Medan mycket tonvikt initialt lades på rollen för de ascendens monoaminsystemen i den mediala framhjärnsbunden, har andra icke-dopaminerga system i den mediala framhjärnsbunden tydligt en nyckelroll ( Hernandez et al . 2006 ).

Mätningar av hjärnans belöningsfunktion under akut abstinens från alla större droger med beroendepotential har visat ökningar av hjärnans belöningströsklar mätt med direkt hjärnstimuleringsbelöning ( Markou & Koob 1991 ; Schulteis et al . 1994 , 1995 ; Epping-Jordan et al . 1998 ; Gardner & Vorel 1998 ; Paterson et al . 2000 ). Dessa ökningar av belöningströsklar kan återspegla minskningar i aktiviteten hos belöningsneurotransmittorsystem i mellanhjärnan och framhjärnan som är inblandade i drogers positiva förstärkande effekter.

De akuta förstärkande effekterna av missbruksdroger medieras av aktivering av dopamin (DA), serotonin, opioidpeptider och γ-aminosmörsyra (GABA)-system, antingen genom direkta effekter i den basala framhjärnan (särskilt nucleus accumbens och amygdalas centrala kärna) eller genom indirekta effekter i ventrala striatum ( Koob & Le Moal 2001 ; Nestler 2005 ; Koob 2006 ). Det finns mycket bevis som stöder hypotesen att det mesolimbiska DA-systemet aktiveras dramatiskt av psykostimulerande läkemedel under självadministrering med begränsad åtkomst och i viss utsträckning av alla missbruksdroger. Serotoninsystem, särskilt de som involverar serotonin 5-HT1B- receptoraktivering i nucleus accumbens, har också implicerats i de akuta förstärkande effekterna av psykostimulerande läkemedel. Opioidpeptider i ventrala striatum har antagits mediera de akuta förstärkande effekterna av etanoladministrering, till stor del baserat på effekterna av opioidantagonister. μ-opioidreceptorer i både nucleus accumbens och VTA medierar de förstärkande effekterna av opioidläkemedel. GABAerga system aktiveras pre- och postsynaptiskt i amygdalan av etanol i berusande doser, och GABA-antagonister blockerar självadministrering av etanol (för översikter, se Nestler 2005 ; Koob 2006 ).

Inomsystemiska neuroadaptationer till kronisk drogexponering inkluderar minskningar i funktionen hos samma neurotransmittorsystem i samma neurokretsar som är involverade i de akuta förstärkande effekterna av missbruksdroger. Minskningar i aktiviteten hos det mesolimbiska DA-systemet och minskningar i serotonerg neurotransmission i nucleus accumbens inträffar under drogabstinens i djurstudier (Weiss et al . 1992 , 1996 ). Bildstudier på drogberoende människor har konsekvent visat långvariga minskningar i antalet DA D2- receptorer hos drogmissbrukare jämfört med kontroller ( Volkow et al . 2002 ). Dessutom har kokainmissbrukare minskad DA-frisättning som svar på en farmakologisk utmaning med ett stimulerande läkemedel ( Volkow et al . 1997 ; Martinez et al . 2007 ). Minskningar i antalet DA-D2 - receptorer, i kombination med minskningen av dopaminerg aktivitet, hos kokain-, nikotin- och alkoholmissbrukare, resulterar i minskad känslighet i belöningskretsar för stimulering av naturliga förstärkare ( Volkow & Fowler 2000 ; Martin-Solch et al . 2001 ). Dessa fynd tyder på en övergripande minskning av känsligheten hos DA-komponenten i belöningskretsar för naturliga förstärkare och andra droger hos drogberoende individer.

Betydande bevis för ökad känslighet hos receptortransduktionsmekanismer i nucleus accumbens, inklusive aktivering av adenylatcyklas, proteinkinas A, cykliskt adenosinmonofosfatresponselementbindande protein (CREB) och ΔFosB, har observerats vid administrering av missbruksdroger ( Self et al . 1995 ; Nye & Nestler 1996 ; Shaw-Lutchman et al . 2002 ; Nestler 2004 ; se Nestler 2008 ), och ΔFosB-svaret antas representera en neuroadaptiv förändring som sträcker sig långt in i utdragen avhållsamhet ( Nestler & Malenka 2004 ).

Alkoholberoende har länge förknippats med förändringar i GABAerg neurotransmission. Kronisk etanol minskar GABA A -receptorfunktionen ( Morrow et al . 1988 ) och ökar GABA-frisättningen i interneuroner i amygdalas centrala kärna ( Roberto et al . 2004 ). Observationen att mycket låga doser av GABA A -agonisten muscimol, när den injiceras i amygdalas centrala kärna, blockerar det ökade etanolintaget som är förknippat med akut abstinens, tyder på att förändringarna i GABAerg funktion i amygdalas centrala kärna kan ha viss motiverande betydelse vid etanolberoende ( Roberts et al . 1996 ).

Således har minskningar av belöningsneurotransmission antagits återspegla en neuroanpassning inom systemet och bidra avsevärt till det negativa motivationstillståndet som är förknippat med akut drogabstinens. Minskad belöningssystemfunktion kan också bestå i form av långsiktiga biokemiska förändringar som bidrar till det kliniska syndromet av utdragen abstinens och sårbarhet för återfall. Till exempel, medan aktiveringen av CREB och c- fos som utlöses av aktiveringen av DA-system är relativt kortvarig, kan mer långsiktiga förändringar i andra transkriptionsfaktorer såsom ΔFosB bestå i veckor ( Nestler et al . 2001 ).

