Mörkret inom individuella skillnader i stress
Onsdag april 01, 2015
Redaktörens anmärkning: Många faktorer får oss att reagera på situationer annorlunda: ålder, kön, utbildning, relationer, socioekonomisk status, miljö, kulturell bakgrund, livserfarenhet. Men som vår författare beskriver, biologiska baser, såsom hur genetik och neurokemikalier påverkar våra hjärnor, ger insikt i beroende, posttraumatisk stressstörning och andra påfrestningar som han kallar "en intim del av det moderna livet."
S tress finns överallt. Det är en intim del av det moderna livet. Men vad är stress? Hur behandlar hjärnan känslan som ett ”stressystem”? Vilka kemikalier i våra hjärnor förmedlar stressresponsen, och viktigast av allt, kan vi kontrollera det? Vad förmedlar dessutom individuella skillnader i stresskänslighet som gör att några av oss är utsatta för stressstörningar och andra motståndskraftiga? När är stress oroliga och producerar psykopatologi? Och varför anser jag det som den "mörka sidan" av belöningsvägar i hjärnan.
Mina hypoteser är att individuella skillnader i stresskänslighet och motståndskraft är nyckelfaktorer för utvecklingen av posttraumatisk stressstörning (PTSD) och beroende, och dessa skillnader härrör från neurocircuitry av vår emotionella mörka sida. Jag tar dig igenom det här neurocircuitry för att förklara vad jag menar.
Vad är stress?
Stress kan klassiskt definieras som "det ospecifika (vanliga) resultatet av alla krav på kroppen"1 eller, ur ett mer psykologiskt perspektiv, "allt som orsakar en förändring av psykologiska homeostatiska processer."2 Historiskt sett är det fysiologiska svaret som är mest förknippat med ett tillstånd av stress en förhöjning av kemikalier som kallas glukokortikoider som hjälper till att kontrollera inflammation. Glukokortikoider härrör från binjurebarken, en körtel som ligger ovanför njurarna, och glukokortikoidhöjningar ansågs kontrolleras av hjärnans hypotalamus, en region som är förknippad med känslor. Att upprätthålla psykologisk homeostas innebär därför svar bland nervsystemet, endokrina och immunsystemet. Denna nexus kallas den hypotalamiska hypofysen-binjuraxeln (HPA).
Ansträngningarna för att identifiera processer som involverade i att störa psykologisk homeostas började medan jag var personalforskare vid Arthur Vining Davis Center for Behavioral Neurobiology vid Salk Institute i Kalifornien. Mina kollegor Wylie Vale, Catherine Rivier, Jean Rivier och Joachim Spiess demonstrerade först att en peptid som kallas kortikotropinfrisättande faktor (CRF) initierar HPA-axelns neuroendokrina stressrespons. Forskning visade att CRF härstammade från en del av hypothalamus kallad paraventrikulär kärna, som är den primära kontrollenheten för hypotalam-hypofysen-binjurens axel. När hypothalamus frisätter CRF, reser den genom blodkärl till hypofysen, som ligger vid hjärnans bas. Där binder CRF sig till receptorer som finns i den främre delen av denna körtel för att frigöra adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) i blodströmmen.3
ACTH reser i sin tur till barken i binjurarna för att frigöra glukokortikoider. Glukokortikoider syntetiserar i sin tur glukos för att öka energin som används av hjärnan, och glukokortikoider minskar också immunfunktionen genom att blockera "proinflammatoriska" proteiner som vanligtvis producerar inflammation. Tillsammans underlättar dessa svar kroppens mobilisering som svar på akuta stressfaktorer. Faktiskt påverkar akuta och kroniska glukokortikoidreaktioner differentiellt hjärnfunktionen, med akuta högdosglukokortoider som ger en skyddande effekt. 4
Kamp eller flykt?
Vad avgör om vi kämpar eller flyr när vi möter stressfaktorer? Den mänskliga hjärnans "utökade amygdala" bearbetar rädsla, hot och ångest (som orsakar kamp- eller flygsvar hos djur)5,6 och kodar för negativa känslomässiga tillstånd. Beläget i det nedre området av hjärnan, som kallas basal förhjärnan, består den utökade amygdalaen av flera delar, inklusive amygdala och nucleus accumbens. 7 Detta system får signaler från delar av hjärnan som är involverade i känslor, inklusive hypotalamus och, viktigast för denna undersökning, den prefrontala cortex. Utökade amygdala neuroner skickar axoner eller förbindelser kraftigt till hypotalamus och andra mellanhårstrukturer som är involverade i uttrycket av emotionella svar.7,8
Inom psykopatologi har dysregulering av den utökade amygdalaen ansetts vara viktig vid störningar relaterade till stress och negativa emotionella tillstånd. Dessa störningar inkluderar PTSD, allmän ångestsjukdom, fobier, affektiva störningar och missbruk.9,10 Till exempel kommer djur exponerade för en stressor att uppvisa ett förbättrat frysrespons på en konditionerad räddstimulus, ett förbättrat skrämmande svar på en skrämmande stimulans och undvikande av öppna områden, som alla är typiska svar på en aversiv stimulans och delvis medieras av den utökade amygdala.
