多巴胺D1受体调节海马表现可塑性到空间新奇（2008）

J Neurosci。 2008 Dec 10; 28（50）：13390-400. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2680-08.2008.

Tran AH1, Uwano T., 木村T., Hori E., Katsuki M., Nishijo H., 小野T.

抽象

人体海马对学习和记忆至关重要。 在啮齿动物中，海马锥体神经元以特定位置的方式发射，形成环境线索的相关表示。 已经显示谷氨酸能系统在学习和海马神经突触可塑性中的重要性。 然而，多巴胺能系统在海马神经可塑性对新颖和熟悉的空间刺激的反应中的作用仍不清楚。 为了澄清这一重要问题，我们在熟悉和新颖的环境中，在不同的空间线索的操纵下，记录了来自多巴胺D（1）受体敲除（D1R-KO）小鼠及其野生型（WT）同窝小鼠的海马神经元。 在这里，我们报告在WT小鼠中，大多数位置细胞在熟悉和新颖的环境中快速响应远端和近端线索的操作。 相反，远端线索对D1R-KO小鼠空间射击的影响被废除。 在D1R-KO小鼠中，近端线索的影响在熟悉的环境中得到促进，并且在新环境中，大多数位置细胞不太可能响应空间线索的变化。 我们的研究结果表明，小鼠海马神经元可以快速灵活地编码远端和近端线索的空间信息，从而加密新环境。 这种能力对于许多类型的学习是必要的，缺乏D1R可以从根本上改变这种与学习相关的神经活动。 我们提出D1R在新环境中编码空间信息至关重要，并影响海马表征的可塑性，这在空间学习和记忆中很重要。

介绍

人类和其他灵长类动物的海马结构（HF）对情景记忆至关重要（Maguire等，1998; Eichenbaum等，1999; Rolls，2005; Rolls and Xiang，2005）。 啮齿动物中HF的病变或操作导致空间学习缺陷（Gasbarri等，1996; Whishaw等，1997; 威尔克森和莱文，1999），并且啮齿动物中海马神经元的记录显示它们以特定位置的方式发射（奥基夫和多斯特罗夫斯基，1971年; Wilson和McNaughton，1993; 奥基夫和伯吉斯，1996年）与外部和内部线索相关联（Muller和Kubie，1987; Wiener等，1989; Gothard等人，1996; Hetherington和Shapiro，1997; Shapiro等，1997; Knierim等，1998; Zinyuk等人，2000; Lever等，2002; Leutgeb等，2005a,b）或背景信息（Gill和Mizumori，2006），表明空间记忆中的作用（Wilson和McNaughton，1993; Leutgeb等，2005）。 此外，HF似乎提供了物理空间的神经表示，尽管也提出了更广泛的功能（Maguire等，1998; Eichenbaum等，1999）。 空间的位置 - 单元表示被认为是某些形式的空间学习的基础（McHugh等人，1996, 2007; Cho等人，1998; Kentros等，1998; Eichenbaum等，1999; Rotenberg等，2000; Dragoi等人，2003）。 发现多巴胺D1 受体敲除（D1R-KO）小鼠空间学习受损，伏隔核空间活动改变（El-Ghundi等，1999, Tran等，2005）。 由于多巴胺调节海马突触可塑性（Otmakhova和Lisman，1996; Matthies等，1997; Swanson-Park等，1999; Li等人，2003），假设在D1R-KO小鼠中海马体中空间表征的获得受损。 本研究通过比较D1R-KO和野生型（WT）小鼠中的位置 - 细胞活性以响应熟悉和新颖环境中的空间线索操作来测试该假设。

材料和方法

动物。

在本神经元记录实验中使用10只雄性WT小鼠（26-33 g）和7雄性D1R-KO小鼠（24-29 g）。 在协同实验室（国立基础生物学研究所，国立自然科学研究所）复制小鼠。

