Orexin1受体拮抗剂在强迫行为和焦虑中：可能的治疗用途（2014）

前神经科。 2014; 8：26。

PMCID：PMC3923148

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抽象

在发现hypocretin / orexin 15年后，已经收集了大量证据支持其在调节几种调节生理功能中的关键作用。 虽然降低的hypocretin / orexin水平最初与发作性睡病相关，但近年来水平的增加与过度警觉的病理状态有关，特别是与失眠有关。 向FDA提交的双重活性orexin受体拮抗剂（DORA）suvorexant用于指示失眠症进一步证实了这些证据的稳健性。 然而，过度警惕也是焦虑和恐慌事件的典型特征，以及在物质滥用障碍中的禁欲和渴望。 在这篇综述中，我们简要讨论了支持这些适应症的hypocretin / orexin受体1（OX1）拮抗剂的开发的证据。 使用OX1拮抗剂SB-334867和突变小鼠的实验涉及OX1受体介导强迫恢复寻找乙醇，尼古丁，可卡因，大麻素和吗啡的药物。 最近，已经用新型选择性OX1拮抗剂GSK1059865和ACT-335827对动物中的应激物和恐慌诱导剂的行为和心血管反应产生了数据。 总之，在等待人体可获得的药理学数据的同时，讨论了开发用于暴食和焦虑症的OX1受体拮抗剂的风险和益处。

关键词： 药物成瘾，复发，暴饮暴食，重复行为，情绪，OX1受体拮抗剂，GSK1059865

介绍

Hypocretin / orexin是一种下丘脑神经肽，由A和B两种形式组成，分别含有33和28氨基酸，并与两种G蛋白偶联受体OX1（或hcrt-1）和OX2（或hcrt-2）结合（ de Lecea等人， 1998; Sakurai等人， 1998).

hypocretin / orexin肽在位于背内侧 - 下丘脑下丘脑区域（DMH / PeF）和下丘脑外侧核（LH）的少量神经元中产生。 在中枢和周围神经系统的几个区域可以发现阳性神经纤维和末梢，包括迷走神经，脊髓，脑干，下丘脑，丘脑，边缘系统和一些皮质区域（Peyron等， 1998; Heinonen等人， 2008）。 OX / hcrt受体显示出类似的扩展分布（Marcus等， 2001），表明hypocretins / orexins作为几种适应性和边缘系统控制功能的调节肽的潜在相关作用（Johnson等， 2012a,b; 马勒等人， 2012; Boutrel等人， 2013; Tsujino和Sakurai， 2013).

OX1受体含有425氨基酸，而OX2受体含有444氨基酸，68％的两种受体之间具有序列相似性（Sakurai等， 1998）。 虽然两种受体都与Gq蛋白偶联，但只有OX1受体另外与Gs蛋白偶联。 受体激活通过Gq依赖性磷脂酶C（PLC）介导的肌醇-1,4,5-三磷酸增加来增加细胞内钙水平（Lund等， 2000）和二酰基甘油，导致蛋白激酶C的δ形式的激活，最终参与ERK磷酸化途径（Ekholm等， 2007).

OX1和OX2受体在整个哺乳动物大脑中差异分布（Marcus等， 2001），匹配hypocretin / orexin终端的分布。 最近使用药理学磁共振成像（phMRI）在大鼠中获得了两种受体功能性分离的证据。 通过选择性OX2受体拮抗剂JNJ-1037049或新型OX1受体拮抗剂GSK1059865：JNJ-1037049预处理苯丙胺的激活作用，减弱前额皮质和丘脑中的安非他明作用，这些区域涉及唤醒，而GSK1059865减少延长的杏仁核，BNST和腹侧纹状体的激活; 所有涉及压力和动机的大脑区域（Gozzi等， 2011）。 功能图中的这些差异以及行为特征的差异支持探索选择性靶向OX1或OX2受体的新疗法的不同适应症的基本原理。 然而，尽管现有的实验证据强烈支持OX2受体在睡眠和觉醒中的作用（Gatfield等， 2010），选择性拮抗OX1受体的治疗潜力仍在评估中（Gotter等， 2012).