De neurokemiska medlarna
Varför skiljer sig då individuella svar på stress? Två viktiga neurokemiska system är involverade och hjälper till att svara på denna fråga. Den första är CRF, det neurokemiska systemet som nämns ovan. Det visade sig att CRF också är en viktig del av den utökade amygdala och arbetar för att åstadkomma beteendeförändringar.
Medan glukokortikoidresponsen mobiliserar kroppen för fysiologiska svar på stressorer, mobiliserar CRF kroppens beteendespons på stressorer via hjärnkretsar utanför hypotalamus. En av mina första eureka-ögonblick var när mitt laboratorium initialt visade att CRF förmedlar inte bara fysiologiska och hormonella svar på stressfaktorer utan också beteendespons.
I vår första studie injicerade jag den nyligen upptäckta CRF-peptiden i hjärnan hos råttor och observerade mycket märklig beteendemässig hyperaktivitet. Råttorna klättrade över alla burar med trådnät, inklusive väggarna. Jag ringde Wylie Vale för att observera djuren eftersom de verkade levitera. Vi visade därefter att injicering av CRF i råttornas hjärnor gav en uttalad hyperarous i en bekant miljö men ett uttalat frysliknande svar i en ny stressig miljö.11 Efterföljande arbete visade att den utökade amygdala förmedlar sådana svar på CRF och rädsla och ångest i allmänhet. När medel användes för att blockera CRF-receptorer från bindande CRF inträffade anti-stress-effekter, vilket bekräftade att frisättningen av naturligt producerade CRF är central i beteendesponsen på stressorer.12 Lika spännande, vid kronisk långvarig stress, stimulerar glukokortikoider CRF-produktion i amygdala medan de hämmar den i hypotalamus, vilket föreslår ett sätt att skydda kroppen från hög kronisk exponering för glukokortikoider genom att stänga av HPA-axeln men driva det extrahypotalamiska CRF-stresssystemet.
Det andra viktiga neurotransmitter-systemet som är involverat i individuella skillnader i stresskänslighet kallas dynorphin-kappa opioidsystemet (också beläget i den utökade amygdala). Detta system är involverat i att påverka negativa känslomässiga tillstånd genom att producera aversiva dysfororiknande effekter hos djur och människor.13 Dysfori är ett negativt humörstillstånd, motsatsen till eufori. Dynorfiner är ofta distribuerade i det centrala nervsystemet.14 De har en roll i att reglera en mängd funktioner, inklusive neuroendokrin och motorisk aktivitet, smärta, temperatur, kardiovaskulär funktion, andning, matningsbeteende och stresskänslighet.15
Förutom dessa två neurokemiska system, vet vi nu att andra neurokemiska system interagerar med den utökade amygdalaen för att förmedla beteendespons på stressorer. De inkluderar noradrenalin, vasopressin, hypokretin (orexin), substans P och proinflammatoriska cytokiner. Omvänt agerar vissa neurokemiska system i motsats till hjärnstresssystemen. Bland dessa är neuropeptid Y, nociceptin och endocannabinoider. En kombination av dessa kemiska system sätter ton för modulering av emotionellt uttryck, särskilt negativa känslomässiga tillstånd, via den utökade amygdala.16
Psykopatologi och stresssystem
Hur är stresssystem involverade i PTSD? PTSD kännetecknas av extrem hyperarousal och hyperstresskänslighet. Dessa tillstånd bidrar starkt till de klassiska PTSD-symptomklusterna om återupplevelse, undvikande och upphetsning. Kanske mer lumvande, ungefär 40 procent av människor som upplever PTSD utvecklar i slutändan narkotika- och alkoholanvändningsproblem. Data tyder på att förekomsten av en alkoholanvändningssjukdom hos personer med PTSD kan vara så hög som 30 procent.17 Huvudmodellen för PTSD-neurocircuitry utvecklades från tidigt djurarbete på rädsla kretsar,18 vilket antydde att hjärnspänningssystem är starkt aktiverade i den utökade amygdala.