生成D1R-KO小鼠。

小鼠多巴胺D.1 通过与129 bp PCR产物杂交，从884 / Sv小鼠基因组DNA文库（Stratagene）中分离受体基因，其引物对是5'-TCC AAG GTG ACC AAC TTC TTT GT-3'和5'-CTA TAG CAT CCT AAG AGG GT CGA-3'。 构建靶向载体以便使用以下DNA片段删除整个编码序列：用于阴性选择的1.2 kb MC1启动子 - 白喉毒素-A片段基因（DT-A），2.8 kb BGLI-无毒II片段含有小鼠D1R基因的上游区域，2.3 kb PGK启动子 - 大肠杆菌 黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因（gpt），1.1 kb MC1启动子 - 新霉素基因（neo），6.5 kb 无毒II-巴姆含有3'非翻译区和侧翼区的HI片段和质粒pBluescript（图。 1A）。 培养的E14TG2a IV ES细胞（2.5×107 通过电穿孔50μF电容，500 V / 270 mm（ECM1.8，BTX Electro Cell Manipulator），用600μg线性化靶向载体转染细胞，然后在转染后用G418处理（250μg/ ml）进行选择。 总之，挑取120抗药性菌落，并对基因组DNA进行Southern印迹分析以确认同源重组。 使用基本上如前所述的同源重组ES细胞产生D1R-KO小鼠（Yamaguchi等人，1996; Koera等，1997）。 将D1R-KO小鼠与57世代的C6BL / 6J（B10 / J）菌株回交，并维持在B6 / J遗传背景中。 使用四种引物通过PCR分析后代的尾部DNA :(引物a）D1TET-1，5'CAG AAG ACA GGT GGA AAG CA 3'，（引物b）mD1Rexon2.seq，5'TCC ATG GTA GAA GTG TTA GGA GCC 3'，（引物c）neo10，5'ATC AGA GCA GCC GAT TGT CTG TTG 3'和（引物d）D1R3'60R，5'GTT GGA GAA GTT CTG TAA CTG TCC 3'。 PCR条件如下：在94℃下4 min变性，接着是30℃的1 min，94℃的1 min，60℃的1 min，72℃的最终延伸的72循环。 5 min，存储在4°C。 野生型和突变等位基因对应于234和460 bp的PCR产物（图。 1B）， 分别。 所有实验均按照富山大学和国家基础生物学研究所的指导方针进行。

图1。 

在WT和D1R-KO小鼠的脑中产生D1R-KO小鼠和D1R蛋白的表达。 A，WT等位基因，靶向载体和小鼠D1R基因的突变等位基因的示意图。 编码和非翻译区域分别显示为封闭和打开的框。 用于PCR基因分型的引物（引物a，b，c和d）分别显示为由a，b，c和d表示的小箭头。 一个 巴姆HI网站在相关时用括号表示。 白喉毒素A亚基（DT-A）， E。大肠杆菌 黄嘌呤 - 鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（gpt）和新霉素抗性（neo）基因显示为空心框。 B，野生型（D1R + / +），杂合子（D1R +/-）和纯合子（D1R - / - ）突变小鼠的PCR基因分型。 来自WT等位基因和突变体（KO）的PCR产物分别是234 bp和460 bp。 C，使用D1R特异性抗体的Western印迹显示D1R蛋白完全不存在于D1R - / - 小鼠中。

蛋白质印迹分析。

将脑在含有100 mm Tris-HCl，pH 6.7，1％SDS，143 mm 2-巯基乙醇和用于哺乳动物细胞的1％蛋白酶抑制剂混合物（Nacalai Tesque）的缓冲液中匀浆。 将总裂解物（每种200μg蛋白质）在10％SDS-聚丙烯酰胺凝胶上电泳并转移至Immobilon-P膜（密理博）。 将膜在含有10％脱脂乳（BD Biosciences）的PBS中在室温下封闭30 min，并依次与针对D1R的大鼠单克隆抗体（Sigma，1：1000稀释）一起温育，然后与辣根过氧化物酶缀合的山羊抗体一起温育。大鼠IgG（Sigma，1：1000稀释），或抗兔肌动蛋白抗体（Sigma，1：1000稀释），然后与辣根过氧化物酶缀合的针对兔IgG的山羊抗体（Sigma，1：1000稀释）一起温育。 根据ECL检测试剂盒（GE Healthcare）的方案检测免疫反应蛋白条带。

电极植入。

将小鼠单独圈养，具有12 h光周期（在8：00 AM上点亮）并具有 随意 获得食物和水。 在实验程序之前，小鼠在到达时给予至少1一周以适应实验室环境。 在手术当天，将小鼠麻醉（戊巴比妥，40 mg / kg，腹腔注射）并用单极刺激电极（100μm直径，不锈钢）双侧植入，用于在后侧水平的内侧前脑束中进行颅内自我刺激。下丘脑区（富兰克林和Paxinos，1997）（前​​部，-2.3 mm;内侧，±0.70-0.75 mm;和背腹，-5.3-5.4 mm）。 将由2四轴扭曲的17μm镍铬合金线（California Fine Wire Company）或一束8线组成的可移动记录组件植入海马CA1区域的背部（富兰克林和Paxinos，1997）（在前surgery后方1.8毫米，前lateral侧方1.8毫米，颅骨表面以下1.4毫米）。 固定在头骨上的珠宝商螺钉在所有老鼠中都充当了接地电极。 使用珠宝商的螺丝和牙胶将微型硬盘固定在头骨上。 手术前将电极头镀金，以将100 kHz时的阻抗降至300–1kΩ。

