Främre psykiatri. 2013; 4: 68.
Publicerad online 2013 Aug 1. doi: 10.3389 / fpsyt.2013.00068
PMCID: PMC3730062
Denna artikel har varit citerad av Andra artiklar i PMC.
Abstrakt
Det finns nya bevis för att individer har förmåga att lära sig att vara motståndskraftiga genom att utveckla skyddsmekanismer som förhindrar dem från de maladaptiva effekterna av stress som kan bidra till missbruk. Det framväxande fältet i motståndskraftens neurovetenskap börjar med att avslöja kretsarna och molekylerna som skyddar mot stressrelaterade neuropsykiatriska sjukdomar, såsom missbruk. Glukokortikoider (GC) är viktiga regulatorer av basal och stressrelaterad homeostas i alla högre organismer och påverkar ett brett spektrum av gener i nästan varje organ och vävnad. GC är därför idealiskt beläget för att antingen främja eller förhindra anpassning till stress. I den här översynen kommer vi att fokusera på GCs roll i hypotalamus-hypofys-adrenokortisk axel och extrahypotalamiska regioner vid reglering av basala och kroniska stressreaktioner. GCs interagerar med ett stort antal neurotransmittorer och neuropeptidsystem som är associerade med utvecklingen av missbruk. Dessutom kommer översynen att fokusera på de orexinerga och kolinerga vägarna och lyfta fram sin roll i stress och missbruk. GCs spelar en nyckelroll för att främja utvecklingen av motståndskraft eller mottaglighet och representerar viktiga farmakoterapeutiska mål som kan minska effekten av ett feladaptatstresssystem för behandling av stressinducerad missbruk.
Beskrivning
Känslighet för att utveckla en missbruk styrs av genetik och modifieras av erfarenhet och miljö. Stress spelar en viktig roll för att öka mottagligheten för missbruk. McEwen skrev tydligt att "mänskliga livstidsupplevelser har en djupgående inverkan på hjärnan, både som ett mål för stress och allostatisk belastning / överbelastning och som en determinant för fysiologiskt och beteendemässigt svar på stressorer" (1). Förmågan att klara av stress eller motståndskraft (förmågan att studsa tillbaka efterföljande motgång) förutspår betydande huruvida en person senare kommer att utveckla en stressrelaterad neuropsykiatrisk sjukdom, såsom ångest, depression och missbruk2)]. En stor majoritet av befolkningen har upplevt en traumatisk händelse under sin livstid. Dock kommer endast en liten andel att uppleva kronisk nöd som leder till posttraumatisk stressstörning (PTSD) eller beroende av alkohol eller andra droger (3). I de flesta fall har människor emellertid motståndskraft och utvecklar inte en sjukdom eller störning efter exponering för stressorer. Det framväxande området för motståndskraften i neurovetenskap är att avslöja nya kretsar och molekyler som tjänar till att skydda mot stressrelaterade neuropsykiatriska sjukdomar.
Det har ofta antagits att motståndskraften är en medfödd eller passiv mekanism som inte kan ändras. Forskningen på djur och människor föreslår dock att utvecklingshärdighet kan vara ett lärt beteende (2). Individer har förmåga att lära sig att vara motståndskraftiga genom att utveckla mekanismer som skyddar mot de maladaptiva effekterna av stress. Glukokortikoider (GC), kortisol hos människor eller kortikosteron hos gnagare är viktiga regulatorer av basal och stressrelaterad homeostas och har visat sig modulera en uppsättning gener i många organ och vävnader (4-,6). Således är GCs idealiskt placerade för att reglera en mängd signalvägar som aktiveras som svar på stress och beroende. I den här översynen kommer vi att fokusera på GC: s roll i den hypotalamiska hypofys-adrenokortiska axeln (HPA) vid reglering av basala och kroniska stressresponser. Dessutom kommer vi att fokusera på två system, de orexinerga och kolinerga systemen och deras roller i förmedlande stress och missbruk. Vi kommer att diskutera den växande interaktionen mellan dessa system med GC och stressreglering. Slutligen, eftersom GCs spelar en nyckelroll för att främja antingen motståndskraft eller känslighet för stress, undersöker vi de farmakoterapeutiska möjligheter som är inriktade på GC för behandling av stressinducerad missbruk.
