脑发育中的脑可塑性和行为（2011）

大脑发育的阶段

表1 概述了所有哺乳动物大脑发育的一般特征。 在人类受精后约三周开始形成注定产生神经系统的细胞。 这些细胞形成神经管，它是大脑的托儿所，后来被称为脑室下区。 预定形成大脑的细胞在大约六周龄时开始分裂，并且大约14周大脑看起来明显是人类，尽管它直到大约七个月才开始形成脑沟和回旋。 大多数神经发生在五个月内完成，一个重要的例外是海马体中的细胞，其在整个生命过程中继续形成神经元。 在每个半球形成人类大脑皮层需要大约100亿个细胞。 这些细胞迅速形成，并且估计在其峰值处，每分钟形成大约250,000神经元。 很明显，此时任何脑部扰动都会产生严重后果。

 

表1。

大脑发育的阶段

一旦神经元形成，它们就会开始沿着由放射状胶质细胞形成的纤维通路迁移，这些细胞从脑室下区延伸到大脑皮层表面（图1）。 亚血管区域似乎包含皮质的原始图谱，其易于在特定的脑室下区域中形成的细胞迁移到某个皮质位置。 随着细胞迁移，它们具有无限的细胞命运潜力，但当它们到达目的地时，基因，成熟和环境影响的相互作用越来越多地引导它们分化成特定的细胞类型。 一旦细胞到达它们的最终目的地，它们就开始成熟:( 1）生长树突以提供与其他细胞突触的表面积; 并且，（2）将轴突延伸到适当的目标以启动突触形成。

 

图1。

细胞从脑室下区沿着放射状胶质细胞迁移到最终的成人位置（Kolb＆Whishaw，2009年).

树突的形成在人类产前开始，但在出生后持续很长时间。 新生婴儿的树突开始于从细胞体突出的个体过程，并且在接下来的两年中，这些过程被精心制作，并形成刺，这是大多数兴奋性突触的位置。 树枝状生长缓慢，每天微米级。 轴突增长约1000倍，即每天约1毫米。 这种差异生长速率是重要的，因为生长较快的轴突可以在完全形成该细胞的树突之前接触靶细胞。 结果，轴突可以影响树突分化和脑回路的形成。

人类大脑皮质中的突触形成是一项艰巨的挑战，总计超过100,000万亿（10）¹⁴）。 这个巨大的数字不可能由遗传程序决定，而只是大脑中神经连接的一般轮廓将在遗传上预先确定。 因此，通过各种环境线索和信号将大量突触引导到位。 正如我们将要看到的，对不同类型的线索和信号的操纵会在脑电路中产生显着的差异。

由于到达其适当目的地的神经元数量的不确定性以及它们形成的连接的适当性，大脑在发育过程中过度产生神经元和连接，突触形成的峰值在一到两年之间，取决于皮质区域。 就像一个雕塑家用石块和凿子雕刻去除不需要的碎片一样，大脑有一个平行的系统，通过细胞死亡和突触修剪去除不需要的细胞和连接。 大脑中的隐喻凿子可以有多种形式，包括某种类型的表观遗传信号，广泛的经验，性腺激素，甚至压力。

这种细胞损失和突触修剪的效果可以在皮质厚度随时间的变化中看出。 也就是说，皮质实际上在从2岁左右开始的尾 - 颅梯度变得明显变薄，并持续到至少20岁。 可以将皮质变薄与行为发育相关联。 例如，对皮质厚度变化的MRI研究结果表明，运动员灵活性的增加与右撇子左侧运动皮层手部皮质厚度的减少有关（奥黑尔与索威尔（2008年））。 较薄的一个例外是在一些（但不是全部）语言过程的开发中看到了更好的规则。 因此，MRI研究表明，左下额叶皮层（大致是布罗卡区域）的增厚与增强的语音处理（即对语音的理解）有关。 然而，皮质厚度和行为之间的这种独特关联不是语言功能的特征。 例如，词汇发展与弥漫性皮层区域的皮质厚度减少相关（奥黑尔与索威尔（2008年）).

皮质厚度与行为发育之间的关系可能是儿童行为技能发展变化的一种解释。 例如，智力正常和运动灵活性儿童（大约1％的儿童）语言的延迟发展可能是皮质厚度变化慢于正常的结果。 为什么这可能是未知的。

大脑发育的最后阶段是神经胶质发育形成髓鞘。 星形胶质细胞和少突胶质细胞的诞生在大多数神经发生完成后开始并持续一生。 尽管CNS轴突在髓鞘形成之前可以起作用，但是仅在髓鞘形成完成后才能获得正常的成人功能，这是在18年龄之后的前额叶，后顶叶和前颞叶皮质等区域。

因此，脑发育由一系列以有丝分裂开始并以髓鞘形成结束的事件组成。 因此，大脑扰动和经验的影响将随着大脑发育的精确阶段而变化。 例如，我们不应该感到惊讶的是，有丝分裂期间的经历和/或扰动将具有与突触发生期间或之后修剪期间的类似事件完全不同的效果。 经验基本上是在不同发展阶段对不同的大脑发挥作用。