实验装置和空间任务训练。

用于空间任务训练的装置是圆形开放场（80 cm直径，25 cm高墙）; 它在一个带有脚轮的推车上方高出地面80厘米，允许手动旋转和移动空地（图。 2A）。 空旷的场地内部被漆成黑色，并被黑色幕帘（直径180厘米，高度200厘米）包围。 机柜的天花板包含四个小扬声器，每个扬声器在圆周附近安装，相隔90°，四个白炽灯泡分别安装在每个扬声器的内边缘附近，并在中央放置一台摄像机。 通常，在三点钟位置点亮一个灯泡，并且在九点钟位置扬声器连续发出白噪声。 点亮的灯泡和发光扬声器充当远端提示。 一个小的4 V灯泡安装在鼠标头上。 摄像机（CinePlex，Plexon）将真实的视频图像信号转换为二进制信号，并跟踪小灯泡的水平运动。 实验室计算机（Dell，Precision 6）收到了 x 和 y 鼠标头位置坐标为33帧/ s。 小鼠在露天场地的随机觅食任务中接受训练（图。 2B）。 对于觅食任务，一个程序划定了圆形区域（奖励站点），其中心在开放场地周围的一个广场内随机选择，并且当鼠标进入奖励站点时触发了脑刺激奖励（BSR）的传递。 在5的间隔之后，奖励地点被移动到不同的位置并重新激活

图2。 

实验设置，空间任务和实验操作。 A， 实验装置。 CCD摄像头从顶部中央观看了一个包含鼠标的开放区域，该信号指示了鼠标的位置。 作为远端指示，将白炽灯泡和用于发出白噪声的扬声器安装在天花板的四个外围位置。 一台计算机绘制了鼠标的轨迹，并控制了刺激器的奖励交付。 B，随机觅食任务：计算机程序随机勾画出圆形奖励的地方（小粗红圈）。 当鼠标进入奖励位置时，鼠标会获得奖励，然后奖励处于非活动状态（小的红色小圈）。 START，会话开始时鼠标的位置。 红点，奖励交付的位置。 C，在熟悉的开放领域中进行操作。 在标准时段（基准线1）中，在3点钟的位置打开了一个灯泡，扬声器在9点钟的位置连续发出白噪声。 在远端旋转过程中，远端提示的位置在腔室恒定的情况下旋转了180°。 在近端旋转过程中，开放视野室旋转了180°，而远端提示保持不变。 D，在小说开放领域的操作。 一个方形腔取代了圆形开放区域。 所有操作测试都与熟悉的开放领域中的操作测试类似。 时间刻度显示记录会话和休会期间隔的持续时间。

单元隔离和记录。

记录电极组件在HF中以~20μm/ d前进。 当小鼠进行觅食时，使用常规记录程序记录神经活动。 复杂刺突细胞用先前研究中描述的标准确定（Ranck，1973; 福斯特和威尔逊，2006）。 当信号与其中一个电极的信噪比超过〜4次时，数据采集开始。 使用Plexon系统完成使用主成分分析平台的尖峰波形的信号放大，滤波和数字化。 记录的信号被放大10,000倍，在0.6和3 kHz之间过滤，以40 kHz采样率数字化，并存储在计算机硬盘上用于离线尖峰分选。 使用离线分选器程序（OfflineSorter，Plexon）将数字化的神经元活动通过其波形分量分离成单个单元。 绘制叠加单元的叠加波形以检查整个记录过程中的不变性。 然后手动检查每个簇，以确保簇边界分离良好，并且波形形状与动作电位一致。 对于每个分离的簇，构建了一个间隙间隔直方图，并且使用至少1.0 ms的绝对不应期来排除可疑的多个单元。 四极管记录的一个例子如图所示 图3.

图3。 

通过离线分拣机隔离的四极管进行多单元记录的示例。 A，每个电极记录的4神经元（a，b，c，d）的叠加波形（E1-E4）来自对应于聚类分析的四极管 B. B， 聚类分析。 该 x - 和 y-axes分别表示四个四极管电极的电极2和1中的信号的峰值。 每个点代表一个超过定义阈值的神经元尖峰。 确定了四个环绕的簇（a，b，c，d）。 分散在中心和左右角的白色簇分别代表基线噪声和刺激信号。 校准：0.8 ms，0.5 mV。

在圆形露天场地（熟悉的环境）中操纵。

在几个10 min会话期间在圆柱形室中监测放置 - 细胞活性，在此期间小鼠随机寻找BSR。 在连续的会话中记录神经元以确定会话之间的场地的稳定性和室外（远端）和内部（近端）对照的量。 图2C 显示了测试顺序会话的图。 在标准时段（预旋转，基线1）中，监测神经元活动，同时在扬声器在9点钟位置连续发出白噪声，在3点钟位置打开白炽灯泡的圆形开放区域觅食的小鼠中时钟位置。 然后在远端提示旋转和近端提示旋转过程中记录神经元。 在远端提示旋转过程中，远端提示的位置旋转180°，而腔室保持恒定。 在近端提示旋转中，腔室旋转180°，而远端提示保持不变。 在远端或近端会话的每次操作之后，记录了另一个会话，远端和近端提示返回到标准状态。 由于连续记录了多个会话，因此在两个会话之间通常不会断开鼠标与记录电缆的连接。 我们没有进行任何操作来干扰动物的空间方向。 在每次记录之前和之后，鼠标在记录室外部的基座上放置的盒子上放置5分钟。

