自然奖励，神经可塑性和非药物成瘾（2011）

神经药理学。 2011十二月; 61(7)：1109 1122。 在线发布2011 April 1。 DOI：  10.1016 / j.neuropharm.2011.03.010

PMCID： PMC3139704  NIHMSID： NIHMS287046
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抽象

T这是处理自然奖励和滥用药物的大脑区域之间的高度重叠。 临床上越来越多地记录“非药物”或“行为”成瘾症，病理学包括强迫性活动，如购物，饮食，锻炼，性行为和赌博.

与药物成瘾一样，非药物成瘾表现为症状包括渴望，对行为的控制受损，耐受性，戒断和高复发率。 这些行为改变表明可能在与药物成瘾相关的大脑区域发生可塑性。

在这篇综述中，我总结了数据，证明接触非药物奖励可以改变受滥用药物影响的大脑区域的神经可塑性。 研究表明，天然药物和药物奖励诱导的神经可塑性之间存在若干相似之处，并且根据奖励，反复接触自然奖励可能会诱发神经可塑性，从而促进或抵消成瘾行为。

关键词： 新奇寻求，成瘾，动机，强化，行为成瘾，可塑性

1. 简介

现在有无数的电视节目记录了那些强迫从事可能被认为是正常的行为的人，但这种行为对他们的生活和家庭生活产生了严重的负面影响。 P患有可能被视为“非药物”或“行为”成瘾的人越来越多地记录在诊所中，并且症状包括强迫性活动，例如购物，进食，锻炼，性行为，赌博和视频游戏 (Holden，2001; 格兰特 等，2006a）。 虽然这些电视节目的主题可能看起来像极端和罕见的情况，但这些类型的疾病是惊人的常见。 对于病态赌博，美国的患病率估计为1-2％（威尔特 等, 2001），5％表示强迫性行为（Schaffer和Zimmerman，1990），2.8％用于暴食症（哈德森 等, 2007）和5-6％强制购买（黑色，2007).

尽管DSM-IV承认这些疾病和其他“成瘾”行为，但它们目前尚未归类为行为成瘾。 这可能是因为DSM-IV即使在提到滥用药物时也避免使用术语成瘾，而是选择“滥用”和“依赖”这两个术语。。 在DSM-IV中，行为成瘾归入诸如“与物质有关的疾病”，“饮食失调”和“其他未分类的冲动控制障碍”等类别（Holden，2001; Potenza，2006）。 最近，人们一直认为这些非吸毒成瘾更像药物滥用和依赖（Rogers和Smit，2000; 王 等，2004b; Volkow和Wise，2005; 格兰特 等。，2006a; Petry，2006; Teegarden和Bale，2007; Deadwyler，2010; 格兰特 等, 2010）。 事实上，非吸毒成瘾符合成瘾的经典定义，包括参与行为，尽管有严重的负面后果（Holden，2001; 海曼 等, 2006）。 这种现象得到了精神科医生的赞赏，对DSM-5的拟议修订包括一类成瘾和相关行为（（APA），2010）。 在此类别中，已提出行为成瘾类别，其中包括病态赌博和潜在的网络成瘾（（APA），2010; 奥布莱恩，2010; 陶 等, 2010).

与物质成瘾一样，非药物成瘾表现出类似的心理和行为模式，包括渴望，对行为的控制受损，耐受性，戒断和高复发率（Marks，1990; Lejoyeux 等, 2000; 国家药物滥用研究所（NIDA） 等, 2002; Potenza，2006）。 药物和非药物奖励之间的相似性也可以在生理上看到。 人体功能性神经影像学研究表明，赌博（布瑞特 等, 2001），购物（克努森 等, 2007），性高潮（Komisaruk 等, 2004）， 玩电子游戏 （凯普 等, 1998; Hoeft 等, 2008）和美味的食物（王 等，2004a）激活许多相同的大脑区域（即中脑皮质系统和延长的杏仁核）作为滥用药物（沃尔科夫 等, 2004）。 本文将回顾临床前证据，证明天然增强剂能够导致行为和神经传递的可塑性，这往往让人联想到暴露于滥用药物后的适应性变化，尤其是精神兴奋剂。 为了本综述，可塑性将被广义地定义为行为或神经功能的任何适应，类似使用William James最初描述的术语（詹姆斯，1890). 突触可塑性将指突触水平的改变，通常使用电生理学方法测量（例如，AMPA / NMDA比率的变化）。 神经化学可塑性是指通过发射器，受体或转运蛋白的基础或诱发水平的差异或通过任何这些分子的磷酸化状态的持久变化在生物化学上测量的改变的神经传递（突触或细胞内）。 行为可塑性将指行为的任何适应（若干示例在第1.1节中讨论）。

作为自然奖励编码基础的神经回路被认为被滥用药物“劫持”，并且这些回路中的可塑性被认为是造成成瘾特征的行为可塑性（即增加药物寻求和渴望）的原因（Kelley和Berridge，2002; 阿斯顿 - 琼斯和哈里斯，2004; Kalivas和O'Brien，2008; Wanat 等，2009b）。 这种劫持的证据可见于已知会影响动机，执行功能和奖励处理的大脑区域的几种形式的可塑性（Kalivas和O'Brien，2008; 托马斯 等, 2008; Frascella 等, 2010; Koob和Volkow，2010; Pierce和Vanderschuren，2010; 鲁索 等, 2010）。 动物模型让我们了解滥用药物管理可以带来的深刻变化。 适应范围从改变的神经递质水平到改变的细胞形态和转录活性的变化（Robinson和Kolb，2004; Kalivas 等, 2009; 鲁索 等，2010）。 一些研究小组还报告了滥用药物，改变了涉及吸毒成瘾的大脑关键区域的突触可塑性（供审查，见（绕线机 等, 2002; Kauer和Malenka，2007; Luscher和Bellone，2008; 托马斯 等，2008). 所描述的大多数神经适应症都发生在中脑皮质系统和延长的杏仁核区域。 (Grueter 等, 2006; 施拉姆，Sapyta 等, 2006; Kauer和Malenka，2007; Kalivas 等，2009; Koob和Volkow，2010; 鲁索 等，2010; 马梅利 等, 2011).