4. Mellan-systemet neuroadaptationer i beroende

Den neuroanatomiska enheten som kallas den utvidgade amygdalan ( Heimer & Alheid 1991 ) kan representera ett gemensamt anatomiskt substrat som integrerar hjärnans arousal-stress-system med hedoniska bearbetningssystem för att producera den motståndarprocess mellan system som beskrivs ovan. Den utvidgade amygdalan består av amygdalans centrala kärna, stria terminalis bäddkärna och en övergångszon i den mediala (skal-) subregionen av nucleus accumbens. Var och en av dessa regioner har cytoarkitekturella och kretsmässiga likheter ( Heimer & Alheid 1991 ). Den utvidgade amygdalan tar emot ett flertal afferenter från limbiska strukturer såsom basolateral amygdala och hippocampus och skickar efferenter till den mediala delen av ventrala pallidum och en stor projektion till den laterala hypotalamus, vilket ytterligare definierar de specifika hjärnområden som gränsar mellan klassiska limbiska (emotionella) strukturer och det extrapyramidala motoriska systemet ( Alheid et al . 1995 ). Det har länge antagits att den utvidgade amygdalan har en nyckelroll inte bara i rädslobetingning ( Le Doux 2000 ) utan även i den emotionella komponenten av smärtbearbetning ( Neugebauer et al . 2004 ).

Hjärnans neurokemiska system involverade i upphetsning-stressmodulering kan också vara engagerade i hjärnans stresssystems neurokretsar i ett försök att övervinna den kroniska närvaron av det störande läkemedlet och återställa normal funktion trots läkemedlets närvaro. Både hypotalamus-hypofys-binjureaxeln och hjärnans stresssystem medierat av kortikotropinfrisättande faktor (CRF) dysregleras av kronisk administrering av alla större läkemedel med beroende- eller missbrukspotential, med en gemensam respons av förhöjt adrenokortikotropiskt hormon, kortikosteron och amygdala CRF under akut abstinens ( Rivier et al . 1984 ; Koob et al . 1994 ; Merlo-Pich et al . 1995 ; Delfs et al . 2000 ; Rasmussen et al . 2000 ; Olive et al . 2002 ). Akut abstinens från alla missbruksdroger producerar ett ångestliknande tillstånd som kan reverseras av CRF-antagonister, och CRF-antagonister blockerar också det ökade intaget av droger i samband med beroende ( tabell 2 ).

Tabell 2 

Roll av CRF i beroende (nt, inte testat; CeA, central kärna i amygdala).

Ett särskilt dramatiskt exempel på CRFs motivationseffekter i beroende kan observeras i djurmodeller av självständig administration av etanol i beroende djur. Vid etanoluttagning blir extrahypotalamiska CRF-system hyperaktiva, med en ökning av extracellulär CRF inom den centrala kärnan i amygdala- och bäddkärnan hos stria-terminalen hos beroende råttor (Merlo-Pich et al,. 1995; Oliv et al,. 2002; Funk et al,. 2006; tabell 2). Dysregulering av CRF-system i hjärnan antas för att ligga till grund för både det ökade ångestliknande beteendet och den förbättrade självadministrationen av etanol i samband med etanoluttag. Som stöd för denna hypotes, subtypen icke-selektiv CRF-receptorantagonister a-helical CRF9-41 och d-Phe CRF12-41 (intracerebroventrikulär administrering) reducerar både etanoluttagningsinducerad ångestliknande beteende och självadministrering av etanol hos beroende djur (Baldwin et al,. 1991; Rimondini et al,. 2002; O'Dell et al,. 2004; Valdez et al,. 2004). När de administreras direkt i den centrala kärnan i amygdala, dämpar CRF-receptorantagonister också ångestliknande beteende (Rassnick et al,. 1993) och självadministrering av etanol i etanolberoende råttor (Funk et al,. 2006, 2007; figur 4). Dessa data tyder på en viktig roll för CRF, främst inom amygdala centrala kärna, för att medla den ökade självadministrationen som är associerad med beroende.

Figur 4 

(a) Effekter av CRF1 receptor liten molekylantagonist R121919 på etanol självadministrering i beroende (fyllda staplar) och icke-beroende (öppnade staplar) råttor. Etanolberoende inducerades av intermittent exponering för etanolångor under fyra veckor. djur .

Systemiska injektioner av småmolekylära CRF1 - antagonister blockerar också både de ångestliknande reaktionerna och det ökade etanolintaget som är förknippat med akut abstinens ( Knapp et al . 2004 ; Overstreet et al . 2004 ; Funk et al . 2007 ). Liknande interaktioner med CRF har observerats med beroendet i samband med förlängd tillgång till intravenös självadministrering av kokain ( Specio et al . 2008 ), nikotin ( George et al . 2007 ) och heroin (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, opublicerade resultat).

