Främre psykiatri. 2014; 5: 170.
Publicerad online 2014 Dec 8. doi: 10.3389 / fpsyt.2014.00170
PMCID: PMC4258993
Laurence Lalanne,1,2,† Gulebru Ayranci,1,3,† Brigitte L. Kieffer,3 och Pierre-Eric Lutz3,*
Abstrakt
Comorbiditet är ett stort problem i psykiatrin som särskilt associerar med svårare symtom, längre sjukdomsvaraktighet och högre serviceutnyttjande. Därför är det viktigt att identifiera viktiga kluster av komorbiditet och utforska de underliggande patofysiologiska mekanismerna för att förbättra mentalvården. I den nuvarande översynen fokuserar vi på den frekventa sambandet mellan beroende och depression. I synnerhet sammanfattar vi den stora kroppen av bevis från prekliniska modeller som indikerar att kappa opioidreceptorn (KOR), en medlem av det opioida neuromodulatory systemet, representerar en central aktör i regleringen av både belöning och humörprocesser. Aktuella data tyder på att KOR modulerar överlappande neuronala nätverk som kopplar hjärnstammar monoaminerga kärnor med förebyggande limbiska strukturer. Belöning egenskaper av både missbruk och naturliga stimuli, liksom de neurobiologiska effekterna av stressiga upplevelser, påverkar starkt på KOR-signaleringens nivå. I beroendemodeller potentieras aktiviteten hos KOR genom stressorer och kontrollerar kritiskt läkemedelssökande och återfall. I depression paradigmer, KOR signalering är mottaglig för en mängd olika stressorer, och medierar despair-liknande svar. Sammantaget representerar KOR ett prototypiskt substrat av comorbiditet, varigenom livserfarenheter konvergerar på vanliga hjärnmekanismer för att utlösa beteendessystemreglering och ökad risk för tydliga men interaktiva psykopatologier.
Beskrivning
Addiction och depression är kroniska återkommande sjukdomar med förödande konsekvenser för individer och deras sociala miljö (1). Kronisk exponering för missbruksmedel samt långvarig avhållande från dessa droger är starkt förknippad med sänkt humör och negativt affektivt tillstånd. Omvänt, i vissa individer driver deprimerat stämning konsumtionen av euforiska psykoaktiva ämnen, en process som kallas självmedicinering. Följaktligen har epidemiologiska studier tydligt visat en markant comorbiditet mellan beroende och depression (2, 3). Denna komorbiditet åtföljs av större funktionshinder, längre sjukdomsvaraktighet, mindre social kompetens och högre serviceutnyttjande. Därför har förståelse för patofysiologiska mekanismer som ligger bakom comorbiditet viktiga terapeutiska konsekvenser.
Den föreliggande översynen kommer att diskutera många bevistyper som har ackumulerats för att dokumentera kappa opioidreceptorn (KOR) som ett viktigt substrat i comorbiditet mellan beroendeframkallande och depressiva störningar. KOR hör till opioidsystemet, ett neuromodulatoriskt system som är allmänt uttryckt i centrala och perifera nervsystemet. Opioidsystemet består av tre G-proteinkopplade opioidreceptorer: mu (MOR), delta (DOR) och kappa (KOR), vilka under fysiologiska betingelser aktiveras av en familj av endogena peptider för att hämma neuronaktivitet. Bland opioidpeptider, dynorfiner (kodade av Pdyn gen) aktiverar primärt KOR och har mycket låg affinitet för MOR eller DOR. Omvänt interagerar de andra opioida peptiderna (endorfin och enkefaliner) dåligt med KOR. Därför bildar dynorfin / KOR signaleringsvägen en distinkt process inom opioidsystemet (4, 5).
Opioidreceptorer reglerar motiverande processer och identifieras som viktiga aktörer i psykiatriska störningar som präglas av belöningsdysfunktion, såsom beroende och depression (6, 7). Flera uttömmande recensioner har nyligen sammanfattat data om MOR och DORs roll i dessa sjukdomar, och kommer kort att nämnas när det är lämpligt (6, 8-11). Vårt mål är att ge läsaren ett historiskt och neuro-anatomiskt perspektiv på var, när och hur KORs rekryteras i gnagaremodeller av beroende och stressrelaterad psykopatologi (12-16). Först ska vi sammanfatta hur KOR gradvis uppstod som ett anti-belöningssystem som kodar för dysfori och begränsar motivationsegenskaperna för missbrukande droger. För det andra visar vi att KOR rekryteras och aktiveras under stressiga erfarenheter, vilket bidrar till framväxten av depressiva tillstånd (10, 17, 18). Slutligen kommer vi att diskutera två huvudaspekter av hur dessa roller i KOR i missbruk, stressrelaterade beteenden och depression har viktiga konsekvenser för förståelsen av comorbiditet. Å ena sidan visar vi att stressinducerad rekrytering av KOR-signalering är en potent utlösare av läkemedelssökande och återkommande beteenden. Å andra sidan kommer vi att sammanfatta data om KOR-funktion i det speciella sammanhanget av depressiv-liknande beteenden som uppstår vid kronisk exponering för missbruksmissbruk, liksom vid drogmissbruk (19-21).
Som ett patofysiologiskt substrat av komorbiditet representerar KOR ett lovande farmakologiskt mål (10, 18). Kliniska prövningar är för närvarande på väg att bedöma KOR-antagonister som behandling för depression (22), särskilt i samband med beroende patienter som lider av comorbida depressiva tillstånd (23, 24). Att bygga på gnagarstudier kommer att diskutera potentialen för terapeutiska strategier som riktar sig mot KOR.
Kappa Opioid Receptor: En Anti-Belöning, Dysforisk System
Intresset för KOR-farmakologi härrörde historiskt från hoppet på att utveckla analgetiska föreningar som saknar den klassiska missbrukspotentialen hos MOR-agonister, såsom morfin. Tyvärr rapporterade tidiga mänskliga studier som undersökt egenskaper hos KOR-agonister potenta dysforiska och psykomimetiska effekter (25, 26). Medan dessa resultat tydligt minskade KORs terapeutiska potential vid behandling av smärta, uppmanade de också prekliniska forskare att utforska dessa spännande dysforiska effekter.
Aktivering av MOR är känt för att inducera eufori hos människor, och att producera förstärkning i djurmodeller. Därför antydde forskare att MOR och KOR kan ha motsatta effekter vid reglering av motivationsprocesser, potentiellt genom modulering av gemensamma neuronvägar. Denna ram undersöktes initialt med användning av konditionerad platspreferens (CPP) eller konditionerad platsundvikning (CPA). I detta Pavlovian-konditioneringsparadigm är ett läkemedel sammankopplat flera gånger med en uppsättning miljöstimuli som progressivt förvärvar positiva (CPP) eller negativa (CPA) motivationsegenskaper. Efter upprepade konditioneringssessioner uppvisar djuret därefter preferens eller undvikande vid återexponering för miljöstimuli (i frånvaro av läkemedlet), ett beteende som beror på inlärning, motivation och hedoniska mekanismer. Undersökningen av råttor från Shippenberg och Hertz (27) rapporterade att, som hypotes, systemisk administrering av KOR-agonisten U69593 eller morfin gav motsatta effekter, respektive producerande CPA och CPP. Medan morfininducerad CPP återspeglar dess förstärkande egenskaper, föreslog KOR-inducerad CPA att denna receptor kan vara en anti-belöningsmekanism som bidrar till en dubbelriktad reglering av motivation och hedonisk ton.