PTSD-patienter uppvisar onormalt hög glukokortikoidreceptorkänslighet. Denna överkänslighet resulterar i överdriven undertryckning av HPA-axeln genom kortikosteroid negativ feedback.19 Forskning har funnit att militära deltagare som utvecklade höga nivåer av PTSD-symtom efter utplacering tenderade att vara de som hade signifikant högre glukokortikoidreceptoruttrycksnivåer före utplacering.20 En annan viktig preklinisk studie visade att stark aktivering av CRF-receptorsignalering i djurmodeller kan inducera allvarlig ångestliknande och skrämmande hyperreaktivitet som motsvarar den svåra ångest och skrämreaktivitet som ses hos patienter med PTSD.21 Forskning har också visat att patienter med svår PTSD uppvisar alltför aktiv CRF-neurotransmission, mätt med ökningar i CRF i deras cerebrospinalvätska.22
Medan data om PTSD och dynorphin-kappa-systemet är begränsade, tyder betydande data på att hjärnans kappa-opioidreceptorer spelar en viktig roll i att förmedla stressliknande svar och kodar de aversiva effekterna av stress.13 En spännande nyligen avbildad studie med en kappa-opioidspårare visade minskad kappa-opioidbindning i hjärnan hos PTSD-patienter. Detta konstaterande antyder ökad frisättning av dynorphin hos patienter som har kliniskt diagnosen PTSD.23
Från ett neurocircuitry-perspektiv visar funktionella avbildningsstudier av patienter med PTSD att amygdala är hyperaktiv medan den ventromediala prefrontala cortex (PFC) och underlägsna frontala gyrusområdet visar minskad aktivitet.24 Dessa fynd antyder att det ventromediala PFC inte längre hämmar amygdala. Denna förlust av hämning leder i sin tur till ökade svar på rädsla, större uppmärksamhet på hotande stimuli, försenad eller minskad utrotning av traumatiska minnen och emotionell dysreglering.25
En attraktiv hypotes för de funktionella neurocircuitry förändringarna som inträffar i PTSD antyder en hjärntillståndskift från mild stress (där PFC hämmar amygdala) till extrem stress (där PFC går offline och amygdala dominerar; se figur 1).26 Under detta paradigm (rubrik betyder "en standard för prestanda för en definierad population") överför relativ dominans av hjärnbarken motståndskraft och relativ dominans av amygdala förmedlar sårbarhet.26 Fördjupade ytterligare i effekterna av prefrontal kontroll, två relaterade studier visade att ventromedial PFC-aktivering korrelerar med utrotning av rädsla, medan amygdala-aktivering av dorsal anterior cingulate cortex (ACC) korrelerar med misslyckande att eliminera rädsla.27,28
Bild 1. Vanliga neurokretsar i beroende och posttraumatisk stressstörning (PTSD) med fokus på prefrontal cortex (PFC) kontroll över den utökade amygdala. Den mediala PFC hämmar aktivitet i den utökade amygdalaen, där neurotransmittorer med viktiga spänningar förmedlar beteendespons på stressorer och negativa emotionella tillstånd. Viktiga neurotransmittorer inkluderar kortikotropinfrisättande faktor (CRF) och dynorfin men också andra stress- och antistressmodulatorer. Lägg märke till en betydande överlappning i symtomen på PTSD och tillbakadragande / negativa påverkningsstadiet i beroendecykeln.
Det paradoxala 'Darkness Within'
Jag berättar ofta för folk att jag tillbringade de första femton åren i min karriär för att studera varför vi mår bra och de senaste femton åren när jag studerar varför vi mår dåligt. Dessa två emotionella tillstånd är emellertid intimt kopplade, vilket väcker den till synes motstridiga möjligheten att överdriven aktivering av belöningssystemet kan leda till stressliknande tillstånd som i deras allvarligaste form liknar PTSD. Så hur kom jag till den "mörka sidan"? Tja, genom att först studera den "ljusa sidan" eller hur läkemedel ger sina givande effekter.
Mitt forskargrupp och andra antog att missbruk involverar tre steg som innehåller separata men överlappande neurokretsar och relevanta neurotransmittorsystem: binge / berusning, tillbakadragande / negativ påverkan och upptagning / förväntan eller "begär".29,30 Binge / berusningsstadiet innefattar underlättande av incitamentsförmåga (koppling av tidigare neutrala stimuli i miljön till belöningar för att ge dessa stimuli incitamentegenskaper), medieras till stor del av neurocircuitry i basala ganglia. Fokus ligger på aktivering av "belöning" neurotransmittorer dopamin och opioidpeptider som binder till mu-opioidreceptorer i hjärnan. Tidigt arbete inom beroendefältet visade att nucleus accumbens var en viktig del av denna neurocircuitry som förmedlar de givande egenskaperna för missbrukade läkemedel.
Franco Vaccarino och jag visade att vi kunde blockera heroin-självadministrering när vi injicerade små mängder metylnaloxonium, som blockerar opioidreceptorer, i djurens nucleus accumbens.31 Därefter visade flera klassiska humana avbildningsstudier att berusande doser av alkohol resulterar i frisättning av dopamin och opioidpeptider i nucleus accumbens.32,33 Vi vet nu att aktivering av nucleus accumbens leder till rekrytering av basala ganglia-kretsar som involverar bildning och förstärkning av vanor. Denna process antas för att återspegla början på att tvångsliknande svar på droger - med andra ord missbruk.
Ett experiment som visade exakt motsatsen till vad jag förutspådde är det andra skälet till att jag landade på beroendeens mörka sida. Tamara Wall, Floyd Bloom och jag försökte identifiera vilka regioner i hjärnan som medierar fysiskt tillbakadragande från opiater. Vi började med att träna opiatberoende råttor för att arbeta för mat. Sedan störde vi deras matsökande beteende genom att injicera dem med naloxon. Detta läkemedel utfälldes tillbakadragande och producerade ett malaise- och dysforiskt tillstånd; som ett resultat slutade råttorna att trycka på spaken. Hittills har vi framgångsrikt replikerat originalresultat.34 Vi bestämde oss sedan för att injicera metylnaloxonium, ett läkemedel som blockerar opioidreceptorer i hjärnområden som tidigare var inblandade i fysiskt tillbakadragande från opiater. Vi injicerade detta läkemedel eftersom det var en naloxonanalog som skulle spridas mindre i hjärnan och fälla ut "lokal" tillbakadragning, mätt genom en minskning av spaken som trycker på mat.