Även om de är mindre välutvecklade, blockerar funktionella noradrenalin (NA)-antagonister som blockerar de ångestkänsloliknande och aversiva effekterna av opioidabstinens även överdrivet drogintag i samband med etanolberoende ( Walker et al . 2008 ), kokain ( Wee et al . 2008 ) och opioider (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, opublicerade resultat). En fokuspunkt för många av dessa effekter är också den utsträckta amygdalan men i nivå med stria terminalis bäddkärna.

Den dynamiska naturen hos hjärnans stresssystems respons på utmaningar illustreras av den uttalade interaktionen mellan centrala nervsystemet–CRF-system och centrala nervsystemet–NA-system. Konceptualiserat som ett feed-forward-system på flera nivåer (t.ex. i pons och basala framhjärnan), aktiverar CRF NA och NA aktiverar i sin tur CRF ( Koob 1999 ). Sådana feed-forward-system antogs vidare ha stark funktionell betydelse för att mobilisera en organisms respons på miljöutmaningar, men en sådan mekanism kan vara särskilt sårbar för patologi ( Koob 1999 ).

Mycket bevis visar att dynorfinnivåerna är förhöjda i nucleus accumbens som svar på dopaminerg aktivering och att överaktivitet i dynorfinsystemen i sin tur kan minska den dopaminerga funktionen. κ-opioidagonister är aversiva ( Pfeiffer et al . 1986 ; Land et al . 2008 ), och abstinens från kokain, opioider och etanol är associerat med förhöjda dynorfinnivåer i nucleus accumbens och/eller amygdala ( Rattan et al . 1992 ; Spangler et al . 1993 ; Lindholm et al . 2000 ). En κ-antagonist blockerar det överdrivna drickandet som är förknippat med etanolabstinens och -beroende ( Walker & Koob 2008 ). Det finns bevis som visar att κ-receptoraktivering kan producera CRF-frisättning ( Song & Takemori 1992 ), men nyligen har vissa hävdat att effekterna av dynorfin på att producera negativa känslomässiga tillstånd medieras via aktivering av CRF-system ( Land et al . 2008 ).

Betydande bevis tyder också på att aktiveringen av neuropeptid Y (NPY) i amygdalas centrala kärna kan blockera de motivationsaspekterna av beroende som är förknippade med kronisk etanoladministrering. NPY som administreras intracerebroventrikulärt blockerar de ångestkänsloliknande effekterna av etanolabstinens (NG Gilpin 2008, personlig kommunikation) och blockerar det ökade läkemedelsintaget som är förknippat med etanolberoende ( Thorsell et al . 2005 a , b ). Injektion av NPY direkt i amygdalas centrala kärna ( Gilpin et al . 2008 ) och viralt vektorförstärkt uttryck av NPY i amygdalas centrala kärna blockerar också det ökade läkemedelsintaget som är förknippat med etanolberoende ( Thorsell et al . 2007 ).

Således ökar akut abstinens från droger CRF i amygdalas centrala kärna, vilket har motiverande betydelse för de ångestliknande effekterna av akut abstinens och det ökade drogintaget i samband med beroende ( figur 5 ). Akut abstinens kan också öka frisättningen av NA i stria terminalis bäddkärna och dynorfin i nucleus accumbens, vilka båda möjligen bidrar till det negativa känslomässiga tillståndet i samband med beroende ( figur 5 ). Minskad aktivitet av NPY i amygdalas centrala kärna kan också bidra till det ångestliknande tillståndet i samband med etanolberoende. Aktivering av hjärnans stresssystem (CRF, NA, dynorfin) i kombination med inaktivering av hjärnans antistressystem (NPY) i den utsträckta amygdalan kan framkalla den kraftfulla emotionella dysreglering som är förknippad med missbruk. Sådan dysreglering av emotionell bearbetning kan vara ett betydande bidrag till de mellansystems motståndsprocesser som hjälper till att upprätthålla beroendet och också bana väg för mer långvariga tillståndsförändringar i emotionalitet, såsom utdragen abstinens.

Figur 5 

Neurocircuitry förknippat med de akuta positiva förstärkande effekterna av missbruksläkemedel och den negativa förstärkningen av beroende och hur det förändras i övergången från (a) icke-beroende läkemedel som tas till (b) beroende läkemedelsintag. Nyckelelement i .

De neuroadaptationer som beskrivs ovan kan också bidra till det kritiska problemet med drogberoende, det kroniska återfallet, där individer med missbruk återvänder till tvångsmedicin som tar långt efter akut tillbakadragande. Upptäckt / förväntan (begär) stadiet i beroendecykeln har länge antagits vara ett viktigt element i återfall hos människor och definierar beroende som en kronisk återfallsstörning. Begär kan definieras som minnet om de givande effekterna av ett läkemedel som läggs på ett negativt känslomässigt tillstånd.

Ur ett systembaserat ramverk antas förändringar i det dopaminerga systemet, som kvarstår långt efter akut abstinens, bidra till begär och inkluderar psykomotorisk sensibilisering och ökning av incitamentsframträdande ( Robinson & Berridge 1993 ), minskningar av DA D2- receptorer ( Volkow et al . 2002 ) och ihållande förändringar i signaltransduktionsfaktorer som kan bidra till både kronisk dysfori (CREB-aktivering) och sensibilisering av begär (ΔFosB; Nestler 2005 ). Bevis för att underordnade primater som socialt isolerats under utvecklingen visade ökad sårbarhet för intravenöst självadministrering av kokain och hade signifikant reducerade DA D2- receptorer ger övertygande bevis för att dopaminerg tonus kan reglera hedonisk börvärde utanför akut abstinens från missbruksdroger ( Morgan et al . 2002 ).