基于这些区域在调节情绪，处理自然奖励和动机行为方面的已知作用，人们普遍认为这种可塑性是与成瘾相关行为的适应不良变化的基础。 在人类中，其中一些变化包括决策受损，自然奖励（快感缺失）和渴望减少的快感（Majewska，1996; Bechara，2005; 奥布莱恩，2005）。 在动物模型中，这些改变的行为可以通过药物施用史后的神经行为测量来研究，并且类似的大脑区域被认为是介导这些测量 (Markou和Koob，1991; 沙哈姆 等, 2003; Bevins和Besheer，2005; Winstanley，2007）。 这些措施为可能用于治疗成瘾的药物疗法的临床前测试提供了基础。

最近的证据表明，非吸毒成瘾可能导致神经适应症类似于长期吸毒的报道。 虽然这些可塑性的例子大多来自动物研究，但报告也包括人类研究的例子。

在这篇综述中，我们将探讨自然奖励能够以类似于吸毒成瘾的方式诱导神经和行为可塑性的概念。 对这种现象的未来研究可能会让我们深入了解行为成瘾，并促进可能有益于药物和非药物成瘾的“交叉”药物疗法（Frascella 等，2010).

1.1。 行为可塑性和成瘾理论

在药物成瘾领域，已经出现了几种理论来解释神经和行为的可塑性如何促成成瘾。 一种理论是激励敏感化 (Robinson和Berridge，1993, 2001, 2008）。 一根据这一理论，在易感个体中，反复接触药物会导致药物和药物相关线索的激励动机特性的敏感性（反向耐受性）。 这种改变至少部分是由暴露于药物相关线索后致敏的伏隔核（NAc）多巴胺（DA）释放介导的。。 从行为上讲，当一个人接触到与摄入相关的线索（即裂缝管）时，这与药物的需求和渴望增加有关。 在动物模型中，激励致敏可以通过根据与药物管理配对的线索测量寻求药物的行为来建模（Robinson和Berridge，2008）。 虽然运动和激励致敏是可分离的过程，但是反复给予几种滥用药物也可能发生运动致敏，并且可能是激励致敏的间接措施（Robinson和Berridge，2008). 值得注意的是，宣传过程也可以在药物和非药物奖励之间转化（Fiorino和Phillips，1999; Avena和Hoebel，2003b; Robinson和Berridge，2008）。 在人类中，多巴胺信号传导在激励致敏过程中的作用最近已被一些服用多巴胺能药物的患者观察到多巴胺失调综合征所强调。 该综合征的特征在于药物引起的（或强迫性）参与非药物奖励（如赌博，购物或性行为）（埃文斯 等, 2006; 艾肯，2007; Lader，2008).

另一种用于解释药物相关可塑性如何促成成瘾的理论是对手过程理论 (所罗门，1980; Koob 等, 1989; Koob和Le Moal，2008). 简而言之，这种动机理论指出在重复经历中有两个过程：第一个过程涉及情感或享乐习惯，第二个过程是情感或享乐退缩 (Solomon和Corbit，1974）。 所罗门提供的一个例子涉及阿片类药物的使用，其中耐受性在重复药物暴露后发展为急性特征效应，并且会出现戒断症状，​​这将进一步促进药物使用（负强化）（所罗门，1980）。 该理论的早期版本最初是为了解释因接触药物和非药物奖励而改变的行为（供审查，见（见所罗门，1980））。 对手过程理论的扩展是大脑激励系统的全能模型 (Koob和Le Moal，2001, 2008）。 乙riefly，这个模型包括奖励和反奖励的相反概念，而后者包括未能回到稳态设定点，导致负面影响和减少自然奖励，这增加了缓解这种状态的动机 (Koob和Le Moal，2008）。 调节这种改变的情感状态的神经可塑性的证据来自几个发现，包括d在大鼠停药后，基础NAc DA增加 (魏斯 等, 1992), 纹状体D2受体减少 在人类酗酒者和戒毒海洛因成瘾者的纹状体和伏隔中（沃尔科夫 et al., 2004; 泽吉尔斯达 等, 2008），并在大鼠可卡因戒断过程中增加颅内自我刺激（ICSS）阈值（Markou和Koob，1991）。 除了中脑边缘DA信号传导的改变之外，还招募了中枢应激系统。 一个特别有力的例子是在许多滥用药物撤出后，下丘脑，杏仁核中央核和纹状体末端的核内CRF信号增加 (Koob和Le Moal，2008).

描述导致成瘾的神经可塑性的第三种理论是在重复药物暴露期间招募基于习惯的神经电路 (艾维特 等, 2001; 艾维特 等, 2008; Graybiel，2008; Ostlund和Balleine，2008; Pierce和Vanderschuren，2010). 例如，非人类灵长类动物自我施用可卡因显示葡萄糖代谢和多巴胺D2受体和多巴胺转运蛋白水平的变化最初影响腹侧纹状体，但随着暴露的增加扩展到背侧纹状体。 (Porrino 等，2004a; Porrino 等，2004b）。 这种扩张“表明，在可卡因影响范围之外的行为举止因素随着越来越多的吸毒时间而变得越来越小，从而导致可卡因在吸毒者生活的各个方面都占据主导地位”（Porrino et al.，2004a). 这种从腹侧到背侧纹状体的渐进可塑性与从基于目标到习惯的学习过渡的旧文献相似 (Balleine和Dickinson，1998) 并且具有解剖学相关性，支持扩展的基于奖励的学习能够逐渐参与纹状体的更多背侧方面 (新闻 等, 2000).