大脑发育的特点

大脑发育的两个特征对于理解经验如何修改皮质组织尤为重要。 首先，衬在脑室下区的细胞是在整个生命过程中保持活跃的干细胞。 这些干细胞可以产生神经或神经胶质祖细胞，即使在成年期也可以迁移到脑白质或灰质中。 这些细胞可以在这些位置长时间保持静止，但可以被激活以产生神经元和/或神经胶质。 目前对这些细胞的作用知之甚少，但它们可能构成至少一种形式的出生后神经发生的基础，尤其是在受伤后（例如， Gregg，Shingo和Weiss，2001年; Kolb等，2007）。 此外，哺乳动物的大脑，包括灵长类动物的大脑，可以在成年期产生神经元，这些神经元的目的是嗅球，海马的形成，以及可能的其他区域（例如， Eriksson等人，1998; 古尔德，塔纳帕特，黑斯廷斯和肖斯，1999年; Kempermann＆Gage，1999年）。 这些细胞的功能仍然存在争议，但它们的产生可能受到许多因素的影响，包括经验，药物，激素和损伤。

第二个特征是树突和脊柱在经验上表现出显着的可塑性，并且可以在几小时甚至几分钟后形成突触（例如， Greenough＆Chang，1989年）。 从表面上看，这似乎与突触过量产生的过程不一致，接着是先前描述的突触修剪。 关键在于虽然突触修剪是大脑发育的一个重要特征，但大脑在整个生命周期中确实会继续形成突触，实际上这些突触对于学习和记忆过程是必需的。 格里诺，布莱克和华莱士（1987） 他们认为，早期大脑发育过程中控制突触形成的过程与大脑发育和成年后期突触形成过程之间存在根本区别。 具体而言，他们认为早期形成的突触是“期待”的经历，这些经历可以修复它们。 他们将这些突触称为“经验 - 期待”并注意到它们在整个大脑中被广泛发现。 相反，后来的突触形成更加集中并且局限于涉及处理特定体验的区域。 他们将这些突触标记为“经验依赖性”。经验依赖性对突触影响的一个奇怪方面是，不仅特定经历导致选择性突触形成，而且还导致选择性突触丢失。 因此，经验正在通过添加和修剪突触来改变神经网络。 这引出了我们大脑可塑性的问题。

1。 感官和运动经验

操纵各年龄段经验的最简单方法是将生活在标准实验室笼养中的动物的大脑结构与置于严重贫困环境或所谓的富集环境中的动物进行比较。 在黑暗，沉默或社会隔离等贫困环境中饲养动物显然会阻碍大脑发育。 例如，单独饲养的狗幼犬表现出广泛的行为异常，包括对痛苦经历的虚拟不敏感（Hebb，1949）。 同样，在黑暗中饲养像猴子，猫和啮齿动物一样多样的动物会严重干扰视觉系统的发育。 也许最着名的剥夺研究是那些 Weisel和Hubel（1963） 缝合了一只小猫的眼睑闭合后来表明，当眼睛被打开时，空间视力（弱视）持续丧失（例如， 吉芬和米切尔，1978年）。 然而，最近才研究人员考虑了相反的现象，即给予动物丰富的视觉经验以确定是否可以增强视力。 在一项优雅的研究中，Prusky等人。 （Prusky，Silver，Tschetter，Alam和Douglas，2008年）使用一种新颖的视觉刺激形式，其中将大鼠置于虚拟视动系统中，其中不同空间频率的垂直线移过动物。 如果眼睛是开放的并且朝向移动的光栅，则如果空间频率在感知范围内，则包括人类在内的动物不可能避免跟踪移动线。 作者在开眼后（出生后第15天）将动物放入装置中约两周。 当在成年期测试视敏度时，相对于没有早期治疗的动物，动物显示出大约25％的视敏度增强。 Prusky研究的美妙之处在于改进的视觉功能不是基于特定的训练，例如在学习问题时，而是在增强视觉输入的情况下自然发生。

我们尝试使用首先设计的程序来增强触觉体验 Schanberg and Field（1987）。 在这些研究中，对于从出生开始的15-10天，婴儿大鼠每天三次用小刷子进行触觉刺激15分钟三次。 当婴儿在成年期进行研究时，他们表现出增强的熟练运动表现和空间学习以及跨大脑皮层的突触组织的变化（例如， Kolb＆Gibb，2010年）。 尽管触觉刺激的确切作用机制尚不清楚，但我们已经证明，触觉刺激导致皮肤和大脑中神经营养因子，成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）的产生增加（Gibb，2004）。 已知FGF-2在正常脑发育中起作用并且可以刺激围产期脑损伤的恢复（例如， Comeau，Hastings和Kolb，2007年）。 FGF-2表达也响应于多种治疗而增加，包括富集的外壳和精神活性药物，两者都刺激大脑中的塑性变化（见下文）。