Ur ett perspektiv av neuroadaptationer mellan system antas de ovan beskrivna hjärnans stresssystem bidra direkt till preoccupation/anticipation (begär)-stadiet via utdragen abstinens. Utdragen abstinens kan definieras som ett kvarvarande negativt känslomässigt tillstånd långt efter akut abstinens. Detta tillstånd hos människor kännetecknas av låggradig dysfori, sömnstörningar och ökad känslighet för stress och smärta. Hos djur kännetecknas utdragen abstinens av ökad känslighet för en stressfaktor och ökat drogsökande långt efter akut abstinens, vilka båda har observerats i alkoholstudier ( Valdez & Koob 2004 ). Med kronisk nyreinflammation som exempel på utdragen abstinens antas kronisk nyreinflammation bidra till ett kvarvarande negativt känslomässigt tillstånd som ger en grund för drogsökande ( Valdez et al . 2002 ; Valdez & Koob 2004 ).

5. Motståndare process, belöning börvärde och allostas

Utvecklingen av det aversiva känslomässiga tillstånd som driver den negativa förstärkningen av missbruk har definierats som den "mörka sidan" av missbruk (Koob & Le Moal 2005 , 2008 ) och antas vara b-processen i den hedoniska dynamiken, känd som motståndarprocessen, när a-processen är eufori. Det negativa känslomässiga tillståndet som omfattar abstinens-/negativ affektstadiet som definierats ovan består av viktiga motivationselement, såsom kronisk irritabilitet, känslomässig smärta, sjukdomskänsla, dysfori, alexitymi och förlust av motivation för naturliga belöningar, och kännetecknas hos djur av ökningar av belöningströsklar under abstinens från alla större missbruksdroger. Två processer antas utgöra den neurobiologiska grunden för b-processen: förlust av funktion i belöningssystemen (neuroadaptation inom systemet) och rekrytering av hjärnans stress- eller antibelöningssystem (neuroadaptation mellan system; Koob & Bloom 1988 ; Koob & Le Moal 1997 ). Antibelöning är en konstruktion baserad på hypotesen att hjärnsystem finns på plats för att begränsa belöning ( Koob & Le Moal 2008 ). Allt eftersom beroende och abstinens utvecklas rekryteras hjärnans stresssystem som CRF, NA och dynorfin ( figur 5 ), vilket producerar aversiva eller stressliknande tillstånd ( Aston-Jones et al . 1999 ; Nestler 2001 ; Koob 2003 ). Samtidigt minskar belöningsfunktionen inom de motivationskretsarna i den ventrala striatum-utvidgade amygdalan. Kombinationen av minskningar i belöningsneurotransmittorfunktionen och rekrytering av antibelöningssystem ger en kraftfull källa till negativ förstärkning som bidrar till tvångsmässigt drogsökande beteende och missbruk ( figur 5 ).

Det övergripande konceptuella temat som hävdas här är att narkotikamissbruk representerar ett brott med homeostatiska hjärnregleringsmekanismer som reglerar djurets känslomässiga tillstånd. Men åsikten att narkotikamissbruk representerar ett enkelt avbrott med homeostas är inte tillräckligt för att förklara ett antal viktiga element i beroende. Drogberoende, liknande andra kroniska fysiologiska störningar som högt blodtryck som förvärras över tid, utsätts för betydande miljöpåverkan och lämnar ett kvarvarande neuroadaptivt spår som möjliggör snabb "återberoende" även månader och år efter avgiftning och avhållsamhet. Dessa egenskaper hos drogberoende innebär mer än bara en homeostatisk dysreglering av hedonisk funktion och exekutiv funktion, utan snarare ett dynamiskt avbrott med homeostas av dessa system, som har kallats allostas.

Allostas, ursprungligen konceptualiserat för att förklara ihållande sjuklighet i upphetsning och autonom funktion, definieras som "stabilitet genom förändring" och en kontinuerlig omjustering av alla parametrar mot en ny börvärde ( Sterling & Eyer 1988 ). Som sådant kan ett allostatiskt tillstånd definieras som ett tillstånd av kronisk avvikelse i regleringssystemet från dess normala (homeostatiska) driftsnivå. Således blir själva den fysiologiska mekanism som möjliggör snabba reaktioner på miljöutmaningar motorn för patologi om tillräcklig tid eller resurser inte finns tillgängliga för att stänga av reaktionen.

Två komponenter antas anpassa sig till utmaningar för hjärnan producerade av missbruksdroger för att inta ett allostatiskt tillstånd: (i) överaktivering av hjärnans belöningssändare och kretsar och (ii) rekrytering av hjärnans anti-belönings- eller hjärnstressystem ( figur 5 ). Upprepade utmaningar, såsom fallet med missbruksdroger, leder till att hjärnan försöker, via molekylära, cellulära och neurokretsförändringar, att upprätthålla stabilitet, men till ett pris. Inom det drogberoenderamverk som utarbetas här kallas den kvarvarande avvikelsen från normal hjärnans belöningströskelreglering för det allostatiska tillståndet. Detta tillstånd representerar en kombination av kronisk förhöjning av belöningsbörvärdet driven av motståndarprocessen, ett motivationsperspektiv genom minskad funktion av belöningskretsar och rekrytering av anti-belöningssystem, vilka båda leder till tvångsmässig drogsökande och drogintag. Hur dessa system moduleras av andra kända emotionella system i hjärnan lokaliserade till den utvidgade amygdalan (t.ex. vasopressin, orexin, nociceptin), där den utvidgade amygdalan projicerar för att förmedla emotionell valens, och hur individer skiljer sig åt på molekylär-genetisk analysnivå för att förmedla belastning på dessa kretsar, förblir utmaningar för framtida forskning.