更好地了解hypocretin / orexin系统的生物学，促进了几家制药公司的药物发现计划，产生了一系列具有不同选择性的专利和化合物。 细胞/组织 特征（Faedo等， 2012; Lebold等人， 2013）。 如上所示，一些化合物被用作药理学工具来探索OX1-和OX2依赖性神经传递 体内。 很少有化合物在人类中成功进展，特别是双重OX1-OX2受体拮抗剂（DORA）almorexant（Hoever等， 2012），SB-649868（Bettica等， 2012）和suvorexant（Herring等， 2012）。 只有suvorexant成功通过3期开发，并在美国作为2013失眠的新疗法提交。

用作OX1受体拮抗剂的第一种药理学工具是SB-334867（Jones等， 2001; Smart等人， 2001）。 最近，已经提出了其他化合物：GSK1059865（Alvaro等， 2009; Gozzi等人， 2011），2,5二取代哌啶（Jiang et al。， 2012）和ACT-335827（Steiner等， 2013).

在这篇综述中，我们通过药理学工具收集证据，证明OX1介导的神经传递在强迫行为中的优先作用，特别是在成瘾和暴饮暴食以及焦虑方面。

Hypocretin / orexin和OX1受体在药物成瘾和强迫性饮食行为

一些临床前研究结果表明，hypocretin / orexin系统参与强迫和重复行为以及控制目标导向行为。 最近的优秀评论总结了在一百多篇文章中收集的证据，这些文章指出下丘脑外侧的hypocretin / orexin系统（Harris等， 2005）参与与啮齿类动物接触可卡因，安非他明，吗啡，海洛因，尼古丁，乙醇和大麻素相关的行为成瘾样失调症（Espana等， 2011; 马勒等人， 2012; Boutrel等人， 2013; Flores等人， 2013），以及过量摄入与暴饮暴食有关的可口食物（Tsujino和Sakurai， 2013).

支持hypocretin / orexin参与成瘾药物作用的数据最初是在携带hypocretin / orexin肽的无效突变（KO）的小鼠中获得的，显示出从吗啡中退出的迹象减少（Georgescu等， 2003）。 随后，对吗啡的条件性位置偏好受损（Narita等， 2006）和尼古丁（Plaza-Zabala等， 2012）在啮齿动物中得到证实。 最近，对OO1受体缺失的KO小鼠的研究显示，可卡因和大麻素自我给药减少，并禁止戒酒后恢复服用药物（Hollander等， 2012; Flores等人， 2013），表明OX1受体在调解药物寻求恢复中的关键作用。

在啮齿动物SB-334867中，一种优先的OX1受体拮抗剂，在接触乙醇，尼古丁，吗啡和可卡因的啮齿动物中降低致敏性，寻药行为和戒断综合征。 在最近的评论中广泛描述了这些和其他发现（Mahler等， 2012; Boutrel等人， 2013）。 特别令人感兴趣的是SB-334867一直减弱与恢复药物寻求有关的强迫行为，这种强迫行为是由急性应激或先前与药物摄取相关的线索诱发的，这是一种观察到的乙醇，尼古丁，可卡因，大麻素和吗啡的现象。

最近，高选择性OX1受体拮抗剂GSK1059865（5-bromo-N - [（2S，5S）-1-（3-氟-2-甲氧基苯甲酰基）-5-甲基哌啶-2-基]甲基 - 吡啶-2-胺）在GSK集合中进行了表征（Alvaro等， 2009）。 剂量为1059865 mg / kg ip的GSK25（估计完全占据大鼠脑中的OX1受体）仅略微改变了大鼠的生理睡眠，表明催眠效果较弱（Gozzi等， 2011; Piccoli等， 2012）并确认与OX2受体阻断的差异（Mieda等， 2011）。 相反，在10和30 mg / kg ip剂量下，GSK1059865在条件性位置偏好范例中显着拮抗可卡因效应（Gozzi等， 2011）。 这些结果与选择性OX1受体拮抗剂在预防复发寻求药物但不诱导睡眠中的作用一致。

OX1受体最近也参与调节强迫性饮食的暴食事件（Avena和Bocarsly， 2012），也被定义为“食物成瘾”，肥胖个体中越来越常见的另一种强迫行为（Volkow和Wise， 2005; Pedram等人， 2013）。 虽然最初表明orexin-A的急性中枢给药通过作用于特定的下丘脑回路来刺激进食行为（Friederich等， 2013），hypocretin / orexin诱导的食物摄入似乎受到其他几个因素的影响，包括食物的适口性，能量平衡，唤醒水平和情绪状态（Yamanaka等， 2003; 郑等人， 2007; Choi等人， 2010; Tsujino和Sakurai， 2013）。 这表明hypocretin / orexin系统可以激活比食物摄入量增加更复杂的行为模式（Mahler等， 2012）。 事实上，最近的研究表明，在强制性摄入可口食物中可能会涉及hypocretin / orexin调节异常（Smith和Robbins， 2013).