Nästa steg var att undersöka underliggande neurokemiska substrat, med tidiga studier som undersöker hur KOR kan reglera den mesolimbiska vägen (Figur (Figure1) .1). Denna väg är sammansatt av dopaminerga (DA) -neuroner som befinner sig i mitten av ventral tegmental area (VTA) och projekterar förebyggande limbiska strukturer, inklusive ventral striatum [eller nucleus accumbens (NAc)] och prefrontal cortex (PFC). Djur och mänskliga data har tydligt visat att narkotikamissbruk (och humörsjukdomar, se del 2) associerar med större störningar i hjärnans DA-belöningskretsar (28), som normalt verkar förutspå och kodar för miljömässiga stimulans och naturliga belöningar. Den nu klassiska "enhetliga" teorin om missbruk postulerar att i huvudsak alla droger av missbruk förbättrar DA-överföring i NAc, en effekt som är central för deras givande egenskaper (29). Inom denna linje har många studier konsekvent visat att akuta förstärkande effekter av morfin är beroende av disinhibition, dvs aktiveringen av DA neuroner. Denna disinhibition sker genom aktivering av MOR uttryckt av GABAergic interneuroner som är belägna huvudsakligen i svansen av VTA [tVTA eller RMTg, se i Ref. (30, 31)], men också i VTA och NAc (32). Däremot antogs minskad DA-signalering för att vara ansvarig för kodningen av KOR-medierad aversion. Med hjälp av mikrodialys, Spanagel och kollegor (33) visade att DA-frisättning i NAc minskade genom infusion av en KOR-agonist i NAc, men inte in i VTA (farmakologiska medel som användes i varje studie som diskuteras i föreliggande översikt sammanfattas i tabellerna Tables11-3). Dessutom ökade infusionen av en KOR-antagonist (nor-BNI) i NAc-DA-frisättningen, vilket tyder på att dynorfiner reducerar DA-neurotransmissionen tonvis i denna region. De mest övertygande bevis som indikerar DA neuroner i KOR-inducerad aversion kom nyligen (12) från användningen av genetiskt modifierade möss med användning av Cre-lox-rekombinationssystemet (34). Bals-Kubik et al. utnyttjade en knockinmus som uttryckte Cre-rekombinaset under transkriptionskontroll av DA-transportörens endogena promotor [DAT, en specifik markör för DA-neuroner (35)]. Dessa möss föddes med en annan knockinmus som höll en villkorlig "floxed" KOR-allel, varigenom den specifika deletionen av KOR i DA-neuroner (DAT KOR-cKO) uppnåddes. På beteendensnivå avskaffades KOR-inducerad CPA i DAT KOR-cKO-möss och återställdes på viralt medierad KOR-re-expression i VTA (12).
Parallellt genomförde utredare en analys av regioner i hela världen där rekrytering av KOR eventuellt kan koda aversion. Effekten av lokal KOR-aktivering bedömdes på flera områden med hjälp av CPA-paradigmet (49). Infusion av KOR-agonisten U50,488H i NAc var tillräcklig för att inducera en robust CPA, i överensstämmelse med idén att KOR-aktivering i denna region minskar DA-frisättning. Överraskande hade infusioner i PFC, lateral hypotalamus och VTA (men inte i substantia nigra och dorsalstriatum) liknande effekter, vilket tyder på att flera KOR-pooler kan reglera motivation och hedonisk ton. Dessa resultat indikerar också att aktivering av VTA KOR inducerar CPA i frånvaro av någon förändring i NAc DA-frisättning [se tidigare nämnda neurokemiska data (33)], vilket medför engagemang av en annan hjärnregion som tar emot DA innervation (dvs. PFC, se nedan). Förutom reglering av DA-överföring undersöks KOR-uttryck och -funktion nu i många andra hjärnregioner med hjälp av gnagareanalyser som är relevanta för belöning och humör [t ex kärnkvarteret i stria terminalen, BNST, amygdala, locus coeruleus (LC), se nedan].
Ett viktigt nästa mål var att identifiera vilka neuronala celltyper som styrs av KOR. Elektronmikroskopi-metoder (50, 51) konstaterade att i NAc, uttryckte hälften av axonerna som var KOR-immunoreaktiva också DAT. Intressant visade denna studie att nästan en tredjedel (29%) av dessa KOR-immunoreaktiva axoner var DAT-negativa men kontaktade presynaptiska terminaler av DAT-positiva neuroner, vilket tyder på att den mesolimbiska vägen regleras på nivån av NAc genom afferenta neuroner som uttrycker KOR. Baserat på senaste bevis (16) är det troligt att icke-DAergic KOR-positiva neuroner är åtminstone delvis serotonerga (5-HT). KORs uttryckt av 5-HT-neuroner kan medla DA / 5-HT crosstalk i NAc, och representerar en mekanism som bidrar till interaktioner mellan humör och belöning samt mellan beroende och depression (se nedan). På nivån av NAc (52) finns det också bevis för KOR-beroende modulering av glutamatfrisättning, vilket tyder på att denna receptor kan uttryckas presynaptiskt av glutamatergiska kortikala neuroner som täter intäkterna NAc. Vi vet att den senare KOR-poolens beteendemässiga relevans inte har tagits upp. Slutligen, i PFC (53) var KOR huvudsakligen lokaliserad på presynaptiska terminaler, vilket sannolikt motsvarar DAergic-ingångar, även om neurokemiska identiteten hos dessa neuroner inte bedömdes.
Andra utredare använde elektrofysiologi och immunhistokemi för att identifiera KOR-uttryckande neuroner. Applicering av en KOR-selektiv agonist i VTA minskade spontan avfyrningsaktivitet hos en undergrupp av neuroner (54). Denna KOR-medierad inhibering uppträdde bara i DA-celler, såsom indikeras genom immunreaktivitet för tyrosinhydroxylas (det hastighetsbegränsande enzymet för DA-syntes och en annan markör av DA-neuroner). Elektrofysiologi, retrograd spårning och mikrodialys kombinerades sedan för att bedöma huruvida DA-neuroner som utskjuter antingen till NAc eller till PFC regleras differentiellt av KOR (55). Dessa eleganta experiment avslöjade att lokal KOR-aktivering i de VTA-hyperpolariserade PFC-målsökande DA-neuronerna, men hade ingen effekt på NAc-riktade DA-neuroner. Följaktligen reducerades DA-frisättning i PFC, men inte i NAc efter VTA KOR-aktivering.
Sammantaget överensstämmer dessa resultat med tidigare CPA- och mikrodialysstudier, och föreslår en modell där VTA KORs inte kontrollerar NAc DA-tonen men snarare modulerar DA-frisättning i PFC för att producera CPA. De tidigare beskrivna DAT KOR-cKO-mössen gav nyligen starka bevis för den senare hypotesen. Tejeda et al. fann att infusion av en KOR-agonist i PFC minskade DA-överflödet i vildtyp (WT) men inte i DAT KOR-cKO-möss (13), vilket bekräftar KOR-medierad kontroll av DA-överföring i PFC. Det är viktigt att författarna då direkt testat beteendets relevans för PFC KORs för dysfori hos råttor. Infusion av en KOR-antagonist i PFC var tillräcklig för att förhindra KOR-agonistinducerad CPA, vilket tydligt identifierar den limbiska cortexen som ett nödvändigt substrat för denna beteendeeffekt.
Sammantaget föreslår resultat från dessa olika metodologiska metoder att NAc-projicerande DA-neuroner uttrycker KOR i presynaptiska terminaler, men inte i soma och dendriter (33), medan PFC-projicerande DA-neuroner uttrycker KOR i båda facken (13, 54, 55) (Figur (Figure1) .1). På molekylär nivå är det för närvarande okänt hur DA-neuroner kan styra KOR-handel till olika cellfack som en funktion av sina projektionsmål. Vi spekulerar att typen av elektrofysiologisk återkoppling (excitatorisk från cortexen, hämmande från striatala mediumspina neuroner) som tillhandahålls till VTA av varje region kan impliceras. Alternativt kan cell-autonoma processer vara involverade, med distinkta transkriptomiska profiler i NAc- och PFC-projicerande DA-neuroner som leder till tydliga KOR posttranslationella modifikationer och människohandel. För att experimentellt ta itu med den senare hypotesen tillåter tekniska framsteg nu forskare att skilja transcriptomer från neuronpopulationer som delar en gemensam cellkroppsplats men med tydliga prognoser (56). Alternativt kan retrograd spårning kopplas med knockin-reportermöss som uttrycker opioidreceptorer i fusion med fluorescerande proteiner [sådana möss är för närvarande tillgängliga för mu och delta, men inte kappa, opioidreceptorer (57, 58)].