增强感觉和运动功能的另一种方法是将动物置于复杂的环境中，在这种环境中，动物有机会与不断变化的感官和社会环境相互作用，并参与比常规驯化更多的运动活动。 这些研究已经确定了与这种形式的“富集”相关的大范围的神经变化。这些变化包括脑尺寸，皮质厚度，神经元大小，树突分支，脊柱密度，每个神经元的突触，神经胶质数量和复杂性以及血管分枝的增加。 （例如 Greenough＆Chang，1989年; 西尔瓦格（Siervaag）和格林诺（Greenough），1987年）。 不应低估这些变化的严重程度。 例如，在我们自己的研究中，在富含环境中饲养幼鼠对60天的影响，我们可靠地观察到整体脑重量的变化，大约为7-10％（例如， Kolb，1995）。 脑重量的增加反映了神经胶质和血管数量，神经元体细胞大小，树突状元件和突触的增加。 很难估计突触增加的总数，但它可能在皮质中大约为20％，这是一个非常大的变化。 重要的是，虽然这些研究显示任何年龄的经验依赖性变化，但有两个意外的皱纹。 首先，任何年龄的成年大鼠在大多数大脑皮层上的树突长度和脊柱密度都显着增加，而幼年大鼠表现出相似的 提高 在树枝状长度，但a 减少 在脊柱密度。 也就是说，与老年动物相比，幼小动物在锥体神经元的突触分布上表现出质的不同变化（Kolb等，2003a）。 其次，当怀孕的大坝在怀孕前每天8小时被放置在复杂的环境中，然后在整个三周的怀孕期间，对其婴儿成年大脑的分析显示 减少 在树枝状长度和 提高 在脊柱密度。 因此，不仅有效果 产前 经验，但其效果与青少年时期或成年期的经历在质量上有所不同。 奇怪的是，对复杂外壳的所有变化都会导致认知和运动功能的增强。

这些研究有三个明确的信息。 首先，广泛的感觉和运动经验可以在大脑中产生持久的塑性变化。 其次，相同的经历可以在不同年龄段改变大脑。 第三，突触可塑性的细节与发育过程中的行为之间没有简单的关系。 然而，可以肯定的是，这些早期经历对发育期和成年期的大脑组织都有很大的影响。

2。 精神药物

人们早就知道，早期接触酒精对大脑发育是有害的，但最近才发现其他精神活性药物，包括处方药，可以大大改变大脑发育。 罗宾逊和科尔布（2004） 研究发现，成年期接触精神运动兴奋剂会导致PFC和伏隔核（NAcc）细胞结构发生较大变化。 具体而言，虽然这些药物（安非他明，可卡因，尼古丁）在内侧前额叶皮质（mPFC）和NAcc中产生树突长度和脊柱密度增加，但这些措施在眼眶额叶皮层（OFC）或某些情况下有所减少。 ， 没变。 他们随后表明，几乎每一类精神活性药物也会产生PFC的变化，并且这两种前额区域的效果始终不同。 鉴于发育中的大脑经常暴露于精神活性药物，无论是在子宫内还是在产后发育期间，我们都询问这些药物对皮质发育有何影响。

我们的第一项研究着眼于少年时期给予的安非他明或哌醋甲酯的影响（例如， Diaz，Heijtz，Kolb和Forssberg，2003年）。 这两种药物都改变了PFC的组织。 树突变化与药物治疗大鼠的异常游戏行为有关，因为与盐水治疗的玩伴相比，它们表现出减少的游戏开始以及在工作记忆测试中表现受损。 因此，精神运动兴奋剂似乎改变了PFC的发展，这表现在生命后期前额叶相关行为的行为异常中。

儿童也可能接触处方药 在子宫内 或产后。 三种常用的药物类别是抗精神病药，抗抑郁药和抗焦虑药。 这三者都对皮层发育有显着影响。 Frost，Cerceo，Carroll和Kolb（2009） 分析了在对应于胎儿（出生后天3-10）或胎儿和儿童早期（出生后天数3-20）阶段的发育阶段用典型典型 - （氟哌啶醇）或非典型（奥氮平）抗精神病药物治疗的成年小鼠中的树突状结构。 两种药物都在内侧前额叶和眶内皮质中产生树突长度，树突分枝复杂性和脊柱密度的减少。 在随后使用大鼠的研究中，作者显示了与PFC相关的神经心理学任务（例如工作记忆）的损伤。

在一组平行的研究中，我们研究了产前接触地西泮或氟西汀对大鼠的影响（Kolb，Gibb，Pearce和Tanguay，2008年）。 这两种药物都会影响大脑和行为发育，但却是相反的。 产前地西泮增加了顶叶皮层锥体细胞的树突长度和脊柱密度，这与增强的熟练运动功能有关。 相比之下，氟西汀减少了树突状测量，这与成年期空间学习障碍受损有关。

另外一个问题是早期暴露于精神活性药物是否会改变生命后期的大脑可塑性。 我们之前已经证明，如果给予成年大鼠安非他明，可卡因或尼古丁，然后将其置于复杂环境中，神经元的可塑性就会受阻（汉密尔顿和科尔布，2005年; Kolb，Gorny，Samaha和Robinson，2003b）。 在随后的研究中，我们给幼年大鼠哌醋甲酯，然后在成年期我们将这些动物放置在复杂的环境中，我们再一次发现早期药物暴露阻止了皮质中预期的经验依赖性变化（Comeau＆Kolb，2011年）。 此外，在一项平行研究中，我们发现青少年哌醋甲酯暴露会削弱对前额叶功能敏感的神经心理学任务的表现。

总之，接触处方药和滥用药物对前额叶发育和前额相关行为有深远的影响。 这些效果似乎持久或持久，并可影响成年期的大脑可塑性。 处方药对大脑和行为发育的意外严重影响无疑对人类婴儿大脑发育具有重要意义。 对于患有严重抑郁症，精神病或焦虑症的孕妇，如果这些行为状况可能会影响婴儿的大脑发育，特别是在有病理性母亲的情况下，这显然不是一个简单的问题。婴儿互动。 然而，该研究确实表明，这些药物应该以尽可能低的有效剂量使用，而不仅仅是因为它们对患有轻度焦虑的母亲的“镇静”效果。