Rollen av HPA-axeln och glukokortikoiderna i neurobiologi av motståndskraft mot stress
Mekanismerna som styr en organisms förmåga att hantera stress har beskrivits väl i mikroorganismer som har specialiserade nav, som kallas stressosomer, som styr svaren på en rad fysiska och miljömässiga förolämpningar (7, 8). Stressosomen är en unik struktur inom mikroorganismen som orkestrerar precis molekylärmaskinen som styr storleken på svaret på en stressor. Stressosomen säkerställer i sista hand cellens överlevnad som svar på en lång rad olika kemiska och fysiska stressorer (7, 8). Däggdjurskorrelatet för "stressosomen" är HPA-axeln, eftersom det ger ett samordnat svar på akut stress (9). De grundläggande komponenterna i den centrala HPA-axeln är välkända och inkluderar de kortikotropin-frisättande hormon (CRH) -sekretoriska neuronema hos den paraventrikulära kärnan i hypotalamusen (PVN) (10) som stimulerar hypofys-adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) och binjurskortikosteron (CORT) utsöndring (11).
Glukokortikoider är steroidhormoner som utsöndras av binjurarna och är viktiga regulatorer av homeostas i basala och stressiga förhållanden. GC har sitt inflytande genom två typer av intracellulära receptorer typ I-mineralokortikoidreceptorn och typ II-glukokortikoidreceptorn. Båda receptorerna uttrycks i hela kroppen och utövar systemövergripande effekter. I hjärnan uttrycks den höga affinitetstypen I-mineralokortikoidreceptorn (även kallad aldosteronreceptorn i njurarna) övervägande i hippocampalbildningen och moderat uttryck finns i prefrontal cortex (PFC) och amygdala (12-,14). Den låga affinitetstypen II GRs uttrycks genom hjärnan med högsta uttryck i PVN och hippocampus och på grund av dess lägre affinitet mot kortisol spelar den en nyckelroll i stressrelaterad homeostas när cirkulerande nivåer av kortisol är höga (14-,17). GRs och MRs receptorer bor i cytoplasman och medlar klassiska genomiska verkningar av GC genom att verka som kärntransskriptionsaktivatorer och repressorer (14, 18) och membranbundna GRs förmedlar de snabba verkningarna av GCs (19, 20). GCs är således idealiskt placerade för att modulera respons på stress och aktiveras i hjärnan under friska tillstånd, efter akut stress och vid anpassning av reaktioner på kronisk stress (4, 5, 21).
Glukokortikoider ger hämmande återkopplingssvar över snabbt (sekunder till minuter) och längre (timmar till dagar) tidsplaner (4, 18, 22-,24). De snabba effekterna innebär omedelbar minskning av miniatyr EPSC-frekvens vid applicering av kortikosteron eller dexametason (syntetiskt GC) i PVN (25) och reducerade ACTH- och kortikosteronnivåer, en effekt som inte observerades när membranogenomtränglig dexametason användes, vilket indikerar snabb återkopplingsinhibering (26). Liknande snabba effekter av kortikosteron på mEPSC i hippocampus har observerats (27, 28). Således medierar både kort tidsskalan (kanske icke-genomisk) och längre tidsskala (genomiska) åtgärder av GC tillsammans den inhiberande återkopplingskontrollen. De molekylära och neurobiologiska processer som underbygger passiv och aktiv motståndskraft undersöks och kandidater är regulatorer av HPA-axeln, molekyler som är involverade i arkitekturen i synaps- och signalmolekylerna associerade med neural plasticitet [granskas av (2)]. GC representerar HPA-axelns slutprodukt och påverkar många funktioner i centrala nervsystemet, såsom upphetsning, kognition, humör, sömn, metabolism och hjärt-kärlsignal, immun och inflammatorisk reaktion (Figur (Figure11).