2。 食物奖励

也许最广泛研究的奖励是食物奖励。 食物是许多啮齿动物研究中的典型奖励，并且在诸如操作（自我管理）任务，跑道测试，迷宫学习，赌博任务和场所调节等程序中被用作强化物（Skinner，1930; Ettenberg和Camp，1986; 坎德尔 等, 2000; Kelley，2004; Tzschentke，2007; 名西伊伯 等, 2009）。 在接受过杠杆训练以接受静脉内自我给药的大鼠中，糖和糖精等高度可口的食物被证明可以减少可卡因和海洛因的自我管理（卡罗尔 等, 1989; Lenoir和Ahmed，2008）， 在大多数测试的大鼠中，已经证明这些天然增强剂在选择性自我给药中胜过可卡因 (勒努瓦 等, 2007; Cantin 等, 2010). 这表明甜食具有比可卡因更高的增强价值，即使在药物摄入量广泛的动物中也是如此 (Cantin et al., 2010). 虽然这种现象在目前的可卡因成瘾模型中可能是一个弱点，但少数老鼠更喜欢可卡因来加糖或糖精。 (Cantin et al., 2010）。 这些动物可能代表“脆弱”群体，这与人类状况更为相关。 在讨论（第6.1节）中更多地探讨了这一概念。

来自许多实验室的工作证明了在获得可口食物后奖励相关回路中的可塑性的例子。 可口食物摄入史后的神经行为适应被比作滥用药物后观察到的那些，促使一些科学家提出食物摄入失调可能与成瘾相似 (霍贝尔 等, 1989; Le Magnen，1990; 王 et al.，2004b; Volkow和Wise，2005; 戴维斯和卡特，2009; 奈尔 等，2009a; 科西嘉和Pelchat，2010）。 Bartley Hoebel实验室拥有大量数据，证明了间歇性糖进入史后的行为可塑性，这使得他和他的同事提出符合成瘾标准的糖消费量（燕麦 等, 2008）。 这个概念得到了支持 事实上，在间歇性获得不仅糖和脂肪之后，还观察到在重复药物暴露后看到的几个可塑性实例。 已经使用不同类型的可口食物来研究可塑性，包括高糖，高脂肪和“西方”或“自助餐”饮食以试图模拟不同的人类饮食模式。

饮食引起的可塑性的另一个迹象是“交叉致敏“间歇性糖摄入和精神兴奋剂之间的运动活动可以以任何一种治疗方式诱导 (Avena和Hoebel，2003b, a; Gosnell，2005）。 交叉致敏是在先前暴露于环境或药理学试剂（例如分别为应激源或精神兴奋剂）后发生的现象，其导致对不同环境或药理学试剂的响应增强（通常为运动）（Antelman 等, 1980; 奥唐奈和米切克，1980年; Kalivas 等, 1986; Vezina 等, 1989). 涉及精神兴奋剂的致敏过程涉及中脑边缘DA神经元，并且认为交叉致敏是由两种刺激之间的共同作用机制发生的（Antelman et al., 1980; 赫尔曼 等, 1984; Kalivas和Stewart，1991; Self和Nestler，1995).

在围产期和断奶后期间喂食高糖/脂肪饮食的动物中也观察到对精神兴奋剂的交叉敏化S（沙立夫 等, 2010）。 为了确定暴露于高脂肪饮食是否会改变滥用药物的“有益”（强化）效果，戴维斯等人。 测试动物饲喂高脂肪饮食，使用条件性位置偏好（CPP）范例改变对安非他明的敏感性（戴维斯 等, 2008）。 在该模型中，首先允许动物探索多室装置（预测试），其中每个室具有不同的视觉，触觉和/或嗅觉提示。 在调理期间，将动物限制在其中一个室中并与奖励配对（例如苯丙胺注射或室内食物）。 这些会话重复并与调节会话交错，所述调节会话涉及将装置的另一腔室与对照条件（例如盐水注射或无食物）配对。 测试阶段在与预测试相同的条件下进行，并且当动物显示出对与药物或非药物奖励配对的室的显着偏好时，证明了CPP。 戴维斯等人。 发现高脂肪喂养的大鼠未能形成对安非他明的条件性位置偏好，这表明高脂肪食物的摄入与安非他明的条件强化作用之间存在交叉耐受性。 (戴维斯 et al., 2008).

除了行为可塑性之外，过量摄入某些类型的食物也与神经化学可塑性有关。 特别地，多巴胺和阿片类信号传导似乎在间歇性获得高糖或高脂肪食物后易于适应. 在NAc中，间歇性喂食可以获得糖和食物，增加D1和D3受体含量 （mRNA或蛋白质）， 同时减少NAc和背侧纹状体中的D2受体 (Colantuoni 等，2001; 贝洛 等, 2002; 斯潘格勒 等, 2004）。 在大鼠中延长获得高脂肪饮食也观察到这种效果 在最重的大鼠中发生D2的最大减少 (约翰逊和肯尼，2010）。 这些 累积和纹状体多巴胺受体的适应性与在重复给予可卡因或吗啡的啮齿动物中看到的相似 (Alburges 等, 1993; Unterwald 等，1994a; 斯潘格勒 等, 2003; 康拉德 等, 2010）。 此外，在人类精神兴奋剂使用者和酗酒者中也观察到纹状体D2受体的减少（沃尔科夫 等, 1990; 沃尔科夫 等, 1993; 沃尔科夫 等, 1996; 泽吉尔斯达 等，2008), 在肥胖成人中，发现D2含量与体重指数呈负相关 (王 等。，2004b）。 内源性阿片类药物信号也受到饮食的深刻影响（Gosnell和Levine，2009). 间歇性糖或甜/脂肪饮食增加μ阿片受体结合 在NAc，扣带皮质，海马和蓝斑（Colantuoni 等，2001）并减少NAc中的脑啡肽mRNA（凯利 等, 2003; 斯潘格勒 等，2004）。 中孕期DA和阿片类药物信号传导的神经化学可塑性也被证实发生在怀孕期间喂食高脂肪食物的雌性小鼠的后代中（Vucetic 等, 2010）。 这些后代在腹侧被盖区（VTA），NAc和前额叶皮质（PFC）中具有升高的多巴胺转运蛋白（DAT），并且在NAc和PFC中具有增加的前脑啡肽和μ阿片受体（Vucetic 等，2010）。 有趣的是，这些改变与受影响的所有蛋白质的启动子元件的表观遗传修饰（低甲基化）有关。