Vi spekulerade i att de mest känsliga hjärnområdena för att producera en minskning av spakpressning skulle vara periaqueductal grå och medial thalamus eftersom de hade visat sig förmedla fysiskt tillbakadragande från opiater. Injektioner i periaqueductal grå och medial thalamus var emellertid ineffektiva när det gäller att minska spaken för mat. Istället visade injektioner i nucleus accumbens sig vara effektiva - så effektiva att vi var tvungna att släppa dosen. Även vid en mycket låg dos såg vi någon blygsam effekt i att minska spaken för mat.35 Det började då för mig att samma hjärnregion som ansvarar för att du mår bra också fick dig att känna dig dålig när du blev beroende (beroende). Det här epifaniet ledde till att jag ägnade resten av min karriär till att försöka förstå exakt hur sådana motsatta reaktioner som uppstår under tillbakadragande, benämnda motståndsprocesser, medieras.
Denna iakttagelse ledde mig till en helt ny konceptualisering av beroende-scenen för beroende. Jag drog slutsatsen att detta steg inte bara kännetecknas av läkemedelsinducerad specifik "fysiskt tillbakadragande" utan också vanligt läkemedelsinducerad "motiverande" tillbakadragande, kännetecknad av dysfori, malaise, irritabilitet, sömnstörningar och överkänslighet mot smärta. (Dessa symtom är praktiskt taget identiska med de hyperarousala / stress-symtomen som ses i PTSD; se figur 1).
Två processer antogs därefter för att bilda den neurobiologiska grunden för scenen för abstinens / negativ påverkan. Den ena är förlusten av funktion i belöningssystemen i den mediala delen av kärnans accumbens i den utökade amygdalaen. Denna belöningssystemförlust medieras av en förlust av funktion i dopaminsystem. Den andra processen är rekrytering av hjärnspänningssystem i andra delar av den utökade amygdala (särskilt den centrala kärnan i amygdala), inklusive rekrytering av neurokemiska system CRF och dynorphin.36,37 Kombinationen av minskningar i belöningsnervotransmitterfunktion och rekrytering av hjärnspänningssystem ger en kraftfull motivation att återinträda i läkemedelsintagande och läkemedelssökning.
Ytterligare ett genombrott inträffade när mitt laboratorium först insåg den dramatiska rollen för CRF i tvångs alkoholsökande, genom att förbättra ångestliknande svar när en CRF-receptorantagonist eller receptorblockerare användes för att blockera de ångestliknande responserna av alkoholavlägsnande.38 Därefter visade vi att akut alkoholuttag aktiverar CRF-system i den centrala kärnan i amygdala.39 Dessutom fann vi hos djur att platsspecifika injektioner av CRF-receptorantagonister i den centrala kärnan i amygdala eller systemiska injektioner av småmolekylära CRF-antagonister minskade djuren ångestliknande beteende och överdriven självadministrering av beroendeframkallande ämnen under akut tillbakadragande .12,40 Kanske lika övertygande, Leandro Vendruscolo och jag visade nyligen att en glukokortoidreceptorantagonist också kunde blockera överdrivet drickande under akut alkoholuttag och koppla sensibilisering av CRF-systemet i amygdala till kronisk aktivering av HPA-glukokortikoidrespons. 41
Men hur är överdriven aktivering av belöningssystemet kopplat till aktivering av hjärnspänningssystemen? Seminariskt arbete av Bill Carlezon och Eric Nestler visade att aktiveringen av d opaminreceptorer som är rikligt i skalet på nucleus accumbens stimulerar en kaskad av händelser som i slutändan leder till förändringar i hastigheten av initiering av DNA-transkription och förändringar i genuttryck. I slutändan är den mest anmärkningsvärda förändringen aktivering av dynorfinsystem. Denna aktivering av dynorphin-system matas sedan tillbaka för att minska dopaminfrisättningen.37 Nya bevis från mitt laboratorium och det från Brendan Walker antyder att dynorphin-kappa opioidsystemet också förmedlar tvångsliknande läkemedelssvar (till metamfetamin, heroin, nikotin och alkohol); detta svar observeras i råttmodeller under övergången till missbruk. Här blockerade en liten molekyl kappa-opioidreceptorantagonist selektivt djurens utveckling av tvångsmedicinsk självadministrering.42-45 Med tanke på att aktiveringen av kappa-receptorer ger djupa dysforiska effekter, kan denna plastisitet inom den utökade amygdalaen också bidra till det dysforiska syndrom som är förknippat med läkemedelsavlägsnande som tros driva de tvångssvar medierade av negativ förstärkning.46
Ytterligare en trevlig överraskning var insikten att upptaget / förväntan, eller "begär" -stadiet i alkoholism förmedlar dysregleringen av verkställande kontroll via prefrontala cortexkretsar. Det är viktigt att dessa kretsar kan bli en samlingspunkt för individuella skillnader i sårbarhet och motståndskraft. Många forskare har konceptualiserat två generellt motsatta system, ett "Go" -system och ett "Stop" -system, där Go-systemet engagerar vanliga och emotionella svar och Stop-systemet bromsar vanliga och emotionella svar. Go-systemkretsen består av den främre cingulerade cortex och dorsolaterala PFC, och den engagerar vanorbildning via de basala ganglierna. Stop-systemkretsen består av ventromedial PFC och ventral anterior cingulate cortex och hämmar basal ganglia-vanorbildning, såväl som det utökade amygdala spänningssystemet. Personer med narkotikamissbruk eller alkoholberoende upplever störningar i beslutsfattandet, nedsatt underhåll av rumslig information, nedsatt beteendehämning och förbättrad stressresponsivitet, som alla kan driva begär. Ännu viktigare styr detta Stop-system den ”mörka sidan” av beroende och den stressreaktivitet som observerats i PTSD.