Upprepade traumatiska händelser inducerar långvariga beteendemässiga förändringar som påverkar kognitivt, emotionellt och socialt beteende som i slutändan ger ett organismskydd eller överlevnad. Förmågan att hantera stress kan bero på en persons HPA-axelrespons, som i sin tur kan förutsäga sannolikheten för att utveckla neuropsykiatriska störningar som beroende. Under kronisk stress blir emellertid denna feedback dysregulerad vilket leder till olika maladaptiva syndrom, såsom ångest och olika former av depressiva störningar (1, 5, 29-,33) och beroende, inklusive alkoholberoende (34). Det har visats att dysregulering av HPA-axeln genom kronisk och okontrollerad stress leder till onormal GC-sekretion (35, 36). GRs förmedlar anpassning för att spänna och reglera uppsägning av stressresponsen genom negativ återkoppling vid nivån av HPA-axeln (30-,32). GC kan dynamiskt reglera vävnadskänsligheten på ett stokastiskt sätt (5) och kontrollera svaret på kronisk stress. GCs reglerar vävnad och organkänslighet genom modulering av GRs-signalering, ligandtillgänglighet, receptorisoformuttryck, intracellulär cirkulation och promotorförening (30-,32).
Glukokortikoidreceptorer i svårahjälpsreaktioner: Rollen av förändringar i plasticitet i Amygdala
Amygdala är en viktig hjärnregion som är inblandad i behandling av stress, rädsla och pavlovian konditionering, och är en plats där neuroendokrina signaler stimulerade av rädsla och stress interagerar. Det har föreslagits att balansen mellan hippocampal och amygdalär inlärning är viktigt för att bestämma beteendemässig stresshantering. Kronisk spärrspänning ökar dendritisk tillväxt och ryggradsdensitet i den basolaterala amygdalaen (BLA) och står i kontrast till dess roll i hippocampus. Förändringarna i hippocampus återgår till baslinjen under återhämtning, medan de i amygdala är långvariga (37). Neurotrofa faktorer som BDNF förmedlar de stressinducerade växelverkningarna i dessa hjärnområden. En nyligen genomförd studie visade att ökade nivåer av BDNF finns som svar på kronisk stress i BLA, medan minskad nivå observerades i hippocampusen (38). Djur som flyktar från aggressiva interaktioner verkar ha en mer robust BDNF-expressionsprofil i hippocampus och mindre i amygdala, medan motsatt beteende (av stående och ansikte motståndaren) har motsatt effekt (39). Sålunda aktiverar stress neurotrofiska faktorer i olika hjärnregioner och anses vara medierad av GR-systemet. Möss med målinriktad genetisk deletion av GR, specifikt i amygdala (CeA) centrala kärnor, men inte i förkroppsligan, har minskat konditionerat rädslesvar (40). I motsats till detta gjorde målgruppsförstöring av GRs, exklusive CeA, inte. Det är känt att GR i BLA är involverade i konsolidering av känslomässigt upphetsande och stressiga upplevelser hos gnagare och människor genom att interagera med noradrenalin. Mänskliga studier har visat att interaktioner mellan noradrenerg aktivitet och glukokortikoid stresshormoner kan ge upphov till störningar i den neurala grunden av målriktad åtgärd för vanligt stimulus-responsinlärning (41). Nyligen visades det att följande akut stress underlättas LTP-induktion i BLA genom både p-adrenerg och GRs-aktivering (42). Tillsammans finns det kretsspecifika förändringar underliggande lärande under stressiga förhållanden, djur som är mottagliga för stress har större ökning av synaptisk aktivitet i rädslelaterade kretsar, såsom amygdala jämfört med djur som är elastiska mot stress.