Aktiviteten hos dynorfin / KOR-vägen på DA-neurotransmission och i CPA har uppenbara konsekvenser för missbruksrelaterade beteenden, som observerats för en mängd missbrukande medel i självadministrationsparadigmer [se Ref. (59) för en uttömmande översyn]. KOR-agonister minskar dosberoende av morfin självadministrering hos råtta och möss (60, 61). Liknande inhiberande effekter av KOR-aktivering hittades för etanol (62-64), kokain (61, 65-68), nikotin (69) och cannabis (70) och dessa associerades med reducerad läkemedelsinducerad DA-frisättning (till exempel kokain, se i Ref. (71); etanol, se i Ref. (72)). Globalt ger dessa resultat robusta bevis för en inhiberande effekt av KOR på de givande effekterna av missbruksmissbruk, och nya fynd tyder på att naturliga belöningar, såsom sociala interaktioner, också kan påverkas. I prärievolymer, en monogamisk gnagare, upprätthåller underhåll av parningspar-bindningar på uttrycket av aggressiva beteenden mot nya konspecificer. Intressant har denna form av "social aversion" visat sig vara medierad av KOR-signalering inom NAc (73). Hos gnagare representerar social lek ett mycket studerat, naturligt förekommande beteende som rekryterar DA neuroner och utlöser potent förstärkning. Systemisk aktivering av KOR minskade social lek i båda råttorna (74, 75) och möss (76). Dessa resultat är relevanta för vår förståelse för depression hos människa som ahedoni eller den förändrade uppfattningen av givande egenskaper hos vardagliga stimuli (inklusive sociala interaktioner) är ett kännetecken för detta tillstånd. Därför, medan KOR-beroende modulering av DA och belöning initialt konceptualiserades och undersöktes i beroende paradigmer, är det nu klart att det också har starka konsekvenser för humörsjukdomar (17, 18). CPA återspeglar interaktionen mellan flera neurobiologiska mekanismer, som motsvarar tre psykologiska konstruktioner: lärande, motivation och hedonia. Intra-kraniell självstimulering (ICSS) är ett annat paradigm som bedömer dessa tre aspekter: i denna operanta kondition lär djuren att själv administrera korta elektriska pulser till specifika hjärnregioner (vanligtvis mediala förekomstbandet (77)). Systemisk aktivering av KOR befanns inducera en anhedonliknande tillstånd i ICSS, vilket indikeras av ökad stimuleringströskel (78). I det senare arbetet placerades stimuleringselektroden i den laterala hypotalamusen, vilket förstärkte tidigare bevis för KOR-beroende reglering av hedoniskt tillstånd som inträffade utanför NAc (49). Vidare studerade Potter et al kinetiken av KOR-agonistinducerad ICSS-modulering efter akuta och upprepade injektioner (79). KOR-agonisten Salvinorin-A ökade stimuleringsgränsen och denna akuta effekt fortsatte med dagliga injektioner under en 8-dagsperiod. Intressant utlöstes upprepade injektioner även fördröjda och motsatta effekter, vilket framgår av minskad ICSS-stimuleringströskel 24 h efter injektion, vilket föreslår att motståndsprocesser (80, 81) hade utvecklats.
Den neuronala vägen som potentiellt förbinder hypotalamisk KOR-aktivitet med DA-överföring och belöning har undersökts dåligt. Nyliga eleganta data som använder elektronmikroskopi, elektrofysiologi, ICSS och kokain självadministration (47, 48), föreslår ett antagonistiskt samspel mellan orexin och dynorfinpeptiderga system. Hypocretin / orexinsystemet är sammansatt av neuroner med ursprung i den laterala hypotalamusen och utskjuter till flera mesolimbiska strukturer (82). Det är viktigt att orexin och dynorfin befanns fungera som samsändare i hypotalamusens neuroner (47): de två peptiderna lokaliseras i synaptiska vesiklar och frigörs vid elektrisk hypotalamisk stimulering. Författarna visade vidare att orexin och dynorfin verkar inom VTA för att stimulera och hämma respekten för DA neurons excitabilitet, varigenom bi-riktningsmodulerande belöning (i ICSS-experiment) och självadministration av kokain (och eventuellt andra missbrukande droger ). I VTA befanns de flesta celler (65%) vara gemensamma mål för både orexin och dynorfin. På grundval av tidigare bevis kan framtida experiment testa hypotesen att VTA DA-neuroner som uttrycker både KOR- och orexinreceptorerna, företrädesvis projekterar till PFC istället för NAc.
Sammantaget lyfter data om KOR-funktionen i regleringen av belöning på vikten av att bedöma hela spektret av peptider och neurotransmittorer uttryckta längs mesolimbisk vägen och tillhörande neuronala kretsar. Att bestämma hur detta nätverk dynamiskt utvecklas under kroniska patologiska förhållanden kommer att vara en spännande strävan.
Kappa Opioid Receptor: Ett stresssystem inblandat i depressionspatofysiologi
Parallellt med dessa studier på belöning har nya data visat att KOR också kontrollerar emotionella svar, särskilt under stressiga erfarenheter. Farmakologiska studier på gnagare indikerar att dynorfin / KOR-systemet reglerar humörrelaterade beteenden. Hos råttor uppvisade systemisk administrering av KOR-agonister och antagonister pro-respektive antidepressiva effekter i de tvingade simmen (FS) och LH-testen (LH) (se Ref. (10, 41-45) för en översyn]. I överensstämmelse med CPA-studier minskade systemisk KOR-aktivering DA-frisättning i ventral (44, 83), dorsalt (84, 85) och striatala regioner, medan lokal NAc-injektion av en KOR-agonist efterliknade den prodepressant-liknande effekten av systemisk behandling (86). Dessa data bekräftar vidare att KOR-beroende modulering av DA är inblandad i både humör- och missbruksrelaterade beteenden (28). Intressant kan KOR-beroende prodepressantliknande effekter moduleras genom kön (87), en viktig aspekt med tanke på att prevalensen av depression är högre hos kvinnor. Med användning av ICSS fann upphovsmännen att den KOR-agonistinducerade ökningen i ICSS-stimuleringströskeln var högre hos han än råttor. Denna effekt var oberoende av cirkulerande nivåer av gonadala hormoner och redovisades inte av könsskillnader i agonistens farmakokinetik. Särskilt könsskillnader i KOR-agonistinducerad neuronaktivisering, som avslöjades av c-fosfärgning, hittades i BNST och PVN, men inte i NAc eller amygdala. Därför kan, förutom den mesolimbiska vägen, könsspecifik KOR-beroende reglering av hedonisk ton också uppträda vid BNST- och PVN-nivån, två strukturer som styr stressresponser och känslor.
När man lägger till farmakologiska studier som riktar sig mot KOR finns det också bevis för att dynorfiner ger en endogen tonisk reglering av humörrelaterade egenskaper (43, 88). I NAc-cellerna är kända neurala nervsystem som uttrycker DA D1-receptorn syntetiserande och frisättning av dynorfiner under kontroll av cAMP-responselementbindningsproteinet (CREB). Följaktligen minskades prodynorfinnivåerna i NAc hos transgena möss som överuttryckte en dominant negativ form av CREB. Denna effekt var förknippad med minskat beteendeförtvivlan i LH-paradigmet. Sammanfattningsvis rapporterade en ny studie att Pdyn knock-down (genom virusuttryck i NAc av en anti-Pdyn kort hårnål-RNA) minskade depressivt liknande beteende i FS-testet (46).