Erkännanden

Författaren vill tacka Mike Arends för hans enastående hjälp med att förbereda manuskriptet. Forskningen stöds av National Institutes of Health beviljar AA06420 och AA08459 från National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, DA10072, DA04043 and DA04398 från National Institute on Drug Abuse, och DK26741 från National Institute of Diabetes and Digestive and Kidneys Disneys. Forskning stöds också av Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research. Detta är publikationsnr. 19396 från Scripps Research Institute.

fotnoter

Ett bidrag från 17 till ett diskussionsmöte "Neurobiologi av missbruk: nya perspektiv".

Referensprojekt

  1. Ahmed SH, Koob GF Övergång från måttligt till överdrivet läkemedelsintag: förändring i hedonisk börvärde. Vetenskap. 1998; 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]
  2. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Persistent ökning av motivationen att ta heroin i råttor med en historia av narkotikaupptrappning. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-421. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [PubMed]
  3. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA Amygdala och förlängd amygdala. I: Paxinos G, redaktör. Råttens nervsystem. Academic Press; San Diego, Kalifornien: 1995. sid. 495 – 578.
  4. American Psychiatric Association. 4th edn. American Psychiatric Press; Washington, DC: 1994. Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar.
  5. Aston-Jones, G., Delfs, JM, Druhan, J. & Zhu, Y. 1999 Sängkärnan i stria terminalis: en målplats för noradrenerga åtgärder vid opiatavdrag. I Avancerad från ventral striatum till den utökade amygdala: implikationer för neuropsykiatri och drogmissbruk, vol. 877 (red. JF McGinty). Annaler från New York Academy of Sciences, s. 486 – 498. New York, NY: New York Academy of Sciences. [PubMed]
  6. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT CRF-antagonist vänder det "ångestdrogna" svaret på etanoluttag hos råtta. Psychopharmacology. 1991; 103: 227-232. doi: 10.1007 / BF02244208 [PubMed]
  7. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline i den ventrale förhjärnan är avgörande för opiatavstötningsinducerad motvilja. Natur. 2000; 403: 430-434. doi: 10.1038 / 35000212 [PubMed]
  8. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatisk minskning av hjärnans belöningsfunktion under nikotinuttag. Natur. 1998; 393: 76-79. doi: 10.1038 / 30001 [PubMed]
  9. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF-kortikotropinfrisättande faktor i den centrala kärnan i amygdala förmedlar förbättrad etanol-självadministrering i utdragna, etanolberoende råttor. J. Neurosci. 2006; 26: 11 324-11 332. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3096-06.2006 [PubMed]
  10. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF Kortikotropinfrisättande faktor 1-antagonister reducerar selektivt etanolens självadministrering i etanolberoende råttor. Biol. Psykiatri. 2007; 61: 78-86. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.03.063 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  11. Gardner EL, Vorel SR Cannabinoid transmission och belöningsrelaterade händelser. Neurobiol. Dis. 1998; 5: 502-533. doi: 10.1006 / nbdi.1998.0219 [PubMed]
  12. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF CRF – CRF1 systemaktivering förmedlar uttagningsinducerade ökningar av självadministrering av nikotin hos nikotinberoende råttor. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2007; 104: 17 198-17 203. doi: 10.1073 / pnas.0707585104 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  13. Gilpin, NW, Richardson, HN, Lumeng, L. & Koob, GF 2008 Beroende-inducerad alkoholdryck av P-råttor som selektivt uppföds för hög alkoholpreferens och outavlade Wistar-råttor. Alcoho. Clin. Exp. Res. (doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00678.x) [PMC gratis artikel] [PubMed]
  14. Hebb DO 3rd edn. WB Saunders; Philadelphia, PA: 1972. Lärobok för psykologi.
  15. Heimer, L. & Alheid, G. 1991 Att sammanföra pusslet av basal framhjärnans anatomi. I Den basala förhjärnan: anatomi att fungeravol. 295 (red. TC Napier, PW Kalivas & I. Hanin). Framsteg inom experimentell medicin och biologi, s. 1–42. New York, NY: Plenum Press. [PubMed]
  16. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Långvarig givande stimulering av den mediala förhjärnbunten från råttor: neurokemiska och beteendeeffekter. Behav. Neurosci. 2006; 120: 888-904. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.4.888 [PubMed]
  17. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Upptrappning av självtillförsel av metamfetamin hos råttor: en dos-effektfunktion. Psychopharmacology. 2006; 186: 48-53. doi: 10.1007 / s00213-006-0353-z [PubMed]
  18. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR SB242084, flumazenil och CRA1000 blockerar ångestducerad ångest hos råttor. Alkohol. 2004; 32: 101-111. doi: 10.1016 / j.alcohol.2003.08.007 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  19. Koob GF Kortikotropinfrisättande faktor, noradrenalin och stress. Biol. Psykiatri. 1999; 46: 1167-1180. doi:10.1016/S0006-3223(99)00164-X [PubMed]
  20. Koob GF Neuroadaptive mekanismer för missbruk: studier på den utökade amygdala. Eur. Neuropsychopharmacology. 2003; 13: 442-452. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.005 [PubMed]