Denna insikt fördes hem till mig när min kollega Olivier George och jag visade att även i råttor som helt enkelt ägde sig åt likvärdigt dricksvattendrivning, fanns en avkoppling av frontal cortex kontroll över amygdala men inte nucleus accumbens.47 Dessa resultat tyder på att tidigt i överdriven alkoholkonsumtion uppstår en koppling i vägen mellan PFC och den centrala kärnan i amygdala, och denna koppling kan vara nyckeln till försämrad verkställande kontroll över emotionellt beteende.
Bevis för en genetisk / epigenetisk mekanism
Jag misstänker att neurocircuitry fokus på frontal cortex och amygdala i utvecklingen av PTSD och beroende kommer att avslöja mål för individuella skillnader i sårbarhet och elasticitet. Mänskliga avbildningsstudier har visat att reducerad funktion av ventromedial PFC och främre cingulatbark och ökad funktion av amygdala är pålitliga fynd i PTSD.26. På liknande sätt har drogberoende också associerats med den generella reducerade funktionen av det ventromediala PFC.48 Så vad är bidraget från den ventralmediala PFC och anterior cingulate cortex i stress och negativa känslomässiga tillstånd förknippade med begär, särskilt med tanke på vad vi redan vet i PTSD? Med tanke på den höga förekomsten av missbruk och PTSD och PFC: s nyckelroll i kontrollen av stresssystemen, kan dysregulering av specifika subregioner av PFC vara involverad i båda störningarna.
Konvergerande bevis hos människor tyder på stora individuella skillnader i responsen från den utökade amygdalaen på känslomässiga stimuli, särskilt de som betraktas som stressande och i sårbarhet för PTSD och beroende. Forskning har visat att den centrala kärnan i amygdala (den dorsala amygdalaen hos människor) är involverad i medveten bearbetning av rädsla ansikten hos friska frivilliga och, ännu viktigare, att individuella skillnader i drag ångest förutspådde svaret av en nyckelinsats till det centrala kärnan i amygdala, den basolaterala amygdalaen, till omedvetet bearbetade rädsla ansikten.49 Dessutom visade en landmärkeundersökning som använde positronemissionstomografi att amygdala aktiveras i individer med kokainberoende under läkemedelsbegäran men inte under exponering för ledtrådrelaterade ledtrådar.50
På samma sätt kan förändringar i frontal cortexfunktion förmedla individuella skillnader i sårbarhet och motståndskraft. I en framtidsstudie som genomfördes efter 9.0 Tohoku-jordbävningen i Japan i 2011, var det mindre troligt att deltagare som hade högre gråmaterialvolym i den högra främre cingulära cortex hade utvecklat PTSD-liknande symptom.51 Graden av förbättring av symtom efter kognitiv beteendeterapi var positivt korrelerad med ökningar av anterior cingulate cortexaktivering.52 Däremot har andra studier visat att personer med PTSD och deras högrisk-tvillingar visar större vilande metabolism i hjärnan i dorsal anterior cingulate cortex jämfört med trauma-exponerade individer utan PTSD, vilket tyder på att ökad dorsal anterior cingulate cortex aktivitet kan vara en risk faktor för utveckling av PTSD.53
Men vilka molekylära neurobiologiska förändringar driver dessa kretsförändringar? Genetiska studier har visat att 30 till 72 procent av sårbarheten för PTSD och 55 procent av sårbarheten för alkoholism kan tillskrivas ärftlighet. De flesta skulle hävda att de genetiska påverkningarna av båda störningarna härrör från flera gener, och kandidatgen-strategin har ännu inte identifierat större genetiska varianter som förmedlar sårbarhet för PTSD. I två vetenskapliga recensioner var emellertid minst sjutton genvarianter associerade med PTSD och många andra med alkoholism.26 Överlappande gener som har identifierats i båda störningarna inkluderar gamma-aminobutyrinsyra, dopamin, norepinefrin, serotonin, CRF, neuropeptid Y och neurotrofiska faktorer, som alla är relevanta för den aktuella hypotesen.