高脂肪/高糖饮食对促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）系统的影响也让人想起滥用药物所赋予的那些。 杏仁核中的CRF在从高脂肪饮食中退出24小时后增加，而保持这种饮食的动物具有未改变的杏仁核CRF (Teegarden和Bale，2007）。 在临床前模型中，这种改变的CRF信号被认为是负强化过程的基础，并增加了乙醇的“狂欢”摄入量（Koob，2010）。 因此，CRF拮抗剂被提议用于治疗酒精中毒和吸毒成瘾（Sarnyai 等, 2001; Koob 等, 2009; Lowery和Thiele，2010）。 基于这些数据，还可以预期CRF拮抗剂可帮助个体在转变为更健康的饮食期间保持戒除高脂肪/高糖食物。

转录因子是另一类分子，通过直接影响基因表达来介导滥用药物的持久作用（McClung和Nestler，2008). 为了支持食物能够诱导神经可塑性的观点，饮食也改变了几种转录因子。 从高碳水化合物饮食中退出后，NAc磷酸化CREB减少24小时，从高脂肪饮食中退出后24小时和1周减少，而转录因子ΔFosB在获得高脂肪饮食期间增加 (Teegarden和Bale，2007) 或蔗糖 (华莱士 等, 2008）。 在NAc中，在从苯丙胺和吗啡戒断期间也观察到磷酸化CREB减少（McDaid 等，2006a; McDaid 等，2006b), 退出这些药物以及可卡因，尼古丁，乙醇和苯环利定后，三角洲FosB也会增加 (麦克朗 等, 2004; McDaid 等。，2006a; McDaid 等。，2006b). 类似于他们提出的增加药物寻求行为的作用，这些神经适应也可能影响随后的摄食行为，因为腹侧纹状体中ΔFosB的过度表达增加了获得食物的动机 (Olausson 等, 2006) 和蔗糖 (华莱士 等，2008).

与成瘾相关的电路中的突触可塑性已经与之相关联 体内 管理众多滥用药物。 在VTA中，几类成瘾但非成瘾的精神活性药物诱发突触可塑性（大厅 等, 2003; 的Stüber 等，2008a; Wanat 等，2009a）。 迄今为止，很少有数据直接测量食物对成瘾相关神经电路中突触可塑性的影响。 与食物（食物或蔗糖颗粒）相关的操作性学习在训练后将腹侧被盖区的AMPA / NMDA比率增加长达7天（陈 等，2008a). 当可卡因自我给药时，效果持续长达三个月，被动给予可卡因后未见这种效果 (陈 等。，2008a）。 VTA中的微型EPSP频率在可卡因自我给药后增加长达三个月，并且在蔗糖（但不是食物）自我给药后长达三周，表明谷氨酸能信号在突触前后增强（陈 等。，2008a).

这些数据表明中脑边缘系统突触可塑性的一些测量（例如AMPA / NMDA比率）可能与一般的食欲学习有关。 这得益于与食物奖励相关的巴甫洛夫学习在获得期间遮蔽了VTA LTP（日间3的调节）（的Stüber 等，2008b）。 虽然在3当天观察到可塑性的证据，但两天后仍然没有，这表明自我管理明显导致这些回路中更持久的可塑性（的Stüber 等。，2008b）。 这似乎与可卡因自我管理相关的可塑性也是如此，因为VTA中重复的非偶然可卡因诱导的可塑性也是短暂的（Borgland 等, 2004; 陈 等。，2008a）。 然而，这些操作性研究的性质并未抵消这样一个事实，即延长获取可口食物的可能性会导致突触性可塑性延长。 在典型的操作性条件研究期间，与免费喂食或预定进入时相比，动物获得的食物奖励更少。 需要进行未来的研究，以确定延长获取高度可口食物对突触可塑性的影响。

3。 性奖励

性是一种奖励，就像食物一样，对物种的生存至关重要。 像食物和几种滥用药物，性行为提升中脑边缘DA（迈泽尔 等, 1993; Mermelstein和Becker，1995）。 它也是一种通过操作者增强价值来衡量的行为（海滩和约旦，1956; Caggiula和Hoebel，1966; 艾维特 等, 1987; 克劳福德 等, 1993）和放置调节方法（Paredes和Vazquez，1999; Martinez和Paredes，2001; Tzschentke，2007). 处理强迫性行为的人类受试者（在DSM-IV中被归类为“未经指定的性骚扰”）具有与药物成瘾相关的许多症状，包括升级，戒断，难以停止或减少活动，以及持续的性行为，尽管不利后果 (Orford，1978; Gold和Heffner，1998; 加西亚和蒂博，2010）。 考虑到这些行为的适应性，可以想象在中脑皮质边缘电路中发生显着的神经适应。 正如反复糖暴露所见，雄性大鼠的反复性接触在运动试验中与安非他明交叉致敏 (投手 等，2010a). 反复的性接触也会增加蔗糖的摄入量并偏爱低剂量安非他明，这表明性经验和药物奖励之间的交叉敏感 (华莱士 等，2008; 投手 等，2010b). 也类似于滥用药物的致敏作用 (西格尔和曼德尔，1974; Robinson和Becker，1982; Robinson和Berridge，2008), 反复的性接触使NAc DA对后来的性接触反应变得敏感 (Kohlert和Meisel，1999). 交叉致敏也是双向的，因为苯丙胺管理的历史促进了性行为并增强了NAc DA的相关增加。 (Fiorino和Phillips，1999).

As描述了食物奖励，性经验也可以导致可塑性相关信号级联的激活。 重复性行为后，NAc，PFC，背侧纹状体和VTA中的转录因子ΔFosB增加 (华莱士 等，2008; 投手 等。，2010b). 在NAc内delta FosB或delta FosB的病毒过度表达的这种自然增加调节性表现，并且delta FosB的NAc阻断减弱了这种行为。 (对冲 等, 2009; 投手 等。，2010b）。 此外，delta FosB的病毒过度表达增强了与性经历配对的环境的条件性位置偏好（对冲 等，2009).