强迫进食可以在啮齿动物中引发，通过交替的食物定期获取时间和几周的食物限制时间，特定的慢性应激状况，当大量可口的食物突然变得可用时，可以产生暴食。 该模型在大鼠中进行药理学验证，显示托吡酯对强迫性食物摄入的抑制作用（Cifani等， 2009）类似于人类暴食者中观察到的（McElroy等人， 2003）。 尽管没有关于hypocretin / orexin途径参与暴食的实验程序的数据，我们研究了GSK1059865作为评估OX1受体相关性的工具的效果（Piccoli等， 2012）。 有趣的是，在1059865和10 mg / kg的剂量下，GSK30不能抑制对照动物的高度可口的食物摄入（未暴露于循环食物限制），证实OX1受体阻断在其发生时对自然奖励的微小影响。在生理条件下。 相反，GSK1059865有效抑制暴露于慢性压力/食物限制的大鼠的强迫进食行为（Piccoli等， 2012）。 有趣的是，OX1拮抗剂SB-334867在遗传上容易发生肥胖的大鼠中也抑制了常规食物摄入，但在对照组大鼠中却没有（White等， 2005）。 这些发现证实了OX1受体介导的传递在减轻由于与成瘾药物观察到的与痛苦相关的渴望所产生的过度驱动中的作用。

有趣的是，DORA SB-649868也抑制了暴食，但选择性OX2受体拮抗剂JNJ-10397049也没有抑制暴食，这表明SB-649868的作用可能是由于其作用机制的OX1成分（Piccoli等。 ， 2012）。 有趣的是，在仅暴露于急性应激的动物中，almorexant缺乏效果表明，交替食物限制期的过程对于hypocretin / orexin系统参与促进强烈食用高度可口的食物至关重要（Funabashi等， 2009; Pankevich等人， 2010）。 该观察结果表明，在这种范例中，DORA和OX1拮抗剂主要不通过抗应激作用起作用。 鉴于hypocretin / orexin在维持能量平衡中的复杂作用以及hypocretin / orexin神经元对循环葡萄糖水平和内分泌信号的变化直接反应的敏感性（Tsujino和Sakurai，这并不奇怪） 2013).

总体而言，GSK1059865获得的结果证实，选择性OX1受体拮抗作用并不直接影响享乐饮食所涉及的奖赏途径，而是支持食物摄入的强迫性作用，这可能是导致异常进食的发展和持续存在的因素。暴食者的行为，可能还有暴食症患者的行为。 此外，这些数据强调需要重新评估推定的OX1受体拮抗作用，迄今为止主要基于SB-334867（Haynes等， 2000），一种化合物，其高剂量和稳定性的选择性一直在讨论中（Hollander等， 2012; McElhinny等人， 2012).

迄今为止，有限数量的人类生物标志物研究支持了hypocretin / orexin系统在成瘾特征的行为失调中的作用，并且没有一个使用药物制剂。 酒精戒断期间酗酒者观察到血液中hypocretin / orexin水平的变化，与窘迫评分呈正相关（von der Goltz等， 2011虽然在吸烟者的渴望评分中观察到负相关（von der Goltze等， 2010）。 在卷烟吸食者和大麻滥用者的外周血中也发现了较低的hypocretin / orexin水平表达（Rotter等， 2012）。 虽然对这些发现的解释仍不清楚，但受嗜睡症影响的受试者被研究了他们对成瘾的责任，希望能获得更多信息。 因此，发作性睡病通常与hypocretin / orexin基因的突变有关（Peyron等， 1998），导致肽的组成型缺陷，类似于在hypocretin / orexin KO小鼠中获得的那种。 在发作性睡眠的受试者中报告了奖励处理和冒险行为的细微差别，但这些患者的吸烟率与正常人群没有差别（Bayard和Dauvilliers， 2013）。 结果可以看出，与hypocretin / orexin KO小鼠中成瘾药物作用降低的证据不同（综述参见Mahler等， 2012; Boutrel等人， 2013）。 有趣的是，发作性吸烟的受试者宣称使用吸烟和尼古丁贴片作为自我药物治疗，以减少嗜睡和增加唤醒（Ebben和Krieger， 2012）。 总而言之，研究结果表明成瘾行为与人类功能失调的hypocretin / orexin系统之间的关系复杂，支持了更多，更有针对性的转化研究的需要。