在广场旷野（新环境）中操纵。

然后将放置细胞记录在小鼠第一次暴露于的新的开放场中。 新的开放场是一个方形室（大小为55×55 cm，25 cm高度），取代了熟悉的开放场地。 交替使用两个相同的方形室。 新环境中的操作顺序与熟悉环境中的操作顺序类似（图。 2D）。 在熟悉的或新的环境中的每次会议之前，使用0.5％Hibitan解决方案（住友公司）清洁地板。

放置字段描述。

将峰值的总数除以整个会话的每个像素中的累积停留时间产生了点火率图。 像素点火率的分布图由像素尺寸为2.4×2.4 cm的色标表示。 鼠标在开放场中没有访问过的像素以灰色显示，而鼠标访问但从未触发的单元格的像素是白色像素。 大于零的燃烧速率按升序评定，颜色标度为青色，蓝色，绿色，黄色和红色。 发射率大于平均值两倍的像素显示为红色像素。 场地区域被描绘为像素簇，其发射率超过会话点火率的平均值的两倍。 可以通过满足标准的两个像素共享的任何边缘继续放置场地，但不通过角落。 如果一个或多个相邻像素满足标准，则扩展该字段以包括像​​素。 然后测试每个添加的像素是否存在满足该标准的相邻像素。 当没有相邻像素满足标准时，识别出场的极限。 与场所相关的单元格的最小字段大小设置为9像素。 如果它们满足上述场地标准，则将包含显着增加的点火率的相邻像素的非连续片段定义为“子场”。

标准会话分析。

对于每个与位置相关的神经元，标准会话期间的发射率图用于确定（1）场地场大小; （2）平均整体射击率; （3）平均内场射击率; （4）平均外场射击率; （5）最大内场射击率; （6）稀疏性; （7）空间调整; （8）空间连贯性; 和（9）空间信息内容（比特/尖峰）。 使用先前描述的方法进行这些分析（Wiener等，1989; Skaggs等，1993; Jung等人，1994; Hetherington和Shapiro，1997; Shapiro等，1997）。 使用Student's方法比较两组小鼠的这些参数的值 t 测试。 简而言之，场地的大小估计为场地在拜访场地上的百分比。 平均总发射率计算为在一个会话中发射的尖峰总数除以会话时间。 平均内场和平均外场发射率被确定为场地内外的细胞的平均发射率。 最大内场点火率是具有位置场的所有像素的最高点火率。 细胞的空间调整被确定为场地平均射击率与平均场外射击率的比率（Wiener等，1989）。 通过对像素中的速率与相邻像素中的平均速率之间的相关性执行z变换来计算空间相干性。 每个单元发出的空间信息（Inf）（Skaggs等，1993）通过以下等式计算： 公式 哪里 R 会话平均点火率， ri 是以像素为单位的比率 i及 Pi 是在像素中检测到鼠标的概率 i.

远端旋转，近端旋转和重新映射分析。

为了通过环境操作（远端或近端提示的旋转）来量化不同会话之间位置场的旋转，对每个位置单元的旋转相关性分数进行了测量。 通过重新计算每个垃圾箱的燃烧速率作为其自身和相邻垃圾箱的平均值，可以平滑垃圾箱。 对于每个单元，（1）测量原始会话的点火速率阵列与第二次会话与环境操作之间的皮尔逊乘积矩相关性，然后（2）发射速率映射的角旋转量为在一对会话之间进行量化。 通过以5°旋转增量旋转第二个会话的触发率图来确定后一个值，以确定旋转后的触发图与原始会话的触发率图最大相关的位置。 产生最高相关性的旋转角度被视为位置场在两个会话之间的旋转量，如果单元格的位置场偏移大于给定提示旋转角度的50％，则该单元格按照提示进行调整会话与之前的基准会话进行比较。 还计算了两个腔室中发射场发散（重新映射）的措施。 如果一个单元格符合以下条件之一，则认为该单元格可以重新映射：（1）该单元格暴露于新型腔室后停止发射；（2）该单元格在新型腔室中的活动性比熟悉的腔室更强，或者（3）视野移到位置和方向与熟悉的房间中的先前位置不重叠的位置。

视力测试。

改良的视觉悬崖测试（Fox，1965; 克劳利，2000）用于测试我们小鼠的视力。 木箱（46 cm×46 cm），水平面连接到垂直落差（48 cm），后者又连接到垂直落差最低点的下水平面。 黑色和白色棋盘图案纸覆盖水平面的表面和垂直下降。 一片透明的有机玻璃覆盖了悬崖。 将铝脊（2.54厘米宽，3.8厘米厚）放置在悬崖边缘。 该装置的两侧都是高度照明的。 在视觉悬崖测试之前移除胡须以消除触觉信息。 使用来自D10R-KO和WT小鼠的各组1成年雄性的两组。 在每次10连续试验开始时将小鼠置于中央脊上（在5试验后，将装置转为180°并进行5更多试验）。 当小鼠选择下降到水平方格表面时，它被认为是“正”响应，而小鼠踩到悬崖下降侧被认为是“负面”响应。 将鼠标从中央脊下降所花费的时间记录为响应的潜伏期。