Ur ett epigenetiskt perspektiv kan vissa gener bara uttryckas under trauma eller stress, och dessa miljöutmaningar kan modifiera genetiskt uttryck via DNA-metylering eller acetylering. Både PTSD och alkoholism visar epigenetiska förändringar som antyder en ökad reglering av gener relaterade till stressystemet.54,55 För PTSD är en gen som har implicerats i epigenetisk modulering SLC6A4, som reglerar synaptiskt serotoninupptag och verkar ha en central roll i att skydda individer som upplever traumatiska händelser från att utveckla PTSD via hög metyleringsaktivitet.56 För alkoholism, histondeacetylas (HDAC) har varit inblandad i en epigenetisk modulering. Denna gen är involverad i den aktivitetsberoende regleringen av hjärnderiverad neurotrofisk faktor (BDNF) -uttryck i neuroner. Alkoholföredragna råttor med medfödda högre ångestliknande svar visade högre HDAC aktivitet i den centrala kärnan i amygdala. Knockdown av en specifik HDAC kallad HDAC2 i den centrala kärnan i amygdalaen ökade BDNF-aktiviteten och minskade ångestliknande beteende och frivillig alkoholkonsumtion i en utvald rad av råttor som uppföddes för hög alkoholpreferens.57
Således är min hypotes helt och hållet att individuella skillnader i stresskänslighet och motståndskraft, som är avgörande faktorer för utvecklingen av PTSD och beroende, härrör från neurocircuitry av vår emotionella "mörka sida." Ursprunget till aktivering av den mörka sidan involverar båda hyperaktivitet av den utökade amygdala (dynorphin och CRF drivs av överdriven läkemedelsanvändning) och minskad aktivitet av medial PFC (drivs av överdriven läkemedelsanvändning och hjärna trauma). Nya framsteg i vår förståelse av neurokretsen hos den mörka sidan och identifiering av epigenetiska faktorer som väger funktionen hos dessa kretsar kommer att vara nyckeln till precisionsmedicin för diagnos och behandling av dessa störningar.
Referensprojekt
1. H. Selye, ”Selyes guide till stressforskning,” Van Nostrand Reinhold, New York, 1990.
2. SR Burchfield, “Stressresponsen: ett nytt perspektiv,” Psychosomatic Medicine 41 (1979): 661-672.
3. W. Vale, J. Spiess, C. Rivier och J. Rivier, "Karaktärisering av en hypotalamuspeptid från 41 rester från får som stimulerar utsöndringen av kortikotropin och b-endorfin," Science 213 (1981): 1394-1397 .
4. RP Rao, S. Anilkumar, BS McEwen och S. Chattarji. "Glukokortikoider skyddar mot de fördröjda beteendemässiga och cellulära effekterna av akut stress på amygdala." Biologisk psykiatri 72 (2012) 466-475.
5. GF Koob och M. Le Moal, ”Addiction and the brain antireward system,” Annual Review of Psychology 59 (2008): 29-53.
6. JE LeDoux, ”Emotion circuits in the brain,” Årlig översikt av Neuroscience23 (2000): 155-184.
7. GF Alheid och L. Heimer, ”Nya perspektiv i basal framhjärnans organisation av speciell relevans för neuropsykiatriska störningar: de striatopallidala, amygdaloid- och kortikopetala komponenterna i substantia innominata,” Neuroscience 27 (1988): 1-39.
8. SM Reynolds, S. Geisler, A. Bérod och DS Zahm. "Neurotensinantagonist dämpar akut och robust rörelse som åtföljer stimulering av en neurotensinhaltig väg från rostrobasal framhjärna till det ventrala tegmentala området." European Journal of Neuroscience 24 (2006): 188-196.
9. LM Shin och I. Liberzon, ”Neurokretsen av rädsla, stress och ångeststörningar,” Neuropsykofarmakologi 35 (2010): 169-191.
10. GF Koob, ”Neuroadaptiva mekanismer för missbruk: studier om den utökade amygdala,” European Neuropsychopharmacology 13 (2003): 442-452.
11. RE Sutton, GF Koob, M. Le Moal, J. Rivier och W. Vale, "Corticotropin releasing factor producerar beteendeaktivering hos råttor," Nature 297 (1982): 331-333
12. GF Koob och EP Zorrilla, ”Neurobiologiska mekanismer för missbruk: fokus på kortikotropinfrisättande faktor,” Aktuellt yttrande i undersökande läkemedel 11 (2010): 63-71.
13. A. Van't Veer A och WA Carlezon, Jr., "Rollen av kappa-opioidreceptorer i stress och ångestrelaterat beteende", Psychopharmacology 229 (2013): 435-452.
14. SJ Watson, H. Khachaturian, H. Akil, DH Coy och A. Goldstein, "Jämförelse av fördelningen av dynorfinsystem och enkefalinsystem i hjärnan", Science 218 (1982): 1134-1136.
15. JH Fallon och FM Leslie, "Distribution av dynorfin- och enkefalinpeptider i råtthjärnan", Journal of Comparative Neurology 249 (1986): 293-336.
16. GF Koob, ”Den mörka sidan av känslor: missbruksperspektivet”, European Journal of Pharmacology (2014) i press.
17. P. Ouimette, J. Read och PJ Brown, ”Konsistens av retrospektiva rapporter om DSM-IV Kriterium A traumatiska stressfaktorer bland patienter med missbruk av substanser,” Journal of Traumatic Stress 18 (2005): 43–51.
18. C. Herry, F. Ferraguti, N. Singewald, JJ Letzkus, I. Ehrlich och A. Luthi, ”Neuronal circuits of fear extinction”, European Journal of Neuroscience 31 (2010): 599-612.
19. R. Yehuda, ”Status för glukokortikoidförändringar i posttraumatisk stressstörning,” Annaler från New York Academy of Sciences 1179 (2009): 56-69.
20. M. Van Zuiden, E. Geuze, HL Willermen, E. Vermetten, M. Maas, CJ Heijnen och A. Kavelaars, ”Befintligt högt glukokortikoidreceptornummer som förutsäger utveckling av posttraumatiska stressymtom efter militärdistribution,” amerikansk Journal of Psychiatry 168 (2011): 89e96.