MAP激酶信号通路 是在反复性经历中参与的另一种与可塑性相关的途径（布拉德利 等, 2005）。 一世在性经验丰富的女性中，性接触导致NAc中pERK2升高 (Meisel和Mullins，2006). NAc pERK的增加是由几种滥用药物引起的，但不是由非成瘾性精神活性药物引起的，这表明NAc ERK激活可能与成瘾相关的可塑性有关 (Valjent 等, 2004). 此外，最近的一项研究发现pERK是由先前被甲基苯丙胺激活的NAc，基底外侧杏仁核和前扣带皮层的相同神经元中的性活动诱发的。 (Frohmader 等, 2010). 这种独特的选择性表明，NAc和其他中脑皮质边缘区域中这种信号级联的激活可能特异性地导致可塑性，从而促进未来的食欲行为 (Girault 等, 2007).

中性皮质激素系统中的神经结构也随性经验而改变。 Pitchers及其同事最近报道，在“退出”性经验期间，大鼠NAc内的树突和树突棘增加 (投手 等。，2010a）。 Ť他扩展了其他数据，证明性经验可以以类似于重复药物暴露的方式改变树突状形态 (Fiorino和Kolb，2003; Robinson和Kolb，2004; Meisel和Mullins，2006).

4。 运动奖励

进入运动轮进行运动可作为实验室啮齿动物的强化剂（Belke和Heyman，1994; Belke和Dunlop，1998; LETT 等, 2000). 像滥用药物和其他自然奖励一样，啮齿动物的运动与NAc和纹状体中DA信号传导的增加有关 (Freed和Yamamoto，1985; 服部 等, 1994). 运动还可以提高人类和啮齿动物内源性阿片类药物的脑和血浆水平 (克里斯蒂和切斯，1982; Janal 等, 1984; Schwarz和Kindermann，1992; 朝比奈 等, 2003). 这些阿片类药物的一个目标是μ阿片受体，阿片类药物滥用的基质，如海洛因和吗啡。 这种重叠似乎也扩展到对滥用药物的行为反应。 与迄今为止讨论的自然奖励不同，大多数研究发现，接触运动减弱了滥用药物的影响。 例如，吗啡，乙醇和可卡因的自我管理都会在运动后减少（科斯格罗夫 等, 2002; SMITH 等, 2008; Ehringer 等, 2009; 侯赛尼 等, 2009）。 运动经验减少了CPP对MDMA和可卡因的影响，并减少了NAc DA的MDMA增加（陈 等，2008b; 萨诺斯 等, 2010）。 在自我管理培训之前进行锻炼也能够减少药物寻求和恢复，尽管在这项研究中，可卡因的自我管理没有受到影响（Zlebnik 等, 2010）。 在一项类似的研究中，在戒毒期间锻炼的老鼠减少了可卡因寻求和提示恢复（林奇 等, 2010）。 一世具有跑轮经验历史的动物，轮子进入的退出导致类似药物戒断症状，​​包括焦虑和攻击性增加，以及对纳洛酮沉淀物的易感性L（霍夫曼 等, 1987; Kanarek 等, 2009).

除了改变对滥用药物的行为反应之外，神经化学可塑性反映在纹状体中的强啡肽和跑步后的NAc中，这种现象在人类可卡因成瘾者和动物服用可卡因或乙醇后也出现。 (林霍尔姆 等, 2000; Werme 等, 2000; Wee和Koob，2010). 也让人想起药物相关的神经可塑性，转录因子delta FosB是在具有轮子运行经验的动物的NAc中诱导的 (Werme 等, 2002）。 这些变化可能是在取消先前进入的动物的轮子进入后观察到的“退出”状态的基础（霍夫曼 等，1987; Kanarek 等，2009). 相反，戒毒期间的运动也与PFC中复发诱导的ERK激活减少有关 (林奇 等，2010). 考虑到ERK在成瘾的许多方面的作用，这是一个特别相关的发现N（Valjent 等，2004; Lu 等, 2006; Girault 等，2007并且发现PFC内的ERK活化与药物渴望的孵化有关（高野 等, 2009). 据报道，运动后多巴胺D2受体的纹状体水平也会增加 (麦克雷 等, 1987; Foley和Fleshner，2008），与啮齿动物，灵长类动物和人类精神兴奋剂自我管理后观察到的效果相反（沃尔科夫 等，1990; 纳德 等, 2002; 康拉德 等，2010）。 这些适应性可能有助于在药物滥用/成瘾方面的运动的“保护性”效果。 对这一想法的支持来自本节前面提到的研究，证明减少药物自我管理，寻求和恢复允许运动的动物。 还有人支持运动可以“超越”药物自我管理，因为当两种增强剂同时可用时，轮子运行会减少安非他明的摄入量（Kanarek 等, 1995).

运动在海马体内也有影响，它影响可塑性（反映在升高的LTP和改善的空间学习），并增加神经发生和几个可塑性相关基因的表达（Kanarek 等，1995; 范普拉格 等, 1999; 戈麦斯 - 皮尼利亚 等, 2002; MOLTENI 等, 2002）。 在临床前研究中，海马神经发生减少与抑郁样行为有关（都蛮 等, 1999; Sahay和Hen，2007并且，与增加海马神经发生的能力一致，已经证明运动在抑郁系大鼠中具有抗抑郁作用（Bjornebekk 等, 2006），并改善人类患者的抑郁症状（认真地 等, 2006）。 考虑到最近报道的抑制海马神经发生与增加可卡因摄入和寻找大鼠行为之间的联系（努南 等, 2010）以及之前的证据表明接触压力（一种减少海马神经发生的治疗），增加药物摄入量（Covington和Miczek，2005除了中脑边缘功能外，重要的是要考虑运动对海马功能的影响。 由于运动导致抑郁相关电路（即海马）和寻药相关电路（即中脑边缘系统）的可塑性，因此难以确定运动的“抗药物寻求”效应的精确位置存在于何处。

与运动对药物奖励的影响一致，也有证据表明跑步会降低对天然强化物的偏好。 在食物进入受限的情况下，持续进入跑轮的老鼠实际上将停止进食至死亡点 (Routtenberg和Kuznesof，1967; Routtenberg，1968）。 这种极端现象只有在食物进入的时期才会持续进入跑轮时才能观察到，尽管可能表明接触运动可能会降低药物和非药物强化物的动力。 对运动效果的最终考虑是，动物笼内的行走轮可以作为环境富集的一种形式。 虽然很难将环境浓缩与运动完全分离（EE饲养的动物更多运动），但已报告EE和运动的可分离效应（范普拉格 等，1999; 奥尔森 等, 2006).