3。 性腺激素

在发育过程中暴露于性腺激素的最明显效果是产前分化的生殖器。 在这种情况下，男性产生睾酮导致男性生殖器的发展。 在以后的生活中，雌激素和睾酮都会影响身体许多区域的受体，包括大脑。 人类大脑发育的MRI研究显示两性大脑发育率差异很大（奥黑尔与索威尔（2008年））。 具体而言，大脑的总体积分别在男性和女性的11和15年龄的女性中达到渐近线。 但是大脑中的性别二态性比成熟率更多。 例如， 科尔布和斯图尔特（1991） 在大鼠中显示，mPFC中的神经元在雄性中具有较大的树突状区域，并且OFC中的神经元在雌性中具有较大的细胞。 当动物在出生时进行性腺切除时，这些差异就消失了。 同样的， Goldstein等人。 （2001） 从健康成人受试者的MRI扫描中对45不同脑区的体积进行了全面评估。 相对于总脑容量，体积存在性别差异，并且在PFC中尤其如此：女性具有相对较大的背外侧PFC体积，而男性具有相对较大的OFC体积。 这种性别二态性与实验动物早期生活中相对较高的区域性类固醇受体相关。 因此，在人类和实验室动物中，性腺激素改变皮质发育。 当我们认为暴露于复杂住房或精神运动兴奋剂等其他经历的影响也是性二态时，这一点尤为重要。 似乎许多其他发育经历可能会在不同的情况下改变女性和男性的大脑，尽管很少有研究实际上进行了这种比较。

4。 亲子关系

出生于未成熟状态的哺乳动物婴儿在早年生活中面临重大挑战。 他们依赖于父母，他们必须学会识别，记住并更喜欢他们的照顾者。 虽然我们现在知道幼小动物（甚至是产前动物）可以学到的东西比以前认识的要多（见 霍弗与沙利文，2008年），毫无疑问，亲子关系是至关重要的，它们在大脑发育中起着关键作用。 早期母婴相互作用模式的差异可以启动持续到成年期的长期发育效应（Myers，Brunelli，Squire，Shindledecker和Hofer，1989年）。 例如，啮齿动物研究表明，接触所花费的时间，母亲舔和修饰的数量，以及母亲在高度刺激的高拱形休息位置花费的时间与各种躯体和行为差异相关。 在过去的十年里，Meaney和他的同事们（例如 Cameron等，2005已经能够显示这些啮齿动物的母婴交互作用系统地改变下丘脑 - 肾上腺应激反应的发展和成年期的各种情绪和认知行为。 这些变化与海马细胞膜皮质酮受体的变化相关，而皮质酮受体又受基因表达变化的控制（Weaver等，2006).

然而，母亲护理变化的影响不仅限于海马体，而且可能相当普遍。 例如， Fenoglio，Chen和Barum（2006） 已经表明，在生命的第一周内增强的母亲护理产生了下丘脑和amgydala细胞信号通路的持久变化（另见 Fenoglio，Bruson和Barum，2006年).

我们不知道类似的研究在寻找新皮质，特别是前额，可塑性以应对母婴相互作用的差异，但这种变化似乎很可能。 例如，我们已经证明了每日母体分离，这是用于增加母婴相互作用的程序 Fenoglio等。 （2006） 研究，确实增加成年大鼠的mPFC和OFC的树突长度和脊柱密度（穆罕默德与科尔布（Muhammad＆Kolb），2011年).

5。 同伴关系

自Harlow研究以来，已知同伴关系会影响成年人的行为（例如， 哈洛和哈洛，1965年）。 最强大的同伴关系之一是游戏，已被证明对成人社交能力的发展很重要（例如， 佩利斯和佩利斯，2010年）。 额叶在游戏行为中起着至关重要的作用。 婴儿受伤的mPFC和OFC会损害游戏行为，尽管方式不同（例如， Pellis等人，2006）。 鉴于这些结果，我们假设如果在发展过程中操纵游戏行为，两个前额区域的发展和随后的功能将会有所不同。 因此，幼年大鼠有机会与1或3成年大鼠或1或3其他幼年动物一起玩。 成年动物几乎没有游戏，但游戏行为越多，存在的幼年动物越多。 对PFC中细胞的分析表明，OFC的神经元对存在的同伴数量有反应，而不是是否发生了游戏，而mPFC的神经元对游戏的数量有反应而不是同种数量（贝尔，佩里斯和科尔布，2010年）。 我们随后在一系列研究中表明，各种早期经历改变了大鼠游戏行为，包括产前压力，出生后触觉刺激和幼年暴露于哌醋甲酯（例如， 穆罕默德，侯赛因，佩里斯和科尔布（2011）并且，在每种情况下，前额叶发育都存在异常。 当我们考虑人类童年游戏不正常的情况时，例如自闭症或注意力缺陷多动障碍（ADHD），可能会有一个重要的教训。 游戏行为的异常可能会影响前额发育和后来的成人行为。

6。 早期的压力

在过去的60年中收集了大量文献，显示了压力对成人大脑和行为的影响，但最近才发现围产期压力在婴儿中的作用。 现在已知妊娠和婴儿压力都会使个体易患各种适应不良行为和精神病理。 例如，产前压力是精神分裂症，ADHD，抑郁症和药物成瘾发展的危险因素（安达等人，2006; 范登伯格和马可恩，2004年）。 实验室动物的实验研究证实了这些发现，总体结果是围产期压力，在啮齿动物和非人灵长类动物中，产生行为异常，如应激反应升高和延长，学习和记忆受损，注意力缺陷，探索改变行为，改变社交和游戏行为，以及增加对酒精的偏好（例如，通过评论 Weinstock，2008).