Glukokortikoider Kör ändringar i plasticitet i Hippocampus och Cortical Regioner som svar på stress
Glukokortikoidreceptorer i hippocampuskontrollhemostasen under hälsosamma förhållanden och sedan spela en roll vid körning av förändringar i plasticitet som svar på stressiga tillstånd (43, 44). Tidiga livserfarenheter som slutligen styr en individs HPA-responsivitet mot stressiga stimuli moduleras genom GR-genuttryck i hippocampus och frontal cortex (45). Hippocampal GRs spelar en roll vid bildandet av långsiktigt hämmande undvikande minne hos råttor genom att framkalla de CaMKIIa-BDNF-CREB-beroende neurala plasticitetsvägarna (46). I en separat studie resulterade kronisk exponering för kortikosteron i nedsatt förmåga att lära sig svarresultat (47). Minneskonsolidering anses vara medierad av GR, medan bedömning och svar på ny information behandlas av MR. Mänskliga och gnagare studier tyder på att under stressiga förhållanden finns en växel från kognitivt minne medierat av hippocampus till vanligt minne medierat av caudatkärnan (48, 49). Faktum är att mus som saknar MR-receptorer har nedsatt rumsligt minne, men de räddades från ytterligare försämring av stimulus-responsminne efter stress (50). På liknande sätt, efter en akut stressor, aktiveras GR och inducerar synaptisk plasticitet i PFC genom att öka handel och funktion av NMDAR och AMPAR (51). Vidare, när MR-mängden överuttrycktes i förekomsten av möss med användning av ett CAMkIIa-promotor-driven uttryck av HA-märkt humant MR-cDNA, visade mössna förbättrat rumsligt minne, minskad ångest utan förändring i baslinjens HPA-stressresponser (52). Det finns goda bevis på att GC: er deltar i bildandet av minnen i specifika kretsar som styr stresvar och följaktligen svar på missbruk och alkohol.
Glukokortikoider i utvecklandet av missbruk
Kronisk exponering för stress leder till förändringar i homeostatisk funktion av GC: er (29). Vidare finns det signifikant dysreglering av HPA-axeln efter alkoholberoende. Det har visat sig att akut självständig frivillig etanol ökar kortikosteronnivåerna, men långsiktigt etanolexponering hos gnagare resulterar i ett trubbigt svar som tyder på att alkoholberoende leder till dysregulering av HPA-axeln (53). Övergående överuttryck av GR hos unga djur är både nödvändig och tillräcklig för att medföra djupgående förändringar i transkriptomen i specifika hjärnregioner som leder till en livslång ökning av sårbarheten mot ångest och missbruksmissbruk (54). De modifierade transkripten har blivit involverade i GR och axonal vägledningssignalering i dentat gyrus- och dopaminreceptorsignalering i nukleinsubumbens (NAc) (54). I vissa individer, efter exponering för stress och psykologiska trauma, kan dessutom GC: er främja eskalerat läkemedelsbeteende och framkalla en komprometterad HPA-axel. GC kan korsensibilisera med stimulerande läkemedelseffekter på dopaminöverföring inom mesolimbic dopamin belöning / förstärkningskrets (55) och öka mottagligheten för att utveckla beroendeframkallande beteende (56-,58) genom att öka den synaptiska styrkan hos dopaminerga synapser (59). Det är viktigt att dopaminsvaret i NAc-kärnan, men inte skalet, har visat sig svara på fluktuerande nivåer av GC: er (60). Brister i GR-genen hos möss specifikt i dopaminerga neuroner som uttrycker dopamin D1-receptorer som får dopaminerge ingångar hade minskat kokain självadministrering och dopamincellsändning (61). Akut exponering eller binge-liknande etanolexponering förändrar GC-nivåer och främjar PFC GC-reglerat genuttryck (62) och neurodegenerering som är beroende av typ II GRs (63). GC: er inducerar etanolassocierad plasticitet av glutamatergiska synapser som har föreslagits ligga till grund för utvecklingen av etanolberoende, granskad i (64).