5。 新奇/感官刺激/环境丰富

新的刺激，感觉刺激和丰富的环境都加强了动物，包括啮齿动物 (范德维尔德 等, 1998; Besheer 等, 1999; Bevins和Bardo，1999; Mellen和Sevenich MacPhee，2001; Dommett 等, 2005; 该隐 等, 2006; Olsen和Winder，2009). 新环境，感觉刺激和环境富集（EE）都被证明可以激活中脑边缘DA系统 (钉子 等, 1980; 霍维茨 等, 1997; Rebec 等，1997a; Rebec 等，1997b; Wood和Rebec，2004; Dommett 等，2005; 塞哥维亚 等, 2010），建议与成瘾电路重叠。 在人群中，感觉和寻求新奇与吸毒的易感性，摄入量和严重程度有关（克罗宁格，1987; 凯利 等, 2006）; 供审查，见（Zuckerman，1986）。 在啮齿动物中，对新颖性的反应也与随后的药物自我管理相关（广场 等, 1989; 该隐 等, 2005; 迈耶 等, 2010），提示这两种表型共变。 基于这些和神经化学数据，人们认为中脑皮质激素电路是重叠的，这是对新事物和滥用药物的反应的基础（Rebec 等。，1997a; Rebec 等。，1997b; Bardo和Dwoskin，2004）。 已经研究了感觉刺激（特别是视觉刺激和听觉刺激）的增强特性（马克思 等, 1955; 斯图尔特，1960; 该隐 等，2006; 刘 等, 2007; Olsen和Winder，2010），我们最近证明了多巴胺能和谷氨酸能信号传导介导各种感觉刺激的增强特性（Olsen和Winder，2009; 奥尔森 等, 2010）。 尽管在强烈激活或剥夺感觉系统后存在神经可塑性的广泛证据，但在不会厌恶的参数内不断暴露于新奇或感觉刺激之后的可塑性是有限的（Kaas，1991; Rauschecker，1999; Uhlrich 等, 2005; SMITH 等, 2009）。 然而，在丰富的环境中存在大量与住房相关的神经可塑性数据（其中包括所讨论的其他主题的方面，包括新颖性和锻炼;有关更深入的评论，请参阅（Kolb和Whishaw，1998; 范普拉格 等，2000a; Nithianantharajah和Hannan，2006））。 赫布（Hebb）著名的学习理论受到他获得的结果的影响，该结果表明，在丰富的环境（自己的房子）中生活的老鼠在学习任务方面比在实验室中生活的同窝幼崽表现更好（Hebb，1947）。 随后的研究已经确定了响应环境富集（EE）的脑重量，血管生成，神经发生，胶质细胞生成和树突结构的急剧变化（贝内特 等, 1969; 格里诺和张，1989; Kolb和Whishaw，1998; 范普拉格 等，2000b）。 来自微阵列研究的最新数据显示EE宿主诱导基因级联的表达，其涉及NMDA依赖性可塑性和神经保护作用（Rampon 等, 2000）。 同一组发现，暴露于EE环境仅3小时（即接触许多新型刺激物）具有相似的结果，增加了与神经发生和可塑性相关的途径中的基因表达（Rampon 等，2000).

与运动奖励一样，作为一般趋势，EE引起的可塑性似乎降低了对滥用药物的敏感性，并可能对药物摄取产生“保护性表型”（楼梯和Bardo，2009; 泰尔 等, 2009; SOLINAS 等, 2010; 泰尔 等, 2011）。 与贫困条件下的动物相比，EE产生向吗啡激活的剂量 - 反应曲线向右移动，以及减轻吗啡和苯丙胺诱导的运动致敏（阴 等, 1995; 阴 等, 1997）。 在精神兴奋剂治疗后观察到类似的趋势，其中EE减弱尼古丁的运动激活和致敏作用并减少可卡因自我施用和寻求行为（尽管EE增加可卡因CPP）（绿色 等, 2003; 绿色 等, 2010）。 有趣的是，EE在研究的几个中脑皮质边缘区域中没有导致NAc或纹状体DA合成或μ阿片受体结合的差异（阴 等，1997虽然塞戈维亚及其同事确实发现了基础和K的增加+- EE后受刺激的NAc DA（塞哥维亚 等，2010）。 在PFC（但不是NAc或纹状体）中，发现EE大鼠的多巴胺转运能力降低（朱 等, 2005）。 由此导致的前额叶DA信号增加可能影响中脑边缘活动，冲动和药物自我管理（Deutch，1992; Olsen和Duvauchelle，2001, 2006; 艾维特 等，2008; Del Arco和Mora，2009）。 最近的研究发现，与贫困大鼠相比，30天EE后，NAc中CREB的活性减弱，BDNF减少（绿色 等，2010），虽然住房一年后EE和对照大鼠的NAc BDNF水平相似（塞哥维亚 等，2010）。 EE还影响滥用药物诱导的转录活性。 诱导即刻早期基因 zif268 在可卡因的NAc中，可卡因诱导的纹状体中的ΔFosB表达减少（尽管发现EE本身可以提升纹状体三角洲FosB）（SOLINAS 等, 2009）。 这种“保护性”效应不仅仅出现在成瘾领域。 EE引起的可塑性程度如此之大，以至于在保护和改善几种神经系统疾病的恢复方面继续进行研究（范普拉格 等。，2000a; Spiers和Hannan，2005; Nithianantharajah和Hannan，2006; Laviola 等, 2008; Lonetti 等, 2010最近的一份报告甚至发现当动物饲养在EE中时，下丘脑依赖性的癌症缓解增加（曹 等, 2010）。 正如在运动方面所讨论的那样，在考虑富集住房的潜在抗抑郁作用的同时，应该就EE对药物自我给药的影响做出结论。 像运动一样，EE已被证明可以增加海马神经发生（范普拉格 等。，2000b）并减少啮齿动物对压力的抑郁效应（Laviola 等，2008).