Hypocretin / orexin和OX1受体焦虑不安

生理学教科书将下丘脑的后部和下部区域描述为边缘环路的一部分，控制“战斗或逃跑”反应以应对迫在眉睫的威胁（Hess和Akert， 1955）。 如上所述，产生hypocretin / oirexin的神经元位于perbyical地区（Peyron等， 1998并投射到恐惧，压力和焦虑环路中的大部分边缘脑结构（Shin和Liberzon， 2009），提示hypocretin / orexin可能在控制清醒和觉醒，以及恐惧，焦虑和压力反应方面的作用（Johnson等， 2012a; 西尔斯等人， 2013).

多年来探索了这一假设，并在最近的文章和评论中进行了总结（Bisetti等， 2006; Mathew等人， 2008; 约翰逊等人， 2010, 2012a）。 在这些贡献中，感兴趣的读者可以找到支持hypocretin / orexin神经元在协调对压力和恐慌诱导刺激的自主，呼吸，心血管和行为反应中的作用的证据。

工作假设意味着压力刺激（或高内源性焦虑介质水平）会增加hypocretin / orexin神经元的活性，从而在位于调节情绪和压力反应的脑边缘区域的末端区域释放更多的hypocretin / orexin。 。 然后，hypocretin / orexin将把恐惧，压力和焦虑回路的激活水平转向更高水平的唤醒，其中包括典型的焦虑和恐慌状态的植物人，内分泌和行为现象。 持续过量释放的hypocretin / orexin可被视为维持高度唤醒和焦虑的关键因素，也是易感个体复发成惊恐发作的一个因素，这表明焦虑的潜在关键病理生理作用。

人类数据显示，受到微透析探针植入的治疗抵抗性颞叶癫痫的受试者的杏仁核情绪刺激所驱动的细胞外hypocretin / orexin的释放增加（Blouin等， 2013）。 在这项研究中，hypocretin / orexin的水平在唤醒期间增加，在睡眠期间减少，但在正和负价的急性情绪激活期间观察到最高峰。 杏仁核被认为是处理显着性和负性情绪的关键结构，其与病理性焦虑相关。 在啮齿动物中，向杏仁核中微量注射hypocretin / orexin会增加焦虑样行为（Avolio等， 2011）。 有趣的是，在患有恐慌性焦虑症的患者的脑脊液（CSF）中发现异常高水平的hypocretin / orexin，表明可能存在多动症状态（Johnson等， 2010）。 在另一项研究中，在慢性阻塞性肺病（COPD）患者的外周血中测量了较低水平的hypocretin / orexin，这是一种与高碳酸血症，酸中毒相关的疾病和10倍增加的惊恐发作风险（Zhu等， 2011).

收敛的研究结果表明，hypocretin / orexin的致焦虑特性主要是由OX1受体的参与介导的。 在啮齿动物中，通过用OX1受体拮抗剂（例如SB-334867）进行预处理来减弱对应激的自主和行为反应（Johnson等， 2010, 2012b），GSK 1034865（Gozzi等， 2011）和ACT-335827（Steiner等， 2013），或与DORA，如almorexant（Steiner等， 2012）。 在包括恐惧条件反射在内的范例中观察到焦虑样反应的显着减弱（Sears等， 2013; 施泰纳等人， 2013），panicogenic lactate infusion（Johnson et al。， 2010），高碳酸血症（Li et al。， 2010; 约翰逊等人， 2012b），管理FG-7142（Johnson等， 2012a），高剂量尼古丁（Plaza-Zabala等， 2010）和育亨宾（Richards等人， 2008）。 最近使用OX1和OX2 KO小鼠的证据显示位于蓝斑中的OX1受体在调节恐惧条件学习和威胁记忆形成中起关键作用（Sears等， 2013; Soya等， 2013).