Det har visats att det föreligger en korrelation mellan akut alkoholavhoppning och nedreglering av GR-mRNA i stria-terminalen (BNST) i PFC, NAc och bäddkärnan, medan långvarig alkoholavhängighet korrelerad med uppreglerad GR-mRNA i NAc-kärnan ventral BNST och CeA (65, 66), granskad i (67). Övergången från inledande frivillig droganvändning till efterföljande tvångsmedelsanvändning har föreslagits för att återspegla en övergång från målinriktad till vanligt kontroll av handlingsbeteende (68). Utredarna föreslår att akuta stressorer återställer vanliga reaktioner på narkotikarelaterade signaler och upprepad stress kan främja övergången från frivillig till obligatorisk narkotikamissbruk. GC: er är idealiskt placerade för att reglera en mängd olika system som modulerar utvecklingen av missbruk. I följande avsnitt granskar vi samspelet mellan GC och de orexinerga och kolinerga systemen.
Det orexinergiska systemet
De mest studerade biologiska funktionerna av orexiner / hypokretiner är i den centrala kontrollen av utfodring, sömn, energihomeostas och belöningssökande. Orexin-A och orexin-B (även kallad hypokretin-1 och -2) interagerar med två orexin / hypokretinreceptor-subtyper, orexinet1 Receptor (OX1R) och Orexin2 Mottagare (OX2R) som binder till endera eller båda orexin-A och orexin-B (69, 70). Ursprungliga upptäckter om orexins roll uppstod med identifiering av brister i generna antingen kodande för orexin eller OX2R-receptorn som resulterade i hund narkolepsi, vilket medför ORX / Hcrt-systemets roll vid reglering av sömn och vakenhet (71, 72). Orexin-A och orexin-B har visat sig öka matintaget som blockeras av selektiva antagonister (73, 74). Orexinerga fibrer inverger dessutom olika hjärnregioner som är involverade i energihemostas, såsom den ventromediala hypotalamuskärnan, den bågformiga kärnan och hypotalamusens PVN (75). Orexiner reglerar autonoma funktioner, till exempel reglering av blodtryck och hjärtfrekvens (76). Sålunda är dessa neuropeptider i en unik position att reagera på stress.
Orexins roll i stress och aktivering av HPA-axeln
Arousal är ett viktigt element i stressresponsen och orexinsystemet är en nyckelkomponent i responsen på stress. Projektioner från den perifiska kärnan och hypotesens dorsomediala kärnor är också inblandade i beroendeframkallande beteenden, men deras roll i upphetsning och samtidig stress har varit huvudfokus (77). Orexiner modulerar HPA-axeln som svar på olika stressande stimuli. Prepro-orexin-mRNA-uttryck ökades i lateral hypotalamus (LH) hos unga råttor efter immobiliseringsspänningar och hos vuxna råttor efter kallstress (78). OX-A aktiverar HPA-axeln och inducerar utsöndring av ACTH och kortikosteron (79). OX-A, men inte OX-B, ökar glukokortikoidsekretionen från råtta och humana adrenala kortikaler genom direkt stimulering av adrenokortiska celler via OX1R kopplad till adenylatcyklasberoende kaskad (79) (Figur (Figure1) .1). Intracerebroventricular (ICV) administrering av OX-A förbättrad ACTH- och kortikosteronfrisättning (80-,82). Det har föreslagits att orexinneuroner spelar en integrerande roll som kopplar autonoma svar till upphetsning och / eller vaksamhet under kamp-eller-flyg-svaret (83) (Figur (Figure22).
Orexins roll i beroende
Tillsammans med de många funktionerna som utförs av orexins är det mest spännande deras roll i belöningssystemet. Orexininnehållande neuroner projekterar från LH till det ventrala tegmentala området (VTA) och NAc, hjärnregionerna som innefattar den mesolimbiska "belöningsvägen" (84-,86). OXR har nyligen blivit involverade i motivationsdriften för beroendeframkallande ämnen som morfin, kokain (87-,91) och alkohol (92-,97). OX1R spelar en specifik roll i etanolens självadministrering, signal och stressinducerat återfall, granskad i (98) med en mer begränsad roll för OX2R visas (99). Orexinsystemet har också varit inblandat i återfall till läkemedelsanvändning. OX1R spelar en roll i fotstötstressinducerad återinställning av kokain (100, 101) och cue och yohimbin-inducerad återinställning av etanol-sökande (94, 96, 102).