6。 讨论

在一些人中，从“正常”到强迫性参与自然奖励（例如食物或性）的过渡，一些人称之为行为或非吸毒成瘾（Holden，2001; 格兰特 等。，2006a）。 随着非药物成瘾研究的进展，从药物成瘾，动机和强迫症领域获得的知识将有助于制定非药物成瘾的治疗策略。 有新出现的临床证据表明，用于治疗药物成瘾的药物治疗可能是治疗非药物成瘾的成功方法。 例如，据报道，纳曲酮，纳美芬，N-乙酰半胱氨酸和莫达非尼都可减少病态赌徒的渴望（Kim 等, 2001; 格兰特 等，2006b; 梁和科特勒，2009）。 阿片类拮抗剂在治疗强迫性行为的小型研究中也显示出前景（格兰特和金，2001）和topirimate已经成功地减少了暴食症患者的暴饮暴食和体重（麦克尔罗伊 等, 2007）。 这些非药物成瘾治疗的成功进一步表明，药物和非药物成瘾之间存在共同的神经基质。

动机和强迫行为的动物模型也将有助于深入了解非吸毒成瘾的神经机制（Potenza，2009; 温斯坦利 等, 2010）。 某些类型的非药物成瘾在啮齿类动物中比其他类型更容易建模。 例如，使用高度可口食物的范例为研究强迫性或过量食物摄入的过渡提供了一个很好的框架。 使用高脂肪，高糖或“自助餐式”饮食的啮齿动物模型导致热量摄入增加和体重增加，这是人类肥胖的主要成分（Rothwell和股票，1979, 1984; 林 等, 2000）。 这些治疗可以增加未来的食物奖励动机（Wojnicki 等, 2006并导致中脑边缘多巴胺系统神经可塑性的改变（霍贝尔 等, 2009）。 食物自我管理模型进一步发现食物相关线索和压力源可导致食物复发（沃德 等，2007; 格林 等, 2008; 奈尔 等。，2009b），人类节食者也有报道的现象（Drewnowski，1997; Berthoud，2004）。 因此，这些类型的模型具有高的结构有效性并且可以导致神经适应性使我们洞察人类状况，例如强迫性食物摄入或在饮食的有益改变之后复发到过度饮食习惯。

最近进展的另一个领域是开发赌博和风险选择的啮齿动物模型（van den Bos 等, 2006; Rivalan 等, 2009; St Onge和Floresco，2009; 名西伊伯 等，2009; 耶特斯 等, 2010）。 研究表明，大鼠能够执行爱荷华州的赌博任务（IGT）（Rivalan 等，2009; 名西伊伯 等，2009）和老虎机任务（温斯坦利 等, 2011）。 一项研究发现，在IGT上表现欠佳的大鼠具有更高的奖励敏感度和更高的冒险风险（Rivalan 等，2009），类似于与人类患者的病理性赌博和药物成瘾相关的特征（克罗宁格，1987; Zuckerman，1991; 坎宁安 - 威廉姆斯 等, 2005; Potenza，2008）。 使用啮齿动物模型，研究还集中在“驱动赌博”的基础上的神经机制和病态赌博的发展，这可能提供洞察病理赌博的药物治疗的发展（Winstanley，2011; 温斯坦利 等，2011).

使用感觉刺激作为强化剂的机理研究发现，调节感觉强化物和滥用药物的自我管理的分子机制重叠（Olsen和Winder，2009; 奥尔森 等，2010）。 虽然这一领域的研究尚处于起步阶段，但这些和未来的实验可能会为治疗强迫性互联网或视频游戏的潜在治疗策略提供见解。

尽管行为模型的这些和其他进步开始使我们对潜在的非毒品成瘾过程具有潜在的洞察力，但在尝试对此类行为进行建模时仍存在一些挑战和局限性。 一个局限性是，在大多数模型中，没有决策不当或行为过度参与的重大后果。 例如，啮齿类动物的赌博任务使用较小的奖励或增加奖励之间的延迟以响应错误的决策，但这种动物不会因为连败而失去家园。 另一个限制是动物在实验室条件下过度参与诸如食物或药物自我管理等行为可能是动物无法获得其他非药物奖励的结果（艾哈迈德，2005）。 已经提出这种独特的情况来模拟人群中容易发生风险的个体（艾哈迈德，2005虽然它仍然代表了这些类型研究的警告。

继续研究饮食，赌博和其他非药物行为的过度，强迫或适应不良的表现将是提高我们对非吸毒成瘾的理解的关键。 使用这些方法的临床前研究结果与人群研究结果将促进“交叉”药物治疗，这可能有益于药物和非药物成瘾（格兰特 等。，2006a; Potenza，2009; Frascella 等，2010).