  21. Koob, GF 2004 Allostatisk syn på motivation: implikationer för psykopatologi. I Motiverande faktorer i etiologin för drogmissbrukvol. 50 (red. RA Bevins & MT Bardo). Nebraska symposium om motivation, s. 1–18. Lincoln, NE: University of Nebraska Press. [PubMed]
  22. Koob GF Beroende av neurobiologi: en neuroadaptionsvy som är relevant för diagnos. Missbruk. 2006; 101 (Suppl. 1): 23 – 30. [PubMed]
  23. Koob, GF 2008 beroende av neurobiologi. I Lärobok om missbruk (red. M. Galanter & HD Kleber), s. 3–16, 4: e utg. American Psychiatric Press.
  24. Koob GF, Bloom FE Cellulära och molekylära mekanismer för läkemedelsberoende. Vetenskap. 1988; 242: 715-723. doi: 10.1126 / science.2903550 [PubMed]
  25. Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk: hedonisk homeostatisk dysregulation. Vetenskap. 1997; 278: 52-58. doi: 10.1126 / science.278.5335.52 [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Drogberoende, dysregulering av belöning och allostas. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. doi:10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [PubMed]
  27. Koob GF, Le Moal M. Plastisitet i belöningsneurocircuitry och den "mörka sidan" av narkotikamissbruk. Nat. Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. doi: 10.1038 / nn1105-1442 [PubMed]
  28. Koob GF, Le Moal M. Addiction och hjärnans antireward-system. Annu. Pastor Psychol. 2008; 59: 29-53. doi: 10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed]
  29. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT Corticotropin frisättande faktor, stress och beteende. Semin. Neurosci. 1994; 6: 221-229. doi: 10.1006 / smns.1994.1029
  30. Koob, GF, Kandel, D. & Volkow, ND 2008 Patofysiologi av missbruk I Psykiatri (red. A. Tasman J. Kay, JA Lieberman MB First & M. Maj), s. 354–378, 3: e utg. Philadelphia, PA: WB Saunders.
  31. Kornetsky C, Esposito RU Euphorigenic droger: effekter på hjärnans belöningsvägar. Fed. Proc. 1979; 38: 2473-2476. [PubMed]
  32. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Den dysforiska komponenten av stress kodas av aktivering av dynorphin k-opioidsystem. J. Neurosci. 2008; 28: 407-414. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  33. Le Doux JE Emotionskretsar i hjärnan. Annu. Pastor Neurosci. 2000; 23: 155-184. doi: 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed]
  34. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Upprepad etanoladministration inducerar kort- och långvariga förändringar i enkephalin- och dynorphinvävnadskoncentrationer i råttahjärnan. Alkohol. 2000; 22: 165-171. doi:10.1016/S0741-8329(00)00118-X [PubMed]
  35. Markou A, Koob GF Post-kokainanhedoni: en djurmodell för kokainstopp. Neuropsychopharmacology. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
  36. Martinez D, et al. Amfetamininducerad dopaminfrisättning: markant avstannat i kokainberoende och förutsäga valet att själv administrera kokain. Am. J. Psykiatri. 2007; 164: 622-629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  37. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Förändringar i hjärnaktivering förknippad med belöningsbearbetning hos rökare och icke-rökare: en studie med positronemissionstomografi. Exp. Brain Res. 2001; 139: 278-286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  38. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Ökning av extracellulärt kortikotropinfrisläppande faktorliknande immunoreaktivitetsnivåer i amygdala hos vakna råttor under fasthållningsspänning och etanoluttag såsom uppmätt genom mikrodialys. J. Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
  39. Morgan D, et al. Social dominans hos apor: dopamin D2 receptorer och kokain självadministrering. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
  40. Morrow AL, Suzdak PD, Karanian JW, Paul SM Kronisk etanoladministration förändrar γ-aminobutyric acid, pentobarbital och etanol-medierad 36Cl- upptag i cerebrala kortikala synaptoneurosomer. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988; 246: 158-164. [PubMed]
  41. Nestler EJ Molekylär grund av långsiktig plasticitet underliggande beroende. Nat. Pastor Neurosci. 2001; 2: 119-128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]
  42. Nestler EJ Historisk översikt: molekylära och cellulära mekanismer för opiat- och kokainberoende. Trender Pharmacol. Sci. 2004; 25: 210-218. doi: 10.1016 / j.tips.2004.02.005 [PubMed]
  43. Nestler EJ Finns det en gemensam molekylär väg för missbruk? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. doi: 10.1038 / nn1578 [PubMed]
  44. Nestler EJ Transkriptionella missbruksmekanismer: roll för ΔFosB. Fil. Trans. R. Soc. B. 2008; 363: 3245 – 3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  45. Nestler EJ, Malenka RC Den beroende hjärnan. Sci. Am. 2004; 290: 78-85. [PubMed]
  46. Nestler EJ, Barrot M, Self DW ΔFosB: en hållbar molekylomkopplare för missbruk. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001; 98: 11 042-11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  47. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS Amygdala och ihållande smärta. Hjärnforskare. 2004; 10: 221-234. doi: 10.1177 / 1073858403261077 [PubMed]
  48. Nye HE, Nestler EJ Induktion av kroniska Fos-relaterade antigener i råttahjärnan genom kronisk morfinadministrering. Mol. Pharmacol. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  49. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF Förbättrad självadministrering av alkohol efter intermittent kontra kontinuerlig exponering för alkoholånga. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2004; 28: 1676–1682. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000145781.11923.4E [PubMed]