然而，围产期应激动物大脑突触组织的塑性变化研究较少，其效果似乎与压力体验的细节有关。 例如， Murmu等人。 （2006） 据报道，妊娠第3周的中度产前应激导致成人睾丸的mPFC和OFC的脊柱密度和树突长度均下降。 相反， 穆罕默德与科尔布（2011） 发现妊娠第二周轻度产前应激降低了mPFC的脊柱密度，但对OFC没有影响，成年大鼠的NAcc脊柱密度增加。 树枝状长度的分析显示出稍微不同的模式，因为mPFC和NAcc中的树枝状长度增加但OFC减少。 奇怪的是， Mychasiuk，Gibb和Kolb（2011） 研究发现，在青少年而不是成年大鼠中检查大脑时，第二孕周的轻度压力会增加mPFC和OFC的脊柱密度。 总之，这些研究表明，产前应激时间和大脑检查年龄的差异导致神经元回路中的塑性变化不同。 然而，有一件事是清楚的，即产前应激的影响似乎与成人应激的影响不同。 例如， 利斯顿等人。 （2006） 首先表明成人应激导致mPFC中树突分支和脊柱密度降低，但OFC增加。

我们只知道一项关于早期出生后应激（母亲分离）对成年大脑突触组织影响的研究。 从而， 穆罕默德与科尔布（2011） 发现母体分离增加了成年大鼠mPFC，OFC和NAcc的脊柱密度。 在产前或婴儿压力之后尚未确定的是突触变化的这些差异如何与后来的行为或神经元对其他经历如复杂的住房，游戏或婴儿 - 父母关系的反应有何影响。 这些研究肯定是未来研究的重点。

7。 肠道菌群

出生后，哺乳动物立即被各种土着微生物迅速聚集。 这些微生物影响许多身体功能的发展。 例如，肠道微生物群对肝功能有全身影响（例如， Björkholm等，2009）。 因为在围产期期间神经发育障碍如自闭症和精神分裂症与微生物病原体感染之间存在已知关系（例如， Finegold等，2002; 米塔尔，埃尔曼和加农炮，2008年), Diaz Heijtz等人。 （在新闻） 想知道这种感染是否会改变大脑和行为发育。 他们是这样。 作者比较了在有或没有正常肠道微生物的情况下发育的小鼠的运动行为和大脑的测量值。 作者发现肠道细菌影响发育中小鼠的信号通路，神经递质周转以及皮层和纹状体中突触相关蛋白的产生，这些变化与运动功能的变化有关。 这是一个令人兴奋的发现，因为它提供了对发育过程中感染可能改变大脑发育和随后成人行为的方式的洞察力。

8。 饮食

关于蛋白质和/或热量限制饮食对大脑和行为发育的影响的文献很多（例如， 刘易斯，1990但人们对增强饮食对大脑发育的影响知之甚少。 通常认为，当给予良好的营养时，身体会愈合得更好，因此可以合理地预测维生素和/或矿物质补充剂可促进大脑发育。 在围产期补充膳食胆碱会对行为和大脑产生各种变化（Meck＆Williams，2003年）。 例如，围产期胆碱补充导致各种空间导航测试中的空间记忆增强（例如， Meck＆Williams，2003年; Tees和Mohammadi，1999年）并增加海马和新皮质中神经生长因子（NGF）的水平（例如， Sandstrom，Loy和Williams，2002年). Halliwell，Tees和Kolb（2011） 做了类似的研究，发现补充胆碱增加了大脑皮质和海马CA1锥体神经元的树突长度。

哈利威尔（2011） 还研究了添加维生素/矿物质补充剂对哺乳期大鼠食物的影响。 她选择使用已经报道的饮食补充剂来改善成人和青少年患有各种疾病的情绪和攻击性（梁，维恩和卡普兰，2011年并且随着自发性的增加，自闭症的愤怒，活动水平和社交退缩减少（Mehl-Madrona，Leung，Kennedy，Paul和Kaplan，2010年）。 对喂养相同补充剂的哺乳期大鼠的成年后代的分析发现，mPFC和顶叶皮质中的神经元的树突长度增加但OFC中没有。 此外，该饮食有效地逆转轻度产前应激对OFC中树突长度减少的影响。

关于饮食限制和补充对神经元网络和行为发展的影响，还有很多东西需要学习。 这两个程序确实改变了大脑的发育，但正如在这里讨论的许多其他因素一样，我们没有清楚地了解早期经历如何与后来的经历（如精神活性药物）相互作用来改变大脑和行为。