21. VB Risbrough och MB Stein, ”Rollen av kortikotropinfrisättande faktor vid ångeststörningar: ett translationellt forskningsperspektiv,” Hormoner och beteende 50 (2006): 550-561.
22. DG Baker, SA West, WE Nicholson, NN Ekhator, JW Kasckow, KK Hill, AB Bruce, DN Orth och TD Geracioti, "Serial CSF CRH levels and adrenocortical activity in combat veterans with posttraumatic stress disorder," American Journal of Psykiatri, 156 (1999): 585-588.
23. RH Pietrzak, M. Naganawa, Y. Huang, S. Corsi-Travali, MQ Zheng, MB Stein, S. Henry, K. Lim, J. Ropchan, SF Lin, RE Carson och A. Neumeister, ”Association av in vivo k-opioidreceptortillgänglighet och det transdiagnostiska dimensionella uttrycket av traumarelaterad psykopatologi, ”JAMA Psychiatry 71 (2014): 1262-1270.
24. JP Hayes, SM Hayes och AM Mikedis, "Kvantitativ metaanalys av neural aktivitet vid posttraumatisk stressstörning," Biology of Mood and Angst Disorders 2 (2012): 9.
25. SL Rauch, LM Shin och EA Phelps, ”Neurocircuitry models of posttraumatic stress disorder and extinction: human neuroimaging research: past, present, and future,” Biological Psychiatry 60 (2006): 376-382.
26. RK Pitman, AM Rasmusson, KC Koenen, LM Shin, SP Orr, MW Gilbertson, MR Milad och I. Liberzon, ”Biologiska studier av posttraumatisk stressstörning,” Nature Reviews Neuroscience 13 (2012): 769-787 .
27. MR Milad, GJ Quirk, RK Pitman, SP Orr, B. Fischl och SL Rauch, "A role for the human dorsal anterior cingulate cortex in fear expression," Biological Psychiatry 62 (2007a): 1191-1194.
28. MR Milad, CI Wright, SP Orr, RK Pitman, GJ Quirk och SL Rauch, “Recall of fear extinction in mennesker activates the ventromedial prefrontal cortex and hippocampus in concert,” Biological Psychiatry 62 (2007b): 446-454.
29. GF Koob och M. Le Moal, ”Drogmissbruk: hedonisk homeostatisk dysregulering,” Science 278 (1997): 52-58.
30. GF Koob och ND Volkow, ”Neurocircuitry of addiction,” Neuropsykofarmakologirecensioner 35 (2010): 217-238.
31. FJ Vaccarino, HO Pettit, FE Bloom och GF Koob. "Effekter av intracerebroventrikulär administrering av metylnaloxoniumklorid på självadministrering av heroin i råtta." Farmakologi Biokemi och beteende 23 (1985): 495-498.
32. ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, J. Logan, M. Jayne, Y. Ma, K. Pradhan och C. Wong, ”Djupgående minskningar av dopaminfrisättning i striatum hos avgiftade alkoholister: möjlig orbitofrontal involvering, ”Journal of Neuroscience 27 (2007): 12700-12706.
33. JM Mitchell, JP O'Neil, M. Janabi, SM Marks, WJ Jagust och HL Fields, ”Alkoholkonsumtion inducerar endogen opioidfrisättning i mänsklig orbitofrontal cortex och nucleus accumbens,” Science Translational Medicine 4 (2012): 116ra6 .
34. SB Sparber och DR Meyer, "Clonidine antagoniserar naloxoninducerad undertryckande av konditionerat beteende och kroppsviktförlust hos morfinberoende råttor," Farmakologi Biokemi och beteende 9 (1978): 319-325.
35. GF Koob, TL Wall och FE Bloom, ”Nucleus accumbens as a substrat for the aversive stimulus effects of opiate abstinue,” Psychopharmacology 98 (1989): 530-534.
36. GF Koob och M. Le Moal, ”Drogmissbruk, dysreglering av belöning och allostas,” Neuropsykofarmakologi, 24 (2001): 97-129.
37. WA Carlezon, Jr., EJ Nestler och RL Neve, ”Herpes simplex-virusmedierad genöverföring som ett verktyg för neuropsykiatrisk forskning,” Critical Reviews in Neurobiology 14 (2000): 47-67.
38. HA Baldwin, S. Rassnick, J. Rivier, GF Koob och KT Britton, "CRF-antagonist vänder det" ångestdämpande "svaret på etanoluttag i råttan," Psychopharmacology 103 (1991): 227-232.
39. E. Merlo-Pich, M. Lorang, M. Yeganeh, F. Rodriguez de Fonseca, J. Raber, GF Koob och F. Weiss, ”Ökning av extracellulära kortikotropinfrisättande faktorliknande immunreaktivitetsnivåer i amygdala av vakna råttor under återhållsamhetsstress och etanoluttag mätt med mikrodialys, ”Journal of Neuroscience 15 (1995): 5439-5447.
40. CK Funk, LE O'Dell, EF Crawford och GF Koob, "Kortikotropinfrisättande faktor i amygdalas centrala kärna förmedlar förbättrad etanol-självadministrering i tillbakadragna, etanolberoende råttor," Journal of Neuroscience 26 (2006 ): 11324-11332.