有证据表明含有hypocretin / orexin的神经元接受来自产生焦虑肽促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的其他神经元的输入，并且hypocretin / orexin神经元投射到富含CRF的大脑区域，这表明这两种肽能系统在功能上纠缠在对照中的可能性压力反应（Ida et al。， 2000; Pañeda等人， 2005）。 但是，如果这个假设是正确的，CRF-1拮抗剂的抗焦虑特性（Zorrilla和Koob， 2004和那些OX1拮抗剂会重叠，显示相似的特征。 有趣的是，最近在大鼠中使用phMRI的研究表明CRF-1和OX1在应激反应中的参与可以在功能上分离。 在该实验中，在具有已知产生致焦虑作用的剂量的育亨宾的大鼠中引发phMRI活化脑图。 使用CP-154,526（一种选择性CRF-1拮抗剂）进行预处理（Seymour等， 2003），或选择性OX1受体拮抗剂GSK1059865（Gozzi等， 2011）进行了。 育亨宾活化脑图通过CP-154,526在运动，扣带回，逆行，背侧前额叶皮层，尾壳核背侧部分和杏仁核中减弱。 不同的是，GSK1059865减弱伏隔核，隔膜，丘脑背侧，杏仁核，腹侧海马，眶额，前额叶，岛状，扣带回，和梨状皮质中的育亨宾激活图（Gozzi等， 2013）。 总体而言，OX1受体拮抗剂比CRF1拮抗剂对恐惧，压力和焦虑回路产生更广泛的作用，减弱多巴胺能中脑边缘系统区域的激活。 与后一观察结果一致，在应激诱导的可卡因中，OX1和CRF-1拮抗剂对大鼠中脑边缘多巴胺系统的作用发生了解离（Wang等， 2009）和尼古丁寻求（Plaza-Zabala等， 2012).

有趣的是，在一些研究中，OX1拮抗剂和DORA都没有在特定的行为测试中显示出抗焦虑作用（例如，高架十字迷宫）（Steiner等， 2012; 罗杰斯等人， 2013）。 这些数据符合这样的假设：hypocretin / orexin受体拮抗剂不会改变啮齿动物的基础焦虑水平，但当焦虑水平因酸中毒/高碳酸血症等强效刺激而短暂恶化时会发挥抗焦虑样特性。

局限和结论

综述了将OX1受体作为焦虑症，药物成瘾和暴食等条件下可能的靶点的理由。 基于目前对作用机制的了解，OX1受体拮抗剂应该比DORA具有更少的发展风险。 由Scammell和Winrow强调（2011）和Boutrel等人。 （2013）对于DORAs，长期同时阻断hypocretin / orexin受体可能：（1）诱发类似嗜睡症的症状，包括强直性昏厥; （2）削弱了目标导向的决策; （3）减少与奖励活动相关的乐趣; （4）在急性紧急情况或压力下诱导镇静，困倦和应对反应受损; （5）对基础代谢的影响随着体重的增加而增加。 然而，到目前为止，人类对DORAs suvorexant，SB-649868和almorexant的体验非常令人鼓舞，显示上述不良事件的发生率极低，特别是在内部测试时没有诱发发作性睡眠的eodeodes或决策性能受损。目前提出的剂量范围。 但是，需要更多关于更大人群和更高剂量的数据才能得出最终结论。

有趣的是，选择性OX1拮抗剂的治疗预计不会与DORA具有相同的风险，因为只有OX2受体主要与发作性睡病有关，这种情况证明了携带这种受体的破坏性基因突变的狗（Wu等， 2011）。 OX1拮抗剂的其他潜在益处包括：（1）一种临床前抗焦虑特征，可将其与苯二氮卓类，5-羟色胺摄取抑制剂和CRF-1拮抗剂区分开来; （2）减少与急性和严重焦虑事件相关的过度兴奋状态的能力，伴有相关的身体症状，如惊恐发作或戒断成瘾药物; （3）与致敏，缓解压力或寻求药物相关的强迫性和重复性行为的减弱; （4）缺乏对自然奖励欲望的影响，以及（5）缺乏诱导睡眠的效果。

这些考虑因素基于临床前研究的有限数据集，最近才与新一代选择性化合物一起进行。 缺乏慢性剂量研究，因此尚无长期风险和益处的信息。 此外，迄今为止尚未在人类中测试过选择性OX1受体拮抗剂，并且转录屏障仍不清楚。 然而，调节焦虑和强迫行为的有希望的治疗潜力正在刺激进一步的基础研究，并鼓励制药公司的积极投资。

利益冲突声明

Emilio Merlo Pich是F. Hoffman-La Roche的全职员工。 另一位作者声明，该研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

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