我们要感谢NSERC和CIHR对本次审查中讨论的相关研究的长期支持。 我们还感谢Cathy Carroll，Wendy Comeau，Dawn Danka，Grazyna Gorny，Celeste Halliwell，Richelle Mychasiuk，Arif Muhammad和Kehe Xie对这些研究的许多贡献。

• Anda RF，Felitti VJ，Bremner JD，Walker JD，Whitfield C，Perry BD，Giles WH。 儿童期虐待和相关不良经历的持久影响。 来自神经生物学和流行病学的证据汇总。 欧洲精神病学和临床神经科学档案。 2006; 256：174-186。 [PMC免费文章[考研]
• Baranauskas G.疼痛引起的脊髓可塑性。 在：Shaw CA，McEachern J，编辑。 走向神经可塑性理论。 宾夕法尼亚州费城：心理学出版社; 2001。 pp.373-386。
• Bell HC，Pellis SM，Kolb B.少年同伴游戏经验以及眶额和内侧前额叶皮质的发展。 行为脑研究。 2010; 207：7-13。 [考研]
• Black JE，Kodish IM，Grossman AW，Klintsova AY，Orlovskaya D，Vostrikov V，Greenough WT。 精神分裂症患者前额叶皮层V层锥体神经元的病理学研究。 美国精神病学杂志。 2004; 161：742-744。 [考研]
• Blumberg MS，Freeman JH，Robinson SR。 发展行为神经科学的新前沿。 在：Blumberg MS，Freeman JH，Robinson SR，编辑。 牛津发展行为神经科学手册。 纽约州纽约市：牛津大学出版社; 2010。 pp.1-6。
• BjörkholmB，Bok CM，Lundin A，Rafter J，Hibberd ML，Pettersson S.肠道微生物群调节肝脏中的异生素代谢。 PLoS ONE。 2009; 4：e6958。 [PMC免费文章[考研]
• Cameron NM，Champagne FA，Carine P，Fish EW，Ozaki-Kuroda K，Meaney M.通过产妇护理的变化对大鼠的防御反应和生殖策略的个体差异进行编程。 神经科学和生物行为评论。 2005; 29：843-865。 [考研]
• Comeau W，Hastings E，Kolb B.内侧前额皮质损伤后产前和产后FGF-2的差异效应。 行为脑研究。 2007; 180：18-27。 [考研]
• Comeau WL，McDonald R，Kolb B.学习引起的前额皮质回路改变。 行为脑研究。 2010; 214：91-101。 [考研]
• Comeau W，Kolb B.少年接触哌醋甲酯阻滞成年后经验依赖的可塑性。 2011。 提交稿件。
• Diaz Heijtz R，Kolb B，Forssberg H.青春期前治疗剂量的安非他明可以改变大脑中突触组织的模式吗？ 欧洲神经科学杂志。 2003; 18：3394-3399。 [考研]
• Diaz Heijtz R，Wang S，Anuar F，Qian Y，BjörkholmB，Samuelsson A，Pettersson S.正常肠道微生物群调节大脑发育和行为。 美国国家科学院院刊（美国）（印刷中）。 [PMC免费文章[考研]
• Eriksson PS，Perfi lieva E，Björk-Eriksson T，Alborn AM，Nordborg C，Peterson DA，Gage FH。 成年人海马的神经发生。 自然医学。 1998; 4：1313-1317。 [考研]
• Fenoglio KA，Brunson KL，Baram TZ。 早期应激诱导的海马神经可塑性：功能和分子方面。 神经内分泌学的前沿。 2006; 27：180-192。 [PMC免费文章[考研]
• Fenoglio KA，Chen Y，Baram TZ。 生命早期的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的神经可塑性需要反复调节应激调节脑区域。 神经科学杂志。 2006; 26：2434-2442。 [PMC免费文章[考研]
• Finegold SM，Molitoris D，Song Y，Liu C，Vaisanen ML，Bolte E，Kaul A.晚期自闭症的胃肠道微生物群研究。 临床传染病。 2002; 35（Suppl 1）：S6-S16。 [考研]
• Frost DO，Cerceo S，Carroll C，Kolb B.早期暴露于氟哌啶醇或奥氮平会引起树突状形式的长期改变。 突触。 2009; 64：191-199。 [PMC免费文章[考研]
• Gibb R. Perinatal从脑损伤中获得经验和康复。 2004。 未发表的博士论文，加拿大莱斯布里奇大学。
• Gibb R，Gonzalez CLR，Wegenast W，Kolb B.触觉刺激促进成年大鼠皮质损伤后的恢复。 行为脑研究。 2010; 214：102-107。 [考研]
• Giffin F，Mitchell DE。 小猫早期单眼剥夺后视力恢复的速度。 生理学杂志。 1978; 274：511-537。 [PMC免费文章[考研]
• Goldstein JM，Seidman LJ，Horton NJ，Makris N，Kennedy DN，Cainess VS，Tsuang MT。 通过体内磁共振成像评估成人人脑的正常性别二态性。 大脑皮质。 2001; 11：490-497。 [考研]