6.1剩余问题

剩下的一个问题是，相同的神经元群体是否被药物和自然奖励激活。 虽然有充分证据表明受自然奖励和滥用药物影响的大脑区域存在重叠（Garavan 等, 2000; 卡拉马 等, 2002; 柴尔德里斯 等, 2008），有关自然奖励和药物影响的神经群体重叠的数据存在冲突。 来自大鼠和非人灵长类动物腹侧纹状体的单个单位记录表明，在自然给予自然奖励（食物，水和蔗糖）与可卡因或乙醇的过程​​中，不同的神经群体参与，尽管它们之间存在高度重叠。这些研究中使用的不同自然奖励（Bowman 等, 1996; CARELLI 等, 2000; Carelli，2002; Robinson和Carelli，2008）。 还有证据表明，不同类别的药物在中脑皮质系统内具有不同的神经系统。 来自内侧PFC和自我给药可卡因或海洛因的大鼠NAc的单个单位记录显示，在预期和输注后期间，不同的神经元群体差异性地参与（张 等, 1998）。 然而，自然和药物奖励之间的区别可能不是那么绝对，因为也有相反的证据。 在定时接触甲基苯丙胺和性经验之后，在NAc，前扣带皮层和基底外侧杏仁核中这两种奖励激活的神经元显着重合（Frohmader 等，2010）。 因此，通过特定滥用药物招募神经群体可能与某些自然奖励的重叠，而不是其他。 未来的研究将需要使用更全面的天然和药物奖励电池来解决这个问题。

另一个问题是，自然奖励处理的研究在多大程度上可以帮助我们理解毒品和非毒瘾。 最近的证据表明，接触某些非药物奖励可以为药物奖励提供“保护”。 例如，糖和糖精可以减少可卡因和海洛因的自我管理（卡罗尔 等，1989; Lenoir和Ahmed，2008这些天然增强剂已被证明在绝大多数大鼠的自我管理中胜过可卡因（勒努瓦 等，2007; Cantin 等，2010）。 在一项对研究动物的回顾性分析中，Cantin 等。 据报道，只有~9％的大鼠比糖精更喜欢可卡因。 一个有趣的可能性是，这一小部分动物代表了易受“成瘾”影响的人群。 使用可卡因自我管理的研究试图使用经过修改的标准来鉴定“上瘾”大鼠以模拟DSM-IV药物依赖标准（Deroche-Gamonet 等，2004; 贝林 等, 2009; Kasanetz 等, 2010）。 这些研究发现，大约~17-20％的动物自我施用可卡因符合所有三个标准，而对先前暴露于该药物的人类中可卡因依赖率的估计范围为~5-15％（Anthony 等, 1994; 奥布莱恩和安东尼，2005）。 因此，在大多数动物中，糖和糖精似乎比可卡因更强。 一个引起极大关注的问题是，发现首选药物增强剂的少数动物是否代表了与成瘾研究更相关的“弱势”人群。 因此，比较个别动物对药物奖励与自然奖励的偏好可能会深入了解与药物成瘾相关的易感性因素。

最后一个问题是追求自然奖励是否有助于预防或治疗吸毒成瘾。 基于对几种滥用药物的临床前研究，已经提出环境富集作为药物成瘾的预防和治疗措施（阴 等, 2001; Deehan 等, 2007; SOLINAS 等, 2008; SOLINAS 等，2010）。 对人类囚犯的研究表明，通过使用“治疗社区”进行环境丰富实际上是减少未来犯罪和药物滥用的有效治疗选择（Inciardi 等, 2001; Butzin 等, 2005）。 这些结果是有希望的，并表明环境富集可能潜在地改善与慢性药物使用相关的神经适应。 与环境浓缩相似，研究发现，运动减少了自我管理和复发滥用药物（科斯格罗夫 等，2002; Zlebnik 等，2010）。 还有一些证据表明，这些临床前研究结果转化为人群，因为运动会减少戒断症状并使吸烟者戒烟复发（丹尼尔 等, 2006; 普罗查斯卡 等, 2008），作为该计划的一部分，一个药物恢复计划已成功参加马拉松比赛并参加比赛（巴特勒，2005).

7。 结束语

非药物成瘾与吸毒成瘾之间存在许多相似之处，包括渴望，对行为的控制受损，耐受性，戒断和高复发率（Marks，1990; Lejoyeux等，2000; 国家药物滥用研究所（NIDA）等，2002; Potenza，2006）。 正如我所评论的那样，有大量证据表明自然奖励能够在成瘾相关电路中诱导可塑性。 这不应该让人感到意外，因为1）滥用药物在大脑内发挥类似的作用，虽然比自然奖励更明显（Kelley和Berridge，2002）和2）学习食物或性机会等事物之间的关联，以及从生存的角度来看最大化可用性的条件是有益的，并且是大脑的自然功能（Alcock，2005）。 在某些个体中，这种可塑性可能导致强迫性参与类似药物成瘾的行为。 大量数据表明，进食，购物，赌博，玩视频游戏以及在互联网上花费时间都是可以发展为强迫行为的行为，尽管会造成毁灭性后果，但这种行为仍在继续（年轻，1998; Tejeiro Salguero和Moran，2002; 戴维斯和卡特，2009; 加西亚和蒂博，2010; Lejoyeux和Weinstein，2010）。 与吸毒成瘾一样，存在从中度到强迫使用的过渡期（格兰特 等。，2006a），虽然很难在“正常”和病态追求奖励之间划清界限。 进行这种区分的一种可能方法是使用DSM标准测试患者的物质依赖性。 使用这种方法，已经有报告表明，当应用于强迫性行为的患者时，可以满足这些DSM标准（古德曼，1992），赌博（Potenza，2006），互联网使用（格里菲斯，1998）和吃（Ifland 等, 2009）。 考虑到DSM-5预计将包括“成瘾和相关疾病”中的中度和重度类别（美国精神病学协会，2010），它可能会成瘾研究人员和临床医生很好地将成瘾视为一种频谱障碍。 在其他领域，这种命名法有助于提高人们对自闭症和胎儿酗酒等疾病的严重程度的认识。 在成瘾（药物或非药物）的情况下，甚至低于“中度”阈值的症状识别可以帮助识别有风险的个体并允许更有效的干预。 未来的研究将继续揭示对自然奖励的追求如何在某些个体中变得强迫以及如何最好地治疗非吸毒成瘾的见解。

          

表1          

暴露于药物或天然增强剂后观察到的可塑性概述。

致谢

NIH拨款DA026994提供了资金支持。 我要感谢Kelly Conrad，博士。 和蒂芙尼威尔斯，博士 对本手稿以前版本的建设性意见。

脚注

发布者的免责声明： 这是未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受发布。 作为对我们客户的服务，我们正在提供该手稿的早期版本。 在以最终的可引用形式发布之前，稿件将进行复制，排版和审查。 请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，以及适用于该期刊的所有法律免责声明。

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