Utöver baslinjemässiga responser indikerar data att aktiviteten hos dynorfin / KOR-systemet förstärks av stress. Akut, men inte kronisk, spärrspänning visade sig sensibilisera KOR-beroende CPA (89). Dessutom upprepade upprepad exponering för FS-stress en prodepressantliknande effekt som blockerades av KOR-antagonisten nor-BNI och var frånvarande i Pdyn KO-möss (90). Dynorfiner demonstrerades vidare för att modulera upprepad spänningsberoende aversiv konditionering (37). Möss utbildade för att associera en viss lukt med FS-stressen förhindrade den lukten robust. Detta undvikande beteende observerades inte i Pdyn KO-möss och blockerades i WT-möss genom förbehandling med en KOR-antagonist. På liknande sätt var ett sammanhang som upprepade gånger parat med fotstöt aversiv i WT-möss; men igen var denna effekt frånvarande i Pdyn KO-möss och förhindras genom KOR-antagonistbehandling. Det är viktigt att författarna visade att frisättning av kortikotropinfrigörande faktor (CRF) i centrala nervsystemet är sannolikt den primära händelsen som är ansvarig för stressinducerad rekrytering av dynorfinen / KOR-systemet. Resultaten indikerade att systemisk injektion av CRF utlöste KOR-fosforylering, vilket avslöjades med användning av en fosfor-KOR-antikropp. Vidare, spänningsinducerad CPA (efterliknad genom systemisk eller intracerebroventrikulär injektion av CRF eller CRF2-receptoragonist Urocortin III) var frånvarande i Pdyn KO-möss och blockerad genom förbehandling från norr-BNI. Efter stressexponering identifierades KOR-aktivering och fosforylering i flera hjärnstrukturer, inklusive basolateral amygdala, hippocampus, dorsal raphe, VTA och NAc. Sammantaget visar dessa data att dysforiska aspekter av stress uppträdande uppträder när CRF stimulerar dynorfinfrisättning, vilket ger KOR-aktivering (37).
Stress är en komplex fysiologisk process som har ett primärt adaptivt värde, men det kan utlösa patologiska händelser under långvariga och alltför stressiga upplevelser. Nyligen har interaktioner mellan stress och KOR undersökts med hjälp av mer sofistikerade och etologiskt relevanta modeller av depression. I naturen skapar konfrontation bland specifika djur potentiella konsekvenser när det gäller kontroll över resurser, tillgång till kamrater och sociala positioner. Till exempel, den hemvist-inkräktare sociala nederlag paradigmet (91) är en naturalistisk modell som kännetecknas av kraftiga aggressiva interaktioner som är oförutsägbara och oundvikliga, vilket medför flera anhedonikniknande symtom som minskad sexuell efterföljning och minskad sackarospreferens (52). McLaughlin och kollegor var de första som avslöja dynorfinernas och KORs roll vid omvandling av effekterna av social stress (92). Möss som utsattes för upprepade sociala nederlag under 3-dagar visade ett karakteristiskt besegrat posturellt svar, såväl som ett ökat nociceptivt tröskelvärde eller stressinducerad analgesi (SIA, observerad i en analys av halontreaktionslatens). Båda aspekterna förebyggdes hos möss som var förbehandlade med en KOR-antagonist eller saknade Pdyn gen. Ett annat viktigt inslag i den sociala nederlagsmodellen är att dess effekter uppvisar hög inter-individuell variation, både hos råttor och bland inavlade möss, så att djur typiskt kan separeras i mottagliga och fjädrande grupper (93). Längs denna linje, enligt Bérubé et al. (94), skiljer uttrycksnivåerna av dynorfiner i NAc bland mottagliga och fjädrande Sprague-Dawley-råttor. Förhöjda dynorfinmRNA-nivåer (mätt med qPCR) hittades i ventralstriatumet av mottagliga råttor (NAc-skal, sammanhängande med tidigare mössdata) medan överraskande ökade nivåer observerades i dorsala striatum hos fjädrande individer, vilket tyder på att regleringen av DA och humör av dynorfin och KOR kan vara mer komplex än förväntat. Ytterligare studier kommer att behövas för att ytterligare underbygga denna hypotes. Däremot rapporterade en annan studie ingen förändring av dynorfinnivåer i VTA eller NAc av socialt besegrade Long Evans råttor (95). Discordans mellan dessa två studier kan förklaras av de olika stammarna som används eller frånvaron av skillnad mellan fjädrande och mottagliga Long Evans råttor i den senare studien. Observera, Nocjar et al. (95) funnit minskat dynorfin-A, såväl som nedsatt orexiner A och B, i hypotalamus av besegrade råttor. Därför kan kombinerad reglering av VTA DA neurons aktivitet genom dessa två antagonistiska peptider mediera nederlag-inducerad KOR-beroende social aversion och försämras efter social nederlag.
Vi diskuterade tidigare (del 1) hur KOR kan visa differentialcellulär lokalisering över de två populationerna av VTA DA neuroner som projicerar till NAc eller till PFC. En ny rapport tyder på att denna anatomiska dissociation kan ha betydelse för förståelsen av effekterna av kroniskt socialt nederlag. Chaudhury och kollegor (96) visade att den selektiva inhiberingen av VTA DA-neuroner som utskjuter antingen till NAc respektive PFC, främjas motståndskraft eller mottaglighet för upprepade sociala nederlag. På grund av sin selektiva cellulära lokalisering är det frestande att spekulera att KOR kan medföra prodepressantliknande symptom inducerad av inhiberingen av VTA-PFC DA-vägen.
Förutom DAergic-signalering tyder nya fynd på att 5-HT-överföring också kan moduleras av KOR i stress- och sociala nederlagsbaserade modeller av depression. Elektrofysiologiska experiment (97, 98) inledningsvis visade att KOR reglerar 5-HT-neuroner vid nivån av dorsal raphe-kärnan (DRN), en huvudkärna av 5-HT-hjärnan. Väsentligen visade räddningsexperiment att den selektiva återuttrycket av KOR i DRN hos KOR KO-möss är tillräcklig för att återställa CPA inducerad genom infusion av en KOR-agonist i NAc (38). Tillsammans med tidigare resultat indikerar dessa resultat att KOR i PFC och KOR uttryckt av neuroner närvarande i DRN, som är riktade mot NAc (som sannolikt är 5-HT-neuroner), är nödvändiga respektive tillräckliga för uttrycket av KOR-agonistinducerad aversion. På molekylär nivå visades akut social nederlag för att utlösa fosforylering av KOR och p38a-kinas i DRN (14). Rekrytering av p38a i 5-HT-neuroner är avgörande, eftersom nederlagsinducerad social undvikning avskaffades i cKO-möss, i vilka p38a är specifikt raderad från serotonintransportörer (SERT) -expressande neuroner (p38a-cKOSERT). Fosforylerad p38a främjar i sin tur SERT-translokation till plasmamembranet, vilket ökar 5-HT-återupptagning och sannolikt meditera social undvikande. Elektrofysiologiska inspelningar i hjärnskivor (40) visade också att KOR-aktivering dämpar excitabiliteten hos DRN 5-HT-neuroner genom två mekanismer: den presynaptiska hämningen av glutamatergiska ingångar och den postsynaptiska stimuleringen av G-proteindegrade inåtriktande kaliumkanaler (GIRK). Upprepad exponering för FS-stress påverkar postsynaptisk men inte presynaptisk effekt av KOR-aktivering. Viktigt är att spänningsinducerad inhibering av KOR-medierade GIRK-strömmar avskaffades i p38a-cKOSERT möss. Slutligen föreslår nya bevis att KOR-reglering av DA- och 5-HT-neuroner kan konvergera på nivån för NAc för att producera dysforiska och depressiva liknande effekter. Upprepad FS-stress ökade selektivt cellytuttryck av SERT i ventralstriatum, men inte i andra regioner som undersöktes (dorsalstriatum, hippocampus, PFC, amygdala eller DRN). Denna effekt av stress på SERT förebyggdes genom farmakologisk blockad av KOR-signalering i NAc, men inte i DRN (16). Sammantaget förefaller stressiga upplevelser rekrytera en CRF-dynorhin-KOR-p38a-GIRK-signalkaskad inom DRN 5-HT-neuroner, såväl som KOR-aktivering i NAc. Dessa molekylära anpassningar leder i sin tur till uppreglering av SERT-funktionen i NAc, och påverkar slutligen DA-funktionen för att producera beteendessymptom. Huruvida liknande DRN-signalering också är involverad i mer långvariga humörrelaterade underskott, särskilt i samband med kronisk exponering för missbruksmedel (del 3), har ännu inte fastställts.