• Gould E，Tanapat P，Hastings NB，Shors TJ。 成年期的神经发生：可能在学习中发挥作用。 认知科学的趋势。 1999; 3：186-192。 [考研]
• Greenough WT，Black JE，Wallace CS。 经验和大脑发展。 发展心理生物学。 1987; 22：727-252。 [考研]
• Greenough WT，Chang FF。 大脑皮质中突触结构和模式的可塑性。 在：Peters A，Jones EG，编辑。 大脑皮质，Vol 7。 纽约州纽约市：Plenum Press; 1989。 pp.391-440。
• Gregg CT，Shingo T，Weiss S.哺乳动物前脑的神经干细胞。 实验生物学学会研讨会。 2001; 53：1-19。 [考研]
• Halliwell CI。 产前应激和新生儿皮质损伤后的治疗干预。 2011。 未发表的博士论文，加拿大莱斯布里奇大学。
• Halliwell C，Tees R，Kolb B.产前胆碱治疗可增强大鼠围产期额叶损伤的恢复。 2011。 提交稿件。
• Hamilton D，Kolb B.尼古丁，经验和大脑可塑性。 行为神经科学。 2005; 119：355-365。 [考研]
• Harlow HF，Harlow MK。 情感系统。 在：Schier A，Harlow HF，Stollnitz F，编辑。 非人灵长类动物的行为。 卷。 2。 纽约州纽约市：学术出版社; 1965。
• Hebb DO。 行为组织。 纽约，纽约：McGraw-Hill; 1949。
• Hofer MA，Sullivan RM。 走向依恋的神经生物学。 在：Nelson CA，Luciana M，编辑。 发展性认知神经科学手册。 剑桥，麻省：麻省理工学院出版社; 2008。 pp.787-806。
• Jacobs B，Scheibel AB。 Wernicke人类区域的定量树突分析。 I.寿命的变化。 比较神经病学杂志。 1993; 327：383-396。 [考研]
• Kempermann G，Gage FH。 成人大脑的新神经细胞。 科学美国人。 1999; 280（5）：48-53。 [考研]
• Kolb B.脑可塑性和行为。 新泽西州，Mahwah：Erlbaum; 1995。
• Kolb B，Cioe J，Comeau W.运动和视觉学习任务对大鼠树突状树枝状和脊柱密度的对比效应。 学习和记忆的神经生物学。 2008; 90：295-300。 [考研]
• Kolb B，Gibb R.触觉刺激促进大鼠新生儿内侧额叶或后顶叶病变后的功能恢复和树突变化。 行为脑研究。 2010; 214：115-120。 [考研]
• Kolb B，Gibb R，Gorny G.新皮质中树突状乔木和脊柱密度的经验依赖性变化随年龄和性别而变化。 学习和记忆的神经生物学。 2003a; 79：1-10。 [考研]
• Kolb B，Gorny G，Li Y，Samaha AN，Robinson TE。 安非他明或可卡因限制了后来经验促进新皮质和伏核中结构可塑性的能力。 美国国家科学院院刊（美国）2003b; 100：10523-10528。 [PMC免费文章[考研]
• Kolb B，Gibb R，Pearce S，Tanguay R.产前接触处方药会改变大鼠早期脑损伤后的恢复情况。 神经科学文摘社。 2008; 349：5。
• Kolb B，Morshead C，Gonzalez C，Kim N，Shingo T，Weiss S.生长因子刺激的新皮质组织的产生和中风损伤大鼠运动皮层后的功能恢复。 脑血流与代谢杂志。 2007; 27：983-997。 [考研]
• Kolb B，Stewart J.大鼠前额叶皮层细胞树突分支的性别相关差异。 神经内分泌学杂志。 1991; 3：95-99。 [考研]
• Kolb B，Whishaw IQ。 人类神经心理学基础。 6th版。 纽约，纽约：值得; 2009。
• Leung BM，Wiens KP，Kaplan BJ。 产前微量营养素补充剂是否能改善儿童的智力发育？ 系统评价。 BCM怀孕分娩。 2011; 11：1-12。 [PMC免费文章[考研]
• 刘易斯PD。 营养和大脑的解剖学发展。 在：van Gelder NM，Butterworth RF，Drujan BD，编辑。 （Mal）营养和婴儿大脑。 纽约，纽约：Wiley-Liss; 1990。 pp.89-109。
• Liston C，Miller MM，Godwater DS，Radley JJ，Rocher AB，Hof PR，McEwen BS。 前额皮质树突形态的应激诱导的改变预测感知注意力集合移位中的选择性损伤。 神经科学杂志。 2006; 26：7870-7874。 [考研]
• Mattson MP，Duan W，Chan SL，Guo Z. In：走向神经可塑性理论。 Shaw CA，McEachern J，编辑。 宾夕法尼亚州费城：心理学出版社; 2001。 pp.402-426。
• 梅克WH，威廉姆斯CL。 胆碱在妊娠期间的可用性代谢印记：在整个生命周期中对记忆和注意力处理的影响。 神经科学和生物行为评论。 2003; 27：385-399。 [考研]
• Mehl-Madrona L，Leung B，Kennedy C，Paul S，Kaplan BJ。 微量营养素与自闭症的标准药物治疗：自然病例对照研究。 儿童青少年精神药理学杂志。 2010; 20：95-103。 [PMC免费文章[考研]
• Mittal VA，Ellman LM，Cannon TD。 精神分裂症中的基因 - 环境相互作用和共变：产科并发症的作用。 精神分裂症公报。 2008; 34：1083-1094。 [PMC免费文章[考研]