De centrala amygdaloidprojektionerna reglerar HPA-axeln och inneboar orexininnehållande neuroner i lateral hypotalamus. Den förlängda amygdala som innehåller CeA, BNST och NAc är kritiska hjärnområden som behandlar emotionella beteenden som ångest, rädsla, stress och narkotikamissbruk. I synnerhet har CeA och BNST visat sig spela en viktig roll i ångestrelaterade beteenden och frivillig etanolförbrukning (103). Den förlängda amygdalaen, inklusive CeA, har visat sig spela en kritisk roll vid återinställningsbeteendet mot missbruksmissbruk. Inaktivering av CeA, men inte BLA, förhindrar fotchock-inducerad återinställning av kokain-sökande (104). Tät orexinergisk innervation observeras också i alla dessa hjärnregioner (76, 105, 106). Dessa hjärnregioner uttrycker också stresspeptider såsom kortikotropinfrisättande faktor (CRF) och anti-stresspeptider såsom neuropeptid Y (NPY). Båda dessa neuropeptider har motsatta handlingar i CeA och reglerar etanolförbrukning. OX-A-infusioner i BNST producerar ångestliknande responser som mäts genom socialt interaktionstest och förhöjt plus labyrintest och effekten medieras av NMDA-receptorer (107). En nyligen genomförd studie visade också att yohimbin aktiverar orexinerga reaktioner, men inte adrenerg receptoraktivitet och deprimerad excitatorisk neurotransmission i BNST som bidrog till återinförandet av släckt kokain-CPP108). Således är det orexinerga systemet involverat i att mediera stressinducerat läkemedelssökande beteende då det rekryterar flera hjärnregioner involverade i behandling av stressiga stimuli och beroendeframkallande beteenden. Det är viktigt att förstå orexins bidrag i överlappningen mellan stress och belöningssystem. Identifiering av kretsar som förmedlar spänningsinducerat återfall till drogmissbruk kommer att vara nödvändigt för att utveckla riktade farmakoterapeutiska tillvägagångssätt för stressinducerat läkemedelsreaktion. Den dubbla orexinreceptorantagonisten, suvorexant (109) har framgångsrikt genomfört fas III kliniska prövningar vid behandling av primär sömnlöshet och är för närvarande under FDA-granskning. Om det godkänns kommer detta att vara den första FDA-orexin-antagonisten som är tillgänglig för behandling av sömnstörningar och har potential att återställas för dess effekt vid behandling av stress och beroendeframkallande störningar.
Interaktioner mellan det kolinerga systemet och HPA-axeln
Allostas, en process genom vilken homeostas återvinns efter stress uppstår genom interaktionen mellan PFC, amygdala och hippocampus via HPA-axeln (110-,113). I detta förfarande har ett antal neurotransmittorer och neuromodulatorer såsom acetylkolin, glutamat och GABA visat sig vara differentiellt modulerade. Här granskar vi involveringen av komponenterna i den kolinerga vägen i att reagera på, upprätthålla och till och med förvärra stress.
Komponenter av den kolinerga vägen är - liganden, acetylkolin (ACh); enzymet som är ansvarigt för nedbrytningen av acetylkolin, acetylkolinesteras (AChE); enzymet involverat i syntetisering av ACh, kolinacetyltransferas (ChAT); och acetylkolinreceptorerna, nikotinacetylcholinreceptorn (nAChR) och muskarinacetylcholinreceptorn (mAChR). Vi fokuserar specifikt på den nikotinreceptorn - nAChR - i relation till det kolinerga svaret på stress. Genom att fokusera på nAChR-kolinerga vägen, det är inte vårt syfte att föreslå att nAChR är den enda eller en viktigare spelare som medierar respons på stress. Snarare är det meningen att denna översyn belyser interaktionerna av glukokortikoidvägen (medierad via HPA) och den nAChR-kolinerga vägen i relation till stress.