组织学。

在估计记录电极在海马CA1的锥体细胞层之下前进之后，组织学地验证记录电极的位置。 用戊巴比妥钠（40 mg / kg ip）深度麻醉小鼠。 通过记录电极施加电解损伤（30的15μA负电流）。 用0.9％盐水灌注小鼠，然后用10％缓冲的形式盐水灌注。 取出脑并用30％甲醛盐水固定一周。 将大脑冠状切片（50μm）切片在冷冻切片机上并用甲酚紫染色。

成果

D1R-KO小鼠的产生和表征

为了通过同源重组破坏小鼠ES细胞中的D1R基因，我们构建了靶向载体以删除整个编码序列（图。 1A）。 通过Southern印迹分析用靶向载体转染E1TG120a IV ES细胞获得4个具有418 G14抗性集落中的D2R基因的克隆（数据未显示），并且来自克隆的嵌合体通过种系传递突变。 将杂合后代杂交以产生纯合突变小鼠。 图1B 显示了来自杂合交配的后代的基因型的PCR分析。 通过Western印迹分析检查成年小鼠脑的总裂解物。 与WT小鼠相比，D1R-KO小鼠中D1R的表达完全消失（图。 1C）。 相反，β-肌动蛋白通常在D1R-KO和WT小鼠的纹状体中表达（图。 1C).

组织学

用显微镜验证记录电极的位置并将其映射到适当的组织切片上，并将切片与小鼠脑图谱进行比较。 富兰克林和Paxinos（1997）。 对于两种类型的小鼠，所有记录位点都位于CA1区域（图。 4).

图4。 

验证电极放置。 WT小鼠的记录电极尖端（黑色圆圈）的位置（A）和D1R-KO小鼠（B）用于单位记录实验。 板被修改为类似于 富兰克林和Paxinos（1997）。 每个部分旁边的数字对应于前囟的毫米数。

在熟悉的环境中，D1R-KO和WT小鼠中的海马细胞

我们记录了来自D1R-KO及其WT同窝小鼠的CA1区域的神经元活动。 从WT小鼠和来自D82R-KO小鼠的1细胞记录了一百八十三个细胞。 在这些细胞中，来自WT小鼠的99显示与位置相关的活性（通过四极管，77 / 99，77.8％;通过单电极，22 / 99，22.2％），并且来自D52R-KO小鼠的1显示与位置相关的活性（通过tetrodes，42 / 52，80.8％;单电极，10 / 52，19.2％）。 在两组小鼠之间显示位置相关活性的记录细胞数没有差异（WT，99 / 183，54.1％vs KO，52 / 82，63.4％， p = 0.156，χ2 测试）。 因此，敲除D1R不会减少位置细胞的数量。 对于位置单元格，我们在熟悉的环境中标准会话中描述了基本的触发属性（表1）。 两组小鼠之间的任何空间射击参数没有显着差异（在所有比较中， p > 0.05），这表明缺乏D1R不会损害稳定和充分探索的环境中位置细胞的基本发射特性。

表1。 

在熟悉的环境中比较WT和D1R-KO小鼠的海马位置 - 细胞发射特性

D1R-KO可减少在熟悉环境中对远端线索作出反应的位置细胞

因此，我们在熟悉的圆形记录室中检查了远端和近端提示的旋转操作下海马位置细胞的神经可塑性。 位置细胞对环境线索操纵的反应被分类为由远端线索，近端线索，两种线索类型和两种线索类型控制（表2）。 在WT小鼠中，远端线索的效果优于近端线索（表2），大多数位置细胞（52 / 91，57.1％）跟随远端线索的旋转（图。 5A，1-5），更少的位置单元格（15 / 91，16.5％）跟随近端线索的旋转（图。 5B，1-5）和第五个（18 / 91，19.8％）跟随远端和近端线索的旋转（图。 5C，1-5）。 引人注目的是，D1R-KO小鼠（表2），没有位置细胞（0 / 50，0％）跟随远端线索的旋转，但大多数记录的位置细胞（40 / 50，80％）跟随近端线索的旋转（图。 6A,B，1-5）。 在D1R-KO小鼠中受到提示旋转（在远端+近端+两个提示之后）影响的神经元数量少于WT小鼠（KO，40 / 50，80％对WT，85 / 91，93.4％） ， p <0.05）。 这些结果表明，尽管在D1R-KO小鼠中响应近端提示而改变其活性的神经元数量增加了，但这种增加仍不能补偿所有反应，就像在WT小鼠中观察到的那样。