  50. Olds J, Milner P. Positiv förstärkning som produceras genom elektrisk stimulering av septalområdet och andra regioner av råttahjärnan. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954; 47: 419-427. doi: 10.1037 / h0058775 [PubMed]
  51. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW Förhöjda extracellulära CRF-nivåer i bäddkärnan i stria terminalis under etanoluttag och reduktion genom efterföljande etanolintag. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002; 72: 213-220. doi:10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [PubMed]
  52. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR Modulering av multipelt etanoluttagningsinducerat ångestliknande beteende av CRF och CRF1 receptorer. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 77: 405-413. doi: 10.1016 / j.pbb.2003.11.010 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  53. Paterson NE, Myers C, Markou A. Effekter av upprepat tillbakadragande från kontinuerlig amfetaminadministration på hjärnans belöningsfunktion hos råttor. Psychopharmacology. 2000; 152: 440-446. doi: 10.1007 / s002130000559 [PubMed]
  54. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM Psychotomimesis medierade av k opiatreceptorer. Vetenskap. 1986; 233: 774-776. doi: 10.1126 / science.3016896 [PubMed]
  55. Poulos CX, Cappell H. Homeostatisk teori om läkemedeltolerans: en allmän modell för fysiologisk anpassning. Psychol. Rev. 1991; 98: 390 – 408. doi: 10.1037 / 0033-295X.98.3.390 [PubMed]
  56. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW Chronic daglig etanol och uttag: 1. Långtidsförändringar i hypothalamo – hypofys – binjuraraxeln. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 1836-1849. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2000.tb01988.x [PubMed]
  57. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Microinjection of a corticotropin-release factor antagonist in the central nucleus of the amygdala reverses anxiogenic-like effects of ethanol back. Brain Res. 1993; 605: 25-32. doi:10.1016/0006-8993(93)91352-S [PubMed]
  58. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN Effekten av morfintoleransberoende och avhållsamhet på immunoreaktiv dynorphin (1 – 13) nivåer i åtskilda hjärnregioner, ryggmärg, hypofysen och perifera vävnader i råttan. Brain Res. 1992; 584: 207-212. doi:10.1016/0006-8993(92)90896-H [PubMed]
  59. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Långvarig ökning i frivillig etanolförbrukning och transkriptionell reglering i råttahjärnan efter intermittent exponering för alkohol. FASEB J. 2002; 16: 27 – 35. doi: 10.1096 / fj.01-0593com [PubMed]
  60. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Effekt av etanol på hypotalamisk-hypofysen-binjurens axel i råtta: roll som kortikotropinfrisättande faktor (CRF) J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
  61. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR Ökad GABA-frisättning i den centrala amygdala hos etanolberoende råttor. J. Neurosci. 2004; 24: 10 159-10 166. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3004-04.2004 [PubMed]
  62. Roberts AJ, Cole M, Koob GF Intra-amygdala muscimol minskar operant etanol självadministrering i beroende råttor. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1996; 20: 1289-1298. doi: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01125.x [PubMed]
  63. Robinson TE, Berridge KC Den neurala grunden för läkemedelsbegäran: en stimulans-sensibiliseringsteori för missbruk. Brain Res. Rev. 1993; 18: 247 – 291. doi:10.1016/0165-0173(93)90013-P [PubMed]
  64. Schulteis G, Markou A, Guld LH, Stinus L, Koob GF Relativ känslighet för naloxon i flera index för opiatavlägsnande: en kvantitativ dos-responsanalys. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994; 271: 1391-1398. [PubMed]
  65. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Minskad hjärnbelöning producerad genom etanoluttag. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1995; 92: 5880-5884. doi: 10.1073 / pnas.92.13.5880 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  66. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ Biokemiska anpassningar i det mesolimbiska dopaminsystemet som svar på självadministration av heroin. Synapse. 1995; 21: 312-318. doi: 10.1002 / syn.890210405 [PubMed]
  67. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Återinföringsmodellen för återfall av läkemedel: historia, metodik och viktiga fynd. Psychopharmacology. 2003; 168: 3-20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x [PubMed]
  68. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ Regional och cellulär kartläggning av cAMP-svarelement-medierad transkription under naltrexonutfällt morfinuttag. J. Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
  69. Shippenberg TS, Koob GF Nya framsteg inom djurmodeller av narkotikamissbruk och alkoholism. I: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktörer. Neuropsykofarmakologi: den femte generationen av framsteg. Lippincott Williams och Wilkins; Philadelphia, PA: 2002. sid. 1381 – 1397.
  70. Siegel S. Bevis från råttor på att morfintolerans är ett lärt svar. J. Comp. Physiol. Psychol. 1975; 89: 498-506. doi: 10.1037 / h0077058 [PubMed]