Det är välkänt att nAChR är involverade i lärande och minne (114, 115). Dessutom är de negativa effekterna av kronisk stress på minnet också väl etablerade (116, 117). I själva verket, så tidigt som 1968, erkändes hippocampus som en målstruktur för stresshormoner (118) med observationer som acetylkolin släpps ut i hippocampusen (119, 120) ökat under olika stressmodeller (121). Transgena musknock-out-modeller har visat vikten av a4 (122), p3 (123) och p4 (124) nAChR-subenheter för att förmedla de anxiogena effekterna av stress. Vidare är α5- och p4-knock-out-mössen mindre känsliga för nikotin (125, 126), ett kraftigt anxiolytiskt medel (127-,129) vid lägre doser (130). I själva verket har a7- och a4P2 nAChR, som är de primära målen för nikotin, visat sig ge en nikotinmedierad neuroprotektiv effekt vid stressinducerad försämring av hippocampusberoende minne (131). Hippocampus har visat sig utöva en hämmande effekt på HPA-axeln (132-,136), vilket sänker stressen. Sammantaget verkar nAChR differentiellt orkestrera respons på stress via sina olika underenheter.
Aktivering av stressresponsen beror på kaskadutströmningen av CRH, ACTH och kortisol. Nikotin, en potent ligand vid nAChR, i relativt höga doser (2.5-5.0 μg / kg) har visat sig ge en dosberoende ökning av ACTH (137) och dess antagonist, mecamylamin, har visat sig blockera nikotinstimulerad ACTH-frisättning (137, 138). I hjärnan är den region som är ansvarig för den CRH-medierade ACTH-frisättningen den parvocellulära regionen hos hypotalamusens PVN (pcPVN) (139, 140). Det har emellertid visat sig att nikotin medierar ACTH-frisättning indirekt via de nikotinreceptorer på kärnbanksolitarius (NTS) (141, 142). NTS förmedlar därefter åtgärdspotentialer via olika avferenter till pcPVN (143, 144). NAChR i NTS finns före synaptiskt på glutamatergiska utsprång till pcPVN (145, 146). Vidare är nAChR-subenheterna som är implicerade i de nikotinmedierade effekterna av ACTH i denna väg, P4-innehållande nAChR (sannolikt a3β4*) men inte a4β2 som bestämt av mätningar av mEPSCs i närvaro av DHβE, en potent a4β2 inhibitor eller cytisin, en potent p4*-nAChR-agonist (146). Därför, medan a4β2 och a7 nAChR-subenheter modulerar nikotinmedierade roller på annat håll (131), i NTS är det en annan subtyp (146), och pekar än en gång på en nAChR-baserad differentialmodulering mot stress (Figur (Figure11).
Glukokortikoidinteraktioner med det kolinerga systemet
Glukokortikoider har visat sig direkt hämma nAChR-aktivitet (147-,149). Detta stöds av det faktum att stress orsakar en nedreglering av nAChR i råtta cerebral cortex och midbrain (150). Dessutom har steroidantagonister visats uppreglera nAChR-uttryck (151). Att GC kan direkt påverka nAChR-aktivitet via receptorbindning eller förändring av expressionsnivåer kan förklaras av närvaron av glukokortikoidreaktionselement (GRE) på gener som transkriberar a7 subenhet av nAChR-CHRNA7 (152). Faktum är att GRE har också identifierats på gener för ChAT (153) och AChE (154), komponenter i den kolinerga vägen. Ytterligare forskning krävs för att studera de exakta effekterna av dessa GREs i denna väg tillsammans med att undersöka om dessa GRE också är närvarande på andra nAChR-gener.