Förutom 5-HT och DA-kretsar innefattar andra möjliga ställen för KOR-beroende humörreglering särskilt hippocampal neurogenes och noradrenerg (NA) -överföring. En rapport fann att hos råttor var den antidepressiva effekten av KOR-antagonisten nor-BNI (99) associerade i hippocampus, liksom i andra strukturer (t.ex. frontal cortex, amygdala, hippocampus och endopiriform cortex), med ökade mRNA-nivåer av BDNF, en neurotrofisk faktor som styr synaptisk plasticitet och neurogenes. Ytterligare studier krävs för att bättre förstå relevansen av denna KOR / BDNF-interaktion.
Kappa Opioid Receptor vid Gränssnittet Depression och Addiction
Vi har sammanfattat KOR: s roll i regleringen av belöningsprocesser (Del 1), och i moduleringen av stressresponser och affektiva tillstånd (del 2). Baserat på dessa data har flera grupper nyligen undersökt hur KOR kan medla samspelet mellan missbruk och depression. Förhållandet mellan dessa två sjukdomar är sannolikt bi-riktat: missbrukare uppvisar en stark livstidsrisk för ångest eller depressiva sjukdomar, medan omvänt deprimerade patienter ofta missbrukar droger för att självmedicinera sina depressiva symtom. Båda aspekterna behandlas för närvarande i djurmodeller.
Stresskänslighet, återfall och uppkomsten av depressiva symptom hos missbrukare
Stressinducerad återfall under missbrukets gång
Gnagare modeller av CPP och självhantering av droger har i stor utsträckning använts för att undersöka olika utlösare för återfall eller återinitiering av drogsökande beteenden. Efter en period av upprepade tillstånd eller stabil läkemedels självadministrering återupptas djur upprepade gånger för CPP eller operantkammare i frånvaro av läkemedel, så att läkemedelssökande och instrumentellt svar inte längre förstärks och gradvis försvinner, en process som hänvisas till till utrotning. Det är viktigt att återfallet har uppnåtts genom återexponering (dvs. "priming") till missbruksmedlet (läkemedelsinducerad återinställning) eller genom exponering för en akut stressor (stressinducerad återinställning). Klassiskt sett representerar stressiga erfarenheter stora risker för livslängd för framväxten av depressiva (100) och beroendeframkallande (101) störningar. Dessutom missbrukar missbruksmedel de neurobiologiska och beteendemässiga effekterna av olika stressorer, vilket i sin tur kan förstärka effekterna av missbruk av droger i en ond cirkel (se nedan den stressinducerade återinförandet av CPP) (102). Därför samverkar beroende och stress tätt, och de underliggande neurobiologiska mekanismerna representerar faktorer som bidrar till komorbiditeten mellan missbruk och stressrelaterad psykopatologi.
Baserat på tillgängliga bevis som indikerar KOR i stresseffekter (Del 2), fortsatte forskarna att undersöka rollen för denna receptor i stressinducerad återinställning. Sammantaget visar resultaten att KOR-signalerar kritiskt medierar stressinducerad återinställning för olika droger av missbruk. Hos råttor minskade pre-behandling med en KOR-antagonist (antingen JDTic eller nor-BNI) signifikant stress-inducerad (fotskock), men inte kokaininducerad, återinförande av kokain självadministration (41). I möss erhölls liknande resultat för både stress- och läkemedelsinducerad återinställning av kokainsökande i en CPP-analys [med användning av en ny systemiskt aktiv KOR-peptidergisk antagonist med kort verkningsaktivitet (103)]. Vidare återställde exponering för akut eller upprepad stress kokain CPP i WT, men inte i KOR eller Pdyn KO-möss, eller efter farmakologisk KOR-blockad (104). Stress och KOR interagerar också i nivå med associativa villkor för kokain-kontext: stress är klassiskt känt för att förstärka kokain-CPP, och denna effekt efterliknas av systemisk KOR-aktivering (105). Därför medierar KOR spännings / kokaininteraktioner vid första drogexponeringen, liksom efterföljande utrotning.
I överensstämmelse med kokaindata, genetiska och farmakologiska tillvägagångssätt visade sig att stressinducerad återinställning av etanolkonsumtion beroende på dynorfin och KOR i både CPP och självadministrationsparadigmer (106). Dessa resultat stöder tanken att KOR är ett beroendeframkallande medel under stressexponering, i motsats till dess inhiberande verkan på akuta förstärkande egenskaper hos missbruksmedel (se del 1). Som kommer att diskuteras nedan kommer det att krävas systematiskt avgörande vilka KOR-populationer som rekryteras i hela hjärnan efter stresshändelser (och efterföljande frisättning av centrala CRH och systemiska kortikosteroider) och hur denna spänningsinducerad signalering skiljer sig från KOR-aktivering ( av endogena dynorfiner eller systemiska farmakologiska medel) hos naiva, ostridiga djur.
På neuroanatomisk nivå tyder fynd på flera droger av missbruk och stressiga modaliteter att stressinducerad återinställning av läkemedelssökande bygger på flera interaktioner mellan KOR- och monoaminerga system samt flera förebyggande limbiska strukturer. I DRN är resultaten i linje med tidigare nämnda data om KOR-beroende CPA. Social stressinducerad återinställning av kokain-CPP avskaffades efter betingad deletion av p38a i 5-HT-neuroner, såsom visas med användning av p38a-cKOSERT möss (14). I samband med nikotinberoende visades FS-spänningsinducerad aktivering av dynorfin / KOR-signalering för att potentiera nikotin-CPP (20), en effekt som kan förebyggas genom infusion av nor-BNI i amygdala. I den senare hjärnstrukturen har nya studier påbörjats unraveling, vilka neuroner uttrycker KOR (se nedan). Ytterligare studier kommer att bli nödvändiga för att bedöma var KOR-positiva amygdala-neuroner skickar prognoser och om dysregulering av nikotinreceptorer, de direkta nikotinmålen, uppträder i denna eller annan hjärnregion efter stressexponering.
Funktionella interaktioner mellan NA-överföring och dynorfin / KOR-systemet bidrar också till stressinducerad återinställning av läkemedelssökande. Anatomiska studier visade initialt att KOR uttrycks i flera cellulära fack inom LC, den huvudsakliga NA-hjärnkärnan. Ljus- och elektronmikroskopi visade att KOR framträdande lokaliseras med vesikulärt glutamattransportör och CRF (107), liksom med preprodynorfin (108), i axonterminaler av LC. KOR uttrycks också av LC NA-neuroner, eftersom KOR-immunreaktivitet hittades i TH-positiva somatodendritiska processer (108). Elektrofysiologiska inspelningar visade att KOR-aktivering i LC stabilt dämpar den neuronala aktiveringen som uppnås genom att rekrytera excitatoriska eller CRF-positiva ingångar. KOR-aktivering hade däremot ingen effekt på spontan LC-neuronaktivitet (107), vilket tyder på att KOR-agonister främst rekryterar presynaptiska KOR under basala tillstånd. På beteendetsnivå undersöktes KOR / NA-interaktioner nyligen i samband med självhantering av heroin (109). Systemisk yohimbininjektion användes för att fälla ut återfall baserat på egenskapen hos denna förening för att aktivera HPA-axeln och NA-neuroner (verkar som en antagonist vid a2 NA-hämmande autoreceptorer). Resultaten visade att Yohimbine producerade en signifikant återinställning i kontrollrotter, men inte hos råttor som var förbehandlade med KOR-antagonisten nor-BNI. Eftersom denna studie använde systemisk administrering av yohimbin och nor-BNI, är det svårt att dra slutsatsen om de observerade effekterna härrör från KOR-blockad i LC eller i en annan hjärnregion, efter Yohimbin-inducerad aktivering av stresssystemet (som potentiellt leder till utbredd CRF och dynorfinfrisättning). En annan aktuell rapport dissekerade dessa mekanismer med bättre anatomisk upplösning och utnyttjade den enklare beteendemodellen av KOR-agonist-inducerad återinställning av kokain-CPP (39). Blockering av KOR selektivt i LC förhindrade delvis KOR-inducerad återinställning. Konsekvent återställde KOR i LC hos KOR KO-möss delvis KOR-beroende CPP-återinställning. Liksom andra monoaminerga kretsar (110, 111), är fysiologisk aktivitet hos NA-neuroner beroende av flera receptorsubtyper, inklusive inhiberande a2-autoreceptorer och postsynaptisk p1- och β2-heteroreceptors. Selektiva farmakologiska medel användes för att visa att inhiberingen av NA-neuroner (a2-receptoragonist) eller blockaden av NA-verkan vid postsynaptisk p1-receptorer (p1-antagonist), både potentierad KOR-inducerad återinställning. Dessa resultat antyder en modell där stress- och KOR-medierad inhibering av NA-neuroner bidrar till återfall och ligger i linje med tidigare data som visar att LC KOR-aktivering lokalt minskar neuronaktiviteten. Intressant var att både kokaininducerad återinställning av kokain CPP, liksom KOR-inducerad CPA, inte påverkades av manipuleringar av NA-signalering, vilket tyder på att KOR / NA-samspelet selektivt medierar stressrelaterade aspekter av läkemedelssökning. I den tidigare nämnda studien fällde Yohimbine återfall medan den anses vara en aktivator av både HPA-axeln och NA-neuronerna. Förena båda studierna kan man spekulera att dessa initiala stimulerande effekter av yohimbin kan följas och i slutändan motverkas av CRF- och KOR-inducerad inhibering av LC NA-neuroner, vilket leder till återfall. Slutligen väcker dessa data flera frågor för framtida studier: hur interagerar CRF-receptorer och KOR i LC? Vilka molekylära signalvägar rekryteras i LC-neuroner efter KOR-aktivering, och är de liknande de som beskrivs i DRN? Vilka förebyggande strukturer påverkas av LC KOR-aktivering?