  71. Solomon RL Motståndare-processteorin om förvärvad motivation: kostnaderna för nöje och fördelarna med smärta. Am. Psychol. 1980; 35: 691-712. doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691 [PubMed]
  72. Solomon RL, Corbit JD En motståndare-processteori om motivation: 1. Temporal dynamik av affekt. Psychol. Rev. 1974; 81: 119 – 145. doi: 10.1037 / h0036128 [PubMed]
  73. Song ZH, Takemori AE Stimulering av kortikotropinfrisättande faktor för frisättning av immunreaktivt dynorphin A från ryggmärg från mus vitro. Eur. J. Pharmacol. 1992; 222: 27-32. doi:10.1016/0014-2999(92)90458-G [PubMed]
  74. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ "Binge" -kokainadministration inducerar en fortsatt ökning av prodynorfin-mRNA i råttkaudat-putamen. Mol. Brain Res. 1993; 19: 323-327. doi:10.1016/0169-328X(93)90133-A [PubMed]
  75. Specio, SE, Wee, S., O'Dell, LE, Boutrel, B., Zorrilla, EP & Koob, GF 2008 CRF1 receptorantagonister dämpar eskalerad kokain självadministration hos råttor. Psychopharmacology196, 473-482. (doi:10.1007/s00213-007-0983-9) [PMC gratis artikel] [PubMed]
  76. Sterling P, Eyer J. Allostasis: ett nytt paradigm för att förklara upphetsningspatologi. I: Fisher S, Reason J, redaktörer. Handbok om livstress, kognition och hälsa. wiley; Chichester, Storbritannien: 1988. sid. 629 – 649.
  77. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Effekter av neuropeptid Y och kortikotropinfrisättande faktor på etanolintag i Wistar-råttor: interaktion med kronisk exponering av etanol. Behav. Brain Res. 2005a; 161: 133-140. doi: 10.1016 / j.bbr.2005.01.016 [PubMed]
  78. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Effekter av neuropeptid Y på aptitligt och fulländat beteende förknippat med alkoholdryckning i wistar-råttor med en historik av exponering av etanol. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2005b; 29: 584-590. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000160084.13148.02 [PubMed]
  79. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP Viral vektorinducerad amygdala NPY-överuttryck reverserar ökat alkoholintag orsakat av upprepade deprivationer hos Wistar-råttor. Hjärna. 2007; 130: 1330–1337. doi: 10.1093 / hjärna / awm033 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  80. Valdez GR, Koob GF Allostasis och dysregulering av kortikotropinfrisättande faktor och neuropeptid Y-system: implikationer för utvecklingen av alkoholism. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 79: 671-689. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.020 [PubMed]
  81. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF Ökad självadministrering av etanol och ångestliknande beteende vid akut tillbakadragande och utdragen avhållsamhet: reglering av kortikotropinfrisättande faktor. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2002; 26: 1494-1501. [PubMed]
  82. Valdez GR, Sabino V, Koob GF Ökat ångestliknande beteende och självadministrering av etanol i beroende råttor: reversering via kortikotropinfrisättande faktor-2-receptoraktivering. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
  83. Volkow ND, Fowler JS Addiction, en sjukdom av tvång och drivkraft: involvering av orbitofrontal cortex. Cereb. Bark. 2000; 10: 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  84. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Minskade streatal dopaminerg reaktionskraft i avgiftade kokainberoende personer. Natur. 1997; 386: 830-833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  85. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ Roll av dopamin i läkemedelsförstärkning och missbruk hos människor: resultat från bildstudier. Behav. Pharmacol. 2002; 13: 355-366. [PubMed]
  86. Walker BM, Koob GF Farmakologiska bevis för en motiverande roll för k-opioidsystem i etanolberoende. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 643-652. doi: 10.1038 / sj.npp.1301438 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  87. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF α1-Noradrenerg receptorantagonism blockerar beroende-inducerade ökningar för att svara på etanol. Alkohol. 2008; 42: 91-97. doi: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.002 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  88. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF α1-Noradrenerg system roll i ökad motivation för kokainintag hos råttor med långvarig tillgång. Eur. Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 303-311. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2007.08.003 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  89. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF Basala extracellulära dopaminnivåer i nucleus accumbens minskas under kokainabstinens efter självadministration med obegränsad åtkomst. Brain Res. 1992; 593: 314-318. doi:10.1016/0006-8993(92)91327-B [PubMed]
  90. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF Etanol självadministrering återställer uttagsassocierade brister i ackumulerad dopamin och 5-hydroxytryptaminfrisättning i beroende råttor. J. Neurosci. 1996; 16: 3474-3485. [PubMed]
  91. Weiss, F. et al, 2001 Tvungande läkemedelssökande beteende och återfall: neuroadaptation, stress och konditioneringsfaktorer. I Den biologiska grunden för kokainberoende, vol. 937 (red. V. Quinones-Jenab). Annaler från New York Academy of Sciences, s. 1 – 26. New York, NY: New York Academy of Sciences. [PubMed]
Artiklar från Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biologiska vetenskaper ges här med tillstånd av Royal Society