表2。 

在WT和D1R-KO小鼠中海马位置细胞的数量在熟悉和新颖环境中测试它们对远端和近端线索变化的响应

图5。 

在熟悉的（1-5）和新环境（6-10）中，WT小鼠中远端和近端线索之间的空间关系的变化对海马位置相关活性的影响。 A在熟悉的环境中，位置单元在标准会话中的9点钟位置（1）处有一个位置发射场，而在远端旋转会话中它的位置场移至3点钟位置（2） ，返回到基线3会话中与标准会话相同的位置（2），近端旋转会话中没有移位（4），并且在返回会话中记录室返回到原位置的返回会话中没有变化（5）。正常位置。 在新颖的环境中，该单元的位置特定触发也遵循远端提示（6-7），而不遵循近端提示（8-9）。 B，放置单元格的位置字段不跟随远端线索的旋转（1-2），但在熟悉的环境中遵循近端线索（3-4）。 当这个细胞的位置区域与熟悉环境中的位置相反时，该细胞的位置区域被重新映射，但仍然跟随近端线索的旋转（8-9）。 C，一个位置单元格有一个位置字段，它跟随熟悉环境中远端线索（1-2）和近端线索（3-4）的变化。 有趣的是，在新环境中，该细胞的位置区域仅跟随远端线索（5-6），而不是近端线索。 在射击图旁边的灯泡和扬声器的图片表示它们在远端和近端提示的操纵条件下的排列。 旋转箭头指示记录室在近侧提示旋转会话中的旋转。 点火图右侧的色标表表示点火率的校准。 粗体数字和射击率图右侧的括号分别表示内场和外场射击率。 绿色空心方块包围着火率图，以强调单元的位置场旋转的会话。

图6。 

在熟悉的（1-1）和新环境（5-6）中D10R-KO小鼠中远端和近端线索之间的空间关系的变化对海马位置相关活性的影响。 A，典型的位置单元格具有不跟随远端线索旋转的位置场（1-2），但是在熟悉的环境中跟随近端线索（3-4）的旋转。 在新颖的环境中，该细胞的放置区域没有被远端或近端提示操作改变。 B，地方细胞的另一个例子，其位置相关的活动没有跟随远端线索的旋转（1-2），但是在熟悉的环境中跟随近端线索（3-4）的旋转，并且该细胞响应类似在新颖的环境中（6-10）。 请注意，D1R-KO小鼠中没有位置细胞跟随远端线索的变化。 其他描述如下 图2.

在新环境中改变D1R-KO小鼠中细胞的反应

我们进行了进一步的实验，以阐明海马位置细胞在新环境中处理环境刺激的灵活性，并确定D1R系统是否参与该过程。 当最初暴露于新型方形室中时，在WT小鼠中测试的86位置细胞中，38细胞显示重新映射，其中7细胞关闭其发射并且31细胞改变其发射场。 在D26R-KO小鼠中测试的1细胞中，重新映射8细胞，其中3细胞关闭它们的发射，并且5细胞改变它们的发射场。 在两组小鼠之间的新环境中重新映射的细胞数量没有显着差异（WT，37 / 86，44.2％vs KO，8 / 26，30.8％， p 虽然更多的细胞在WT小鼠中改变了他们的射击场（WT，0.223 / 31，86％vs KO，36.1 / 5，26％， p = 0.107）。 这些结果表明，暴露于新环境会影响WT和D1R-KO小鼠中的许多细胞。 为了测试熟悉的和新颖的室中的位置细胞的神经元反应，要求动物在10顺序期间进行。 在D1R-KO小鼠中，对于几个细胞，记录期间小鼠的表现在4-5会话后恶化，因为它们开始频繁停止并且随机运行较少，如圈中所示（Tran等，2005），它们的轨迹只覆盖了录音领域的一小块区域，不足以分析场地。 为了保持关于熟悉和环境中神经元表征的数据的可靠性，在本研究中，我们仅包括在10会话中记录的具有足够行为表现的细胞，这意味着在小说中测试了D1R-KO小鼠中有限数量的细胞。环境。

在WT小鼠中，放置细胞倾向于优先使用远端线索来定位它们的位置区域（图。 5A，6-10）在近端线索上（图。 5B，6-10）在新环境中更为明显（图。 7E,G; 表2）。 有趣的是，一小部分神经元先前在熟悉的环境中对远端和近端线索做出了反应（图。 5C，1-5）; 然而，在新颖的环境中，它们的位置特定射击锚定在远端而非近端线索（图。 5C，6-10）。 此外，响应环境线索的位置细胞总数在熟悉环境和新环境之间没有差异（表2）。 这些结果表明WT小鼠中的海马位置细胞可以使用环境信息来表示它们在环境中的位置。 在WT小鼠的熟悉和新颖条件下，来自远端线索的信息编码优于近端线索的事实表明，使用该信息有效地使动物能够应对不断变化的环境。 此外，一些测试的位置细胞首先遵循新环境中的远端线索，然后在熟悉的环境中调整到近端信息，反之亦然。 该结果与已知的观点一致，即海马神经元存在不同的线索参考系统，并且它们在某些条件下可以灵活地互换或部分重叠（Gothard等人，1996; Knierim等，1998; Zinyuk等人，2000).