Mycket nyligen har synaptisk plasticitet uppstått som en annan nivå av analys för att bättre förstå KOR-medierad återinställning av läkemedelssökande. Baserat på tidigare bevis på att: (i) stress påverkar långsiktig potentiering (LTP, en form av långvarig förbättring i synaptisk överföring mellan två neuroner) i VTA, och att (ii) KOR reglerar den mesolimbiska vägen (del 2) , en ny rapport undersökt KOR-modulering av LTP i VTA som en funktion av stress (112). Resultaten visade att systemisk farmakologisk blockad av KOR förebyggde spänningsinducerad inhibering av LTP vid GABAergiska synapser (LTPGABA), men inte stressinducerad förstärkning av excitatoriska synapser, inom VTA. KOR-aktivering i VTA var tillräcklig för att efterlikna effekten av stress och blockera LTPGABA i DA neuroner. Viktigt är intra-VTA-nor-BNI-infusion, innan till FS stress, visade sig förhindra stressinducerad återinställning av kokain självadministration. Samma grupp av utredare kännetecknade vidare kinetiken för stress / KOR-samspelet (113) genom att titta på KOR och glukokortikoidreceptorn (GR), som aktiveras under stressiga erfarenheter och systemisk endogen frisättning av kortikosteroider. Efter FS-stress rekryterades GR tillfälligt (under 1-dagen), medan åtminstone 4-dagar med tonisk aktivering av KOR var nödvändig för att mediera långvariga effekter av stress på LTPGABA i DA neuroner. Konsekvent blockerar KOR-signalering efter FS-stress hindrade återinförandet av kokain självadministration. Globalt föreslår dessa två studier starkt att GR- och KOR-beroende blockad av LTPGABA i DA neuroner väcker väsentligt stress-inducerad återinställning av läkemedelssökande. Baserat på dessa data verkar det troligt att i modeller av stressrespons och missbruk kan separata plasticitetsprocesser också uppträda över flera hjärnregioner efter KOR-aktivering.
Sammantaget är dynorfin / KOR-systemet kritiskt inblandat i återfall över ett flertal djurparadigmer och missbruksmissbruk, genom komplexa interaktioner med 5-HT, DA och NA-signalering. Under baslinjevärdet inhiberar akut aktivering av KOR de förstärkande egenskaperna hos missbruksmedel (Del 1). I motsats härtill föreslår gnagardata att hos människor kan rekrytering av KOR under stressiga livserfarenheter medla återupptagande av läkemedelssökande hos missbrukare som försöker uppnå abstinens från drogen och kan därför bidra till att bibehålla missbruk.
Uppkomst av depressiva symptom hos beroende personer
Förhöjd stressreaktivitet vid långvarig exponering för och avhållande från missbruksmissbruk bidrar till framväxten av depressiva symtom, som sedan kan utvecklas till kroniska tillstånd oberoende av beroendeframkallande sjukdom.
Kronisk exponering för missbrukande läkemedel har visat sig förstärka endogen signalering genom KOR. Upprepad exponering för kokain ökade dynorfiner koncentrationer i striatum och substantia nigra hos råtta (114). På samma sätt ledde förlängd heroin självadministration till ökad Pdyn uttryck i NAc-skalet och amygdala-centrala kärnan, utan effekt på Penk, genen som kodar för enkefalalinopioidpeptiderna som verkar företrädesvis vid MOR och DOR (115). Kronisk alkohol har också associerats med ökat dynorfinuttryck och frisättning i NAc (116, 117) och amygdala (118). Som redan nämnts sker ökad dynorfinfrisättning i NAc sannolikt genom en cAMP-CREB-signalväg (119). Följaktligen ökar drogerna av DA-frisättning i NAc, vilket leder till ökad och långvarig aktivering av DA D1-receptorn, en receptor som kopplar till stimulerande Gs-proteins. Detta ökar i sin tur intracellulär cAMP-bildning och ökar CREB-bindning till dess genomiska responselement, vilket leder till ökat uttryck av Pdyn gen. Dessa fynd har underbyggts hos människor i främre kortikala regioner som, liknande NAc, får tjock DA-innervation. I en studie som undersökt post mortem-vävnader från 14-alkoholister mot 14-friska kontroller ökade Pdyn mRNA och dynorfinpeptiderna A och B observerades i dorsolateralt PFC, såväl som ökat KOR-mRNA i orbito-frontal-cortexen, medan ingen förändring gjordes för andra opioida peptider och receptorer (120) i dessa regioner.