Andra komponenter i den kolinerga vägen har också visat sig påverkas av stress. AChE, som är ansvarig för den aktuella nedbrytningen av ACh, har visat sig regleras via alternativ splicing och modifierar således neurotransmission (155). I själva verket förändrar miRNA post-transkriptionell modifiering av AChE från dess vanliga AChE-S till genomläsningsformen AChE-R kolinerg transmission (156). Dessutom orsakar post-transkriptionell modulering av AChE, återigen via miRNA, hippocampala besläktade kognitiva defekter (157). Som tidigare sagt styrs AChE-uttrycket på den genomiska nivån via GRE (154) som är ChAT (153). Även ChAT-proteinnivåerna visade sig minska på grund av kronisk stress (158). På epigenetisk nivå finns det stressinducerat epigenetiskt transkriptionsminne av AChE via HDAC4 (159). Intressant, i denna studie identifierades också GRE på HDAC4 (159), vilket tyder på en direkt epigenetisk effekt av stress på AChE. Alla dessa resultat pekar på en mångfacetterad mekanism, varigenom det stressinducerade kolinerga svaret regleras utan överskrift av sitt svar som utan tvekan skulle leda till olika stressrelaterade neuropatologier, såsom PTSD (160, 161), alkoholberoende (162, 163) och beroende av andra ämnen av missbruk (164, 165).
Sammanfattningsvis pekar inblandningen av de olika subtyperna av nAChR i olika regioner i hjärnan tillsammans med modulering av den kolinerga vägen vid olika steg, såsom transkriptionella, post-transkriptionella och epigenetiska modifieringar, till ett finmodulerat system både temporärt och rumligt som är anpassat för att svara på de olika stressorer som vi står inför i våra dagliga liv. Slutligen, medan denna översyn har fokuserat på nAChR och den kolinerga vägen, kan involveringen av muskarinreceptorn och en myriad annan neurala krets inte understrykas. Faktum är att det ultimata målet med detta forskningsområde är att förstå tillräckligt det invecklade samspelet mellan de olika vägarna och neurala kretsar som i slutändan kommer att möjliggöra lindring av stressinducerad sjuklighet genom utveckling av mer effektiva farmakoterapeutiska strategier mot stress.
Farmakoterapeutiska strategier
Rikta bevis finns för att visa att typ II GRs är viktiga terapeutiska mål för behandling av störningar som härrör från maladaptiva stressresponser. Mifepriston, även känd som RU486, är ett derivat av 19-norprogestin norethindron och konkurrerar potentiellt med typ II GR och progesteronreceptorer (PRs). Mifepriston har visat sig minska återställandet av etanol-sökande och eskalerat dricks i två olika djurmodeller (66, 166). Vidare har mifepriston visat sig vara effektivt vid minskning av självadministrering av amfetamin (167), kokain (168, 169), morfin (170) och etanol (57, 66, 162, 166, 171-,175). En nyligen genomförd studie visar också effekten av mifepriston vid minskning av abstinenssymptom på alkohol (176). Mifepristons anti-glukokortikoidaktivitet har gjort det möjligt att behandla Cushings syndrom (177) och neurologiska och psykiska störningar (178-,183). Mifepristone erbjuder ett lovande sätt att tillfälligt återställa stressresponssystemet som har blivit feladapterat efter kronisk och långvarig alkoholkonsumtion.
Slutsats
Att lära sig att hantera liv och / eller stress eller att lära sig vara utsatt för stress inbegriper dynamisk reglering av plasticitet i hjärnkretsar som styr stressresponsvägar. Eftersom hjärnan kan ombyggas av erfarenhet och neurala kretsar är anpassningsbara och dynamiskt reglerade, föreslår det att det är möjligt att byta hjärna eller lära sig att hantera stress och övervinna missbruk och lära sig att bli mer motståndskraftig. De molekylära vägarna och kretsarna som styr resilience blir gradvis avtäckta och detta kommer att ge möjligheter att identifiera nya strategier som övervinner effekterna av beroende på hjärnan i kombination med möjliga nya farmakoterapeutiska strategier som riktar sig mot resistabilitetsvägar. I den här översynen fokuserade vi på glukokortikoidhormonernas roll, eftersom de har kapacitet att ge systemövergripande feedback under akut och kronisk stress och ge en väg framåt för att förhöra och återställa hjärnanät. Förstå de molekylära mekanismerna som styr mekanismer som hjärnan använder för att skydda mot de skadliga effekterna av stress kommer att ge spännande nya vägar i neurovetenskap.
Intresseanmälan
Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.
Erkännanden
Detta arbete stöddes av finansiering från ARC: s framtida fackförbund (Selena E. Bartlett).
Referensprojekt