图7。 

空间相关值与旋转角度的散点图在WT和D1R-KO小鼠中产生海马位置细胞的会话对之间的最大相关值。 旋转角度在横坐标上表示，并且会话对之间的空间相关值在纵坐标上表示; 蓝色填充的钻石用于WT小鼠，红色的空心方块用于D1R-KO小鼠。 广告在熟悉的环境中，在WT小鼠中存在两个位置细胞亚群，其中位置区域受远端线索的影响（分布在180°附近，标准会话与远端旋转会话）（A）和近端线索（分布在180°附近，基线会话2与近端旋转会话）（C），远端线索的影响主要在近端线索上。 对于D1R-KO小鼠，没有位置细胞通过远端线索的旋转移动它们的位置场（全部在0°附近）（A），大多数细胞通过近端线索的旋转移动它们的位置场（C). E-H，在新颖的环境中，远端线索的主导作用（E）近端线索（G）仍然可以看到并且在WT小鼠中更明显。 在D1R-KO小鼠中，只有少数细胞对远端线索的旋转做出反应（E）和近端线索（G并且，许多细胞在新环境中没有跟随远端或近端提示变化。

在D1R-KO小鼠中，在新环境中没有受到远端线索影响的位置细胞（图。 6A,B，6-10; 图。 7E; 表2）。 这个结果可能是由于缺乏D1R引起的外部环境认知功能的某些变化（Kentros等，2004）。 有趣的是，在D1R-KO小鼠中，较小部分的位置细胞跟随新环境中近端线索的旋转，尽管大多数位置细胞遵循熟悉环境中近端线索的旋转。 值得注意的是，在新环境中没有响应任何提示的位置单元数量增加（表2）。 这些结果表明D1R-KO小鼠中的细胞放置似乎不太可能对远端线索的操作做出反应，并且近端线索的充分编码可能需要更长时间暴露于环境以使该信息适应海马活动。

之前已报道过视网膜中多巴胺受体的存在（Djamgoz等，1997; Nguyen-Legros等人，1999; Courtière等人，2003）。 他们的存在引起了对D1R-KO小鼠视力的关注。 因此，我们对小鼠进行了视力检查（Fox，1965; 克劳利，2000）。 两种小鼠的阳性反应数和反应潜伏期没有差异（表3）（积极响应：WT，90 / 100 vs KO，87 / 100， p = 0.51; 延迟：WT，170.1±12.8 vs KO，181.8±11.8 s， p = 0.49），显示与WT小鼠相比，D1R-KO小鼠的视觉感知性没有明显缺陷。

表3。 

WT和D1R-KO小鼠的视觉悬崖试验结果

讨论

为了检验D1R响应环境变化调节海马体中空间表征的假设，我们用环境线索的操作记录了D1R-KO和WT小鼠中的海马位置细胞。 D1R-KO小鼠可以在标准会话中具有与WT小鼠相当的具有完整基本发射性质的许多海马位置细胞。 我们以前发现D1R-KO小鼠伏隔核（NAc）中与位置相关的活动的平均位置大小减少（Tran等，2005）。 因此，尽管HF和NAc是互连的并且​​两者都是通过多巴胺能系统创新的，但D1R调制对这两种结构中的空间表征的影响可以有区别地加工。 D1R系统的药理学操作（Gill和Mizumori，2006已经证明大鼠海马位置细胞的可靠性和特异性仅通过组合D而被破坏1 具有上下文变化的对抗者。 在我们实验的标准会话中，D1R被删除，但是背景是稳定的，结果是D1R-KO小鼠中HF神经元的基本激发特性没有变化，这与大鼠中的发现一致。 在熟悉的环境中，老鼠具有丰富的先前经验，这稳定了位置细胞的可靠性，并且这对于空间导航而言可能比放置场地本身的大小更重要。 然而，当环境线索被操纵时，我们发现D1R-KO小鼠中依赖于背景的可塑性的有趣改变，如所描述的。