På grund av dess robusta prodepressantliknande aktivitet (Del 2) har ökat uttryck av dynorfinen / KOR-systemet efter långvarig exponering för missbrukande läkemedel blivit implicerad i aversiva symptom på akut avstängning, liksom vid uppkomsten av depressiva symtom under lång tid uttagsfaser eller abstinens. Negativ påverkan driver drogförbrukningen ("självmedicinering" -hypotesen) och därigenom förstärker läkemedelssökande och bidrar till missbrukets svårighetsgrad. Dessutom kan läkemedelsinducerad känslomässig störning eventuellt leda till depressiva sjukdomar som utvecklas oberoende av det ursprungliga missbruket i sårbara individer. I gnagaremodeller är akut uttag från kronisk etanolexponering förknippad med negativa känslomässiga tillstånd [se exempel i Ref. (121-124), inklusive beteendeegenskaper som vanligtvis beskrivs som ångest- (125) eller depressionrelaterade (126)]. Det är troligt att båda dessa dimensioner av emotionella svar interagerar (127-129), och att uttagsinducerad ångestliknande beteende kan förstärka depressiv symptomatologi. Hos råtta kan etanolberoende fastställas genom kronisk och passiv exponering för en etanolvätskediet (125) eller till etanolångor (130). I Wistar-råttor (125) har beroendet visats manifestera sig som ett ökat ångestliknande beteende (som bedömt i det förhöjda plus-labyrintet) under akut uttag, och denna effekt blockerades genom systemisk behandling med KOR-antagonisten nor-BNI. Kissler et al. (130) observerade också att akut återtagande från etanolberoende associerar med ökad självoperatör för alkoholoperant och en ökning i 22-kHz ultraljudsvallningar, vilket representerar "ett etologiskt giltigt beteende som enkelt diskriminerar negativa affektiva tillstånd"(131). Dessa beteendemässiga förändringar associerade med ökad Dynorphin-A immunreaktivitet i kapillärregionen hos den centrala amygdalaen (CeA) och ökad agoniststimulerad G-proteinkoppling av KOR [som uppmätt med användning av den klassiska [35S] -GTPγS-metoden (132)]. Blockering av KOR i CeA visade sig förhindra eskalerad etanol-självadministrering i beroende råttor. Effekten av denna lokala manipulation på ultraljudsförstärkningar bedömdes inte; Det är dock troligt att CeA KOR-signalering kan bidra till negativ påverkan efter kronisk etanolexponering. På kretsnivå har lokalisering av KOR i amygdala och dess fysiologiska relevans bara börjat uppskattas och nya resultat indikerar att receptorn huvudsakligen lokaliserar på presynaptiska terminaler av GABAerga neuroner (133). Konsekvent minskades administrering av en KOR-agonist och en antagonist på skivberedningar av amygdala råttavävnad och ökad GABAergic transmission [miniatyr-IPSCs, (21)]. Överraskande visade sig att dessa två föreningar hade inversa effekter efter dagliga sessioner av kokain självadministration och inducerade respektive ökad och minskad GABAergisk aktivitet. Dessa effekter observerades endast hos råttor som eskalerade kokainförbrukningen under långa (6 h) sessioner av självadministration, men inte hos råttor som visade en stabil kokainförbrukning under korta (1 h) sessioner. Medan kronisk exponering för missbrukande medel potentierar dynorfin / KOR-signalering är det också möjligt att förlust av kontroll över läkemedelsbehandling kan specifikt ändra nettoeffekten av KOR-aktivering på specifika neuronala kretsar (som exemplifieras här i CeA) , möjligen beroende på förändringar i celltyper som uttrycker KOR, eller i cellens lokalisering av KOR. På beteendemässig nivå dämpade CeA-mikroinfusion av nor-BNI det ökade ångestliknande beteendet (i det defensiva begravningsparadigmet) som observerades vid avdrag från kroniska, experimentellt levererade, kokaininjektioner. Även om denna effekt av KOR-blockad också bör testas efter frivillig kokainförbrukning, tyder dessa resultat tydligt på att amygdala-KOR kontrollerar känslomässiga responser vid kokainavbrott.
Under de upprepade cyklerna av förgiftning och uttag som karaktäriserar beroende, associerar vissa miljöanordningar progressivt med negativa affektiva tillstånd och kan sedan producera aversiva effekter oberoende av någon läkemedelsexponering [även inkluderande abstinensliknande symtom (134)]. Längs denna linje, berger et al. (19) visade att luftpuffinducerad 22-kHz ultraljudsvokaliseringar förstärktes under avdrag från etanolberoende (inducerad av en 2-veckad tvingad exponering för etanolångor) och denna effekt blockerades dosberoende av systemisk KOR-antagonism. I en annan uppsättning experiment associerade författarna en neutral lukt (mandel doft), med aversiva egenskaper för systemisk KOR-aktivering. Intressant var att reexponering för denna konditionerade lukt visade sig förstärka etanoloperativ självadministration i icke-beroende råttor och denna effekt blockerades av KOR systemisk blockad. På samma sätt kan reexponering för kontextuella signaler som har upprepats ihop med återtagningsinducerad negativ påverkan på människor ge upphov till ett KOR-beroende dysforiskt tillstånd och potentiera läkemedelssökande, vilket därigenom bidrar till upprätthållandet av missbruk och uppkomsten av depressiva symtom.
Emotionella följder av missbruksmissbruk sträcker sig långt utöver den akuta avstegningsfasen, definierad som den period under vilken läkemedlet rensas från kroppen. En nyligen genomförd studie undersökt de långsiktiga KOR-beroende förändringarna i samband med långvarig återtagning från etanol (135). Råttor matades en flytande alkoholdiet för 25-30-dagar, med oral självadministrering i ett paradigm med två flaskor. Sex veckor efter etanolavlägsnande, ökades ångestliknande beteenden (mätt omedelbart efter en 20-min-fasthållningsbelastning, i den förhöjda plus-labyrinten) i etanolhaltiga råttor. Denna effekt blockerades av icke-BNI förbehandling 24 h före testning, vilket tyder på att ökad stressreaktivitet hos dynorfin / KOR-systemet kan kvarstå under mycket långa perioder efter initial exponering av etanol. Vår grupp utvidgade nyligen denna växande kropp av bevis för att opiatmissbruk och implicerade KOR i känslomässiga underskott under långvarig drogmissbruk hos möss. Vi visade först att morfinavhållsamhet gradvis leder till ökad beteendestörning (i svansuppsättningstestet) och socialt tillbakadragande (136, 137). Båda underskotten detekterades 4 veckor, men inte 1 vecka efter kroniska experimentellt levererade högmorindoser. Kronisk per os behandling med antidepressiva fluoxetin (en selektiv serotoninåterupptagningsinhibitor) under 4-veckans avstämningsperiod reverserade morfininducerade underskott. Vidare, 5-HT-metabolism (136) och 5-HT1A-receptorfunktionen (138) dysreglerades under morfinabstinens, särskilt i DRN, vilket antyder ett viktigt bidrag av 5-HT-mekanismer. Förstärkning av denna modell karakteriserade vi ett något annorlunda kinetiskt mönster med hjälp av heroin (139): vid 4 veckor av abstinens detekterades endast socialt tillbakadragande hos heroinbehandlade möss; vid 7 veckor av abstinens åtföljdes detta initiala symptom av ökad beteendestörning (i FS-testet). Det är viktigt att vi visade att denna robusta minskning av sociala interaktioner (observerad över både morfin och heroinavhållande) är beroende av aktiveringen av både MOR och KOR (139): denna fenotyp var frånvarande: (i) i cKO-möss, i vilka MOR specifikt raderades i DRN före heroinbehandling; och (ii) i konstitutiva KOR KO-möss. Med tanke på tidigare data om ett 5-HT och DA-samspel på nivånivå i modeller av KOR-beroende CPA- och kokain-CPP, är en intressant möjlighet att liknande monoamin-interaktioner kan bidra till känslomässig störning under opiatuppehåll, eventuellt genom liknande molekylära kaskader .
En viktig uppgift för framtida forskning är att utforska känslomässiga svar i samband med mer sofistikerade modeller av beroendeframkallande beteenden. I ett filogeniskt och translationellt perspektiv och med hjälp av självadministrationsparadigmer har flera grupper kunnat införliva DSM-IV-beroendekriterier i reproducerbara, läkemedelsinducerade beteendeavvikelser, inklusive uppkomsten av tvångssökande läkemedel och läkemedelsbehandling trots negativa konsekvenser (140, 141). Vi spekulerar att sådana avvikande mönster av läkemedelsintag kan också leda till starkare och mer långvariga känslomässiga underskott hos gnagare, och kan representera bättre modeller av den emotionella comorbiditeten i samband med beroende. Sådana tillvägagångssätt har också potential att avslöja beteendets egenskaper som inte bara förutsätter övergången till tvångsmedelsbruk (såsom hög impulsivitet), utan också risken för känslomässig komorbiditet.
Sammantaget har den snabbt växande KOR-litteraturen stimulerat stort intresse för utvecklingen av KOR-antagonister som farmakoterapier för depression och ångest, samt att förbättra stressreglering och minska dysforia i samband med beroende. Även om vissa KOR-ligander inte har visat optimala farmakologiska egenskaper har andra visat sig vara livskraftiga läkemedelskandidater (142). Sammanfattningsvis kan KOR-antagonister (i) blockera spänningsinducerad förstärkning av läkemedelskonsumtion, (ii) förebygga spänningsinducerat återfall under avbrottstider, och (iii) begränsa negativa känslomässiga tillstånd under både akut uttag och längre förlängda abstinensperioder. Även om långsiktiga uppföljningar och välkontrollerade studier är metodologiskt utmanande hos drogmissbrukare, är dessa resultat förenliga med en klinisk rapport hos deprimerade opiatmissbrukare av de positiva effekterna av buprenorfin, en dubbel MOR-agonist / KOR-antagonist (jämfört med metadon, en ren MOR-agonist) (23); En annan studie kunde emellertid inte upptäcka en skillnad mellan dessa två föreningar (143). Intensiv forskning inom KOR-farmakologi har redan producerat en mängd korta [Zyklofin (103), LY-2456302 (144, 145)] och långverkande (nor-BNI, GNTI, JDTic) antagonister (146). Framtida studier måste noggrant analysera sina respektive signalegenskaper beroende på den strukturella konformation de uppnår med KOR, dvs det lovande området för partisk agonism [se till exempel i Ref. (147-150)]. Ytterligare särdrag kan uppstå vid jämförelse av KOR-signalering över gnagare och humana arter (151) eller som en funktion av genetiska polymorfismer (152-154). Även den senaste möjligheten att studera human KOR in vivo-, med användning av PET-skanningar med radiotracer 11C-LY2795050 (155), lovar. På lång sikt har farmakogenomiska metoder potential att förutsäga individualiserade behandlingsmodaliteter som riktar sig mot KOR, och kan därför bli nyckeln till effektiva kliniska recept.