41. LF Vendruscolo, E. Barbier, JE Schlosburg, KK Misra, T. Whitfield, Jr., ML Logrip, CL Rivier, V. Repunte-Canonigo, EP Zorrilla, PP Sanna, M. Heilig och GF Koob. "Kortikosteroidberoende plasticitet förmedlar tvångs alkohol drickande hos råttor." Journal of Neuroscience 32 (2012) 7563-7571.
42. BM Walker, EP Zorrilla och GF Koob, ”Systemisk k-opioidreceptorantagonism av nor-binaltorfimin minskar beroende-inducerad överdriven alkohol-självadministrering hos råttor,” Addiction Biology 16 (2010): 116-119.
43. S. Wee, L. Orio, S. Ghirmai, JR Cashman och GF Koob, ”Hämning av kappa opioidreceptorer dämpade ökat kokainintag hos råttor med utökad tillgång till kokain,” Psychopharmacology 205 (2009): 565-575.
44. TW Whitfield, Jr., J. Schlosburg, S. Wee, L. Vendruscolo, A. Gould, O. George, Y. Grant, S. Edwards, E. Crawford och G. Koob, ”Kappa opioidreceptorer i the nucleus accumbens shell medierar eskalering av metamfetaminintaget, ”Journal of Neuroscience (2014) i press.
45. JE Schlosburg, TW Whitfield, Jr., PE Park, EF Crawford, O. George, LF Vendruscolo och GF Koob. "Långvarig antagonism av κ opioidreceptorer förhindrar eskalering av och ökad motivation för heroinintag." Journal of Neuroscience 33 (2013): 19384-19392.
46. GF Koob, ”Negativ förstärkning av narkotikamissbruk: mörkret inom,” Aktuellt yttrande i neurobiologi 23 (2013): 559-563.
47. O. George, C. Sanders, J. Freiling, E. Grigoryan, CD Vu, S. Allen, E. Crawford, CD Mandyam och GF Koob, ”Rekrytering av mediala prefrontala cortexneuroner under alkoholavbrott förutsäger kognitiv försämring och överdriven alkohol drickande, ”Proceedings of the National Academy of Sciences i USA 109 (2012): 18156-18161.
48. JL Perry, JE Joseph, Y. Jiang, RS Zimmerman, TH Kelly, M. Darna, P. Huettl, LP Dwoskin och MT Bardo. "Prefrontal cortex och drogmissbruk sårbarhet: översättning till förebyggande och behandlingsåtgärder." Hjärnforskningsrecensioner 65 (2011): 124-149.
49. A. Etkin, KC Klemenhagen, JT Dudman, MT Rogan, R. Hen, ER Kandel och J. Hirsch, ”Individuella skillnader i egenskaper ångest förutsäger svaret från den basolaterala amygdalan på omedvetet bearbetade rädda ansikten,” Neuron 44 ( 2004): 1043-1055.
50. AR Childress, PD Mozley, W. McElgin, J. Fitzgerald, M. Reivich och CP O'Brien, ”Limbisk aktivering under cue-inducerad kokainbehov,” American Journal of Psychiatry 156 (1999): 11-18.
51. A. Sekiguchi, M. Sugiura, Y. Taki, Y. Kotozaki, R. Nouchi, H. Takeuchi, T. Araki, S. Hanawa, S. Nakagawa, CM Miyauchi, A. Sakuma och R. Kawashima, “Hjärnstrukturella förändringar som sårbarhetsfaktorer och förvärvade tecken på stress efter jordbävningen,” Molecular Psychiatry 18 (2013): 618-623.
52. K. Felmingham, A. Kemp, L. Williams, P. Das, G. Hughes, A. Peduto och R. Bryant, ”Förändringar i främre cingulat och amygdala efter kognitiv beteendeterapi av posttraumatisk stressstörning,” Psykologisk vetenskap 18 (2007): 127-129.
53. LM Shin, NB, Lasko, ML Macklin, RD Karpf, MR Milad, SP Orr, JM Goetz, AJ Fischman, SL Rauch och RK Pitman, "Resting metabolic activity in the cingulate cortex and vulnerability to posttraumatic stress disorder," Arkiv för allmän psykiatri 66 (2009): 1099-1107.
54. M. Uddin, AE Aiello, DE Wildman, KC Koenen, G. Pawelec, R. de Los Santos, E. Goldmann och S. Galea, "Epigenetiska och immunfunktionsprofiler associerade med posttraumatisk stressstörning," Proceedings of the National Academy of Sciences i Amerikas förenta stater 107 (2010): 9470-9475.
55. SC Pandey, R. Ugale, H. Zhang, L. Tang och A. Prakash, ”Brain chromatin remodeling: a novel mekanism of alcoholism,” Journal of Neuroscience 28 (2008): 3729-3737.
56. KC Koenen, M. Uddin, SC Chang, AE Aiello, DE Wildman, E. Goldmann och S. Galea, ”SLC6A4 metylering modifierar effekten av antalet traumatiska händelser på risken för posttraumatisk stressstörning,” Depression och ångest 28 (2011): 639-647.
57. S. Moonat, AJ Sakharkar, H. Zhang, L. Tang och SC Pandey, ”Aberrant histone deacetylase2-medierad histone modifications and synaptic plasticity in the amygdala predisposes to ångest och alkoholism,” Biological Psychiatry 73 (2013): 763 -773.
- Se mer på: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf
;