通过改变长期增强（LTP）可以改变海马表现（Rotenberg等，2000; Dragoi等人，2003），这种突触可塑性可以通过多巴胺调节（Otmakhova和Lisman，1996; Matthies等，1997; Swanson-Park等，1999; Li等人，2003）和空间新奇（Li等人，2003）。 空间线索的综合编码对于位置单元快速识别环境布局可能是至关重要的，这反过来可能有助于与独特信息的整合。 这种能力对于空间学习可能很重要，特别是在新环境中。 缺乏D1R阻碍了空间线索信息流的整合，导致在新环境中响应空间线索变化的位置单元数量的减少。 然而，海马位置细胞对环境的表现仍然可以通过来自其他来源的其他信息流来稳定，例如独特的线索（Gothard等人，1996; Whishaw等，1997; Knierim等，1998; Zinyuk等人，2000; Stuchlik等，2001）用于路径集成（Gothard等人，1996; Whishaw等，1997; McNaughton等人，2006），其他神经递质系统，如谷氨酸能系统的参与（McHugh等人，1996; Cho等人，1998; Kentros等，1998; McHugh等人，2007）。 这种神经可塑性可能需要更长时间暴露于环境中。 缺乏D1 调节，与来自环境的远端线索相比，D1R-KO小鼠中的这种神经可塑性可优先与独特线索（例如，路径积分器）相关联。 海马位置细胞是用于动态表示自我定位的更广泛电路的一部分（Moser等，2008），现在已知与内嗅皮质中的网格细胞相互作用（Brun等人，2002; Hafting等，2005; Sargolini等，2006; Fyhn等，2007）。 网格单元可以提供基于路径集成的神经图的元素（McNaughton等人，2006; Moser等，2008）。 也许没有D1R，细胞会转回主要基于路径整合的默认“地图”，导致近端线索之后的位置单元数量在熟悉的环境中占主导地位。

海马神经元的空间新奇编码，这种现象符合许多其他作者所谓的“重新映射”（Leutgeb等，2005b）这被认为是D1R依赖的能力（Li等人，2003），可能影响突触依赖的可塑性（Li等人，2003）不仅受D1R耗竭的直接影响，还受其对其他神经调节系统的影响（Levine等人，1996; Mele等，1996; Swanson-Park等，1999）。 这些变化损害了海马神经元的表现，导致空间认知的改变（Kentros等，2004; Stuchlik和Vales，2006）或需要使用空间线索和空间记忆的空间学习障碍（El-Ghundi等，1999; Tran等，2005）。 此外， Kentros等。 （2004） 还发现D的应用1/D5 野生型小鼠中的受体激动剂和拮抗剂增加或减少了场地稳定性。 加上结果 Gill和Mizumori（2006） 和本研究的那些，这些数据暗示了多巴胺能神经调节在海马表现形成中的作用。 其他一些研究显示，D1R操纵大鼠的空间学习受损较少（威尔克森和莱文，1999）和其他神经调节系统（如NMDA受体）的操作可能导致空间任务受损和位置细胞不稳定（McHugh等人，1996, 2007; Cho等人，1998; Kentros等，1998; Rotenberg等，2000）在不变的环境中，进一步表明海马功能可能不仅仅依赖于熟悉环境中的D1R系统。 视敏度测试中相等的阳性反应和潜伏期的结果表明，本研究中空间表征的改变可能源于认知功能而非视觉感知缺陷。

我们的研究结果支持这样的观点，即空间标志和单体细胞信息的整合可能涉及多巴胺能和其他神经调节系统的相互作用，包括谷氨酸能系统（McHugh等人，1996, 2007; Mele等，1996; Kentros等，1998）在海马和信息处理系统之间（Sawaguchi和Goldman-Rakic，1991; 威尔克森和莱文，1999; Durstewitz等人，2000; Tran等，2005），因为多巴胺可以调节NMDA电流（Mele等，1996; Durstewitz等人，2000）和海马可塑性，这种调节与工作记忆的稳定性有关（Sawaguchi和Goldman-Rakic，1991; Durstewitz等人，2000）。 在这种情况下，我们得出结论，D1R在检测由海马位置细胞的空间表征编码的空间新颖性中起重要作用，这是空间学习的先决条件。 目前的工作与最近的其他研究（Gasbarri等，1996; Matthies等，1997; Otmakhova和Lisman，1996; El-Ghundi等，1999; Swanson-Park等，1999; 威尔克森和莱文，1999; Tran等，2002, 2005; Li等人，2003; Kentros等，2004; Gill和Mizumori，2006; Stuchlik和Vales，2006）应该有助于揭示多巴胺参与学习和记忆的机制，从分子到神经元，再到行为层面。

脚注

  • 6月收到12，2008。
  • 修订版于10月收到10，2008。
  • 10月10，2008接受。

  • 这项工作得到了日本教育，文化，体育，科学和技术科学研究资助（格兰特18700312到AHT），进化科学和技术核心研究，日本科学技术和佳能的支持。在欧洲的基础。 我们感谢Edmund T. Rolls博士（牛津大学，牛津大学，英国）对本手稿的宝贵意见，以及Toshikuni Sasaoka博士（日本冈崎国立基础生物研究所）的技术支持。

  • 通讯应发给Taket Ono，系统情感科学，富山大学，Sugitani 2630，Toyama 930-0194，日本。 [电子邮件保护]

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