När depression föregår missbruk
För att ta itu med de neurobiologiska mekanismerna för comorbiditet mellan depression och missbruk är ett annat komplementärt tillvägagångssätt i djurmodeller att studera hur depressiva-liknande stater kan förstärka beteendeeffekter och mönster för konsumtion av missbruksmissbruk (36, 156). Jämfört med det inverse orsakssambandet som medverkat i komorbiditet har den senare aspekten varit dåligt studerad, och väldigt få studier har undersökt den potentiella rollen hos KOR.
I det här sammanhanget finns tillgängliga bevis för gnagare inkonsekvent, och kroniska stressbaserade modeller av depression har förknippats med antingen ökade effekter av missbruksmissbruk (en sensibilisering av belöningsbanor som skulle överensstämma med den humana comorbiditeten) eller minskade effekter. Krishnan et al. (93) visade att möss som är mottagliga för kroniska sociala nederlagseffekter, som utvecklar långvariga depressiva egenskaper, inklusive minskad sackarospreferens och social undvikning, också visar en signifikant CPP vid kokaindoser som inte förstärker obehagliga möss eller i besegrade men fjädrande möss.
Kronisk mild stress är en annan typ av depression, som bygger på oförutsägbar exponering av gnagare för flera milda stressorer, vanligtvis över 4-8 veckor. Denna modell används i stor utsträckning på grund av sitt ansikte, konstruktion och prediktiva validiteter (157-159). Den vanligaste beteendeproduktionen i CMS-försök är en minskad preferens (över vatten) för en sackaroslösning eller anhedoni. Denna anhedoniska fenotyp verkar också sträcka sig till de förstärkande egenskaperna hos missbruksmedel, som minskad CPP för amfetamin (160) och morfin (161) har rapporterats efter CMS hos råtta. Förvånansvärt finns det ingen tillgänglig studie, till vår kunskap om CMS-effekter i KOR KO-möss: är KOR-uttryck potentierat i stressade WT-möss? I vilka hjärnregioner? Skulle KOR KO-möss skyddas mot effekterna av kronisk stress? Adressering av detta gap i litteraturen, Al-Hasani et al. nyligen undersökt effekterna på återinförande av CPP av tre stressfulla modaliteter: CMS, ett "subkroniskt socialt nederlag" (en kortare 5-dags form av socialt nederlag) och en enda akut FS-stress (162). Resultaten visade att, som tidigare beskrivits, akut stress förstärker KOR-medierad återinställning av kokain-CPP. Däremot visade både CMS och subkroniskt socialt nederlag att dämpa KOR-agonistberoende återinförande av kokain och nikotin-CPP. Som förväntat påverkades inte läkemedelsinducerad återinställning av kokain eller nikotin-CPP av CMS, vilket tillade tidigare bevis på den specifika implikationen av KOR vid stressinducerat återfall. Dessa kontraintuitiva resultat tyder på att CMS, åtminstone i gnagaremodeller, kan ha skyddande eller adaptiva effekter mot drogenavfall, ett begrepp som passar dåligt med epidemiologiska och kliniska fynd hos människor.
Sammantaget spekulerar vi att anhedonia-liknande beteenden efter antingen CMS eller långvarigt socialt nederlag kan minska de missbrukande missbrukarnas akuta förstärkande egenskaper (som bedömts med hjälp av platspreferensparamigram för läkemedelskonditionering, utrotning och återfall), vilket möjligen medför en KOR-beroende mekanism . Samtidigt kan stressinducerad anhedoni också förstärka uppkomsten av tvångsmedicinering under kronisk frivillig konsumtion av missbruksmissbruk, vilket därmed främjar inträdet i missbruk. För att utforska denna möjlighet, kommer framtida studier idealt att kombinera två uppsättningar av avancerade beteendeparadigger: CMS eller kroniskt socialt nederlag först följt av förlängd operativ drog självadministration. Mängden cKO-möss som nu finns tillgängliga bör vara användbar för att bättre förstå KORs roll i dessa kombinerade prekliniska metoder för komorbiditet.
Framtida riktlinjer och slutsatser
En stor utmaning i framtiden kommer att vara att eliminera dynamiska anpassningar av det endogena dynorfinet / KOR-systemet, då stämning och belöningsproblem uppstår och utvecklas. Denna fråga är av betydande klinisk relevans med tanke på kroniskheten hos dessa två tillstånd. I synnerhet visar tillgängliga bevis att KOR utövar flera kontroller över huvudmonoaminerna hos gnagare. Intressant föreslår beroendeberoende att upprepad exponering för missbrukande läkemedel stör ömsesidiga hämmande återkopplingsmekanismer mellan monoaminerga kärnor, vilket kan medföra långvarig beteenddsfunktion (163, 164). Huruvida sådana mekanismer också försämrar KOR-beroende humörreglering är en spännande hypotes i samband med comorbiditet.
Ackumulerande bevis på KOR-fältet har nyligen uppmanat kliniker att genomföra undersökningar om hjärthantering och kliniska prövningar (22). Mycket nyligen kunde den första PET-Scan-studien som använde en radioaktiv KOR-antagonist demonstrera signifikant och utbredd störning av KOR in vivo- tillgänglighet hos personer som lider av rädsla och dysforiska symtom efter allvarlig traumaexponering (165). Även om resultaten är snabba överensstämmande med djurdata på KOR och mesolimbicvägen, föreslår de också att andra hjärnregioner, som för närvarande är dåligt undersökta i prekliniska inställningar, kan vara lika viktiga (t ex thalamus och insulär cortex). Ytterligare studier kommer att krävas för att ytterligare bedöma KOR-tillgänglighet i välpräglade kohorter av deprimerade, beroende och comorbida ämnen. Slutligen väcker det snabbt utvecklande fältet av förspänd agonism (eller ligand-riktad signalering) från farmakologiska synvinkel stora förhoppningar om KOR-riktade terapeutiska medel (149). Ett viktigt mål inom G-proteinkopplade receptorer är identifieringen av distinkta signalvägar som kan verka för att styra specifika beteendemässiga svar. I den närmaste framtiden kommer sådana tillvägagångssätt sannolikt att bidra till utvecklingen av antidepressiva medel som verkar som KOR-antagonister och saknar potentiellt associerade negativa effekter (t.ex. hyperalgesi).
Sammanfattningsvis har vi sammanfattat i den här översynen den stora bevisning som stöder KOR: s roll när det gäller att reglera belöning och humör. Vi har också beskrivit hur denna receptor är idealisk placerad för att medla starka interaktioner mellan två frekventa och svåra psykiatriska störningar, missbruk och depression. Sammanfattningsvis presklinisk forskning på KOR exemplifierar hur transversella studier över flera djurmodeller har potential att identifiera hjärnmekanismer som bidrar till transdiagnostiska patofysiologiska processer och representerar därför viktiga terapeutiska mål för hantering av comorbiditet, ett av de mest framträdande globala problemen i mentala hälsa.
Intresseanmälan
Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.
Erkännanden
Författarna tackar doktor Laura Fiori för kritisk läsning av manuskriptet. Detta arbete stöddes av Agence Nationale de la Recherche (ANR-Abstinence).
Referensprojekt
;