• Muhammad A，Hossain S，Pellis S，Kolb B.在发育过程中的触觉刺激减弱了苯丙胺致敏并改变了神经元形态。 行为神经科学。 2011; 125：161-174。 [考研]
• Muhammad A，Kolb B.轻度产前应激调节行为和神经脊柱密度而不影响苯丙胺致敏。 发育神经科学（印刷中）。 [考研]
• Muhammad A，Kolb B.母体分离改变行为和神经脊柱密度而不影响苯丙胺致敏。 行为脑研究。 2011; 223：7-16。 [考研]
• Murmu M，Salomon S，Biala Y，Weinstock M，Braun K，Bock J.在怀孕期间暴露于压力的母亲的后代的前额叶皮质中脊柱密度和树突复杂性的变化。 欧洲神经科学杂志。 2006; 24：1477-1487。 [考研]
• Mychasiuk R，Gibb R，Kolb B.产前旁观者应激诱导发育中的大鼠后代的前额皮质和海马的神经解剖学变化。 脑研究。 2011; 1412：55-62。 [考研]
• Myers MM，Brunelli SA，Squire JM，Shindledecker R，Hofer MA。 SHR大鼠母体行为与子代血压的关系。 发展心理生物学。 1989; 22：29-53。 [考研]
• Nemati F，Kolb B.运动皮层损伤在幼年和青少年大鼠中具有不同的行为和解剖学作用。 行为神经科学。 2010; 24：612-622。 [考研]
• 奥黑尔ED，Sowell ER。 成像发展变化人类大脑中的灰质和白质。 在：Nelson CA，Luciana M，编辑。 发展性认知神经科学手册。 剑桥，麻省：麻省理工学院出版社; 2008。 pp.23-38。
• Pellis SM，Hastings E，Takeshi T，Kamitakahara H，Komorowska J，Forgie ML，Kolb B.眼眶额叶皮质损伤对顽皮和非嬉戏社交环境中大鼠防御反应调节的影响。 行为神经科学。 2006; 120：72-84。 [考研]
• Pellis S，Pellis V. The Playful Brain。 纽约，纽约：Oneworld出版物; 2010。
• Prusky GT，Silver BD，Tschetter WW，Alam NM，Douglas RM。 从眼睛开放的经验依赖的可塑性实现持久的，视觉皮层依赖性的运动视觉增强。 神经科学杂志。 2008; 28：9817-9827。 [考研]
• Raison C，Capuron L，Miller AH。 细胞因子唱蓝调：炎症和抑郁症的发病机制。 免疫学趋势。 2006; 27：24-31。 [PMC免费文章[考研]
• Rampon C，Jiang CH，Dong H，Tang YP，Lockart DJ，Schultz PG，Hu Y.环境富集对大脑基因表达的影响。 美国国家科学院院刊（美国）2000; 97：12880-12884。 [PMC免费文章[考研]
• Robinson TE，Kolb B.与滥用药物相关的结构可塑性。 神经药理学。 2004; 47（Suppl 1）：33-46。 [考研]
• Sandstrom NJ，Loy R，Williams CL。 产前补充胆碱可增加幼年和成年大鼠海马和额叶皮质中的NGF水平。 脑研究。 2002; 947：9-16。 [考研]
• Schanberg SM，Field TM。 大鼠幼崽和早产人新生儿的感觉剥夺压力和补充刺激。 儿童发展。 1987; 58：1431-1447。 [考研]
• Sirevaag AM，Greenough WT。 暴露于复杂，社会和个体环境的大鼠突触可塑性测量的多变量统计总结。 脑研究。 1987; 441：386-392。 [考研]
• Tees RC，Mohammadi E.新生儿胆碱膳食补充剂对大鼠成人空间和结构学习和记忆的影响。 发展心理生物学。 1999; 35：226-240。 [考研]
• Teskey GC，Monfils MH，Silasi G，Kolb B.新皮质点燃与新皮层V和来自新皮质层III的纹状体的树突形态的相反改变有关。 突触。 2006; 59：1-9。 [考研]
• Teskey GC。 使用点燃来模拟与学习和记忆，神经精神疾病和癫痫相关的神经发生变化。 在：Shaw CA，McEachern JC，编辑。 走向神经可塑性理论。 宾夕法尼亚州费城：泰勒和弗朗西斯; 2001。 pp.347-358。
• van den Bergh BR，Marcoen A.高产前产妇焦虑与8-和9-岁的ADHD症状，外化问题和焦虑有关。 儿童发展。 2004; 75：1085-1097。 [考研]
• Weaver ICG，Cervoni N，Champagne FA，D'Alessio AC，Sharma S，Seckl JR，Dymov S，Szf M，Meaney MJ。 母性行为的表观遗传编程。 自然神经科学。 2004; 7：847-854。 [考研]
• Weaver ICG，Meaney M，Szf M.母体护理对母体转录组和焦虑介导的后代行为的影响在成年期是可逆的。 美国国家科学院院刊（美国）2006; 103：3480-3486。 [PMC免费文章[考研]
• Weinstock M.产前压力的长期行为后果。 神经科学和生物行为评论。 2008; 32：1073-1086。 [考研]
• Wiesel TN，Hubel DH。 在一只眼睛中剥夺视力的小猫的纹状皮质中的单细胞反应。 神经生理学杂志。 1963; 26：1003-1017。 [考研]